ES2328701T3

ES2328701T3 - Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato.

Info

Publication number: ES2328701T3
Application number: ES04805020T
Authority: ES
Inventors: Nicolaas Martha Felix Goyvaerts; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Hartmut Burghard Zinser; Birgit M. Ebert
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2009-11-17
Anticipated expiration: 2024-12-23
Also published as: NO337636B1; CA2549460A1; AU2004309122A1; CN1898248A; IL174960A0; HRP20090488T1; PT1725566E; PL1725566T3; IL174960A; CN1898248B; AU2004309122B2; RU2006126670A; ZA200605163B; ATE433982T1; WO2005063770A1; KR101192859B1; BRPI0417272B8; BRPI0417272A; RU2376308C2; BRPI0417272B1

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (6) **(Ver fórmula)** sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma, caracterizado porque dicho proceso comprende los pasos de: i) introducir un grupo isobutilamino en un compuesto de fórmula (1''): **(Ver fórmula)** para obtener un compuesto de fórmula (2''): **(Ver fórmula)** (ii) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (2'') para obtener un compuesto de fórmula (3): **(Ver fórmula)** (iii) reducir el resto nitro del compuesto de fórmula (3'') para obtener un compuesto de fórmula (4''): **(Ver fórmula)** (iv) desproteger el compuesto de fórmula (4'') para obtener un compuesto de fórmula (5): **(Ver fórmula)** acoplar el compuesto de fórmula (5) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, obtenido por activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o precursores del mismo por carbamoilación con un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (6), en donde dicho precursor de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol está protegido con grupos O-protectores, seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos alcoxialquilo y tetrahidropiranilo.

Description

Proceso para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]
(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato así como compuestos intermedios para uso en dichos procesos. De modo más particular, la invención se refiere a procesos para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2Rr)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxi-propilcarbamato que hacen uso de 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilbenceno-sulfonamida como compuesto intermedio, procesos que son susceptibles de aumento a escala industrial.

Antecedentes

El virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce con diferentes nombres, que incluyen el virus III de los linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado a linfadenopatías (LAV) o virus afín al SIDA (ARV o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, han sido identificadas dos familias distintas, a saber HIV-1 y HIV-2. En lo sucesivo, se utilizará HIV para designar genéricamente estos virus.

Uno de los caminos críticos en el ciclo de vida de un retrovirus es el procesamiento de precursores de poliproteínas por la proteasa retroviral. Por ejemplo, durante el ciclo de replicación del virus HIV, productos de transcripción de los genes gag y gag-pol se traducen como proteínas, las cuales son procesadas subsiguientemente por una proteasa codificada viralmente para producir enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo del virus. Muy comúnmente, las proteínas precursoras gag se procesan en proteínas del núcleo y las proteínas precursoras pol se procesan en enzimas virales, v.g. la transcriptasa inversa y la proteasa retroviral. El procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos, haciendo así que la proteasa retroviral sea una diana atractiva para la terapia antiviral. En particular, para el tratamiento del HIV, la proteasa de HIV es una diana atractiva.

Varios inhibidores de proteasas se encuentran en el mercado o están siendo desarrollados. Se han descrito inhibidores de la proteasa de HIV de hidroxietilamino-sulfonamida, por ejemplo 4-aminobenceno-hidroxietilamino-sulfonamidas que poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas favorables contra el virus HIV de tipo salvaje y el virus mutante. Amprenavir es un exponente disponible comercialmente de esta clase de 4-aminobenceno-hidroxietilamino-sulfonamida de inhibidores de proteasas. Un proceso para la síntesis de amprenavir se describe en WO99/48885 (Glaxo Group Ltd.).

Pueden prepararse también 4-aminobenceno-hidroxi-etilamino-sulfonamidas de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 715618, WO99/67417, US 6.248.775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, vol. 8, pp. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino)-sulfonamide isostere", todos los cuales se incorporan en esta memoria por referencia. En particular, (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato, al que se hace referencia en esta memoria como compuesto de fórmula (6), y métodos para su preparación pueden encontrarse descritos en WO99/67417 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services), y en PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.).

WO03/057665 (Ajinomoto KK) se refiere a un proceso para producir cristales de derivados de bencenosulfonamida. En particular, el mismo proporciona una cristalización para (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida, que es un compuesto intermedio de interés para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato. Este compuesto intermedio de interés se obtiene de acuerdo con la descripción partiendo de un (2S,3S)-3-benciloxi-carbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano, con el que se hace reaccionar isobutilamina, seguido por acoplamiento de cloruro de p-nitrobencenosulfonilo para dar (2R,3S)-N-(3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida, que se reduce simultáneamente y se desprotege para obtener el compuesto intermedio de interés. En particular, la ruta emplea un benciloxicarbonilo (Cbz o Z) como el grupo protector de amino de la molécula del núcleo. Se ha observado que la reducción simultánea del resto nitro y la desprotección con Cbz en (2R,3S)-N-(3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida da como resultado una reacción fuertemente exotérmica. Las reacciones exotérmicas, en la medida de lo posible, deben evitarse o limitarse a su mínima proporción, dado que las temperaturas de reacción son más difíciles de controlar, es decir, cuando la temperatura es demasiado baja, la velocidad de reacción es pequeña y se requiere un largo tiempo; y cuando la temperatura de reacción se hace demasiado alta, la velocidad de reacción es demasiado grande y se produce una mezcladura insuficiente, lo que provoca una reacción no uniforme, deterioro (quemado) del producto formado, o reacciones secundarias indeseables que pueden tener lugar con resultado de que se reduce la selectividad del producto. Por otra parte, se ha observado también que la reducción catalítica descrita en WO03/57665 no incluye un tratamiento ácido. En ausencia de un tratamiento ácido, es de esperar que el catalizador empleado durante la reducción y desprotección con Cbz se envenene con el azufre del cloruro de p-nitrobencenosulfonilo. Un catalizador envenenado dará inevitablemente como resultado la aparición de productos secundarios decreciendo con ello la selectividad del producto.

