ES2328929T3 - Dihidroquinazolinas 2-sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o nitro, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo o trifluorometoxi, R6 representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi y R9 representa arilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, en el que arilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados independientemente entre sí los sustituyentes del grupo compuesto por alcoxi, alquiltio, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro y alquilo sustituido dado el caso con hidroxilo, o una de las sales del mismo, los solvatos del mismo o los solvatos de las sales del mismo.
Description
Dihidroquinazolinas
2-sustituidas.
La invención se refiere a dihidroquinazolinas
sustituidas y a procedimientos para su preparación, a su uso para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso
para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, particularmente para uso como agentes
antivíricos, particularmente contra el citomegalovirus.
El documento WO99/41253 describe compuestos
antivíricos basados en derivados de pirimidina. Se describe la
síntesis de dihidroquinazolinas en Saito T., y col. Tetrahedron
Lett., 1996, 37, 209-212, y en Wang F., y col.
Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654.
Además, se han descrito dihidroquinazolinas por Y.S. Lee y col.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3379-3384
como inhibidores de canal de calcio.
Ciertamente agentes de acción antivírica
estructuralmente diferentes están presentes en el mercado, pero las
terapias actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir,
foscamet y cidofovir están ligadas a graves efectos secundarios,
por ejemplo nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además,
puede aparecer regularmente un desarrollo de resistencia. Son por
tanto deseables nuevos agentes para una terapia eficaz.
Es por tanto un objetivo de la presente
invención proporcionar nuevos compuestos con efecto antivírico igual
o mejorado para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas
en hombres y animales.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las
dihidroquinazolinas sustituidas descritas en la presente invención
son antivíricos de alta eficacia.
Son objeto de la invención los compuestos de
fórmula
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi,
carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o
nitro,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio,
ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
- R^{6}
- representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi
y
- R^{9}
- representa arilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, en el que arilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados independientemente entre sí los sustituyentes del grupo compuesto por alcoxi, alquiltio, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro y alquilo sustituido dado el caso con hidroxilo,
y sus sales, sus solvatos y los
solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos según la invención los compuestos
de fórmula (I) y las sales de los mismos, los solvatos de los
mismos y los solvatos de las sales de los mismos, los compuestos
citados a continuación como ejemplo(s) de realización y las
sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de
las sales de los mismos, a menos que en los compuestos citados a
continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales,
solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden
existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a
los enantiómeros o diastereómeros y las respectivas mezclas de los
mismos. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales
estereoisoméricos de modo conocido.
En caso de que los compuestos según la invención
puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención
comprende todas las formas tautoméricas.
En el marco de la presente invención, se
prefieren como sales las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención. Están comprendidas sin embargo
también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones
farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo para el
aislamiento o purificación de los compuestos según la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden también sales de bases
habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se designan como solvatos en el marco de la
invención aquellas formas de los compuestos según la invención que
pueden formar un complejo en estado sólido o líquido mediante
coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una
forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con
agua.
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En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se
especifique otra cosa:
Alquilo per se y "alc" y
"alquil" en alcoxi, alquiltio, alquilamino, alquilcarbonilo y
alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o
ramificado generalmente de 1 a 6 ("alquilo
C_{1}-C_{6}"), preferiblemente 1 a 4, con
especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y
preferiblemente, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alcoxi representa, por ejemplo y
preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquiltio representa, por ejemplo y
preferiblemente, metiltio, etiltio, n-propiltio,
isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y
n-hexiltio.
Alquilcarbonilo representa, por ejemplo y
preferiblemente, acetilo y propanoílo.
Alquilamino representa un resto
alquilamino con 1 o 2 sustituyentes alquilo (seleccionados
independientemente entre sí), por ejemplo y preferiblemente,
metilamino, etilamina, n-propilamino,
isopropilamino, terc-butilamino,
n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino y
N-n-hexil-N-metilamino. Alquil
C_{1}-C_{3}-amino representa por
ejemplo un resto monoalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono o un
resto dialquilamino respectivamente de 1 a 3 átomos de carbono por
sustituyente alquilo.
Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y
preferiblemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
Arilo representa un resto carbocíclico
aromático mono- a tricíclico de generalmente 6 a 14 átomos de
carbono, por ejemplo y preferiblemente, fenilo, naftilo y
fenantrenilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo.
