TWI432438B - 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物 - Google Patents

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作為HIV蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物

本發明有關於經取代之胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物，它們作為蛋白酶抑制劑之用途，特別是作為廣效HIV蛋白酶抑制劑，用於製備它們還有藥學組成物之方法以及含有它們之診斷套組。本發明亦涉及該經取代之胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物與另一抗逆轉錄病毒劑的組合。其進一步關於它們在分析中作為參考化合物或作為試劑的用途。

造成後天免疫不全症(愛滋病)之病毒以不同名稱被認識，包括T淋巴球病毒Ⅲ(HTLV－Ⅲ)或淋巴腺病(lymphadenopathy)－相關聯病毒(LAV)或愛滋病－相關聯病毒(ARV)或人類免疫不全病毒(HIV)。時至今日，不同的兩種科已被鑑定出，亦即HIV－1與HIV－2。此後，HIV將被用為通稱地表示這些病毒。

在逆轉錄病毒生活史的其中一個主要路徑為透過天冬胺酸蛋白酶(aspartic protease)的多蛋白先驅物加工(processingof polyprotein precursors)。例如HIV病毒蛋白gag－pol 蛋白質是透過HIV蛋白酶所加工。透過天冬胺酸蛋白酶正確修飾之前驅多蛋白對感染性病毒粒子裝配來說是必須的，因此令天冬胺酸蛋白酶成為用於抗病毒療法的一種有吸引力的標靶。特別是對HIV療法來說，HIV蛋白酶是一種有吸引力的標靶。

HIV蛋白酶抑制劑(PIs)常結合其他抗－HIV化合物[諸如例核苷逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非－核苷逆轉錄酶抑制劑(non－nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)、融合抑制劑諸如T－20或其他蛋白酶抑制劑]被投藥予愛滋病病患。儘管事實是這些抗逆轉錄病毒劑非常有用，它們有個共通的限制，也就是，HIV中被標靶之酵素能夠以一種方式突變而使已知藥物變得效力較低，或者甚至無效於對抗這些突變之HIV病毒。抑或，換句話說HIV對可用藥物產生一種持續－增加的抗性。

逆轉錄病毒，特別是HIV對抗抑制劑的抗性是療法失效的一個主要原因。例如，接受抗病毒組合療法的一半病患對這種療法起不了完全反應，主要是因為病毒對一種或更多種所用藥物的抗性。再者，經顯示具抗性病毒感染新的被感染個體，致使用於這些藥物－純真病患的治療選擇嚴重地受到限制。因而，在此技藝中關於用以逆轉錄病毒療法之新化合物是需要的，特別是用於愛滋病療法。此藝中的需求特別係不僅對野生型HIV具有活性，對逐漸更多共通抗性之HIV同樣有效的化合物是急迫的。

已知抗逆轉錄病毒劑，通常以一組合療法方式被投藥者，最終常導致上述抗性。這多半迫使醫師提高活性藥物的血清水平以使抗逆轉物病毒劑對經突變HIV重新取得效果。其結果將高度地增加非所欲之藥量負擔。提高血清水平亦會造成提高無法遵循處方療法的風險。因此，擁有表現用以廣泛範圍之HIV突變體的活性不僅是重要的，在廣泛的突變型HIV品系方面，就拮抗突變型HIV病毒之活性與拮抗野生型HIV病毒之活性間的差異性比例[亦被定義為抗性倍數(fold resistance)或FR]極小或無差異也是很重要的。如此，由於突變HIV病毒對活性物質是敏感的機會將增加，一位患者可能長期間維持在相同的組合給藥方式。

因為若治療水平被維持於最低時藥量負擔可被降低，尋找對野生型以及廣泛的各種不同突變型具有高藥效的化合物也是重要的。降低此藥量負擔的一種方法為懸找具有良好生體利用率(bioavailability)[諸如令人滿意的藥物動力學以及新成代謝圖形]的抗－HIV化合物，以使每日劑量最小化以及因而還有服用藥量數。

好的抗－HIV化合物的另一個重要特性是抑制劑的血清蛋白結合為最小甚至不影響它的藥效。

到目前為止許多蛋白酶抑制劑已在市場上或正在被發展中。

這些蛋白酶抑制劑的其中之一被稱為TMC 114或地瑞納韋(darunavir)，是一種正在臨床試驗之用於HIV－感染療法的新蛋白酶抑制劑。地瑞納韋具有下列化學名：(3R,3aS,6aR)－六氫呋喃并[2,3－b]呋喃并－3－基N－[(1S,2R)－1－芐基－2－羥基－3－(N1－異丁基磺醯胺基)丙基]胺甲酸以及下列化學結構：

TMC114，一種人類免疫缺乏病毒第1型(HIV－1)蛋白酶抑制劑，於活體外還有活體內拮抗野生型(wt)以及多重抗藥性(MDR)病毒兩者為特別有效的。雖然化學上地類似安普那韋[amprenavir(APV)]，TMC114的藥效基本上是較強的。它被設計為有活性的拮抗對現有可用蛋白酶抑制劑具抗藥性之HIV。

雖然TMC114具有這些理想的特質，對具有於低抗性倍數變異性、擁有好的生體利用率以及對它們的藥效因經歷較少血清蛋白結合而較少或無影響的可對抗廣域HIV突變體之新蛋白酶抑制劑有持續性的高度需求。

令人驚訝地，本發明之經取代胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物被發現到具有令人滿意的藥理學以及藥物動力學量變曲線。它們不僅對拮抗野生型HIV是有活性的，它們亦顯示廣效活性拮抗各種不同對已知蛋白酶抑制劑展現抗藥性之突變型HIV。

本發明係涉及作為蛋白酶抑制劑之經取代胺基苯基磺醯胺化合物以及衍生物，具有化學式

或其氮氧化物、鹽類、立體異構型、消旋物、前驅藥、酯化物或代謝物，其中R₁ 以及R₂ 係分別地為氫、Het¹ 、Het² 或Y或R₁ 以及R₂ 產生一環，該環為3至7員並可為飽和或不飽和，其中該等環員可任擇地經取代，較佳地由羥基所取代，其中Y為－C(＝O)－C_1－6 烷基－Het¹ 或－C(＝O)－C_1－6 烷基－Het² 或任擇地由Het¹ 或Het² 所取代之－C(＝O)－C_1－6 烷基－胺基－C_1－6 烷基，作為一基團或一基團之部分的Het¹ 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之飽和或局部不飽和單環、雙環或三環之雜環，其含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳及/或氮原子上任擇地以C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、胺基C_1－6 烷基、C_1－6 烷基－氧基－C_1－6 烷基、芐基、鹵素、羥基、側氧基、任擇地單－或雙經取代胺基、任擇地單－或雙經取代胺基烷基、硝基、乙醯基、氰基、鹵基C_1－6 烷基、羧基、C_1－6 烷基羰基、C_1－6 烷基－Het² 、C_3－7 環烷基、任擇地單－或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基以及一飽和或局部不飽和單環、雙環或三環或具有3至14個環員之雜環所取代；且其中作為一基團或一基團之部分的Het² 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之芳族單環、雙環或三環之雜環，其含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳原子上任擇地以C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、胺基C_1－6 烷基、鹵素、羥基、任擇地單－或雙經取代胺基、硝基、氰基、鹵基C_1－6 烷基、羧基、C_1－6 烷氧基羰基、C_3－7 環烷基、任擇地單－或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het¹ 以及一芳族單環、雙環或三環或具有3至12個環員之雜環所取代。