A fin de que una ruta química sea adecuada para escala industrial, la misma debe producir compuestos con rendimientos y pureza aceptables al tiempo de ser fácil y sencilla de realizar, así como eficaz en costes. Como tal, se ha encontrado un nuevo proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (6) que es adaptable para escala industrial.

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En particular, la presente invención proporciona un proceso conveniente para la producción del compuesto de fórmula (6) y compuestos intermedios, sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas del mismo en escala industrial. De modo más particular, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (6) como se define en la reivindicación 1. Realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones 2 a 14. La presente invención abarca una ruta adecuada para la síntesis del compuesto de fórmula (6) que se beneficia adicionalmente de una cristalización mejorada y eficaz en costes de (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida con purezas y rendimientos aceptables. De modo aún más particular, la presente invención presenta reacciones separadas de reducción y desprotección que abarcan un tratamiento ácido, dando como resultado un proceso más controlable, selectivo y eficaz en costes.

En una realización, la presente invención proporciona una cristalización mejorada que emplea controles de pH y concentración en intervalos definidos, en tanto que la cristalización de acuerdo con WO03/057665 hace mención únicamente de calentamiento de la solución en disolvente polar a fin de mejorar el rendimiento, o calentamiento de la solución (30-80ºC) a fin de disolver los cristales presentes en la solución en disolvente polar a fin de mejorar la purificación.

La presente invención presenta la ventaja adicional de utilizar material de partida disponible comercialmente, tal como un éster terc-butílico del ácido 1-oxiranil-2-fenil-etil-carbámico. Adicionalmente, el precursor del compuesto de fórmula (6), es decir (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida o compuesto de fórmula (5), puede producirse por un procedimiento en un solo reactor que da como resultado una utilización eficiente del reactor y la omisión de pasos de purificación intermedios. Los reactivos utilizados ulteriormente en dicho proceso son seguros y disponibles en gran cantidad. Adicionalmente, cada paso de dicho método se realiza en condiciones controlables y proporciona el compuesto deseado con rendimientos óptimos. Además, cada paso de dicho proceso se efectúa estereoselectivamente, lo que permite la síntesis de formas estereoisómeras puras de los compuestos deseados.

Otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue tomada en asociación con los ejemplos que se acompañan.

EP 0754669 (Kaneka Corporation) describe procesos para producir alfa-halo-cetonas, alfa-halohidrinas y epóxidos; EP 1029856 (Kaneka Corp.) describe un proceso para la preparación de (2R,3S)-3-amino-1,2-oxirano; y EP 1067125, también de Kaneka Corporation, se refiere a un proceso para la preparación de treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano. EP 774453 (Ajinomoto Co., Inc.) describe un proceso para producir derivados de 3-amino-2-oxo-1-halogenopropano. En WO01/12599 (Samchully Pharm Co. Ltd.) se describen nuevos derivados de etilaziridina y sus métodos de preparación. WO01/46120 (Aerojet Fine Chemicals LLC) describe una preparación mejorada de hidrocloruro de 2S,3S-N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida y otros derivados de 2-hidroxi-1,3-diaminas. En WO96/28418 (G.D. Searle & Co., Inc.) se describen inhibidores de la proteasa retroviral de sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfonamida. WO94/04492 (G.D: Searle & Co., Inc.) describe hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- y beta-aminoácidos útiles como inhibidores de proteasas retrovirales. WO97/21685 (Abbott) describe la preparación de análogos peptídicos como inhibidores de proteasas retrovirales. WO94/05639 (Vertex Pharmaceuticals) describe inhibidores sulfonamídicos de la aspartil-proteasa de HIV-1.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (6), sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma:

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que comprende:

i) introducir un grupo isobutilamino en un compuesto de fórmula (1'):

3

para obtener un compuesto de fórmula (2'):

4

(ii) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (2') para obtener un compuesto de fórmula (3'):

5

(iii) reducir el resto nitro del compuesto de fórmula (3') para obtener un compuesto de fórmula (4'):

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(iv) desproteger el compuesto de fórmula (4') para obtener un compuesto de fórmula (5):

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acoplar el compuesto de fórmula (5) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, obtenido por activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o precursor del mismo por carbamoilación con un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (6), en donde dicho precursor de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol está protegido con grupos O-protectores, seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos alcoxialquilo y tetrahidropiranilo.

La presente invención implica por tanto procesos para preparación de un compuesto de fórmula (6), sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas del mismo; a través del compuesto intermedio de fórmula (5)

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Preferiblemente, el compuesto de fórmula (5) se cristaliza como una base libre. Alternativamente, el compuesto de fórmula (5) se cristaliza como una sal con ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido cítrico, y análogos. La cristalización del compuesto de fórmula (5) aumenta su pureza y rendimiento, factores ambos beneficiosos para la producción del compuesto de fórmula (6). Alternativamente, el compuesto de fórmula (5) puede cristalizarse como una forma polimórfica y/o pseudopolimórfica del mismo.

Preferiblemente, el compuesto de fórmula (6) se cristaliza como un forma pseudopolimórfica, preferiblemente como un alcoholato, más preferiblemente como un etanolato.

