ES2327693T3 - Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente. - Google Patents
Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende a) un antígeno o un ácido nucleico que codifica un antígeno peptídico o un antígeno proteico, b) un adyuvante de saponina, y c) una a-ciclodextrina.
Description
Composiciones que comprenden el adyuvante
QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como
excipiente.
La presente invención se refiere al campo de los
adyuvantes inmunológicos y a su uso como adyuvantes inmunológicos
en vacunas. Las composiciones de la presente invención muestran unas
propiedades significativamente mejoradas con respecto al efecto
lítico, la tolerancia al dolor asociado a QS-21 y la
estabilidad de un producto de QS-21, y mantienen
una actividad adyuvante completa.
Se han identificado y purificado saponinas
adyuvantes a partir de un extracto acuoso de la corteza del árbol
sudamericano Quillaja saponaria Molina. Entre los 22 picos
que son separables y que muestran actividad saponina, la
QS-21 es una de las saponinas purificadas más
predominantes. Esta saponina se ha purificado sustancialmente
mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC),
cromatografía en sílice líquida de baja presión y cromatografía
interactiva hidrófila (HILIC). Se ha descubierto que la
QS-21 es útil como adyuvante inmunológico para
potenciar respuestas inmunológicas en individuos a una concentración
mucho más baja que la de las preparaciones de saponina heterogéneas
previamente disponibles, sin los efectos tóxicos asociados con
preparaciones de saponina
brutas.
brutas.
La QS-21 es una saponina
triterpenoide glicosídica de lisis de membrana. Forma micelas de
aproximadamente el mismo radio que la albúmina de suero bovina
(Kensil, patente de EEUU nº 5.057.540) y tiene una concentración
micelar crítica de aproximadamente 50 \mug/ml en PBS (Soltysik,
S., et al., 1995, Vaccine,
13:1403-1410).
La potencia de una formulación adyuvante que
contiene un antígeno más QS-21 puede evaluarse en
experimentos que abordan la relación entre la dosis de adyuvante y
la función inmunológica (experimentos de
dosis-respuesta). Se espera que una disminución en
la potencia del adyuvante aumente la dosis mínima (dosis umbral)
requerida para la potenciación de la respuesta inmunológica. Se
espera que una composición deseable mantenga una potencia mejor o
equivalente a la de la formulación que se utiliza como referencia.
Para la QS-21, la formulación de referencia es una
sencilla disolución en disolución salina tamponada con fosfato (PBS)
o disolución salina.
La actividad adyuvante de QS-21
se evalúa en modelos animales, como ratones. Las principales
respuestas medidas son los aumentos en los anticuerpos específicos
de antígenos y de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de
antígenos. Se ha medido la dosis umbral de QS-21 que
potencia una respuesta inmunológica murina (anticuerpos o CTL) en
una disolución tampón sencilla, como PBS. Se ha demostrado que una
dosis de 2,5 \mug es la dosis umbral para los anticuerpos
(Kensil, C.R., et al., 1993, Vaccine Research,
2:273-281) y para CTL (Newman, M.J., et
al., 1992, J. Immunology,
148:2357-2362) contra el antígeno ovoalbúmina
(OVA) en ratones C57BL/6 en PBS. Se han observado dosis umbral
similares cuando se incluye hidróxido de aluminio en la formulación
de PBS (Kensil, C.R., et al., 1993, Vaccine Research,
2:273-281). Sin embargo, se espera que
existan diferencias entre la potencia de las diferentes
composiciones de un adyuvante concreto.
A pesar de estas cualidades beneficiosas, la
QS-21 también posee algunas cualidades
desagradables. Por ejemplo, la QS-21 se asocia con
bicapas fosfolipídicas y provoca un efecto lítico en ciertas
membranas celulares (es decir, eritrocitos). La
QS-21 se absorbe sobre la bicapa fosfolipídica de
eritrocitos de oveja y provoca que los eritrocitos liberen
hemoglobina. Esta liberación de hemoglobina, que es conocida como
hemolisis, se produce a una concentración de aproximadamente
5-7 \mug/ml en una tampón sencillo, como
disolución salina o PBS (Kensil, C.R., et al., 1991, J.
Immunology, 146:431-437). A
concentraciones mayores (por encima de la concentración micelar
crítica de la QS-21) se produce la lisis total de la
membrana de los eritrocitos. Por tanto, el efecto lítico de la
QS-21 es una propiedad indeseable para una
composición.
En estudios in vivo no se ha advertido
hemolisis. Sin embargo, después de la inyección intramuscular de
disoluciones de QS-21/disolución salina a conejos
blancos de Nueva Zelanda se advierte una necrosis o unos daños en
fibroblastos de suaves a moderados en algunos animales cuando el
sitio de inyección se analiza histopatológicamente (Kensil, C.R.,
et al., 1995, en: Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant
Approach, Powell, M.F. y Newman, M.J., eds., Plenum Press, NY).