被感興趣之化合物為那些其中R₁ 為氫且R₂ 為Het¹ －環烷基或Het¹ －分支C_3－4 烷基者。

較佳之化合物為其中R₁ 為氫且R₂ 為Het¹ －C₅ 環烷基或Het¹ －分支C₄ 烷基之化合物。

最佳者為那些化合物及衍生物，具有式

或其氮氧化物、鹽類、立體異構型、消旋物、前驅藥、酯化物或代謝物，其中R₁ 以及R₂ 係分別地為氫、Het¹ 、Het² 或Y或R₁ 以及R₂ 產生一環，該環為3至7員並可為飽和或不飽和，其中該等環員可任擇地經取代，較佳地由羥基所取代，其中Y為－C(＝O)－C_1－6 烷基－Het¹ 或－C(＝O)－C_1－6 烷基－Het² 或任擇地由Het¹ 或Het² 所取代之－C(＝O)－C_1－6 烷基－胺基－C_1－6 烷基，作為一基團或一基團之部分的Het¹ 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之飽和或局部不飽和單環、雙環或三環之雜環，其含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳及/或氮原子上任擇地以C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、胺基C_1－6 烷基、C_1－6 烷基－氧基－C_1－6 烷基、芐基、鹵素、羥基、側氧基、任擇地單－或雙經取代胺基、任擇地單－或雙經取代胺基烷基、硝基、乙醯基、氰基、鹵基C_1－6 烷基、羧基、C_1－6 烷氧基羰基、C_1－6 烷基－Het² 、C_3－7 環烷基、任擇地單－或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基以及一飽和或局部不飽和單環、雙環或三環或具有3至14個環員之雜環所取代；且其中作為一基團或一基團之部分的Het² 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之芳族單環、雙環或三環之雜環，其含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳原子上任擇地以C_1－6 烷基、C_1－6 烷氧基、胺基C_1－6 烷基、鹵素、羥基、任擇地單－或雙經取代胺基、硝基、氰基、鹵基C_1－6 烷基、羧基、C_1－6 烷氧基羰基、C_3－7 環烷基、任擇地單－或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het¹ 以及一芳族單環、雙環或三環或具有3至12個環員之雜環所取代。

如結構式(Ⅱ)之化合物中，被感興趣之化合物為那些其中R₁ 為氫且R₂ 為Het¹ －環烷基或Het¹ －分支C_3－4 烷基者。

較佳之化合物為其中R₁ 為氫且R₂ 為Het¹ －C₅ 環烷基或Het¹ －分支C₄ 烷基之化合物。

最佳者為那些具有化學名(3－{[4－胺基－3－(1－環丙基－吡咯啶－3－胺基)－苯磺醯基]異丁基－胺基}－1－芐基－2－羥丙基)－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃并－3－基酯或(3－{[4－胺基－3－(1－異丁基－吡咯啶－3－胺基)－苯磺醯基]異丁基－胺基}－1－芐基－2－羥丙基)－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃并－3－基酯之化合物。

如本發明之一部分，被感到興趣之化合物，為那些其中R₁ 以及R₂ 產生可任擇地經羥基所取代之一環者(式Ⅲ)。

再者，本發明有關於藥學製備物，除了慣用藥學上無害之賦型劑以及輔助劑之外，其含有式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物其中至少一者的一有效劑量作為有效成分。該藥學製備物通常地含有一式(I、Ⅱ或Ⅲ)之化合物重量的0.1至90%。該藥學製備物可由本身熟於此項技藝者所知的方式被製備。為達此目的，式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物其中至少一者，連同一種或多種固態或液態藥學賦型劑及/或輔助劑以及，若需要，結合其他藥學活性化合物可被納入一適當之投藥型式或藥劑型式，其隨後在人類醫學或獸醫學中被當作一藥物。

含有如本發明之一化合物的藥物可採用諸如包括懸浮液、囊劑、錠劑、藥包、溶液劑、懸浮液、乳化劑之口服地給藥；使用諸如皮下、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸液技術地經注射地給藥；使用諸如栓劑經直腸地給藥；膣內地給藥；藉由吸入或局部地給藥。較佳地投藥係取決於個案諸如待治療疾病之特定病程(course)。口服投藥是較佳的。

根據習於此藝人士的專業知識為基礎，其熟悉適用於所欲藥劑之輔助劑。除了溶劑之外、膠化劑、栓劑基藥、錠劑輔助劑以及其他活性化合物載劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、用於達到一儲存效果之試劑、緩衝物質或著色劑亦為有用的。

用於一口服投藥型式，本發明之化合物混合適當添加物，如賦型劑、安定劑或惰性稀釋劑，且透過慣用方法的方式[諸如錠劑、覆膜錠劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液]被納入適當之投藥型式。適當惰性載劑之例為阿拉伯膠、鎂劑、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖，或澱粉，特別是玉米澱粉。本例中該製備物可如乾性或濕性顆粒地被實施。適宜之油性賦型劑或溶劑為蔬菜或動物油，如葵花籽油或魚肝油。關於水性或醇性溶液之適宜溶劑為水、乙醇、糖水或其混合物。聚乙二醇以及聚丙二醇更亦有用於作為用以其他投藥型式之輔助劑。

關於皮下或靜脈內投藥，若所欲，該等活性化合物與慣用物質因而如助溶劑、乳化劑或更多輔助劑係被併入溶液劑、懸浮液或乳化劑。式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之化合物更可被冷凍乾燥且被取得冷凍乾燥物用於，例如注射或輸液製備物的製造。適當之溶劑為例如水、生理食鹽水溶液或酒精，諸如乙醇、丙醇、甘油，此外更有糖水如葡萄糖或甘露醇溶液，或可替換地所述各種不同溶液的混合物。

用於以噴霧劑或噴灑劑型式給藥之適當藥劑為，例如式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物的溶液劑、懸浮液或乳化劑或其生理學上可耐受鹽類配於一藥學上可接受之溶液[諸如乙醇或水，或此種溶劑之一混合物]中。若有需要，該配方亦可額外地含有其它藥學輔助劑諸如界面劑、乳化劑以及安定劑還有推進劑(propellant)。此一製備物慣有地含有一濃度為約佔重量的0.1至50%，特別地為約0.3至3%的活性化合物。

由於它們較為理想的藥理特質，特別是它們對抗多重抗藥性HIV蛋白酶酵素的活性，本發明之化合物係有用於經HIV感染之個體的治療中且用以這些個體的預防。

預防療法在已遭遇曝露於一病毒高度風險的個體之例中是有利的，如同可發生在已與一被感染個體接觸的病毒感染高度風險之個體。如例，當一健康照護者已曝露於來自一經HIV－感染個體之血液的情況下，或從事使其高度可能地暴露於HIV的高風險活動的個體之其它情況下，預防性投藥是有用的。