El término "alquiloC_{1-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados lineales y de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y análogos.

Los compuestos de fórmula (1') están disponibles comercialmente y pueden prepararse de diversas maneras disponibles en la bibliografía, por ejemplo, como se describe en WO95/06030 (Searle & Co.), como se describe por Kaneka Corporation en EP 0754669, EP 1029856 y EP 1067125, y como se describe por Ajinomoto KK en EP 1081133 y EP 1215209.

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Compuesto de fórmula (2')

El compuesto de fórmula (1') se somete a una aminación en el epóxido para producir el compuesto de fórmula (2').

El término "aminación", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un proceso en el cual una amina primaria, isobutilamina, se introduce en la molécula orgánica de fórmula (1'). La aminación del compuesto de fórmula (1') puede realizarse de diversas maneras disponibles en la bibliografía, por ejemplo como se describe en WO95/06030, que se incorpora en esta memoria por referencia.

De acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (1') se hace reaccionar con isobutilamina para producir el compuesto de fórmula (2'):

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La aminación de los epóxidos se describe por ejemplo en March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3ª edición, 1985) y McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973), que se incorporan en esta memoria por referencia. Convenientemente, el compuesto de fórmula (2') puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en WO97/18205.

El agente de aminación, isobutilmina, puede funcionar también como disolvente, en cuyo caso se añadirá un exceso de isobutilmina. En otras realizaciones, el proceso de aminación se realiza en presencia de uno o más disolventes distintos de isobutilamina. En una realización preferida, dichos disolventes se utilizan en el acabado del compuesto de fórmula (2').

Disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos próticos, no próticos y dipolares apróticos tales como, por ejemplo, aquéllos en los cuales el disolvente es un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, y análogos; cetonas tales como acetona; éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano y análogos; ésteres tales como acetato de etilo; aminas tales como trietilamina; amidas tales como N,N-dimetilformamida, o dimetilacetamida; disolventes clorados tales como diclorometano y otros disolventes tales como tolueno, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, y mezclas de los mismos. Un disolvente preferido es tolueno.

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Convenientemente, la reacción puede conducirse dentro de un intervalo amplio de temperaturas, v.g. desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 200ºC, pero la misma se conduce de modo preferible, aunque no necesariamente, a una temperatura a la cual el disolvente se mantiene a reflujo, es decir entre 40ºC y 100ºC, más preferiblemente entre 60ºC y 90ºC.

Convenientemente, las relaciones de equivalentes entre el compuesto de fórmula (1') y el agente de aminación pueden variar desde 1:1 a 1:99, respectivamente. De manera preferible, la relación de equivalentes entre el compuesto de fórmula (2') y el agente de aminación es de 1:5 a 1:20, siendo más preferiblemente la reacción de 1:10 a 1:15.

En una realización de la invención, la reacción de aminación se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 15 equivalentes de isobutilamina, utilizando tolueno como disolvente, y calentando a reflujo a aproximadamente 79ºC.

Compuesto de fórmula (3')

El compuesto de fórmula (3') se prepara por introducción del resto sulfonilo, p-nitrobenceno-SO_{2}, en el compuesto intermedio de fórmula (2'):

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Como tal, el compuesto de fórmula (2') reaccionará con un agente de sulfonilación para transformarse en el compuesto de fórmula (3').

El término "sulfonilación", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un proceso en el cual se introduce un resto p-nitrobencenosulfonilo en la molécula orgánica de fórmula (2'). El término "sulfonación", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un proceso en el cual se prepara un agente de sulfonilación. El término "agente de sulfonilación" hace referencia a derivados de p-nitrobenceno-sulfonilo, tales como haloderivados de p-nitrobencenosulfonilo.

Los agentes de sulfonilación, y en particular los haloderivados de p-nitrobencenosulfonilo, pueden prepararse por la oxidación de tioles a cloruros de sulfonilo utilizando cloro en presencia de agua en condiciones cuidadosamente controladas. Adicionalmente, los ácidos sulfónicos pueden convertirse en haluros de sulfonilo utilizando reactivos tales como PCl_{5}, y también en anhídridos utilizando agentes de deshidratación adecuados. Los ácidos sulfónicos pueden prepararse a su vez utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Tales ácidos sulfónicos están también disponibles comercialmente. Los agentes de sulfonilación pueden prepararse también por los procedimientos de sulfonación descritos en "Sulfonation and Related Reactions", por E.E. Gilbert, R.E. Krieger Publishing Co., Huntington, N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation", por H. Cerfontain, Interscience Publishers, NY (1968), y en US6455738. "Process for the sulfonation of an aromatic compound", todos los cuales se incorporan en esta memoria por referencia.

El tratamiento del compuesto de fórmula (2') con el agente de sulfonilación puede llevarse cabo en presencia de un disolvente bajo calentamiento, aproximadamente entre 25º y 250ºC, preferiblemente entre 70º y 100ºC y agitación. Después de la sulfonilación, cualesquiera agentes de sulfonilación o sales remanentes se eliminan de modo preferible, aunque no necesariamente, de la mezcla de reacción. Esta eliminación puede realizarse por lavado repetido con agua, cambio de pH, separación de fases orgánica y acuosa, ultrafiltración, ósmosis inversa, centrifugación, y/o filtración, o medios análogos.