Un símbolo * en un átomo de carbono significa
que el compuesto se presenta en forma enantioméricamente pura
respecto de la configuración en este átomo de carbono, lo que en el
marco de la presente invención se entiende un exceso enantiomérico
(enantiomeric excess) de más de un 90% (>90% e.e.).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en el marco de la presente
invención los compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro,
ciano, hidroxilo o
aminocarbonilo,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor, alquilo o
alcoxi,
- R^{6}
- representa cloro, nitro, trifluorometilo, metilo, isopropilo o terc-butilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}
y
- R^{9}
- representa fenilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amino y nitro,
y las sales de los mismos, los
solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en el marco de la presente
invención los compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, flúor,
cloro, ciano, hidroxilo o
aminocarbonilo,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4},
- R^{6}
- representa cloro, nitro, trifluorometilo, metilo, isopropilo, propilo o terc-butilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}
y
- R^{9}
- representa fenilo o 1,3-benzodiozol-5-ilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amino y nitro,
y las sales de los mismos, los
solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} y R^{2} representan
hidrógeno,
- R^{3}
- representa flúor,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor o
alcoxi,
- R^{6}
- representa trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} representan
hidrógeno
y
- R^{9}
- representa fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro,
y las sales de los mismos, los
solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} y R^{2} representan
hidrógeno,
- R^{3}
- representa flúor,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor o
metoxi,
- R^{6}
- representa trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} representan
hidrógeno
y
- R^{9}
- representa fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro,
y las sales de los mismos, los
solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2}
representan hidrógeno.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} está unido al
átomo de carbono en posición 6 o en posición 8 de la estructura de
quinazolina.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} está unido al
átomo de carbono en posición 8 de la estructura de quinazolina.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa
flúor, particularmente un flúor unido al átomo de carbono en
posición 8 de la estructura de quinazolina.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} y R^{5}
representan hidrógeno.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa
hidrógeno y R^{5} representa flúor o alcoxi.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa
hidrógeno y R^{5} metoxi.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa
trifluorometilo.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa
metilo, isopropilo o terc-butilo.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa
isopropilo o terc-butilo.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} y R^{8}
representan hidrógeno.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa
fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 a 2
sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes
independientemente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi,
flúor y cloro.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa
fenilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes,
estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí
del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa
fenilo, en el que el fenilo está sustituido con flúor en posición
para del punto de unión con el anillo de piperidina.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa
fenilo, en el que el fenilo está sustituido con cloro, metilo o
metoxi en posición meta del punto de unión con el anillo de
piperidina.
Se prefieren también en el marco de la presente
invención compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa
fenilo, en el que el fenilo está sustituido con metilo en posición
meta del punto de unión con el anillo de piperidina y con flúor en
posición para del punto de unión con el anillo de piperidina.
\newpage
Es además objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en el
que se hacen reaccionar con bases los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado dado
anteriormente, y
R^{10} representa alquilo, preferiblemente
metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de
temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión
normal.
Son bases, por ejemplo, hidróxidos alcalinos
como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos
como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, dado el caso
en disolución acuosa, preferiblemente hidróxido de sodio en
agua.
Son disolventes inertes, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, éteres como
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol o terc-butanol, o mezclas de
disolventes, preferiblemente dioxano o tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} tienen el significado anteriormente dado,
\newpage
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el significado
anteriormente dado, en presencia de oxicloruro de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50ºC
hasta el reflujo del disolvente a presión normal.
Son disolventes inertes, por ejemplo,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o
fracciones del petróleo, preferiblemente tolueno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II)
pueden prepararse en un procedimiento de síntesis de dos etapas. En
la primera etapa, se calientan a reflujo a presión normal los
compuestos de fórmula (III) con oxicloruro de fósforo en un
disolvente inerte, preferiblemente tolueno. Se elimina el
disolvente. En la segunda etapa, se hacen reaccionar igualmente a
reflujo a presión normal los compuestos así obtenidos con compuestos
de fórmula (IV) en un disolvente inerte, preferiblemente
tolueno.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o
pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los
correspondientes reactantes.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{10} tienen el
significado anteriormente dado,
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado
anteriormente dado y
R^{11} representa halógeno, preferiblemente
cloro, bromo o yodo, o hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que R^{11} represente hidroxilo,
la reacción se realiza en general en disolventes inertes en
presencia de agentes de condensación habituales, dado el caso en
presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de
temperatura de temperatura ambiente a 50ºC a presión normal.
Son disolventes inertes, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo o amidas de
ácido carboxílico como dimetilformamida o dimetilacetamida,
alquilnitrilos como acetonitrilo, o compuestos heteroaromáticos
como piridina o acetato de etilo, preferiblemente tetrahidrofurano,
1,2-dicloroetano o cloruro de metileno.
Son agentes de condensación habituales, por
ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-,
N,N'-dipro-
pil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etioxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o mezclas de éstos.
pil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etioxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o mezclas de éstos.
Son bases, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Se prefiere especialmente la combinación de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina en dimetilformamida o carbonildiimidazol en 1,2-dicloroetano.
(EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina en dimetilformamida o carbonildiimidazol en 1,2-dicloroetano.
En el caso de que R^{11} represente halógeno,
la reacción se realiza en general en disolventes inertes, dado el
caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de
temperatura de 0 a 50ºC a presión normal.
Son disolventes inertes, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, o amidas de
ácidos carboxílicos como dimetilformamida o dimetilacetamida,
alquilnitrilos como acetonitrilo o compuestos heteroaromáticos como
piridina o acetato de etilo, preferiblemente tetrahidrofurano,
dioxano o cloruro de metileno.