一般來說，本發明之化合物可用於經病毒感染的溫血動物，病毒之存在是藉由，或取決於蛋白酶酵素而被調節。能夠以本發明之化合物預防或治療之情況包括，但不限定於治療廣泛程度的HIV感染：有症狀以及無症狀之愛滋病、ARC(愛滋病相關聯併發症)，以及實際或潛在暴露於HIV。本發明化合物亦有用於治療侵犯性全身性淋巴腺病(progressive generalized lymphadenophaty)、卡波西氏症候群(Kaposi’s syndrome)、血小板減少性紫癜病(thrombocytopenia purpurea)、愛滋病相關聯神經病學上的情形諸如愛滋病癡呆併發症(愛滋病dementia complex)、多發性硬化症、熱帶痙攣性癱瘓(tropical parapesis)以及抗－HIV抗體陽性以及HIV－陽性情形，包括如無症狀患者的情形。舉例來說，本發明之化合物有用於治療被懷疑過去曝露於HIV[藉著諸如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺]或於外科手術時暴露於患者血液之HIV感染。預防一詞包括HIV感染的預防以及HIV感染演化成愛滋病的預防。

本發明之化合物及其任何衍生物可因此作為對抗上述情況的藥物。該作為藥物之用途或治療方法包含一全身性投藥，其投藥予經HIV－感染個體一量足以對抗與HIV與其它病理學上逆轉錄病毒，特別是HIV－1相關聯之情形。因而，本發明之化合物可作為有用於治療與HIV相關聯之情況及其他病理學之逆轉錄病毒的藥物製造，特別是有用於治療經多重抗藥性HIV病毒感染患者的藥物。

在一較佳實施例中，本發明有關於式(I、Ⅱ或Ⅲ)之化合物或其任何衍生物於製造一藥物之用途，該藥物用以治療或對抗與多重抗藥性逆轉錄病毒感染相關聯之哺乳類動物感染或疾病，特別是HIV－1感染。故，本發明亦有關於一種治療一逆轉錄病毒感染，或與多重抗藥性逆轉錄病毒感染相關聯的疾病之方法，該方法含有投以一有效量之式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物或其衍生物予一有其需要之哺乳類動物。

在另一較佳實施例中，本發明有關於式(I、Ⅱ或Ⅲ)或其任何衍生物於製造一藥物之用途，該藥物用以抑制經多重抗藥性逆轉錄病毒感染之一哺乳類動物中該病毒[特別是HIV－1逆轉錄病毒]之一蛋白酶。

在另一較佳實施例中，本發明有關於式(I、Ⅱ或Ⅲ)或其任何衍生物於製造一藥物之用途，該藥物用以抑制多重抗藥性逆轉錄病毒複製，特別是HIV－1病毒複製。

亦，一抗逆轉錄病毒化合物以及本發明之一化合物的組合可作為一藥物。因此，本發明亦有關於一種產物或組成物，含有(a)本發明之一化合物[如式(I、Ⅱ或Ⅲ)]，以及(b)另一抗逆轉錄病毒化合物，作為用以同時、個別或連續使用於逆轉錄病病毒感染[特別是具多重抗藥性逆轉錄病毒感染之療法中]之一經組合製備物。因此，為對抗或治療HIV感染，或與HIV感染相關聯之感染以及疾病[諸如後天免疫缺乏症候群(愛滋病)或愛滋病相關聯併發症(ARC)]，本發明之化合物可結合例如結合抑制劑[諸如例硫酸糊精、蘇拉明(suramine)、聚陰離子(polyanions)、可溶性CD4、PRO－542、BMS－806]；融合抑制劑[諸如例T20、T1249、RPR 103611、YK－FH312、IC 9564、5－螺旋、D－狀ADS－J1]；共受體結合抑制劑[諸如例AMD 3100、AMD－3465、AMD7049、AMD3451[雙環已烷基氨基磺酸(Bicyclams)]、TAK220、TAK779、T－22、ALX40－4C]；SHC－C(SCH351125)、SHC－D、PRO－140、RPR103611、AK－602；RT抑制劑[諸如例磷甲酸(foscarnet)以及前驅藥]；核苷RTIs[諸如例AZT、3CT、DDC、DDI、D4T、阿巴卡爾(Abacavir)、FTC、DAPD[安度索福(Amdoxovir)]、dOTC(BCH－10652)、福齊定(fozivudine)、DPC 817]；核苷酸RTIs[諸如例PMEA、PMPA(泰諾福韋，tenofovir)]；NNRTIs[諸如例奈非雷平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、施多寧(efavirenz)、8及9－Cl TIBO(替韋拉平，tivirapine)、洛韋胺(loviride)、TMC－125、達平夫寧(dapivirine)、MKC－442、UC 781、UC 782、卡普夫寧(Capravirine)、QM96521、GW420867X、GW－3011、GW－4511、GW－4751、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、香豆素A(calanolide A)、SJ－3366、TSAO、4”－去胺TSAO、MV150、MV026048、PNU－142721]；RNAse H抑制劑[諸如例SP1093V、PD126338]；TAT抑制劑[諸如例RO－5－3335、K12、K37]；整合酶(integrase)抑制劑[諸如例L 708906、L 731988、S－1360]；蛋白酶抑制劑諸如例安普那韋(amprenavir)以及前驅藥GW908、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那維(saquinavir)、克濾滿(indinavir)、快利佳(lopinavir)、帕利那韋(palinavir)、BMS 186316、阿扎那韋(atazanavir)、DPC 681、DPC 684、替拉那韋(tipranavir)、AG1776、莫茲那韋(mozenavir)、DMP－323、GS3333、KNI－413、KNI－272、L754394、L756425、LG－71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC－114、山楂酸(maslinic acid)、U－140690、RO－033－4649]；糖化抑制劑[諸如例栗樹精胺(castanospermine)、去氧野尻黴素(deoxynojirimycine)]被共投藥。

本發明之化合物亦可於施藥於一個體後結合代謝作用調節劑地被投藥。這些調節劑包括在細胞色素[諸如細胞色素P450]干擾代謝作用的化合物。某些調節劑抑制細胞色素P450。已知細胞色素P450存在多種異構酵素(isoenzyme)，其中一者為P450 3A4。利托那韋係經由細胞色素P450的代謝作用調節劑之例。對細胞色素P450具有作用之有趣化合物包括那些含有噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)或吡啶基(pyridinyl)部分(moiety)的化合物。此種以不同配方之結合療法可同時、分離或連續地被投藥。另擇地，此結合可如一單一配方般地被投藥，俾使有效成分自該配方同時地或間隔地被釋出。

此調節劑可等比例或非等比例於本發明之化合物地被投藥。較佳地，此調節劑相對於本發明化合物之重量比(調節劑：本發明之化合物)為1：1或更低，更佳地比例為1：3或更低，適當地比例為1：10或更低，更適當地比例為1：30或更低。

此結合可提供一協同效果(synergistic effect)，俾使病毒感染力及其相關病徵可被預防，基本上地被降低或完全減少。式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物與另一HIV蛋白酶抑制劑如細胞色素P₄₅₀ 抑制劑的組合可協同地作用，以一附加方式或相拮抗地。此可在測量兩種不同比例HIV－蛋白酶抑制劑之藥效的實驗環境中被評估。根據由Chou以及Talalay所描述的方法(Adv.Enzyme Regul.22：27－55,1984)，結果被被繪製於一等效應圖中(isobologram graph)。兩種抑制劑間的協同作用將代表一較高藥效的結合療法，但不具提高非所欲之副作用。