Los compuestos que tienen la fórmula (3') se preparan por reacción de un agente de sulfonilación con un compuesto intermedio de fórmula (2') en disolventes adecuados en condiciones alcalinas. Condiciones alcalinas adecuadas incluyen bases inorgánicas u orgánicas convencionales no nucleófilas y/o agentes de barrido de ácido. Bases inorgánicas u orgánicas convencionales no nucleófilas incluyen, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos, o hidrogenocarbonatos de metales alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, y pueden utilizarse amiduros metálicos, tales como amiduro de sodio, amiduro de potasio, diisopropilamiduro de litio o hexametildisilazida de potasio, y alcanos metálicos (sic) tales como metilato de sodio, etilato de sodio, terc-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, o carbonato de amonio, así como compuestos nitrogenados básicos orgánicos tales como trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]-non-5-eno (DBN), o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), o un exceso de un compuesto de piperidina apropiado. Preferiblemente se utiliza trietilamina.

Se han ilustrado disolventes adecuados en la preparación de la fórmula (2') anterior, prefiriéndose disolventes inertes, tales como por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno, diclorometano, y tetrahidrofurano.

De manera conveniente, las relaciones de equivalentes, calculadas a partir del compuesto de fórmula (1'), y el agente de sulfonilación oscilan desde 1:1 a 1:3, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre el compuesto de fórmula (1') y el agente de sulfonilación es de 1:1 a 1:2, siendo más preferiblemente la relación alrededor de 1:1,15.

Compuesto de fórmula (4')

Los compuestos de fórmula (4') se obtienen por reducción del resto nitro del compuesto intermedio de fórmula (3') respectivamente con un agente reductor, opcionalmente en atmósfera de hidrógeno.

Los agentes reductores adecuados para la reducción del resto nitro son reactivos reductores metálicos tales como complejos de borano, diborano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio-LiCl, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio; metales tales como hierro, cinc, estaño y análogos; y metales de transición tales como paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio y análogos. Cuando se aplica reducción catalítica, puede utilizarse como la fuente de hidrógeno formiato de amonio, dihidrogenofosfato de sodio, o hidrazina.

Disolventes adecuados para la reducción del resto nitro pueden seleccionarse de agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, alcohol terc-butílico, ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida, ácido acético, diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, 1,4-tioxano, dietil-éter, diisopropil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetil-sulfóxido, o mezclas de los mismos. En general, puede utilizarse cualquier disolvente susceptible de ser utilizado en un proceso químico de reducción.

Dicho paso de reducción puede llevarse a cabo a temperaturas que oscilan entre -78ºC y 55ºC, preferiblemente entre -10ºC y 50ºC, encontrándose las temperaturas preferidas entre 0ºC y 50ºC, más preferiblemente entre 5ºC y 30ºC. El tiempo de reacción puede oscilar desde 30 minutos a 2 días, más convenientemente desde 1 hora hasta 24 horas. De acuerdo con una realización preferida, el paso de reducción se efectúa utilizando paladio sobre carbón vegetal suspendido en metanol. En otra realización preferida, puede emplearse una cantidad adicional de carbón vegetal.

Las relaciones de equivalentes entre el compuesto de fórmula (3'), y el hidrógeno oscilan desde 1:1 a 1:10, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre el compuesto de fórmula (3') y el hidrógeno es de 1:1 a 1:5, siendo más preferiblemente dicha relación alrededor de 1:3.

Compuestos de fórmula (5)

El compuesto de fórmula (5) se obtiene por desprotección del compuesto intermedio de fórmula (4') en condiciones ácidas convencionales. Alternativamente, pueden aplicarse condiciones básicas. La eliminación del grupo protector de amino puede realizarse utilizando condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y análogas, utilizándose por tanto ácidos comúnmente conocidos en disolventes adecuados.

Ejemplos de ácidos empleados en la eliminación del grupo protector de amino incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; resinas ácidas de intercambio de cationes tales como Dowex 50W^{TM}. De estos ácidos, se prefieren los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos. Ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido trifluoroacético son más preferidos, siendo el más preferido el ácido clorhídrico.

El disolvente empleado durante la desprotección del compuesto intermedio de fórmula (4') no está limitado particularmente con tal que el mismo no tenga efecto adverso alguno sobre la reacción y disuelva los materiales de partida al menos en cierta proporción. Disolventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, alcoholes y ésteres. Son más preferidos alcoholes y agua, y son particularmente preferidos agua, isopropanol, etanol y metanol. Se prefieren también mezclas de metanol, agua e isopropanol o etanol, y mezclas de etanol y agua.

La temperatura de reacción empleada depende de diversos factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, disolventes y ácidos. No obstante, la misma está comprendida usualmente entre -20ºC y 150ºC y preferiblemente entre 30ºC y 100ºC, empleándose aún más preferiblemente la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción empleado depende de la temperatura de reacción y análogos. El mismo es típicamente desde 5 minutos a 72 horas, y preferiblemente desde 15 minutos a 4 horas.

Ejemplos de reactivos y métodos de desprotección de las aminas de los grupos protectores de amino pueden encontrarse adicionalmente en Protective Groups in Organic Synthesis, por Theodora W. Greene, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc., 1981, que se incorpora en esta memoria por referencia.

Como reconocerán los expertos en la técnica, la elección de un grupo protector de amino empleado en un paso previo del proceso dictarán los reactivos y procedimientos utilizados en la eliminación de dicho grupo protector de amino.

Las relaciones de equivalentes entre el compuesto de fórmula (3') y el ácido en el disolvente pueden oscilar entre 1:2 y 1:50, respectivamente. Preferiblemente, la reacción de equivalentes entre el compuesto de fórmula (3') y el ácido es de 1:2 a 1:8, siendo más preferiblemente dicha relación aproximadamente 1:2.