Además, la creatina quinasa, un marcador de daños musculares,
aumenta después de una inyección de QS-21 en
disolución salina o PBS. Se cree que este aumento es debido al
efecto lítico de la QS-21 sobre las membranas
celulares.
Además, en ensayos clínicos, algunos individuos
han experimentado un dolor inmediato y transitorio después de la
inyección de QS-21 en disoluciones tampón sencillas
(disolución salina o PBS). Este dolor, descrito por la mayoría de
los individuos como un dolor ardiente, puede ser una reacción
secundaria correlacionada con el efecto lítico del adyuvante
QS-21. Asimismo, el dolor del paciente es una
propiedad desagradable para una composición.
La estabilidad del producto es otro problema en
las composiciones que contienen QS-21. La caducidad
de un producto de vacuna se define, de forma típica, como la
extensión de tiempo hasta alcanzar un bajo nivel de degradación
definido y aceptable (como el tiempo hasta 10% de degradación,
también conocido como t_{90}). La mayoría de los productos de
vacuna comerciales tienen una caducidad de al menos 18 a 24 meses
cuando se conservan en la nevera a 4ºC. Por tanto los adyuvantes,
que son componentes esenciales de las vacunas, también deben tener
una caducidad igualmente alta. Sin embargo, la caducidad de una
disolución 50 \mug/ml de QS-21 a pH 7,0 a 4ºC se
alcanza en aproximadamente 3 meses. La razón para esta menor
caducidad es porque el enlace éster de QS-21 es
cada vez más lábil a medida que aumenta el pH, y porque los
monómeros de QS-21, en oposición a las micelas, son
sometidos a hidrólisis. La necesidad de estabilizar composiciones
del adyuvante QS-21 es significativa.
La patente de EEUU nº 5.650.398 se refiere a
composiciones que comprenden saponinas modificadas que no tienen
sustancialmente actividad adyuvante o irritabilidad pero que
mantienen el suficiente efecto lítico para el transporte de
fármacos. El documento JP 06 343419 se refiere a composiciones
alimentarias para evitar la obesidad que comprenden una saponina,
ácido \gamma-linoleico y
\alpha-ciclodextrina. El documento WO 91/04052 se
refiere a composiciones de vacuna sólidas que comprenden un
antígeno, una saponina y un adyuvante policatiónico, como
DEAE-dextrano. El documento EP 0187286 se refiere a
vacunas que comprenden un antígeno, una saponina y aceite. La
patente de EEUU nº 4.806.350 se refiere a vacunas que comprenden un
antígeno y dos adyuvantes, como una saponina y aceite. El documento
GB 1083815 se refiere a vacunas que comprenden una preparación de
antígenos de origen protozoario junto con una preparación de
saponina.
Son necesarias composiciones del adyuvante de
saponina QS-21 que puedan utilizarse para potenciar
una respuesta inmunológica antigénica a una dosis relativamente
baja con bajas reacciones locales y efectos secundarios, pero que
también incluyan un reducido efecto lítico, una mejor tolerancia a
la QS-21 y una mayor estabilidad. Por consiguiente,
la presente invención proporciona nuevas composiciones de
QS-21 que tienen estas características mejoradas,
comparadas con un disolución sencilla de QS-21 en un
tampón como disolución salina o PBS. De forma sorprendente, la
potencia adyuvante total de la QS-21 en las
composiciones descritas no está comprometida, comparado con una
formulación control de QS-21 en PBS.
La figura 1 ofrece un gráfico que muestra la
potencia adyuvante de diversas composiciones. La figura 1A muestra
el efecto del polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 en la
respuesta inmunológica de ratones Balb/c frente a la ovoalbúmina a
diferentes concentraciones de QS-21. La figura 1B
muestra el efecto de la
metil-\beta-ciclodextrina sobre
la respuesta inmunológica de ratones Balb/c frente a la ovoalbúmina
a diferentes concentraciones de QS-21.
La figura 2 ofrece un gráfico que muestra el
efecto del polisorbato 80 y la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en la respuesta de anticuerpos IgG3 de tipo 14 a un antígeno de
polisacárido independiente de T.
La figura 3 muestra una gráfica de barras de la
tolerancia al dolor de pacientes para diversos excipientes en
composiciones adyuvantes de QS-21 del ensayo 1. Esta
figura muestra la puntuación del dolor, clasificado como sin dolor,
dolor suave, dolor moderado o dolor fuerte, siendo 0 = sin dolor,
1,3 = dolor suave, 4-7 = dolor moderado y
8-10 = dolor fuerte.
La figura 4 muestra las puntuaciones
individuales de la tolerancia al dolor de pacientes en la figura 3.
Esta figura muestra las puntuaciones del dolor inmediato
individuales tras la inyección de una formulación concreta, en una
escala de 0-10, siendo 0 sin dolor y 10 es el máximo
dolor.