本發明之另一態樣關於一套組或容器，含有一量之式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物用於在一決定一有潛力藥物於抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者的測試或分析作為一標準品或試劑。本發明的此一態樣可於藥學研究計畫找到其用途。

本發明之化合物可被用於基因型抗性篩檢分析，諸如已知重組分析，於抗性發展疾病如HIV的臨床管理中。一特別有用的抗性篩選系統係已知為Antivirogram^TM 的一重組分析。Antivirogram^TM 是一種可對本發明化合物測量易感性，特別是病毒易感性之高度自動的、高產量之第二代重組分析。(Hertogs K,de Bethune MP,Miller Vet al.Antimicrob Agents Chemother ,1998；42 (2)：269－276)。

每當〝經取代〞一詞被用於定義式(I、Ⅱ或Ⅲ)化合物，它意味著：假設被指定原子的正常價數(normal valency)未被超出，使用〝經取代〞表達之被指定原子上一個或多個的氫以選自一經指定群組(indicated group)的選擇所取代，且此取代造成化學上穩定的化合物，亦即足以通過分離由一反應混合物至一純度可用層級，以及配方至一治療劑。

作為一基團或一基團之部分的〝C_1－4 烷基〞一詞定義具有自1到4個碳原子[諸如例甲基、乙基、丙基、丁基以及2－甲基－丙基，類似者]的直鏈以及分支鏈飽和烴基。

作為一基團或一基團之部分的〝C_1－6 烷基〞一詞定義具有自1到6個碳原子[諸如定義為C_1－4 烷基的基團，以及戊基、己基、2－甲基丁基、3－甲基戊基以及類似者]的直鏈及分支鏈飽和烴基。

作為一基團或一基團之部分的〝C_3－7 環烷基〞一詞是通稱於環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

如此處前所採用，〝(＝O)〞一詞與接附至其上的一個碳原子形成一羰部分。

如此處前所採用，〝一個或更多〞一詞涵蓋所有可利用碳原子的可能性，在適當的情況下，被取代，較佳地，一個、兩個或三個。

當任何可變因素(諸如鹵素或C_1-4 烷基)出現在任何組分出現超過一次，每一個定義係為獨立的。

由取代基被繪入環系統中的線代表鍵結可連接至任何一個適當環原子。

作為一基團或一基團之部分的Het¹ 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之飽和或局部不飽和單環、雙環或三環之雜環，該雜環含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳及/或氮原子上任擇地以C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、胺基C_1-6 烷基、C_1-6 烷基-氧基-C_1-6 烷基、芐基、鹵素、羥基、側氧基、任擇地單-或雙經取代胺基、任擇地單-或雙經取代胺基烷基、硝基、乙醯基、氰基、鹵基C_1-6 烷基、羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基-Het² 、C_3-7 環烷基、任擇地單-或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基以及一飽和或局部不飽和單環、雙環或三環或具有3至14個環員之雜環所取代；且其中

作為一基團或一基團之部分的Het² 被定義為一較佳地具有3至14個環員，更佳地5至10個環員以及更佳地5至6個環員之芳族單環、雙環或三環之雜環，該雜環含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳原子上任擇地以C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、胺基C_1-6 烷基、鹵素、羥基、任擇地單-或雙經取代胺基、硝基、氰基、鹵基C_1-6 烷基、羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_3-7 環烷基、任擇地單-或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、 Het¹ 以及一芳族單環、雙環或三環或具有3至12個環員之雜環所取代。

式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物之鹽類為那些其中相對離子為藥學上或生理學上可接受者。然而，具有藥學上無法接受之相對離子也可以達到用處，例如，在藥學上可接受之式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之化合物的製備或純化中。所有鹽類，不論是否為藥學上可接受的，均被涵括於本發明之範圍中。

該藥學上可接受或生理學上可耐受之添加鹽類型式，其為用於本發明中之化合物可形成者，可便利地使用適當酸[諸如例無機酸如氫鹵酸(hydrohalic acids)，即氫氟酸或氫溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸及類似酸；或有機酸諸如例乙酸、天門冬胺酸、十二基硫酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環已烷基氨基磺酸(cyclamic)、水楊酸、對-胺基水楊酸、雙羥萘酸(pamoic)以及類似酸]被製備。

另一方面，透過以一適當鹼處理，該酸加成鹽類型式可被轉換為游離鹼型式。

藉由以適當有機與無機鹼處理，含有一酸性質子的式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物亦可被轉換為它們的無毒性金屬或胺加成鹽型式。恰當的鹼鹽包含例銨鹽、鹼金族鹽與鹼土族鹽，即鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽以及類似物，具有機鹼之鹽類即苄星青(benzathine)、N-甲基-D-還原葡糖胺(glucamine)、海巴明(hydrabamine)鹽，以及具有胺基酸的鹽類諸如例精胺酸、離胺酸以及類似物。

另一方面，透過以一適當酸處理，該鹼加成鹽類型式可被轉換為游離酸型式。

〝鹽類〞一詞亦包含本發明化合物可形成的水合物以及溶劑加成型式。此類型式之例為諸如水合物、醇化物或類似者。

本發明中所使用之本化合物亦可以式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的氮氧化物型式存在，其中一個或數個氮原子被氧化為該稱為的氮氧化物。為獲得該氮氧化物，式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物可遵循用於轉換三價氮成為其氮氧化物型式的已知技藝步驟被轉換為對應氮氧化物型式。該氮氧化反應可通常地透過令式(I、Ⅱ或Ⅲ)之起始原料與適當有機或無機過氧化物反應而被實施。適當之無機過氧化物包括，例過氧化氫、鹼金族或鹼土族金屬過氧化物諸如過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸[諸如例苯碳過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)]或經鹵素取代之苯碳過氧酸[諸如3－氯－過氧苯碳過氧酸]、過氧烷酸[諸如過氧乙酸]、烷基氫過氧化物[諸如三級－丁基氫過氧化物]。適當之溶劑為，例如水、低級烷醇[諸如乙醇及類似物]、烴化合物[諸如甲苯]、酮類[諸如2－丁酮]、經鹵基烴化合物[諸如二氯甲烷]，及這些溶劑的混合物。

用於本發明中之本化合物亦可以它們的異構型式存在。雖然在上式中未被清楚地指出，此種型式被意欲為包含在本發明之範圍內。

用於本發明之本化合物亦可以它們的立體化學異構型式存在，該立體化學異構型式定義由藉著相同鍵結順序被鍵結但具有無法變換的不同三級結構之相同原子所組成的所有可能化合物。除非另有提及或表示，化合物之化學名稱涵括該化合物可能具有之所以可能立體化學異構型式的混合物。該混合物可含有該化合物之基本分子結構的所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。不論以純化型式或彼此混合，用於本發明中之化合物的所有立體化學異構型式，係被涵括於本發明範疇中。