En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (5) se cristaliza. La cristalización del compuesto de fórmula (5) se efectúa por disolución del compuesto de fórmula (5) en un sistema disolvente, ajuste del pH de la solución y ajuste de la concentración del compuesto de fórmula (5). Alternativamente, pueden añadirse cristales de siembra del compuesto de fórmula (5).

El sistema disolvente utilizado en la cristalización puede comprender uno o más disolventes miscibles con el agua y agua, o alternativamente, el sistema disolvente comprende uno o más disolventes inmiscibles con el agua y agua.

Ejemplos de disolventes miscibles con el agua comprenden alcoholes C1-C4 tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol; éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano o dioxano; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, y N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido; acetonitrilo; una mezcla de los disolventes arriba mencionados entre sí o una mezcla con agua; o agua propiamente dicha.

Ejemplos de disolventes inmiscibles con el agua son hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, tolueno, xileno; ésteres C4-C8 tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo; éteres C4-C8 tales como dietil-éter, terc-butil-metil-éter, e isopropil-éter; disolventes clorados tales como cloruro de metileno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno; o una mezcla binaria o múltiple de los mismos. Cuando se utilizan tales disolventes inmiscibles con el agua, el compuesto de fórmula (5) se aislará por separación de las fases orgánica y acuosa.

El ajuste de la concentración del compuesto de fórmula (5) puede realizarse por adición de agua u otros disolventes adecuados, o por evaporación, destilación del disolvente, o cualesquiera otras técnicas de concentración equivalentes. En una cristalización preferible, el compuesto de fórmula (5) se mantiene a una concentración entre 0,1% y 40% (p/p), preferiblemente entre 1% y 30%, más preferiblemente entre 2% y 20%, y aún más preferiblemente entre 4% y 15% p/p.

La monitorización o el control de proceso de los valores de concentración del compuesto de fórmula (5) en solución puede realizarse por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, tal como por ejemplo, por cromatografía HPLC, medida de densidad, titulación, y análogos.

Preferiblemente, el disolvente utilizado durante la cristalización del compuesto de fórmula (5) es el mismo que el disolvente utilizado durante la desprotección del compuesto intermedio de fórmula (4'). Alternativamente, cuando se utiliza más de un disolvente, uno o más de los disolventes utilizados durante la cristalización del compuesto de fórmula (5), son el o los mismos que uno o más de los disolventes utilizados durante la desprotección del compuesto intermedio de fórmula (4').

El ajuste del pH de la solución que contiene el compuesto de fórmula (5) puede realizarse por adición de compuestos básicos, tales como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amoniaco, hidrazina, hidróxido de calcio, metilamina, etilamina, anilina, etilenodiamina, trietilamina, hidróxido de tetra-etilamonio, una amina C2-C18, un hidróxido de amonio C4-C18 (sic), metóxido de sodio, metóxido de potasio, una base orgánica C1-C4, cualquiera de las bases arriba enumeradas, y mezclas de las mismas. El pH de la solución que contiene el compuesto de fórmula (5) se mantendrá en el campo básico, preferiblemente a un pH mayor que 7, más preferiblemente a un pH mayor que 8, y aún más preferiblemente a un pH mayor que 9.

En una realización, después de la adición de la base, la suspensión se agita ulteriormente durante 1 hora a 48 horas, preferiblemente durante 1 a 10 horas, más preferiblemente durante 1 a 5 horas.

Las temperaturas de trabajo empleadas durante la precipitación del compuesto de fórmula (5) pueden oscilar entre -20º y 50ºC. Preferiblemente, las temperaturas de trabajo durante la precipitación pueden oscilar entre -15ºC y 10ºC, aún más preferiblemente entre -10ºC y 10ºC, y muy preferiblemente alrededor de 5ºC. En otra realización, el compuesto de fórmula (5) se recoge por centrifugación y se seca a vacío a aproximadamente 65ºC.

Un compuesto cristalizado preferido de fórmula (5) es la base libre. Alternativamente, otros compuestos adecuados son aquellos compuestos cristalizados de fórmula (5) en una forma de sal, en donde la sal se selecciona de hidrocloruro, hidrobromuro, trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato y metanosulfonato, y análogos.

Los compuestos intermedios de fórmula (5) son también inhibidores activos de las proteasas de retrovirus.

Derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y precursores del mismo, pueden sintetizarse como se describe en WO03/022853. ((3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y sus precursores se activan convenientemente con agentes de acoplamiento para generar un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo que puede sufrir carbamoilación con el compuesto de fórmula (5). La activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y sus precursores con el agente de acoplamiento se produce preferiblemente antes del acoplamiento con el compuesto de fórmula (5). Dicha activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y sus precursores y su acoplamiento al compuesto de fórmula (5) tiene la ventaja adicional de ser un procedimiento en un solo reactor, dado que el aislamiento del compuesto intermedio activado no es necesario.

Los precursores de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol son aquellos compuestos en los que el oxígeno de la función alcohol está protegido con grupos O-protectores, tales como t-butil-éter ("Boc"), acetatos, grupos bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo tales como terc-butildimetilsililo (TBS), trimetilsililetoximetilo (SEM), grupos alcoxialquilo tales como metoxietoximetilo (MEM), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidropiranilo (THE) (sic), y análogos. En los casos en que se emplean precursores de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, la desprotección puede realizarse antes del acoplamiento, o in situ. La eliminación de los grupos protectores de alcohol puede realizarse en condiciones ácidas o básicas, prefiriéndose condiciones ácidas. Los grupos protectores son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, 1991.