La figura 5 muestra una gráfica de barras de la
tolerancia al dolor de pacientes para diversos excipientes en
composiciones adyuvantes de QS-21 del ensayo 2. Esta
figura muestra la puntuación del dolor, clasificado como sin dolor,
dolor suave, dolor moderado o dolor fuerte, siendo 0 = sin dolor,
1,3 = dolor suave, 4-7 = dolor moderado y
8-10 = dolor fuerte.
La figura 6 muestra las puntuaciones
individuales de la tolerancia al dolor de pacientes en la figura 5.
Esta figura muestra las puntuaciones del dolor inmediato
individuales tras la inyección de una formulación concreta, en una
escala de 0-10, siendo 0 sin dolor y 10 es el máximo
dolor. Debajo de cada formulación se listan la media y la mediana
de las puntuaciones para cada formulación.
La presente invención se refiere a una
composición que comprende un antígeno o un ácido nucleico que
codifica un antígeno peptídico o un antígeno proteico, un adyuvante
de saponina y una \beta-ciclodextrina.
Las saponinas de la presente invención pueden
obtenerse a partir del árbol Quillaja saponaria Molina.
El término "saponina", tal como se emplea
en la presente, incluye compuestos triterpenoides glicosídicos que
producen espuma en una disolución acuosa, que tienen actividad
hemolítica en la mayoría de los casoso y que poseen actividad
adyuvante inmunológica. La invención incluyen las propias saponinas
así como sus fragmentos biológicamente activos.
La invención también incluye composiciones,
tales como composiciones inmunológicas, que comprenden una o más
fracciones de saponinas sustancialmente puras, y métodos para
utilizar estas composiciones como adyuvantes inmunológicos.
Más en concreto, las composiciones de la
presente invención pueden reducir los efectos líticos in
vitro de una formulación que contiene el adyuvante de saponina.
Otra composición preferida es aquella que puede mantener la máxima
actividad adyuvante de una saponina. Otra composición preferida
puede aumentar la estabilidad de una composición que contiene un
adyuvante de saponina frente a la hidrólisis alcalina. Otras
composiciones pueden mejorar, preferiblemente, la tolerancia de un
individuo al dolor asociado a un adyuvante de saponina contenido en
una formulación que contiene un adyuvante de saponina.
Como se describe en Kensil, et al.,
patente de EEUU nº 5.057.540, la actividad adyuvante de estas
saponinas puede determinarse mediante uno cualquiera de una serie
de métodos conocidos por los expertos en la técnica. El aumento en
la valoración de anticuerpos contra un antígeno concreto tras la
administración de un adyuvante puede utilizarse como criterio de la
actividad adyuvante (Dalsgaard, Acta Verterinia Scandinavica,
69:1 (1987); Bomford, Int. Archs. Allergy Appl. Immun.,
77:409 (1985)). Brevemente, este ensayo implica inyectar por vía
intravenosa a ratones CD-1 un antígeno (por ejemplo,
albúmina de suero bovina, BSA) mezclado con cantidades variables
del adyuvante potencial. El suero se recoge de los ratones dos
semanas después y se ensaya mediante ELISA para determinar los
anticuerpos anti-BSA.
"QS-21" indica la mezcla de
los componentes isómeros QS-21-V1 y
QS-21-V2 que aparecen como un único
pico en una HPLC en fase inversa sobre Vydac C4 (tamaño de
partícula 5 \mum, poro 300 \ring{A}, DI 4,6 mm x L 25 cm) en
ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42, v/v). Las fracciones de
los componentes se indican específicamente como
QS-21-V1 y
QS-21-V2 cuando se describen
experimentos realizados sobre los componentes después
purificados.
La expresión "sustancialmente puro"
significa sustancialmente exento de los compuestos que normalmente
aparecen asociados con la saponina en su estado natural y que
muestran una respuesta cromatográfica, unos perfiles de elución y
una actividad biológica constantes y reproducibles. La expresión
"sustancialmente puro" no pretende excluir las mezclas
artificiales o sintéticas de la saponina con otros compuestos.
La saponina QS-7 sustancialmente
pura, también denominada QA-7 en la patente de EEUU
nº 5.057.540, se caracteriza porque tiene actividad adyuvante
inmunológica, contiene aproximadamente 35% de carbohidratos (según
se ensaya con antrona) por peso seco, tiene una absorción UV máxima
de 205-210 nm, un tiempo de retención de
aproximadamente 9-10 minutos en una
RP-HPLC sobre una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 4,6
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua
(58/42, v/v) con un caudal de 1 ml/min, eluyendo con metanol al
52-53% de una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 10
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM con un
gradiente de elución de metanol del 50% al 80%, tiene una
concentración micelar crítica de aproximadamente 0,06% (p/v) en
agua y 0,07% (p/v) en disolución salina tamponada con fosfato, no
produce hemolisis detectable en eritrocitos de oveja a
concentraciones de 200 \mug/ml o menores, y contiene los restos
monosacárido ramnosa terminal, xilosa terminal, glucosa terminal,
galactosa terminal, 3-xilosa,
3,4-ramnosa, 2,3-fucosa y ácido
2,3-glucurónico, y apiosa (el enlace no está
determinado).