此處所述該化合物之純粹立體異構型式以及其中間產物係被定義為本質上不含有該化合物或中間產物之相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構型式之異構物。特別地，〝立體異構地純粹〞係涉及具有一至少80%之立體異構過量(即其中一種異構物最低為90%且其它可能之異構物為10%)，最高至100%立體異構過量(即其中一種異構物為100%而其他無)的化合物或中間產物，更特別地，具有90%高至100%立體異構過量，甚至更特別地具有94%高至100%立體異構過量且最特別地具有97%高至100%立體異構過量的化合物或中間產物。〝鏡像異構地純粹〞以及〝非鏡像異構地純粹〞兩詞應以相同方式被理解，但相對於鏡像異構過量，分別地具有混合物之非鏡像過量是被考慮的。

用於本發明中之化合物與中間產物的純粹立體異構型式可藉著已知技藝步驟之應用而被獲得。例如，鏡像異構物可透過以它們的非鏡像異構鹽類具有光學活化酸或鹼之選擇性結晶而被彼此分離。其例為酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。另擇地，鏡像異構物可透過使用手性固定相的層析技術被分離。假設反應立體特異性地發生，該純粹立體化學地異構型式亦可衍生自適當起始原料之對應純粹立體化學地異構型式。較佳地，若一特定立體異構物是需要的，該化合物將透過製備的立體特異性方法被合成。這些方法將有利地採用鏡像異構地純粹之起始原料。

式(I、Ⅱ或Ⅲ)之非鏡像異構消旋物可個別地透過習用方法被獲得。可被有利地採用之適當物理分離法係例如選擇性結晶以及諸如管柱層析法之層析法。

對習於該項技藝人士來說，式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物含有五個不對稱中心且因此能夠以不同立體異構型式地存在是明顯的。於下圖關於式(1)中，兩個不對稱中心被標示以一星號(^＊ )。

可能出現在式(I)化合物中的每一個不對稱中心之絕對組態可透過立體化學符號R與S被表示，此R與S記號對應於Pure Appl.Chem.1976,45,11－30中所述規則的R及S記號。同一者被應用於式(Ⅱ)及(Ⅲ)。

如此處被揭示之化合物及藥物，若需要，可以是如一被稱為前驅藥之型式。〝前驅藥〞代表如酯類、醯胺以及磷酸鹽之藥理學上可接受衍生物，以使所形成該衍生物的活體內生物變換產物為如式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)或所涉及之藥物中所定義的活性化合物。描述前驅藥之參考文獻Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8^th ed,McGraw－Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p 13－15)通常地被以此方法被併入。用於本發明中的一化合物的前驅藥是透過修飾出現於該化合物中之官能基[對該母化合物來說，以該修飾不論是常規操作或活體內地被割裂的方式]被製備。前驅藥包括用於本發明中之化合物，其中當該前驅藥被投予一病患時，一羥基[例如該不對稱碳原子上之一羥基]，或一鍵結於任一基團之胺基，割裂以分別地形成一游離羥基或游離胺基。

前驅藥之典型例係如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793、WO 99/33792以及WO 03/090690中所述作為參考文獻被併入此處。

前驅藥之特徵在於相對於母化合物來說，提高水性溶解度、增進生體利用率且易於在活體內被代謝為活性抑制劑。

一般實驗操作程序

NMR光譜被記錄在一於具有CDCl₃ 作為溶劑，於300或400 MHz下操作之Bruker AC－300或Bruker Avance 400譜儀。每一例中，四甲矽烷(TMS)係作為內標準品。化學位移以ppm被顯示。多重性係使用下列縮寫表示：d為雙線、t為三線、m為多重線等等。為簡明起見，選擇完整地描繪(包括NMR在內)該化合物之每一次部分的兩個代表例。低解析質譜儀(LRMS)在一單一四極柱(Waters ZMD,Shimadzu QP8000α或Agilent 1100－SL)、離子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)或一使用電噴灑離子化(ESI)於一正離子掃描之飛行時間式(Waters LCT)質譜儀中實施。所有試劑，購自商業來源(Acros,Aldrich,Fluorochem,...)且如公認地被使用。管柱層析法在一矽膠60，60－200 μm(ROCC)中被施行。薄層層析法在一矽膠60 F₂₅₄ 平板(Merck)上被施行。分析級高效液相層析法在一配設有一Waters 996光電二極體陣列－偵測器(photo diode array－detector)之Waters Alliance 2690(幫浦＋自動進樣器)系統(系統1)或一配設有一Agilent G1316A二極體陣列－偵測器之Agilent 100－SL系統(系統2)或具有一Shimadzu SPD－M10A二極體陣列－偵測器之Shimadzu QP8000α系統(系統3)上被完成。為確認終產物的純度，三個不同系統的其中一層析系統被使用。系統1：管柱：Waters Xterra MS C18,(3.5 μm,4.60 mm x 100 mm)，移動相A：10 mM CH₃ COONH₄ 配於水中，移動相B：CH₃ CN。應用下列成分，分析於30℃下採用一1 mL/min之流速進行：0分：5% B，10分：95% B，12分：95% B。每一例中，10 μl的1 mM溶液被注入。兩次檢測(run)間的平衡時間為3分鐘。洗提峰於一單一波長(λ_max )被測得。系統2：管柱：ZorbaxExtend－C18，(3.5 μm，4.60 mm x 150 mm)，移動相A：CH₃ CN，移動相B：10 mM NH₃ 配於水中。應用下列成分，分析於35℃下採用一1 mL/min之流速進行：0分：2% A，10分：98% A，15分：98% A。洗提峰於一介於220－320 nm之紫外光範圍被測得。系統3：管柱Alltech Prefail C18，(3.0 μm，4.60 mm x 50 mm)，移動相A：10 mM HCOOH配於CH₃ CN中，移動相B：10 mM HCOOH配於水中。應用下列成分，分析於50℃下採用一4 mL/min之流速進行：0分：100% B，8分：0% B，10分：0% B。洗提峰於一介於250－350 nm之紫外光範圍被測得。滯留時間以分鐘被表示並報導。一化合物的合成被完整地描述。其它化合物係如已被描述之相同方法被合成。所有化合物係透過LRMS被確認。

方案1.{1－芐基－3－[(3,4－二胺－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}－胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯衍生物(79－139)的合成

(i)異丁胺，CH₂ Cl₂ ；(ii)氯甲酸芐酯，Et₃ N，CH₂ Cl₂ ；(iii)HCl/i－PrOH，CH₃ OH；(iv)碳酸2,5－二側氧－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯，Et₃ N，CH₂ Cl₂ ；(v)Pd/C，H₂ ，CH₃ OH；(vi)氯化3－氯－4－硝基－苯磺醯，sat.NaHCO₃ /H₂ O，CH₂ Cl₂ ；(vii)RNH₂ ，DIPEA，THF//－PrOH/H₂ O；(viii)Pd/C，NH₄ ^＋ HCOO^－ ，2－甲基－四氫呋喃。