Son bases, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, acetatos
alcalinos como acetato de sodio u otras bases como trietilamina o
diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina o
trietilamina.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos o
pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los
correspondientes reactantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o
pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los
correspondientes reactantes, por ejemplo mediante una reacción de
Heck o una reacción de Wittig-Horner según los
siguientes esquemas de síntesis:
Reacción de Heck:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Reacción de
Wittig-Horner:
Los reactantes necesarios para ello son
conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a
partir de los correspondientes reactantes.
La preparación de compuestos según la invención
puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) muestran un espectro de acción sorprendente e
imprevisible. Muestran actividad antivírica contra representantes
del grupo de Herpes viridae (herpesvirus), ante todo frente
al citomegalovirus (CMV), particularmente frente al citomegalovirus
humano (HCMV). Como campos de indicación, pueden citarse, por
ejemplo:
1) El tratamiento y la profilaxis de infecciones
por HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones
gastrointestinales).
2) El tratamiento y la profilaxis de infecciones
por citomegalovirus en pacientes de transplante de médula y órganos
que padecen una neumonitis o encefalitis por HCMV, así como
infecciones por HCMV gastrointestinales y sistémicas a menudo
mortales.
3) El tratamiento y la profilaxis de infecciones
por HCMV en recién nacidos y bebés.
4) El tratamiento de una infección aguda por
HCMV en embarazadas.
5) El tratamiento de infección por HCMV en
pacientes inmunosuprimidos en cáncer y terapia de cáncer.
6) El tratamiento de pacientes de cáncer
positivos de HCMV con el fin de reducir la progresión tumoral
mediada por HCMV (véase J. Cinatl, y col., FEMS Microbiology
Reviews 2004, 28, 59-77).
\vskip1.000000\baselineskip
Es un objeto adicional de la presente invención
el empleo de los compuestos según la invención para el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades, ante todo de infecciones por
virus, particularmente de los virus anteriormente citados, y de las
enfermedades infecciosas causadas por ellos. Por infección vírica,
se entiende a continuación tanto a una infección por un virus como
una enfermedad causada por una infección por un virus.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades
anteriormente citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de los compuestos según la invención para la preparación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente
citadas.
Preferiblemente, se usan los compuestos según la
invención para la preparación de medicamentos que son adecuados
para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones por un
representante del grupo de los Herpes viridae,
particularmente un citomegalovirus, particularmente el
citomegalovirus humano.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención
y al menos uno o varios principios activos adicionales,
particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades anteriormente citadas. Como principios activos de
combinación adecuados se citan, por ejemplo y preferiblemente:
principios activos antivíricos como ganciclovir o aciclovir.
Los compuestos según la invención pueden actuar
sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de
modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica,
conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estos modos de administración, pueden
administrarse los compuestos según la invención en formas de
administración adecuadas
Para administración oral, son adecuadas formas
de administración que suministran los compuestos según la invención
de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la
técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma
cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo,
comprimidos (no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con
recubrimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o
insolubles que controlan la liberación del compuesto según la
invención), comprimidos y/o películas/obleas de degradación rápida
en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos,
aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o
disoluciones.
La administración parenteral puede darse
evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa,
intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o
incluyendo una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular,
subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la
administración parenteral, son adecuadas como formas de
administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en
forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o
polvos estériles.
Para los demás modos de administración son
adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas de inhalación (entre
otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones y
pulverizadores nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas de
administración lingual, sublingual o bucal, supositorios,
preparaciones oculares o auriculares, cápsulas vaginales,
suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones
lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos,
leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis
endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden
transformarse en las formas de administración mencionadas, Esto
puede hacerse de modo en sí conocido mediante el mezclado con
coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre
estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, portadores (por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como por ejemplo ácido
ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como por
ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/u olor.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la
invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes
no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los
fines anteriormente citados.
En general, se ha demostrado que resulta
ventajoso administrar en administración intravenosa cantidades de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente
0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces,
y en administración oral, la dosificación asciende de
aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg
de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario, dado el
caso desviarse de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo
del peso corporal, modo de administración, comportamiento individual
frente al principio activo, tipo de preparado y momento o intervalo
en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en
algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada,
mientras que en otros casos debe superarse el límite superior
citado. En caso de administración de cantidades grandes, puede ser
aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo
del día.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos
y ejemplos, a menos que se indique otra cosa, son porcentajes en
peso, las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente,
relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones
líquido/líquido se refieren cada una al volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- CDCl_{3}
- deuterocloroformo
- CD_{3}CN
- deuteroacetonitrilo
- TLC
- cromatografía en capa fina
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- d. t.
- del teórico
- AcOEt
- acetato de etilo
- EI
- ionización por choque electrónico (en EM)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- P.f.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión/alta resolución
- conc.