La saponina QS-17
sustancialmente pura, también denominada QA-17 en la
patente de EEUU nº 5.057.540, se caracteriza porque tiene actividad
adyuvante inmunológica, contiene aproximadamente 29% de
carbohidratos (según se ensaya con antrona) por peso seco, tiene
una absorción UV máxima de 205-210 nm, un tiempo de
retención de aproximadamente 35 minutos en una
RP-HPLC sobre una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 4,6
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua
(58/42, v/v) con un caudal de 1 ml/min, eluyendo con metanol al
63-64% de una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 10
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM con un
gradiente de elución de metanol del 50% al 80%, tiene una
concentración micelar crítica de aproximadamente 0,06% (p/v) en
agua y 0,03% (p/v) en disolución salina tamponada con fosfato,
produce hemolisis de eritrocitos de oveja a 200 \mug/ml o mayor,
y contiene los restos monosacárido ramnosa terminal, xilosa
terminal, 2-fucosa, se caracteriza porque tiene
actividad adyuvante inmunológica, contiene aproximadamente 35% de
carbohidratos (según se ensaya con antrona) por peso seco, tiene
una absorción UV máxima de 205-210 nm, un tiempo de
retención de aproximadamente 9-10 minutos en una
RP-HPLC sobre una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 4,6
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua
(58/42, v/v) con un caudal de 1 ml/min, eluyendo con metanol al
52-53% de una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 10 mm
x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM con un gradiente
de elución de metanol del 50% al 80%, tiene una concentración
micelar crítica de aproximadamente 0,06% en agua y 0,07% en
disolución salina tamponada con fosfato, no produce hemolisis
detectable en eritrocitos de oveja a concentraciones de 200
\mug/ml o menores, y contiene los restos monosacárido ramnosa
terminal, xilosa terminal, 2-fucosa,
3-xilosa, 3,4-ramnosa, ácido
2,3-glucurónico, glucosa terminal,
2-arabinosa, galactosa terminal, y apiosa (el enlace
no está determinado).
La saponina QS-18
sustancialmente pura, también denominada QA-18 en la
patente de EEUU nº 5.057.540, se caracteriza porque tiene actividad
adyuvante inmunológica, contiene aproximadamente
25-26% de carbohidratos (según se ensaya con
antrona) por peso seco, tiene una absorción UV máxima de
205-210 nm, un tiempo de retención de
aproximadamente 38 minutos en una RP-HPLC sobre una
columna Vydac C_{4} que tiene un tamaño de partícula de 5 \mum,
un poro de 300 \ring{A}, DI 4,6 mm x L 25 cm en un disolvente de
ácido acético 40 mM en metanol/agua (58/42, v/v) con un caudal de 1
ml/min, eluyendo con metanol al 64-65% de una
columna Vydac C_{4} que tiene un tamaño de partícula de 5 \mum,
un poro de 300 \ring{A}, DI 10 mm x L 25 cm en un disolvente de
ácido acético 40 mM con un gradiente de elución de metanol del 50%
al 80%, tiene una concentración micelar crítica de aproximadamente
0,04% (p/v) en agua y 0,02% (p/v) en disolución salina tamponada con
fosfato, produce hemolisis de eritrocitos de oveja a 25 \mug/ml o
mayor, y contiene los restos monosacárido arabinosa terminal, apiosa
terminal, xilosa terminal, glucosa terminal, galactosa terminal,
2-fucosa, 3-xilosa,
3,4-ramnosa, y ácido
2,3-glucurónico.
La saponina QS-21
sustancialmente pura, también denominada QA-21 en la
patente de EEUU nº 5.057.540, se caracteriza porque tiene actividad
adyuvante inmunológica, contiene aproximadamente 22% de
carbohidratos (según se ensaya con antrona) por peso seco, tiene
una absorción UV máxima de 205-210 nm, un tiempo de
retención de aproximadamente 51 minutos en una
RP-HPLC sobre una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 4,6
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM en metanol/agua
(58/42, v/v) con un caudal de 1 ml/min, eluyendo con metanol al
69-70% de una columna Vydac C_{4} que tiene un
tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300 \ring{A}, DI 10
mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40 mM con un
gradiente de elución de metanol del 50% al 80%, tiene una
concentración micelar crítica de aproximadamente 0,03% (p/v) en
agua y 0,02% (p/v) en disolución salina tamponada con fosfato,
produce hemolisis de eritrocitos de oveja a 25 \mug/ml o mayor.
Las fracciones de los componentes, las saponinas
QS-21-V1 y
QS-21-V2 sustancialmente puras,
tiene el mismo peso molecular e idénticos espectros mediante
FAB-MS. Sólo se diferencian en que la
QS-21-V1 tiene una apiosa terminal,
que es xilosa en QS-21-V2 (que, por
tanto, tiene dos xilosas terminales y no tiene apiosa). Los dos
componentes contienen también los restos monosacárido arabinosa
terminal, apiosa terminal, xilosa terminal,
4-ramnosa, galactosa terminal,
2-fucosa, 3-xilosa, y ácido
2,3-glucurónico.