用以關於(79)合成步驟(vii)之胺(RNH₂ )合成被描述於方案2中且稍後被說明。

方案2.二氯3－胺基－環戊基－吡咯啶(10)的合成

(ix)碘代－環戊烷，Et₃ N，CH₃ CN；(x)HCl/i－PrOH，CH₃ OH。

關於方案2之化學反應的敘述 (1－環戊基－吡咯啶－3－基)胺甲酸三基丁酯(9) 吡咯啶－3－基－胺甲酸三級丁酯(8 )(0.20 g，1.07 mmol，1當量)，碘代－環戊烷(0.253 g，1.29 mmol，1.20當量)以及三乙胺(0.28 g，2.15 mmol，2.00當量)被溶解於乙腈(25 mL)中。該溶液被加熱至回流直到TLC表示反應完成。此溶劑於減壓下被蒸發以得到標題化合物(0.25 g，1.00 mmol，定量)。

二氯3－胺基－1－環戊基－吡咯啶(10) 吡咯啶－3－基－胺甲酸三級丁酯(9 )(0.25 g，1.00 mmol，1當量)被溶解於甲醇(50 mL)中，隨後添加配於異丙醇之5－6 N HCl。此溶液於室溫下攪拌歷時24小時。溶液於減壓下被蒸發以得到標題化合物(0.22 g，1.00 mmol，定量)。

關於方案1之化學反應的敘述 (1－芐基－2－羥基－3－異丁胺－丙基)－胺甲酸三級丁酯(2) 此化合物係自商業上可購得(1－環氧乙烷基－2－苯基－乙基)胺甲酸三級丁酯(1 )所合成，其與異丁胺反應以形成胺醇2 ⁱ 。

¹ Ng,J.S.；Przybyla,C.A.；Zhang,S.Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates via diasterereomer purification.PCT Int.Appl.1996,WO 9622275。

(3－三級－丁氧基羰基胺基－2－羥基－4－苯基－丁基)－異丁基－胺甲酸芐酯(3) (1－芐基－2－羥基－3－異丁胺－丙基)－胺甲酸三級丁酯(2 )(24.50 g，72.80 mmol，1當量)以及三乙胺(7.37 g，72.80 mmol，1當量)被溶解於二氯甲烷(500 mL)。此溶液被冷卻至－1.5℃，隨後一滴一滴地添加氯甲酸芐酯(12.40 g，72.80 mmol，1當量)。該溶液於0℃下被攪拌歷時24小時。因反應的不完全，氯甲酸芐酯(2.40 g，14.07 mmol)以及三乙胺(1.44 g，14.23 mmol)被加入該溶液中。該溶液於室溫下攪拌歷時24小時。該溶液以2% Na₂ CO₃ 溶液(300 mL)被稀釋且混合物被攪拌歷時10分鐘。有機層被分離，以水(2x)與飽合氯化鈉溶液(1x)洗滌。有機層於MgSO₄ 上被乾燥、過濾且蒸發至乾燥以獲得所欲如黃色油之產物(34.30 g，72.80 mmol，定量)。LRMS(ES＋)：m/z 471[M＋H]^＋ 。

氯化1－芐基－3－(芐氧基羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基－銨(4) (3－三級－丁氧基羰基胺基－2－羥基－4－苯基－丁基)－異丁基－胺甲酸芐酯(3 )(34.30 g，72.90 mmol，1當量)被溶解於甲醇(170 mL)中，隨後添加配於異丙醇(75 mL)中之5－6 N HCl。此溶液於室溫下攪拌歷時64小時。揮發物於減壓下被蒸發。粗產物與乙酸乙酯(150 mL)共蒸發以獲得如一白色固體的4(29.70g，72.90 mmol，定量)。LRMS(ES＋)：m/z 371[M＋H]^＋ 。

[1－芐基－3－(芐氧基羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基]胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(5) 配於120 mL二氯甲烷之氯化1－芐基－3－(芐氧基羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基銨(4 )(29.70 g，72.90 mmol，1當量)、三乙胺(22.00 g，220 mmol，3當量)以及胺甲酸2,5－二側氧－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3b]呋喃－3－基酯(19.80 g，73.00 mmol，1當量)的一溶液於一環境溫度下被攪拌。因反應的不完全，胺甲酸2,5－二側氧－吡咯啶－1－基酯六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(5.00 g，18.43 mmol)被加入溶液中。此溶液於室溫下被攪拌歷時24小時。此溶液以兩次300 mL的水以及一次300 mL的飽合NaHCO₃ 溶液洗滌。有機層於MgSO₄ 上被乾燥，過濾且蒸發至乾燥以獲得如一白色固體之所欲產物(37.04g，70.34 mmol，96.4%)。LRMS(ES＋)：m/z 527[M＋H]^＋ 。

[1－芐基－2－羥基－3－異丁胺－丙基]胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(6) 以N₂ 取代空氣後，碳上之鈀(10%，5.00 g，47.00 mmol，0.32當量)被加入隨後添加一配於四氫呋喃之[1－芐基－3－(芐氧基羰基－異丁基－胺基)－2－羥基－丙基]胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(78.36 g，148.80 mmol，1當量)溶液。真空被施加歷時數分鐘且以H₂ 取代。於室溫下攪拌歷時24小時後，N₂ 被導入燒瓶內以取代剩餘H₂ 。鈀催化劑於N₂ 下藉著濾過一矽藻土床被移除且濾片以四氫呋喃洗滌。濾液於減壓下蒸發。(58.40 g，148.80 mmol，定量)。LRMS(ES＋)：m/z 393[M＋H]^＋ ；¹ H－NMR(CDCl₃ )δ0.91(d,3H,CH₃ ),0.93(d,3H,CH₃ ),1.45－1.57(m,2H,CH₂ ,H4),1.58－1.83(m,1H,CH(異丁基)),2.43(dd,2H,CH₂ －N(異丁基)),2.66－2.81(m,3H,CH₂ －N以及CH₂ C₆ H₅ 之CH),2.87－2.96(m,1H,CH,H3a),3.06(dd,1H,CH₂ C₆ H₅ 之CH),3.51－3.57(m,1H,CH₂ ,H5),3.67－3.75(m,2H,CH以及CH₂ ,H2),3.81－3.93(m,2H,CH－OH以及CH₂ ,H5),3.94－4.00(m,1H,CH₂ ,H2),5.01－5.08(m,1H,CH,H3),5.10(d,1H,NH),5.64(d,1H,CH,H6a),7.16－7.31(m,5H,C₆ H₅ )。

{1－芐基－3－[(3－氟－4－硝基－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(7) (1－苄基－2－羥基－3－異丁胺－丙基]胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(6 )(9.81 g,25 mmol,1當量)被溶解於二氯甲烷(100 mL)中，隨後加入飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)。一配於二氯甲烷(100 mL)中之氯化3－氟－4－硝基－苯磺醯(6.11 g,25.50 mmol,1.02當量)被一滴一滴地加入前者溶液。該溶劑於20℃下被劇烈地攪拌。攪拌歷時四小時後，有機層被分離且以飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、水(100mL)、5% HCl(100mL)以及鹽水(100 mL)洗滌。有機層於MgSO₄ 上乾燥、過濾並蒸發至乾燥。粗產物自2－丙醇(550 mL)再結晶(9.58 g,25 mmol,64.30%)。LRMS(ES＋)：m/z 596[M＋H]^＋ ；¹ H－NMR(CDCl₃ )δ0.90(d,3H,CH₃ ),0.92(d,3H,CH₃ ),1.40－1.72(m,2H,CH₂ ,H4),1.80－1.92(m,1H,CH(異丁基)),2.79(dd,1H,CH₂ －N),2.87－3.19(m,5H,CH₂ －N(異丁基),CH,H3,CH₂ －N以及CH₂ C₆ H₅ 之CH),3.19－3.29(m,1H,CH₂ C₆ H₅ 之CH),3.29－3.39(brs,1H,OH),3.60－3.78(m,2H,CH₂ ,H5以及H2),3.78－3.90(m,3H,CH,H5,CH－OH以及CH),3.95(dd,1H,CH₂ ,H2),4.90(d,1H,NH),4.98－5.10(m,1H,CH,H3),5.66(d,1H,H6a),7.19－7.33(m,5H,C₆ H₅ ),7.68－7.44(m,2H,C₆ H₃ FNO₂ 之CH),8.15－8.20(m,1H,C₆ H₃ FNO₂ 之CH)。