- concentrado
- CL-EM
- espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida
- LDA
- diisopropilamiduro de litio
- EM
- espectroscopia de masas
- RMN
- espectroscopia de resonancia nuclear
- %
- porcentual
- HPLC-FI
- HPLC en fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- T_{R}
- tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1 (HPLC): Instrumento: HP
1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60
mm x 2 mm, 3,5 mm; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua,
eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% de B, 0,5 min 2% de
B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; estufa:
30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (HPLC, separación
enantiomérica): Selector quiral de gel de sílice KBD 6136 (10
mm, 350 x 30 mm) basado en el selector
poli(N-metbacriloil-L-leucin-l-mentilamida);
temperatura: 24ºC; flujo: 50 ml/min; detección UV: 254 nm;
introducción de muestras en acetato de etilo; mezcla de elución de
isohexano (A)/acetato de etilo (B), por ejemplo: gradiente:
\rightarrow 0,0 min 40% de B \rightarrow 9,0 min 40% de B
\rightarrow 9,01 min 100% de B \rightarrow 12,0 min 100% de B
\rightarrow 12,01 min 40% de B \rightarrow 15 min 40% de B.
Procedimiento 3 (CLEM): Tipo de aparato
de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP1100 Series;
UV-DAD; columna: Phenomenex Synergi 2m
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Procedimiento 4 (HPLC, separación
preparativa): Columna: CromSil C18, 250 mm x 30 mm; eluyente A:
agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 3 min 10% de B
\rightarrow 31 min 90% de B \rightarrow 34 min 90% de B
\rightarrow 34,01 min 10% de B; tiempo de paso: 38 min; flujo: 50
ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CLEM): Tipo de
dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Waters
Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2m
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Procedimiento 6 (HPLC): Instrumento HP
1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60
mm x 2 mm, 3,5 mm; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua,
eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% de B, 0,5 min 2% de
B, 4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; estufa:
30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50
mm x 2,0 mm, 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico
al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al
50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 4,5 min 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispone en un matraz de una boca 1,0
equivalente de un halogenuro de arilo con 1,6 equivalentes de éster
metílico del ácido acrílico, 2,0 equivalentes de trietilamina, 0,03
equivalentes de acetato de paladio (II) y 0,03 equivalentes de
tri-o-tolilfosfina en acetonitrilo
(disolución aprox. 1 M). Se deja agitar la mezcla a reflujo durante
48 horas. Después de terminada la reacción (control de reacción
mediante TLC), se elimina el disolvente. Se purifica por
cromatografía el residuo sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato
de etilo 8:2 v/v.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 42,00 g (221,04 mmol) de
2-bromo-6-fluoroanilina,
según las instrucciones generales de trabajo [A], 29,66 g (68%
d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R} = 4,14 min
EM (ESI-pos): m/z = 196
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 2,00 g (8,69 mmol) de
éster metílico del ácido
2-amino-3-bromobenzoico,
según las instrucciones generales de trabajo [A], 1,29 g (60% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,42 min.
EM (ESI-pos): m/z = 236
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 3,00 g (14,42 mmol) de
2-bromo-4,6-difluoroanilina,
según las instrucciones generales de trabajo [A], 1,41 g (45% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,23 min.
EM (ESI-pos): m/z = 214
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 25,00 g (90,23 mmol) de
éster metílico del ácido
4-amino-3-yodobenzoico,
según las instrucciones generales de trabajo [A], 24,31 g (92%
d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,71 min.
EM (ESI-pos): m/z = 278
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 1,90 g (9,64 mmol) de
3-bromo-4-aminobenzonitrilo,
según las instrucciones generales de trabajo [A], 1,28 g (50% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 2,85 min.
EM (DCI-pos): m/z = 220
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende en un matraz de una boca de 100 ml
27,5 mmol de fosfonoacetato de metildietilo y 25,0 mmol de
benzaldehído con 27,5 mmol de hidróxido de litio en
tetrahidrofurano. Después de terminada la reacción (control de
reacción mediante TLC), se mezcla la preparación con el mismo
volumen de agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de
etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución
saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se
elimina el disolvente. Se seca el producto a alto vacío a TA sin
purificación adicional. Dado el caso,
se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo si hay muchas impurezas.
se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo si hay muchas impurezas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 2,00 g (11,04 mmol) de
3-metoxi-2-nitrobenzaldehído,
según las instrucciones generales de trabajo [B], 2,46 g (92% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R} = 4,37 min.
EM (ESI-pos): m/z = 238
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 20,0 g (118,3 mmol) de
5-fluoro-2-nitrobenzaldehído,
según las instrucciones generales de trabajo [B], 7,25 g (27% d.t.)
de producto.
EM (DCI): m/z = 243
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende 10,0 mmol de halogenuro de bencilo
con 4,1 g de tamiz molecular de 4\ring{A} y 20,0 mmol de
N-óxido de N-metilmorfolina en 45 ml de acetonitrilo.