En una realización preferida, el adyuvante es
QS-21.
La invención también incluye formas impuras de
los adyuvantes de saponina. Por ejemplo, una realización preferida
es el adyuvante de saponina heterogéneo conocido como "Quil A".
Las preparaciones comerciales de Quil A están disponibles como
Superfos (Vedbaek, Dinamarca) y se han aislado a partir de la
corteza del árbol sudamericano Quillaja saponaria Molina.
Quil A se caracteriza químicamente como restos carbohidrato con
enlace glicosídico al triterpenoide ácido quilaico. Quil A posee
actividad adyuvante inmunológica y se separa en 20 picos discretos
mediante una RP-HPLC sobre una columna Vydac C_{4}
que tiene un tamaño de partícula de 5 \mum, un poro de 300
\ring{A}, DI 4,6 mm x L 25 cm en un disolvente de ácido acético 40
mM en metanol/agua (patente de EEUU nº 5.057.540).
Una \beta-ciclodextrina
preferida es una
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
que reduce la lisis de eritrocitos por QS-21 in
vitro.
La expresión "adyuvante inmunológico", tal
como se emplea en la presente, se refiere a compuestos que cuando
se administran a un individuo o se ensayan in vitro aumentan
la respuesta inmunológica a un antígeno en el individuo o el
sistema de ensayo al cual se administra dicho antígeno.
Preferiblemente, estos individuos son seres humanos, aunque la
invención no pretende ser tan limitante. Cualquier animal que pueda
experimentar los efectos beneficiosos de las vacunas de la
invención está dentro del alcance de los animales que pueden
tratarse según la invención reivindicada. Algunos antígenos son muy
poco inmunogénicos cuando se administran por sí solos o son tóxicos
para el individuo cuando provocan respuestas inmunológicas en dicho
individuo. Un adyuvante inmunológico puede potenciar la respuesta
inmunológica del individuo al antígeno haciendo que el antígeno sea
mucho más inmunogénico. El efecto adyuvante también puede disminuir
la dosis de dicho antígeno necesaria para lograr una respuesta
inmunológica en dicho individuo.
Las saponinas de la presente invención pueden
utilizarse para potenciar la respuesta inmunológica a cualquier
antígeno. Los antígenos típicos adecuados para las composiciones de
la presente invención que provocan una respuesta inmunológica
incluyen antígenos derivados de uno cualquiera de los siguientes:
virus, como el virus de la gripe, el virus de la leucemia felina,
el virus de la inmunodeficiencia felina, VIH-1,
VIH-2, el virus de la rabia, el virus del
sarampión, el virus de la hepatitis B, o el virus de la enfermedad
de pezuña y boca; bacterias, como la bacteria del ántrax, la
difteria, la enfermedad de Lyme o la tuberculosis; o protozoos,
como Babeosis bovis o Plasmodium. Los antígenos pueden
ser proteínas, péptidos, polisacáridos, lípidos o ácidos nucleicos
que codifiquen la proteína o el péptido. Las proteínas, los
péptidos, los lípidos o los ácidos nucleicos pueden purificarse a
partir de una fuente natural, pueden sintetizarse mediante una
síntesis en fase sólida, o pueden obtenerse mediante la
genética
recombinante.
recombinante.
La administración de los compuestos útiles en el
método de la presente invención puede ser por vía parenteral,
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, oral o cualquier
otro medio adecuado. La dosificación administrada puede depender de
la edad, el peso, la especie, el tipo de tratamiento concurrente, si
existe, la vía de administración y la naturaleza del antígeno
administrado. En general, la saponina y el antígeno pueden
administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 1,0 mg/kg de adyuvante de saponina o antígeno por
peso del individuo. Tras la dosis inicial se puede administrar una
dosificación de refuerzo después de un periodo de aproximadamente
cuatro semanas para potenciar la respuesta inmunogénica. También
pueden administrarse más dosificaciones de refuerzo.
El compuesto eficaz útil en el método de la
presente invención puede emplearse en formas como cápsulas,
disoluciones, suspensiones o elixires líquidos para la
administración oral, o en formas líquidas estériles, como
disoluciones o suspensiones. La vacuna de la presente invención
puede administrarse por vía parenteral, intranasal u oral.
Otra realización preferida es un método para
reducir el efecto lítico in vitro de una composición
adyuvante inmunológica, que comprende administrar a un individuo
una cantidad eficaz de QS-21 y una
\beta-ciclodextrina. Una
\beta-ciclodextrina preferida es la encapsina, una
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
que reduce la lisis de eritrocitos por QS-21 in
vitro.
Otros métodos preferidos dentro del alcance de
la invención incluyen un método para mantener la máxima actividad
adyuvante de la QS-21, que comprende administrar a
un individuo una cantidad eficaz de QS-21 y una
\beta-ciclodextrina, y un método para mejorar la
tolerancia al dolor asociado con el adyuvante de saponina en un
individuo al cual se le administra, que comprende administrar una
cantidad eficaz de QS-21 y una
\beta-ciclodextrina.