Alternativamente, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol y sus precursores pueden obtenerse por una resolución dinámica diastereoselectiva de una mezcla racemato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. En tal caso, la mezcla racemato se somete a la acción de ciertas enzimas tales como lipasa pancreática de porcino, Candida cylindracca, pancreatina y análogas, en presencia de disolventes adecuados y reactivos tales como anhídrido acético, y acetato de vinilo. Esta ruta alternativa permite la producción in situ del enantiómero de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol deseado, que puede activarse convenientemente en un procedimiento de un solo reactor; el estereoisómero no deseado se bloquea o se vuelve inerte.

Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en reacciones de carbamoilación son carbonatos tales como carbonato de bis-(4-nitrofenilo), carbonato de disuccinimidilo (DSC), y carbonil-diimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como cloroformiato de p-nitrofenilo, y fosgenos tales como fosgeno y trifosgeno.

En particular, cuando el (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol se procesa con carbonato de disuccinimidilo, se obtiene 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil]oxi)-2,5-pirrolidinadiona. Dicho compuesto es un derivado preferido de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

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Para la activación del (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y sus precursores con un agente de acoplamiento se recomienda que el alcohol esté presente a una concentración comprendida entre 1% y 20% (p/p), preferiblemente a una concentración entre 2% y 15% (p/p), y más preferiblemente a una concentración entre 4% y 10% (p/p).

La reacción del derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo con el compuesto de fórmula (5) se efectuará en presencia de disolventes adecuados, tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, diclorometano o cloroformo, y opcionalmente con bases, tales como trietilamina, aunque se contemplan también combinaciones adicionales de los disolventes y bases descritos anteriormente en esta memoria. Entre los disolventes, disolventes preferidos son disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, acetato de etilo, y análogos.

En una realización, durante el acoplamiento del derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con el compuesto de fórmula (5), dicho derivado está presente en una concentración comprendida entre 1% y 15% (p/p), preferiblemente en una concentración entre 5% y 12% (p/p), más preferiblemente en una concentración entre 8% y 12% (p/p).

La reacción de carbamoilación se lleva a cabo convenientemente a una temperatura entre -70º y 40ºC, preferiblemente entre -10ºC y 20ºC.

El compuesto obtenido por el acoplamiento del derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con el compuesto de fórmula (5) es el compuesto de fórmula (6). El compuesto de fórmula (6) se solvatará preferiblemente con alcoholes tales como etanol, metanol, siendo preferida la forma de solvato etanolato. La solvatación del compuesto de fórmula (6) se describe en PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.), que se incorpora en esta memoria por referencia

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En cada una de las preparaciones presentadas arriba, los productos de reacción, por ejemplo los compuestos de fórmula (3'), (4'), (5) y el compuesto producto final de fórmula (6) pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, sales que tienen un ion de carga opuesta farmacéuticamente inaceptable pueden encontrar también utilidad, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Todas las sales, sean o no farmacéuticamente aceptables, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir en forma de productos solubles o dispersables en agua o aceite, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, v.g., a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanolsulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, fosfato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen el etanolato de la sal sulfato, y sales sulfato.

El término "forma polimórfica" hace referencia a la propiedad de los compuestos de fórmula (5) y (6) de existir en forma amorfa, en forma polimórfica, en forma cristalina con distintas estructuras que varían en dureza cristalina, forma y tamaño. Las diferentes formas cristalinas pueden detectarse por técnicas cristalográficas o indirectamente por evaluación de diferencias en propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada polimorfo particular. Los diferentes polimorfos varían en propiedades físicas tales como solubilidad, disolución, estabilidad en estado sólido así como comportamiento de procesamiento en términos de fluidez del polvo y compactación durante la fabricación de tabletas.

Los términos "forma pseudopolimórfica" o "solvatos" hacen referencia a agregados que están constituidos por moléculas del compuesto de fórmula (6) y sales del mismo, atrapadas o complejadas con moléculas de disolvente, sobre una base mol/mol y en diversos grados de solvatación.

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Los compuestos intermedios de acuerdo con la invención pueden existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en los compuestos descritos en esta memoria, deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de al menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), de modo más particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de 90% hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso estereomérico de 94% hasta 100% y de modo muy particular que tienen un exceso estereomérico de 97% a 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero haciendo referencia entonces al exceso enantiomérico, o respectivamente al exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoméricamente puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por procesos estereoespecíficos. Estos procesos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g. cromatografía en columna.

Está claro para una persona experta en la técnica que los compuestos y compuestos intermedios de esta invención contienen al menos dos centros asimétricos y por tanto pueden existir como formas estereoisómeras diferentes. Estos centros asimétricos se indican con un asterisco (*) en las figuras que siguen.

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La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos y compuestos intermedios de esta invención puede indicarse por los descriptores estereoquímicos R y S, correspondiendo esta notación R y S a las reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.

Debe entenderse que la presente invención incluye también todos los isótopos de átomos que existen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Los reactivos y disolventes utilizados a lo largo de la memoria descriptiva pueden reemplazarse por alternativas funcionales o derivados funcionales de los mismos como son conocidos por una persona experta en la técnica. Asimismo, las condiciones de reacción tales como tiempos de agitación, purificación y temperatura pueden ajustarse para optimizar las condiciones de reacción. Análogamente, los productos de reacción pueden aislarse del medio y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Cierto número de compuestos intermedios y materiales de partida utilizados en las preparaciones que anteceden son compuestos conocidos, en tanto que otros pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica de preparación de dichos compuestos o compuestos similares.

Los compuestos de fórmula (5) y todos los compuestos intermedios que conducen a la formación de compuestos estereoisómeramente puros son particularmente interesantes en la preparación de compuestos de 4-amino-benceno-sulfonamida, como inhibidores de la proteasa de HIV, como se describen en WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 97/18205, y WO 02/092595, todos los cuales se incorporan en esta memoria por referencia, y en particular, el compuesto inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (6), y cualquier sal de adición, y formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de los mismos.