(1－芐基－3－{[3－(1－環戊基－吡咯啶－3－胺基)－4－硝基－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－2－羥基－丙基)胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(12) {1－芐基－3－[3－氟－4－硝基－苯磺醯基)－異丁基－胺基]－2－羥基－丙基}胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(7)(0.30g,0.50 mmol,1當量)，二氯3－胺基－1－環戊基－吡咯啶(0.23g,1.00 mmol,2當量)((10 )經如方案2之步驟製備)以及乙基－異丙醇－胺(0.32g,2.50 mmol,5當量)被溶解於四氫呋喃、異丙醇以及水(50 mL)中。混合物於室溫下被攪拌歷時7天。有機層被分離且以飽和NaCl溶液洗滌。該有機層於MgSO₄ 上被乾燥，過濾並於減壓下被蒸發。粗產物透過管柱層析法於具有己烷：乙酸乙酯(25：75)之洗提液所純化以產出標題化合物(0.36g,0.50 mmol,定量)。LRMS(ES＋)：m/z 730[M＋H]^＋ 。

實例1

製備(3－{[4－胺基－3－(1－環戊基－吡咯啶－3－胺基)－苯基－磺醯基]－異丁基－胺基}－1－芐基－2－羥基－丙基}胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(79)

(1－芐基－3－{[3－(1－環戊基－吡咯啶－3－胺基)－4－硝基－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－2－羥基－丙基)胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(12 )(0.36g,0.50 mmol,1當量)、甲酸氨(0.16g,2.50 mmol,5當量)以及碳上之鉑(10%,0.106g,1.00 mmol,2當量)被懸浮於2－甲基－四氫－呋喃中。該溶液被加熱至回流歷時2小時。催化劑經濾過一矽藻土床且濾液於減壓下被蒸發。粗產物藉著管柱層析法於具有配於甲醇(7N)之二氯甲烷：氨(99：1或97.5：2.5)被純化。該溶劑於減壓下被蒸發。(0.10,0.50 mmol,29%)。LRMS(ES＋)：m/z 700[M＋H]^＋ ；HPLC(系統1)(272 nm)t_R 6.95 min，94%；¹ H－NMR(CDCl₃ )δ0.89(d,3H,CH₃ ),0.92(d,3H,CH₃ ),1.39－2.10(m,17H,CH₂ ,H4,CH以及CH₂ (7x)),2.70－3.21(m,9H,CH₂ －N,CH₂ －N(異丁基),CH,H3a,CH－NH以及CH－N),3.59－3.78(m,3H,CH,H5,CH,H2以及CH),3.78－3.99(m,3H,CH,H2,CH,H5以及CH－OH),4.32－4.43(brs,1H,NH),4.60－4.76(brs,1H,NH),4.90－5.08(m,1H,CH,H3),5.62(d,1H,CH,H6a),6.62(d,1H,CHarom),6.87(s,1H,CHarom),7.07(dd,1H,CHarom),7.18(d,1H,OH),7.22－7.31(m,5H,C₆ H₅ )。

實例2

製備(3－{[4－胺基－3－(1－環丁基－吡咯啶－3－胺基)－苯磺醯基]－異丁基－胺基}－1－芐基－2－羥基－丙基}胺甲酸六氫－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(83)

LRMS(ES＋)：m/z 688[M＋H]^＋ ；HPLC(系統1)(272 nm)t_R 8.14 min，99)；¹ H－NMR(CDCl₃ )δ0.90(dd,9H,CH₃ (3x),0.94(d,3H,CH₃ ),1.40－1.75(m,2H,CH₂ ,H4),1.75－1.90(m,2H,CH(2x)(異丁基)),2.15－2.25(m,2H,CH₂ ),2.25－2.40(m,2H,CH₂ ),2.67(d,2H,CH₂ ),2.70－3.10 3.00(m,6H,CH₂ －N以及CH₂ －N(異丁基),CH,H3以及CH₂ C₆ H₅ 之CH),3.10－3.25(m,1H,CH₂ C₆ H₅ 之CH),3.55－3.75(m,3H,CH,H2,CH,H5以及CH),3.75－4.02(m,3H,CH,H2,CH,H5以及CH－OH),4.92(d,1H,NH),4.95－5.08(m,1H,CH,H3),5.63(d,1H,CH,H6a),6.72(d,1H,CHarom),6.95(d,1H,CHarom),7.11(dd,1H,CHarom),7.20(d,1H,OH),7.21－7.31(m,5H,C₆ H₅ )。

根據式(Ⅲ)，R¹ 以及R² 可產生一任擇地經羥基所取代之環。

此環封閉後所得化合物之數例被列於表2中。

實例3

本發明之化合物的病毒學特性 該等化合物於一使用關於抗－病毒活性之MT4－LTR－EGFP細胞的細胞分析中被測試。此分析證實這些化合物展現有效對抗一野生型實驗室HIV品系(WT IIIB－2－001)的抗－HIV活性。由於抗藥性HIV品系的出現增加，本化合物係用以測試它們對抗臨床上經單離之HIV品系的效果，這些單離之HIV品系具有數個突變。這些突變是與耐受蛋白酶抑制劑相關聯且造成病毒對現有商業上可取得藥品[諸如例沙奎那維、利托那韋、奈非那韋、克濾滿以及安普那韋]表現各種不同程度的表現型交叉抗藥性(phenotypic cross－resistance)。病毒品系A、B、C以及D含有下表3中所示之突變。

細胞分析如下列操作程序被施行。

HIV－或模擬－經感染之MT4－LTR－EGFP細胞被培養於如各種濃度之本發明化合物的存在下歷時三天。藉由感染，病毒的tat蛋白質活化GFP信息者(reporter)。於培養期間的終點，GFP訊號被測量。於病毒對照樣本中(無任何抑制劑存在)，最大螢光訊號被取得。該化合物之抑制活性係於經病毒－感染細胞上被監測且被表示為EC₅₀ 。這些數值代表化合物所需量以保護50%的細胞免於病毒感染(表4)。

正進行關於HIV－感染治療之臨床試驗的一種新蛋白酶抑制劑，具有下列化學結構式之被稱為TMC 114之化合物或地瑞那韋的化合物係作為一參考化合物。地瑞那韋具有下列化學名：(3R,3aS,6aR)－六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基N[(1S,2R)－1－芐基－2－羥基－3－(N 1－異丁基磺胺基)丙基]胺甲酸