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Se evaluó una diversidad de excipientes en
combinación con QS-21 como nuevas composiciones.
Éstos incluyen diversos tensioactivos no iónicos (Triton
X-100, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato
60 y polisorbato 80), polivinilpirrolidona (Plasdone C15), albúmina
de suero humana, hidróxido de aluminio, agentes con acción
anestésica (alcohol bencílico) y diversas ciclodextrinas no
modificadas y derivatizadas
(hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina). Se
evaluaron las formulaciones finales para determinar su capacidad
para reducir el efecto lítico de la QS-21, para
mejorar la tolerancia al dolor asociado al adyuvante
QS-21 en seres humanos, para estabilizar la
QS-21 en una disolución acuosa y/o para mantener la
máxima potencia adyuvante con relación a una formulación control de
QS-21 en PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se empleó un sencillo ensayo in vitro
para seleccionar excipientes para reducir el efecto lítico de la
QS-21. El efecto lítico de la QS-21
puede determinarse en un ensayo de hemolisis de eritrocitos de
oveja. Brevemente, se preparan diversas diluciones en dos veces de
QS-21 en un excipiente concreto en una placa de
microvaloración de fondo redondo (100 \mul/pocillo). Todas las
placas contenían pocillos control que contienen excipiente pero no
QS-21. La concentración de QS-21
varía de 1,56 a 200 \mug/ml. Se añade un volumen total de 25
\mul de eritrocitos de oveja (lavados con PBS) a cada pocillo, se
mezcla con la disolución de QS-21/excipiente, y se
incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al final de la
incubación, la placa de fondo redondo se centrífuga a 2000 rpm
durante 5 minutos para sedimentar las células que no se han lisado.
Se traslada un volumen total de 75 \mul del sobrenadante (que
contiene la hemoglobina liberada) al pocillo equivalente de una
placa de 96 pocillos de fondo plano. La placa de fondo plano se
centrífuga a 2000 rpm durante 5 minutos para romper las burbujas de
aire. Se hace una lectura de la absorbancia a 570 nm en un lector de
placas de microvaloración. La absorbancia a 570 nm se representa
gráficamente en el eje de ordenadas frente a la concentración de
QS-21 en el eje de abscisas. La absorbancia de la
hemoglobina en el sobrenadante de un pocillo en que no se observó
un sedimento de células intactas se define como la hemólisis máxima.
El índice hemolítico de QS-21 se define como la
concentración de QS-21 que produce una absorbancia
equivalente a 50% de la máxima absorbancia. Se espera que un
excipiente que reduzca el efecto lítico de QS-21
aumente el índice hemolítico.
La tabla 1 lista los índices hemolíticos de
QS-21 en diversos excipientes. Todos los excipientes
se ensayaron en ausencia de QS-21. En ausencia de
QS-21 no se advirtió hemolisis, lo cual indica que
las formulaciones de excipientes eran isotónicas. Los excipientes
que demostraron ser eficaces para minimizar el efecto lítico
(aumento del índice hemolítico) de QS-21 fueron la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
el hidróxido de aluminio y el polisorbato 80 en disolución
salina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se sabe que otros adyuvantes de saponina también
son hemolíticos aunque en un grado diferente a la
QS-21. Estas saponinas incluyen
QS-7, QS-17 y QS-18
sustancialmente puras. Además, adyuvantes de saponina heterogéneos,
como Quil A, también son hemolíticos. Un ejemplo del efecto del
polisorbato 80 e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
sobre los índices hemolíticos de la QS-7
sustancialmente pura y Quil A heterogénea se muestra en la tabla 2.
Se demostró que la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
era eficaz para reducir el efecto lítico (aumento del índice
hemolítico) de la QS-7. Se demostró que el
polisorbato 80 y la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
eran eficaces para minimizar el efecto lítico (aumento del índice
hemolítico) del Quil A.
Ejemplo
3
La QS-21 es una saponina
triterpénica bidesmódica acilada. Tiene un éster de ácido graso
unido a los restos hidroxilo de la fucosa. En una disolución
acuosa, este éster de ácido graso migra entre dos grupos hidroxilo
vecinales adyacentes (fucosa 3, 4) para formar dos isómeros de
equilibrio (Jacobsen, N.E., Fairbrother, W.J., et al., 1996,
Carbohydrate Research, 280:1-14). El isómero
predominante está acilado en fucosa 4 y el isómero secundario está
acilado en fucosa 3. Este enlace éster es el enlace más lábil de la
QS-21 y se hidroliza en condiciones alcalinas para
formar una saponina desacilada y un dominio de ácido
graso-arabinosa. La saponina desacilada y el
dominio de ácido graso son ambos inactivos como adyuvantes
inmunológicos (Kensil, C.R., et al., 1996, en: Saponins
Used in Traditional and Modern Medicine, Waller y Yamaski, eds.,
Plenum Press, NY. 165-172). Diversas condiciones
afectan a la estabilidad de este enlace éster (Cleland, J.L., et
al., 1996, J. Pharmaceutical Sciences,
85:22-28). Además, la forma monomérica de la
QS-21 es más susceptible a la hidrólisis que la
forma micelar.