Así pues, la presente invención se refiere también a inhibidores de la proteasa de HIV tales como el compuesto de fórmula (6) y cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo, obtenido por utilización de cualquier compuesto intermedio como se describe en esta memoria, en donde tanto los compuestos intermedios como el compuesto de fórmula (6), se preparan como se describe en la presente invención.

Así pues, la presente invención se refiere también a inhibidores de la proteasa de HIV tales como el compuesto de fórmula (6) y cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable, obtenida por utilización de un compuesto de fórmula (5) como compuesto intermedio, en donde tanto el compuesto de fórmula (5) como el compuesto de fórmula (6) se preparan como se describe en la presente invención.

Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar la presente invención. Los ejemplos se presentan para ejemplificar la invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención tal como se define por las reivindicaciones del apéndice.

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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico

A 154,4 kg de isobutilamina se añadió éster terc-butílico del ácido (1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico (53,3 kg), y a continuación se calentó la solución a reflujo. A presión reducida, se eliminó isobutilamina de la mezcla de reacción, y se reemplazó luego por tolueno.

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Ejemplo 2 Preparación del éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil}-carbámico

Se añadieron 26,7 kg de trietilamina a la solución preparada en el Ejemplo 1, y la solución obtenida se calentó a 82-88ºC. Se añadió a la solución una solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (53 kg) en tolueno, y se agitó. La mezcla de reacción obtenida se lavó con agua.

La solución lavada de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico se calentó, y se añadieron luego tolueno y n-heptano. Esta solución se enfrió y se sembró con cristales de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico. Después que se observó la precipitación de cristales, la solución se mantuvo en agitación y se enfrió luego lentamente a 20-30ºC. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se lavaron con una solución mixta compuesta de tolueno y n-heptano para dar los cristales húmedos de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico (rendimiento 87-91%, basado en éster terc-butílico del ácido (1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico).

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Ejemplo 3 Preparación del éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-aminobencenosulfonil-amino]-propil)-carbámico

Los cristales húmedos de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico se suspendieron en etanol (alrededor de 950 l), y se hidrogenaron luego en presencia de paladio sobre carbono al 10% en peso a alrededor de 5-30ºC. Después de filtrar la mezcla de reacción resultante para separar el paladio-carbono, el filtrado se concentró a presión reducida para dar una solución de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-benceno-sulfonil)-amino]-propil)-carbámico en etanol.

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Ejemplo 4 Preparación de 4-amino-N-(2R,3S)(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida

La solución de éster 3-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil-carbámico obtenida en el Ejemplo 3 se calentó a reflujo, y se añadió luego ácido clorhídrico concentrado (35-37 kg). La solución se agitó.

La solución obtenida se enfrió luego a 40 \pm 3ºC seguido por la adición de agua. El ajuste del pH de la solución a alrededor de 9,5 con solución acuosa de hidróxido de sodio dio cristales de 4-amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida. Se añadió agua adicional a esta solución para ajustar la concentración de 4-amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutilbence-nosulfonamida a 5,5-5,8% en peso, y a continuación se enfrió esta solución a 6 \pm 4ºC. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se lavaron con solución mixta compuesta de agua y etanol, y se lavaron luego con agua. Los cristales húmedos resultantes se sometieron a secado a vacío para dar el producto de (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida. Los rendimientos fueron 75-85% basados en éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-benceno-sulfonil)-amino]-propil)-carbámico.

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Ejemplo 5 Preparación de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)benceno-sulfonamida

50,00 g de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico, que se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en WO99/48885, WO01/12599, y WO01/
46120; 2% molar de etanolamina y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en metanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. A continuación se separó el catalizador por filtración. La solución incolora (hasta ligeramente amarillenta) se trató con 21,7 kg de ácido clorhídrico al 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa se separó el metanol por destilación. La precipitación se efectuó en una mezcla de los disolventes MeOH/agua/IPA 1:8:6,5. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, se filtró el precipitado blanco y se lavó con agua e isopropanol. El producto húmedo se secó a vacío a 65ºC. El proceso proporcionó 36,94 g de un polvo blanco a amarillento.

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Ejemplo 6 Preparación de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)benceno-sulfonamida

50,00 g de éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico, que se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en WO99/48885, WO01/12599, y WO01/
46120; y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en etanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. Después de destilación del alcohol, quedó el éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico como una espuma incolora con un rendimiento de 97%. El éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico se disolvió en metanol, se trató con 21,70 g de ácido clorhídrico del 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa, se separó por destilación la mayor parte del alcohol. La sal hidrocloruro de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)-benceno-sulfonamido se precipitó eliminando la mayor parte del alcohol por destilación y añadiendo diclorometano a la solución moderadamente caliente a 40ºC. Por agitación y enfriamiento a la temperatura ambiente, precipitó inmediatamente la sal hidrocloruro. La precipitación de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)benceno-sulfonamida se efectuó por disolución de la sal hidrocloruro en una mezcla 1:1 de los disolventes EtOH/agua. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El proceso proporcionó 33,78 g de un polvo blanco a amarillento.