Se deja agitar hasta reacción (control de reacción mediante TLC) a
TA. Después de terminada la reacción, se separa por filtración el
tamiz molecular, se concentra el disolvente y se vuelve a recoger
el residuo en acetato de etilo. Se lava esta disolución en primer
lugar con ácido clorhídrico 1 N y después con disolución saturada
de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica separada después
sobre sulfato de sodio y se concentra el disolvente de nuevo. El
producto bruto está dotado según la analítica de una pureza
suficientemente alta y puede volverse a hacer reaccionar
directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 2,00 g (8,55 mmol) de
bromuro de
3-fluoro-6-nitrobencilo,
según las instrucciones generales de trabajo [C], 1,09 g (75% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispone en un matraz de dos bocas de 250 ml,
en atmósfera de argón en 60 ml de etanol absoluto o metanol, 25
mmol del compuesto nitro y 125 mmol de dihidrato de cloruro de
estaño (II). Se agita esta suspensión durante 30 minutos a reflujo
y se origina una disolución transparente. Puede enfriarse entonces
la disolución a temperatura ambiente y verterse después en agua con
hielo. Se ajusta el valor de pH a pH= 7-8 con
hidrogenocarbonato de sodio sólido o con una disolución saturada de
carbonato de sodio. Se añaden entonces 60 ml de acetato de etilo y
se separa por filtración la sal de estaño precipitada sobre gel de
sílice (aprox. 1 cm de grosor de capa). Se separa la fase orgánica
y se extrae la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se lava una vez con disolución
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra el disolvente a la mitad. Se añade entonces carbón activo,
correspondiente a un 1% del peso del compuesto nitro, y se calienta
durante 30 minutos a reflujo (coloración de la disolución). Se
separa por filtración el carbono activo y se concentra el
disolvente.
Permanece como residuo un aceite que forma
cristales con el secado a TA a alto vacío. Sin purificación
adicional, se realiza una reacción directa a la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 7,25 g (32,2 mmol) de
compuesto nitro del ejemplo 7A, según las instrucciones generales
de trabajo [D], 5,0 g (58% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 3,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo la reacción en atmósfera de
argón en un matraz bien calentado. Se dispone en 100 ml de tolueno
absoluto 24,7 mmol de bromobenceno, se añaden 74 mmol de éster del
ácido piperidin-4-carboxílico, así
como 34,5 mmol de terc-butilato de sodio, 0,25 mmol de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 0,74 mmol de
BINAP, se calienta la mezcla de reacción a 120ºC y se calienta a
reflujo durante 16 horas. Se interrumpe la preparación y se extrae
consecutivamente una vez con agua y dos veces con ácido clorhídrico
1 N. A continuación, se ajusta la fase acuosa ácida con lejía de
sosa 1 N a pH 8 y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y
se elimina en disolvente a vacío. El producto bruto así obtenido
puede hacerse reaccionar directamente sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 10,6 g (74,0 mmol) de
éster metílico del ácido
piperidin-4-carboxílico y 4,67 g
(24,7 mmol) de
5-bromo-2-fluorotolueno,
según las instrucciones generales de trabajo [E], 2,74 g (40% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 11A a 17A de la tabla siguiente
pueden prepararse según las instrucciones generales de trabajo
[E].
Se disuelve 1,0 equivalente de éster del ácido
N-arilpiperidin-4-carboxílico
en dioxano y se añaden 2,0 equivalentes de lejía de sosa 1 N. Se
deja agitar durante 16 horas a 80ºC y, después de terminada la
reacción (control de reacción mediante HPLC analítica), se
concentra la preparación. Se recoge el residuo entonces con agua y
se ajusta a pH= 5 con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por
filtración el precipitado originado, se lava con un poco de agua
así como ciclohexano y se seca a alto vacío a temperatura ambiente.
En caso de que la pureza del producto no sea suficientemente alta,
se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa.
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Se obtiene a partir de 2,57 g (10,7 mmol) del
éster del ejemplo 10A, según las instrucciones generales de trabajo
[F], 1,48 g (58% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 3,35 min.
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Los ejemplos 19A a 25A de la siguiente tabla
pueden prepararse según las instrucciones generales de trabajo
[F].
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Se dispone en 75 ml de diclorometano 6,3 mmol de
ácido
N-arilpiperidin-4-carboxílico,
se añade una gota de DMF y se mezcla con enfriamiento con hielo la
mezcla con 18,7 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de completada
la adición, se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría la mezcla
de reacción y se elimina en disolvente a vacío. Se recoge el
residuo en 60 ml de diclorometano y se añade gota a gota con
enfriamiento con hielo a una disolución de 5,7 mmol de éster del
ácido 2-aminocinámico y 18,7 mmol de piridina o
trietilamina en 20 ml de diclorometano. Después de completada la
adición, se calienta durante 2 h a reflujo. A continuación, se
elimina el disolvente a vacío y se recoge el residuo en
diclorometano. Se extrae la fase orgánica dos veces con agua y una
vez con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se seca
sobre sulfato de sodio. Se separa por filtración el sulfato de
sodio y se elimina el disolvente a vacío. Se agita el residuo con
dietiléter y algunas gotas de acetato de etilo, se separa por
filtración el precipitado y se lava después con dietiléter. Se seca
el producto a vacío. Si el producto no está suficientemente limpio
para reacciones posteriores, se purifica por cromatografía.