且所得結果如下：

生體利用率(bioavailability)關於腸吸收之Caco－2通透性分析 不同化合物之通透性係根據由Augustijns et al.所述之一Caco－2測試規定(Augustijns et al.(1998).Int.J.of Pharm,166,45－54 )所評估，據此，介於細胞代數32以及45間的Caco－2細胞生長於一24－井細胞培養平盤歷時21至25天。完整的細胞單層係透過測量經跨細胞上皮電阻(transepithelial electrical resistance,TEER)而被確認。本測試於pH 7.4以及100 μM捐贈者化合物濃度下被實施。

於不同pH水平下的水溶解度 在模擬腸胃溶液於熱力學情況下之平衡溶解度對於胃中以及腸道不同部分之化合物溶解圖形是一項好的測量方法。模擬胃液(SGF)(無胃蛋白酶)係設定於1.5之pH。模擬腸液(SIF)(無膽鹽)係被設定於pH 5、pH 6.5、pH 7以及pH 7.5。實驗操作程序採用96－井平底微量盤，1 mg的化合物被加入每一井內(儲備溶液配於甲醇中)且經蒸發至乾燥。化合物被再次溶解於SGF及SIF中且在一水平式震盪設備上於37℃下被培養過夜。過濾後，化合物濃度係透過UV－分光光度測定法被決定。

大鼠中的口服可利用率(oral availability) 該等化合物被配製為如一配於DMSO、PEG400或配於水中之40%環糊精中的20 mg/ml溶液或懸浮液。關於大鼠(公鼠與母鼠)中大多數的實驗，形成三個劑量群組：1/以20 mg/kg使用DMSO配方之單一腹腔內劑量；2/以20 mg/kg使用PEG400配方之單一口服劑量以及3/以20 mg/kg使用PEG400配方之單一口服劑量。給予服藥後於固定間隔採集之血液樣本以及血清中藥物濃度係使用一LC－MS生物分析法被決定。血清濃度以ng/mg表示。於30分(30’)與三小時(180’)之血清濃度可如這些反應吸收程度(30’)與減緩速度(180’)的數值被決定。

提高全身性生體利用率 藉由所述化合物種類(蛋白酶－抑制劑)，可知新成代謝降解過程的抑制可透過降低肝內首關(first－pass)代謝以及自血清中的代謝清除率顯著地提高全身性利用率。此〝提高〞原則可於一臨床設備中應用至藥物的藥理作用。此原則亦可藉由一抑制Cyt－P450代謝酵素之化合物的同時投藥探討大鼠或狗兩者。已知阻斷劑係如利托那韋或酮康唑(ketoconazole)。大鼠或狗中一於5 mg/kg單一口服劑量的利托那韋(ritonavir)投藥可造成全身性利用率的提高。

蛋白質結合分析： 人類血清蛋白質如白蛋白(HAS)或alpha－1酸性糖蛋白質係已知為結合許多藥物，可能造成這些化合物的效果降低。為決定本化合物是否會透過此種結合不利地受到影響，該等化合物之抗－HIV活性於人類血清存在下被測量，因而評估這些蛋白酶抑制劑對那些蛋白質之結合效果。

經膜衣包覆錠劑 製備錠心 100 g活性物質、一式(I、Ⅱ或Ⅲ)之化合物、570 g乳糖以及200 g澱粉之一混合物被充份混合且隨後以一配於約200 ml水中的5 g十二基硫酸鈉與10 g聚乙烯吡咯烷酮之溶液濕化。此濕潤粉狀混合物過篩、乾燥並再次過篩。然後加入100 g微晶型纖維素以及15 g氫化蔬菜油。整個被混合均勻且壓縮成錠劑，得到10.000個錠劑，每一者含有10 mg有效成分。

包覆 配於150 ml二氯甲烷之5 g乙基纖維素的一溶液被加入配於75 ml經變性乙醇之10 g甲基纖維素的一溶液中。然後加入75 ml的二氯甲烷以及2.5 ml的1,2,3－丙三醇。10 g的聚乙二醇被融化並溶解於75 ml的二氯甲烷中。後者溶液被加入前者且之後加入2.5 g的十八酸鎂、5 g的聚乙烯吡咯烷酮與30 ml的經濃縮著色懸浮液且整體被均質化。在包覆裝置中錠心被包覆以經取得之混合物。

Claims (6)

1. 一種具有下式之化合物， 或其氮氧化物、鹽類、立體異構型或酯化物，其中R₁ 以及R₂ 係個別地為氫、Het¹ 、Het² 或Y，其前提為R₁ 以及R₂ 不同時為氫，或R₁ 以及R₂ 產生一環，該環為3至7員並可為飽和或不飽和，其中該等環員可任擇地由羥基所取代，其中Y為-C(=O)-C_1-6 烷基-Het¹ 或-C(=O)-C_1-6 烷基-Het² 或任擇地由Het¹ 或Het² 所取代之-C(=O)-C_1-6 烷基-胺基-C_1-6 烷基，作為一基團或一基團之部分的Het¹ 被定義為一飽和或局部不飽和單環、雙環或三環雜環，該雜環含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳或氮原子上可任擇地以C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、胺基C_1-6 烷基、C_1-6 烷基-氧基-C_1-6 烷基、芐基、鹵素、羥基、側氧基、任擇地單-或雙經取代胺基、任擇地單-或雙經取代胺基烷基、硝基、乙醯基、氰基、鹵基C_1-6 烷基、羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基-Het² 、C_3-7 環烷 基、任擇地單-或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基或一飽和或局部不飽和單環、雙環或三環或具有3至14個環員之雜環所取代；且其中作為一基團或一基團之部分的Het² 被定義為一芳族單環、雙環或三環雜環，該雜環含有一個或更多個選自氮、氧或硫的雜原子環員且其於一個或更多個碳原子上可任擇地以C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、胺基C_1-6 烷基、鹵素、羥基、任擇地單-或雙經取代胺基、硝基、氰基、鹵基C_1-6 烷基、羧基、C_1-6 烷氧基羰基、C_3-7 環烷基、任擇地單-或雙經取代胺基羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het¹ 或一芳族單環、雙環或三環或具有3至12個環員之雜環所取代。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₁ 為氫且，R₂ 為Het¹ -環烷基或Het¹ -分支C_3-4 烷基。
3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R₁ 為氫且，R₂ 為Het¹ -C₅ 環烷基或Het1-分支C₄ 烷基。
4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為(3-{[4-胺基-3-(1-環戊基-吡咯啶-3-胺基)-苯磺醯基]-異丁基-胺基}-1-芐基-2-羥基-丙基)胺甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯或(3-{[4-胺基-3-(1-異丁基-吡咯啶-3-胺基)-苯磺醯基]-異丁基-胺基}-1-芐基-2-羥基-丙基)胺甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
5. 一種包含一有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物以及一藥學上可耐受之賦型劑的藥學組成物。
6. 一種組成物，其包含(1)如申請專利範圍第1項之化合物以及，(2)第二抗逆轉錄病毒劑。