Los ejemplos de caducidad de la
QS-21 se muestran en la tabla 3. La caducidad acuosa
para una disolución de QS-21 50 \mug/ml a pH 7,0
a 4ºC demostró ser sólo de 94 días o aproximadamente 3 meses. Esto
es un ejemplo de una formulación de vacuna clínica típica que
contiene el adyuvante QS-21 (que consiste en
QS-21 a una concentración de 50-200
\mug/ml en un tampón a pH fisiológico (pH
7,0-7,5)). Por tanto, en tampones sencillos y
disoluciones salinas a baja concentración, el producto de
QS-21 no mantiene un perfil de estabilidad deseable.
Sin embargo, puede lograrse alguna mejora en la estabilidad
aumentando la concentración del producto de QS-21.
Por ejemplo, la caducidad de una disolución de
QS-21 500 \mug/ml a pH 7,0 a 4ºC demostró ser de
717 días o 23,9 meses. Pero una disolución concentrada de
QS-21 no es necesariamente un método práctico de
administrar una dosis pequeña de adyuvante. Por ejemplo, la
administración de 25 \mug de una disolución 500 \mug/ml
requeriría la retirada con jeringa de 0,05 ml de la dosis. Además,
puede lograrse mejorar algo la estabilidad mediante el uso de un pH
menor, es decir, a pH 6,0. Sin embargo, un pH sustancialmente menor
que el intervalo de pH fisiológico puede no ser bien tolerado ni
ser compatible con el antígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra manera de evaluar la estabilidad de la
QS-21 en una disolución acuosa es ensayar la
disolución mediante HPLC en un ensayo de estabilidad acelerado a
37ºC. Aunque ésta no es la temperatura utilizada para la
conservación de vacunas (4ºC), se espera que este ensayo a 37ºC
demuestre el poder estabilizante relativo de un excipiente dado.
Por ejemplo, se espera que un excipiente que extienda el valor de
t_{90} en dos veces a 37ºC también extienda el valor de t_{90}
en dos veces a 4ºC.
De manera específica, se preparó la
QS-21 (100 \mug/ml) en diversos excipientes en PBS
a pH 7,0. Las disoluciones se incubaron a 37ºC durante 7 días. Al
final de los 7 días las disoluciones se ensayaron mediante HPLC en
fase inversa para determinar el grado de degradación. Los datos se
representaron gráficamente como log (fracción QS-21
t=7/QS-21 t=0 días) frente al tiempo en el eje de
abscisas. El tiempo hasta una degradación de 10% (t_{90}) se
extrapoló a partir de esta gráfica.
La tabla 4 muestra los valores de t_{90} de
QS-21 en diversos excipientes. La estabilización de
la QS-21 se muestra mediante un aumento en
t_{90}. Los excipientes que estabilizan la QS-21
en al menos dos veces son polisorbato 20, polisorbato 80, la
saponina QS-7 de Quillaja nativa, y la
desacilsaponina que se produce por la hidrólisis alcalina de la
QS-21 (DS-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Además se evaluó el alcohol bencílico al 0,9% y
Plasdone C15 para determinar su capacidad para estabilizar
QS-21 (tabla 5). Todas las concentraciones de
QS-21 y las condiciones de incubación fueron
equivalentes en este experimento excepto que la formulación de
QS-21 se preparó en PBS de Dulbecco (sin calcio ni
magnesio) a pH 7,5. Tal como se esperaba, el pH mayor produjo una
degradación más rápida de la QS-21 en PBS. Sin
embargo, el Plasdone C15 estabilizó la QS-21.
Ejemplo
4
Las figuras 1A y 1B muestran el efecto del
polisorbato 40, del polisorbato 60, del polisorbato 80 y de la
metil-\beta-ciclodextrina sobre la
respuesta inmunológica de ratones Balb/c frente a OVA más diversas
dosis de QS-21. Ratones hembra (10/grupo,
8-10 semanas de edad en la primera inmunización) se
inmunizaron por vía subcutánea con 5 \mug de OVA y la dosis
indicada de QS-21 en PBS sólo o en excipiente 2
mg/ml en PBS. Se administró una dosis de refuerzo mediante la misma
vía en la semana 2. Se recogió el suero en la semana 4 para un
análisis EIA de la respuesta anti-OVA. Los ratones
se analizaron para descubrir IgG2a específica de OVA mediante un
análisis EIA convencional (Kensil, C.R., et al., 1993,
Vaccine Research, 2:273-281). La
QS-21 era activa en todos los excipientes dentro
del valor umbral en dos veces determinado en PBS. Se alcanzó el
mismo nivel máximo de respuesta de anticuerpos a la dosis óptima de
adyuvante (de forma típica 10 \mug y superior).