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Se obtiene a partir de 1,48 g (6,23 mmol) de
ácido carboxílico del ejemplo 18A y 1,11 g (5,67 mmol) de anilina
del ejemplo 1A, según las instrucciones generales de trabajo [G],
7,77 g (79% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 27A a 33A de la siguiente tabla
pueden prepararse según las instrucciones generales de trabajo
[G].
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Se dispone en 10 ml de tolueno a temperatura
ambiente 1,2 mmol de éster del ácido
2-aminoacilcinámico, así como 7,24 mmol de
oxicloruro de fósforo. Se calienta a reflujo la mezcla con agitación
intensa durante 16 h (temperatura de baño
120-125ºC). A continuación, se separa por
destilación el disolvente a vacío y se destila conjuntamente una
vez con tolueno. Se recoge de nuevo en 10 ml de tolueno y se mezcla
con 3,6 mmol de anilina. Se calienta a reflujo la mezcla durante 24
h. A continuación, se elimina el disolvente a vacío, se recoge el
residuo con diclorometano y se extrae dos veces con ácido
clorhídrico 1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se filtra y se elimina el disolvente a vacío. Se purifica el
producto por cromatografía en gel de sílice o mediante HPLC
preparativa (procedimiento 4).
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Se obtiene a partir de 0,6 g (1,45 mmol) de
éster del ácido 2-acilaminocinámico del ejemplo 26A,
según las instrucciones generales de trabajo [H] y purificación
mediante HPLC preparativa (procedimiento 4), así como cromatografía
en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 8:2 (v/v), 355 mg
(39% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,52 min.
EM: m/z = 588 (M+H)^{+}.
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Se obtiene a partir de 355 mg (0,6 mmol) de
racemato del ejemplo 34A, después de separación enantiomérica
cromatográfica (procedimiento 2), 148 mg (42% d.t.) del compuesto en
forma del enantiómero B.
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Se obtiene a partir de 300 mg (0,75 mmol) de
éster del ácido 2-acilaminocinámico del ejemplo 27A,
según las instrucciones generales de trabajo [H], 298 mg (69% d.t.)
de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,30 min.
EM (ESI pos): m/z = 574 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 0,057 g (0,14 mmol) de
éster del ácido 2-acilaminocinámico del ejemplo 31A,
según las instrucciones generales de trabajo [H] y purificación
mediante HPLC preparativa (procedimiento 4), 32 mg (35% d.t.) de
producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R} = 4,44 min.
EM: m/z = 570 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1,0 equivalente de éster del ácido
quinazolilacético en dioxano y se añaden 5,0 equivalentes de lejía
de sosa 1 N. Se deja agitar durante 16 horas y, después de terminada
la reacción (control de reacción mediante HPLC analítica), se
concentra la preparación. Se recoge entonces el residuo en agua y se
ajusta a pH= 5 con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por filtración
el precipitado originado, se lava con un poco de agua y dietiléter
después y se seca a alto vacío o en cámara de secado. En caso de que
la pureza del producto no sea suficientemente alta, se purifica
mediante HPLC preparativa en fase inversa (procedimiento 4) o
mediante cromatografía en gel de sílice.
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Se obtiene a partir de 50 mg (0,085 mmol) de
éster metílico del ejemplo 34A, según las instrucciones generales
de trabajo [I] así como concentración del producto en una mezcla de
metanol/ácido clorhídrico 1 N, 13 mg (24% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,27 min.
EM (ESIpos): m/z = 574 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CD_{3}CN): \delta [ppm] = 8,05-7,82 (m, 2H),
7,65-7,38 (m, 3H), 7,30 (d, 1H),
7,29-7,12 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,40 y 5,25 (2s,
1H), 4,00-3,75 (2s, 3H), 3,75-2,70
(m, 9H), 2,70-2,00 (m, 2H). (En
RMN-^{1}H, hay referencia a los isómeros de
rotación).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 148 mg (0,25 mmol) del
éster metílico del ejemplo 35A, según las instrucciones generales
de trabajo [I] así como concentración del producto en una mezcla de
metanol/ácido clorhídrico 1 N, 62 mg (40% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,27 min.
EM (ESIpos): m/z = 574
(M-HCl+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CD_{3}CN): \delta [ppm] = 8,00-7,55 (m, 2H),
7,55-6,75 (m, 7H), 5,25 y 5,05 (2s, 1H), 3,95 y
3,75 (2s, 3H), 3,70-3,48 (d, 2H),
3,05-2,00 (m, 7H). (En RMN-^{1}H,
hay referencia a los isómeros de rotación).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de 41 mg (0,07 mmol) del
éster metílico del ejemplo 37A, según las instrucciones generales
de trabajo [I] así como concentración del producto en una mezcla de
metanol/ácido clorhídrico 1 N y posterior purificación mediante
cromatografía (procedimiento 4), 13 mg (31% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 2,64 min.