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Ejemplo 7 Preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato-etanolato

Se añadieron 100 mmol de (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol en acetato de etilo a 120 mmol de carbonato de disuccinimidilo (95%) en acetonitrilo. A continuación, se añadió una solución de 140 mmol de trietilamina en acetato de etilo, y se agitó. La mezcla se enfrió y se trató con una suspensión de 92 mmol de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)bence-nosulfonamida en acetato de etilo. Se añadieron 20 mmol de metilamina, 41% de solución acuosa en etanol y la mezcla se calentó moderadamente. La reacción se lavó dos veces con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y con agua. El disolvente se evaporó y se añadió etanol. Se separó por destilación otra porción de disolvente. La temperatura se mantuvo alrededor de 40-45ºC y la cristalización se inició por adición de cristales de siembra. Después de agitación, la mezcla se enfrió, se agitó durante 90 min adicionales, se enfrió y se agitó nuevamente durante 60 min. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Se suspendieron 43,5 g de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato en etanol absoluto y se disolvieron. La solución clara se enfrió y se añadieron cristales de siembra. Se produjo cristalización al enfriar la mezcla. Se continuó agitando durante 60 minutos más, seguidos por enfriamiento, agitación y filtración del producto, que se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 42,1 g = 71%.

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Ejemplo 8 Preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato-etanolato

Se añadieron 100 mmol de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol en acetato de etilo a 105 mmol de carbamato de bis-(4-nitrofenilo) en acetonitrilo. A continuación, se añadió una solución de 250 mmol de trietilamina en acetato de etilo y se agitó. La mezcla se trató con una suspensión de 95 mmol de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)-bencenosulfonamida en acetato de etilo. Se añadieron 20 mmol de metilamina, en solución acuosa al 41% en etanol. La reacción se lavó tres veces con solución de K_{2}CO_{3} al 10% y con agua. Se evaporó el disolvente y se añadió etanol. Se separó por destilación otra porción de disolvente. La temperatura se mantuvo alrededor de 40-45ºC y se inició la cristalización por adición de cristales de siembra. Después de agitar, se enfrió la mezcla, se agitó durante 90 min más, se enfrió y se agitó de nuevo durante 60 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con etanol. El producto se secó a vacío a 40ºC. Se suspendieron 43,5 g de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato en etanol absoluto y se disolvieron. La solución clara se enfrió y se añadieron cristales de siembra. La cristalización tuvo lugar mientas se enfriaba la mezcla. Se continuó agitando durante 60 minutos más, seguido por enfriamiento, agitación y filtración del producto, que se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 47,9 g = 81%.

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Ejemplo 9 Preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato-etanolato

Se añadieron 100 mmol de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol en acetonitrilo a 110 mmol de carbonato de disuccinimidilo (al 95%) en acetonitrilo. Se añadieron después 300 mmol de piridina y se agitó. La mezcla se enfrió y se trató con una suspensión de 95 mmol de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)-bencenosulfonamida en acetonitrilo, seguido por 100 mmol de trietilamina. Se añadieron 20 mmol de metilamina, solución acuosa al 41% en agua, y la mezcla se calentó moderadamente. Se separaron por destilación 80 g de disolvente, se añadió MTBE y la mezcla de reacción se lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con una mezcla de sulfato de sodio en ácido sulfúrico y de nuevo con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%. Se evaporó el disolvente y se añadió etanol. Se separó por destilación otra porción de disolvente. La temperatura se mantuvo alrededor de 40-45ºC y se inició la destilación por adición de cristales de siembra. Después de agitar, se enfrió la mezcla, se agitó durante 90 minutos más, se enfrió y se agitó de nuevo durante 60 min. Se filtró el precipitado y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Se suspendieron 43,5 g de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbama-to en etanol absoluto y se disolvieron. Se enfrió la solución clara y se añadieron cristales de siembra. La cristalización tuvo lugar mientras se enfriaba la mezcla. Se continuó agitando durante 30 minutos más, seguido por enfriamiento, agitación y filtración del producto, que se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 48,1 g = 81%.

Claims

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (6)

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sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma, caracterizado porque dicho proceso comprende los pasos de:

i) introducir un grupo isobutilamino en un compuesto de fórmula (1'):

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para obtener un compuesto de fórmula (2'):

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20

acoplar el compuesto de fórmula (5) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, obtenido por activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o precursores del mismo por carbamoilación con un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (6),

en donde dicho precursor de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol está protegido con grupos O-protectores, seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos alcoxialquilo y tetrahidropiranilo.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paso (i) se lleva a cabo en tolueno.

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el paso (ii) se lleva a cabo en tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno, diclorometano, o tetrahidrofurano.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el paso (iii) se lleva a cabo en presencia de hasta 10% molar de amina primaria o secundaria, con paladio sobre carbón vegetal en atmósfera de hidrógeno.

5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paso (iv) se lleva a cabo en condiciones ácidas o básicas.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (5) se cristaliza por disolución en un sistema disolvente, ajuste del pH a un valor mayor que 9 y mantenimiento de la concentración del compuesto de fórmula (5) en solución en un valor comprendido entre 4% y 15% (p/p).

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (5) se cristaliza a una temperatura entre 0ºC y 10ºC.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 en el que se añaden cristales de siembra del compuesto de fórmula (5) durante la cristalización.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en el que el sistema disolvente comprende uno o más disolventes miscibles con el agua y agua.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el sistema disolvente comprende uno o más disolventes inmiscibles con el agua y agua.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el disolvente es metanol, isopropanol, y agua en una relación de 1:6,5:8, respectivamente.

12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que se hace reaccionar (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo con carbonato de bis-(4-nitrofenilo) antes del acoplamiento con el compuesto de fórmula (5).

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que se hace reaccionar (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo con carbonato de disuccinimidilo antes del acoplamiento con el compuesto de fórmula (5).

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que la reacción de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo y el derivado de ácido carbónico se activa con una base.