La figura 2 muestra el efecto de los excipientes
sobre la respuesta de anticuerpos contra un antígeno de polisacárido
independiente de T. Ratones Balb/c se inmunizaron por vía
subcutánea con una vacuna de polisacáridos de S. pneumonia
23-valente comercial (Pnu-Imune, 0,5
\mug/serotipo) y diferentes dosis de QS-21 en PBS,
en 4 mg/ml de polisorbato 80 en PBS, o en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
16 mg/ml en PBS. Se determinó la anti-IgG de tipo
14 mediante EIA en el suero recogido en el día 7 después de una
única inmunización. Ni el polisorbato 80 ni la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en la formulación redujeron la potencia de la vacuna para estimular
una respuesta de IgG3 específica del serotipo de polisacáridos de
tipo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se administraron diversas composiciones de
QS-21 a pacientes para ensayar la tolerancia al
dolor de las composiciones. Se reclutaron quince voluntarios para
recibir cuatro inyecciones intramusculares, administrándose cada
inyección en intervalos de una semana. El estudio se realizó como
un estudio doble ciego aleatorizado. Tres de las formulaciones
contenían 50 \mug de QS-21 en PBS de Dulbecco (sin
calcio ni magnesio), en polisorbato 80 4 mg/ml en PBS, o en
hidróxido de aluminio 1 mg/ml en disolución salina. La cuarta
formulación era un control de PBS sin QS-21. Se
pidió a los voluntarios que puntuasen el dolor inmediato en los
primeros cinco minutos después de la inyección sobre una escala de
0 a 10 (0 = sin dolor, 1-3 = dolor suave,
4-7 = dolor moderado, 8-10 = dolor
fuerte). Los resultados se muestran en la figura 3. Las
puntuaciones acumuladas representadas en la figura 3 de la
tolerancia al dolor de los pacientes se representan en la figura 4
como puntuaciones individuales. La formulación de
QS-21 que contenía polisorbato 80 4 mg/ml produjo
una mejora en la tolerancia al dolor comparado con
QS-21 en PBS. La puntuación mayor para esta
formulación concreta se puntuó como 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se administraron diversas otras composiciones de
QS-21 a pacientes para ensayar la tolerancia al
dolor de las composiciones. Se reclutaron quince voluntarios para
recibir cuatro inyecciones intramusculares, administrándose cada
inyección en intervalos de una semana. El estudio se realizó como un
estudio doble ciego aleatorizado. Los excipientes evaluados fueron
alcohol bencílico,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
y una dosis mayor de polisorbato 80 que ha demostrado ser más
eficaz que polisorbato 80 4 mg/ml para reducir la lisis de
eritrocitos por QS-21 in vitro. Las cinco
formulaciones ensayadas eran (1) hidróxido de aluminio 1 mg/ml, que
actúa como control placebo; (2) 50 \mug de QS-21
en alcohol bencílico al 0,72% en disolución salina; (3) 50 \mug
de QS-21 en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
30 mg/ml (encapsina, Janssen Biotech N.V., Olen, Bélgica); (4) 50
\mug de QS-21 en polisorbato 80 8 mg/ml; y (5) 50
\mug de QS-21 en PBS (PBS de Dulbecco sin calcio
ni magnesio), que actúa como una formulación de control positivo. Se
pidió a los voluntarios que puntuasen el dolor inmediato en los
primeros cinco minutos después de la inyección sobre una escala de 0
a 10 (0 = sin dolor, 1-3 = dolor suave,
4-7 = dolor moderado, 8-10 = dolor
fuerte). Los resultados se muestran en la figura 5. Las
puntuaciones acumuladas representadas en la figura 5 de la
tolerancia al dolor de los pacientes se representan en la figura 6
como puntuaciones individuales. Se demostró que todos los
excipientes reducían las puntuaciones de dolor media y mediana con
QS-21 en PBS. La puntuación individual mayor para la
formulación de QS-21/encapsina se puntuó como 5,
superando a la formulación de QS-21/polisorbato 80,
que fue puntuada con un 6 y con dos 5.
Claims (10)
1. Una composición que comprende a) un antígeno
o un ácido nucleico que codifica un antígeno peptídico o un
antígeno proteico, b) un adyuvante de saponina, y c) una
\beta-ciclodextrina.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que el adyuvante de saponina es un adyuvante de saponina
sustancialmente puro.
3. La composición según la reivindicación 2, en
la que el adyuvante de saponina sustancialmente puro es
QS-7 o QS-21.
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que el adyuvante de saponina es Quil A.
5. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el antígeno es un péptido, una
proteína, un polisacárido o un lípido.
6. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la
\beta-ciclodextrina es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
7. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la
\beta-ciclodextrina es la
metil-\beta-ciclodextrina.
8. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.
9. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso para potenciar una respuesta
inmunológica en un sujeto.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
el sujeto es un ser humano.
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