EM (ESIpos): m/z = 556 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O):
\delta [ppm] = 7,94-7,80 (m, 3H),
7,42-6,93 (m, 7H), 5,45-5,27 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,54 (m, 2H),
3,27-3,02 (m, 2H), 2,96-2,68 (m,
3H), 2,38-1,93 (m, 6H). (En
RMN-^{1}H, hay referencia a los isómeros de
rotación).
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Se obtiene a partir de 50,00 mg (0,09 mmol) del
éster metílico del ejemplo 36A, según las instrucciones generales
de trabajo [I], 30 mg (62% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 1): T_{R}= 4,20 min.
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 560
(M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,85-7,50 (m, 2H),
7,35-6,60 (m, 8H), 4,95 (m, 1H), 3,95 y 3,75 (2s,
3H), 3,20-1,50 (m, 10H). (En
RMN-^{1}H, hay referencia a los isómeros de
rotación).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 5 a 24 de la tabla siguiente pueden
prepararse según las instrucciones generales de trabajo [H] e [I].
Pueden obtenerse clorhidratos concentrando dado el caso la reacción
del producto en una mezcla de metanol/ácido clorhídrico 1 N.
Puede mostrarse la eficacia in vitro de
los compuestos según la invención en los siguientes ensayos:
Se utilizan los compuestos de ensayo en forma de
disoluciones 50 milimolar (mM) en dimetilsulfóxido (DMSO).
Ganciclovir, foscarnet y cidofovir sirven como compuestos de
referencia. Después de la adición de respectivamente 2 \mul de
disoluciones madre de DMSO 50, 5, 0,5 y 0,05 mM a cada 98 \mul de
medio de cultivo en las filas 2 A-H en
determinación por duplicado, se llevan a cabo diluciones 1:2 con 50
\mul de medio cada vez hasta la fila 11 de la placa de 96
pocillos. Los pocillos en las filas 1 y 12 contienen cada uno 50
\mul de medio. En los pocillos se pipetea entonces
respectivamente 150 \mul de una suspensión de 1 x 10^{4} células
(fibroblastos de prepucio humano [NHDF]) (fila 1 = control celular)
o en las filas 2-12 una mezcla de células NHDF
infectadas por HCMV y no infectadas (M.O.I. =
0,001-0,002), es decir, 1-2 células
infectadas en 1.000 células no infectadas. La fila 12 (sin
sustancia) sirve como control vírico. Las concentraciones de ensayo
finales se encuentran a 250-0,0005 mM. Se incuban
las placas durante 6 días a 37ºC/ 5% de CO_{2}, es decir, hasta
que se infectan todas las células en los controles víricos (100% de
efecto citopatogénico [CPE]). Se fijan entonces los pocillos
mediante la adición de una mezcla de formalina y colorante Giemsa y
se colorean (30 minutos), se lavan con agua bidestilada y se secan
en cámara de secado a 50ºC. Después, se evalúan visualmente las
placas con un microscopio vertical (multiplicador de placa de la
compañía Technomara).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reseñan los siguientes datos de las placas de
ensayo:
CC_{50} (NHDF) = concentración de sustancia en
mM a la que, en comparación con controles celulares no tratados, no
son reconocibles efectos citostáticos visibles sobre las
células;
CE_{50} (HCMV) = concentración de sustancia en
mM que inhibe el CPE (efecto citopático) un 50% en comparación con
controles víricos no tratados;
IS (índice de selectividad) = CC_{50}
(NHDF)/CE_{50} (HCMV).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reproducen en la Tabla A los datos de
eficacia in vitro representativos de los compuestos según la
invención:
Puede mostrarse la idoneidad de los compuestos
según la invención para el tratamiento de infecciones por HCMV en
el siguiente modelo animal:
Animales: Se procura ratones
inmunodeficientes hembra de 3-4 semanas de edad
(16-18 g) Fox Chase SCID o Fox Chase
SCID-NOD o SCID beis de criadores comerciales
(Bomholtgaard, Jackson). Se mantienen los animales en condiciones
estériles (incluyendo paja y alimento) en jaulas de aislamiento.
Cultivo de virus: Se cultiva
citomegalovirus humano (HCMV), cepa Davis, in vitro en
fibroblastos de prepucio embrionarios humanos (células NHDF).
Después de la infección de las células NHDF con una multiplicidad de
la infección (M.O.I) de 0,01, se recogen las células infectadas por
virus 5-7 días después y se mantienen en presencia
de medio esencial mínimo (MEM), 10% de suero fetal bovino (SFB) con
10% de DMSO a -40ºC. Después de la dilución en serie de las células
infectadas por virus en etapas de diez, se realiza la determinación
del título en placas de 24 pocillos de células NHDF confluentes
después de tinción con rojo neutro o fijación y coloración con una
mezcla de formalina-Giemsa (como se describe en
B).
Preparación de las esponjas, transplante,
tratamiento y valoración: Se humedece en primer lugar esponjas
de colágeno de 1x1x1 cm de tamaño (Gelfoam®; compañía Peasel &
Lorey, nº de pedido 407534; K.T. Chong y col., "Abstracts of 39th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy", 1999, pág. 439; P.M. Kraemer y col., Cancer
Research 1983, (43): 4822-4827) con disolución
salina tamponada con fosfato (PBS), se eliminan las burbujas de
aire incluidas mediante desgasificación y se mantienen entonces en
MEM + 10% de SFB. Se desprende 1 x 10^{6} células NHDF infectadas
por virus (infección con HCMV-M.O.I = 0,01) 3 horas
después de la infección y se añaden gota a gota en 20 ml de MEM, 10%
de SFB, a una esponja húmeda. Opcionalmente, se aplica después de
12-13 horas a las esponjas infectadas 5 ng/\mul de
factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) en 25 ml de
PBS/0,1% de BSA/DTT 1 mM y se incuba durante 1 hora. Para el
transplante, se narcotizan los ratones inmunodeficientes con
avertina o una mezcla de azepromazina-xilazina y
ketamina, se elimina el pelaje de la espalda con ayuda de una
afeitadora en seco, se abre 1-2 cm la epidermis, se
vacía y se transplantan las esponjas húmedas bajo la piel de la
espalda. Se cierra la herida quirúrgica con adhesivo de tejidos. Se
tratan por vía oral con sustancia los ratones 24 horas después del
transplante durante un periodo de 8 días tres veces al día (a las
7:00 y 14:00 y 19:00), dos veces al día (a las 8:00 y 17:00) o una
vez al día (a las 14:00). La dosis asciende a 3 ó 10 ó 30 ó 100
mg/kg de peso corporal, el volumen de administración a 10 ml/kg de
peso corporal. Se realiza la formulación de sustancias en forma de
una suspensión en tilosa al 0,5% opcionalmente con 2% de DMSO. 9
días después del transplante y 16 horas después de la última
administración de sustancia, se sacrifican los animales de forma
indolora y se extrae la esponja. Se liberan las células infectadas
por virus de la esponja mediante digestión con colagenasa (330 U/1,5
ml) y se mantienen en presencia de MEM, 10% de suero fetal bovino,
10% de DMSO a -140ºC. Se realiza la valoración después de dilución
en serie de las células infectadas por virus en etapas de diez
mediante la determinación del título en placas de 24 pocillos de
células NHDF confluentes después de coloración vital con rojo neutro
o después de fijación y coloración con una mezcla de
formalina-Giemsa (como se describe en B). Se reseña
el recuento de partículas víricas infecciosas después de
tratamiento con sustancia en comparación con grupos de control
tratados con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden
transformarse del modo siguiente en preparados farmacéuticos:
Composición: 100 mg del compuesto del
ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de
maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía
BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido: 212 mg, diámetro 8 mm, radio
de curvatura: 12 mm.
Preparación: Se granula la mezcla de
principio activo, lactosa y almidón con una disolución al 5% (m/m)
de PVP en agua. Se mezclan los gránulos después del secado con el
estearato de magnesio durante 5 min. Se comprime esta mezcla con
una prensa de comprimidos habitual (para el formato del comprimido,
véase anteriormente). Como valor de referencia para la compresión,
se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Composición: 1000 mg del compuesto del
ejemplo 1, 1000 mg de etanol (al 9%), 400 mg de Rhodigel (goma
xantana de la compañía FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de
agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto
según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral.
Preparación: Se suspende el Rhodigel en
etanol y se añade el principio activo al a suspensión. Se realiza
la adición del agua con agitación. Hasta la terminación del
hinchamiento del Rhodigel, se agita aprox. 6 h.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi,
carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxilo o
nitro,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio,
ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
- R^{6}
- representa alquilo, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi
y
- R^{9}
- representa arilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, en el que arilo y 1,3-benzodioxol-5-ilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados independientemente entre sí los sustituyentes del grupo compuesto por alcoxi, alquiltio, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, carbamoílo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro y alquilo sustituido dado el caso con hidroxilo,
o una de las sales del mismo, los
solvatos del mismo o los solvatos de las sales del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, flúor,
cloro, ciano, hidroxilo o
aminocarbonilo,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4},
- R^{6}
- representa cloro, nitro, trifluorometilo, metilo, isopropilo o terc-butilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}
y
- R^{9}
- representa fenilo o 1,3-benzodioxol-5-ilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amino y nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
R^{1} y R^{2} representan
hidrógeno,
- R^{3}
- representa flúor,
R^{4} y R^{5} representan
independientemente entre sí hidrógeno, flúor o
metoxi,
- R^{6}
- representa trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} representan
hidrógeno
y
- R^{9}
- representa fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar con una base un
compuesto de fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado dado en
la reivindicación 1, y
R^{10} representa alquilo, preferiblemente
metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado porque la infección vírica es una infección con
el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de
Herpes viridae.
9. Medicamento que contiene un compuesto tal
como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación
con otro principio activo.
10. Medicamento que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante
inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
11. Medicamento según la reivindicación 10 para
el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
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