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ES2325589T3 - Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. - Google Patents

Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. Download PDF

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ES2325589T3
ES2325589T3 ES05076943T ES05076943T ES2325589T3 ES 2325589 T3 ES2325589 T3 ES 2325589T3 ES 05076943 T ES05076943 T ES 05076943T ES 05076943 T ES05076943 T ES 05076943T ES 2325589 T3 ES2325589 T3 ES 2325589T3
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ES
Spain
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oral
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daily
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Wolfgang Heil
Jurgen Hilman
Ralph Lipp
Renate Heithecker
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende etinilestradiol y partículas portadoras inertes que contienen drospirenona en su superficie, en la cual la drospirenona está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg; y el etinilestradiol está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.

Description

Combinación farmacéutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende drospirenona y etinilestradiol, un método de facilitar la disolución de la drospirenona, métodos de inhibición de la ovulación por administración de drospirenona y el uso de drospirenona y etinilestradiol para inhibir la ovula-
ción.
Antecedentes de la invención
Anticonceptivos orales que contienen una combinación de un componente gestágeno y un componente estrógeno se han utilizado desde los años 1960. Las primeras preparaciones anticonceptivas consistían en 21 tabletas que contenían la combinación de agentes activos y 7 tabletas que no contenían ningún agente activo, y la cantidad de cada agente activo era la misma en cada tableta (las denominadas preparaciones de una sola fase). Subsiguientemente, se desarrollaron preparaciones que estaban constituidas por tabletas que contenían cantidades y relaciones diferentes de los agentes activos a lo largo del ciclo de administración (las denominadas preparaciones de fases múltiples).
La fiabilidad de los anticonceptivos es proporcionada principalmente por el componente gestágeno. La dosificación diaria debería ser al menos el mínimo de lo que se considera necesario para que el gestágeno en cuestión inhiba eficazmente la ovulación. El componente estrógeno actúa para aumentar el efecto inhibidor de la ovulación del gestágeno y asegurar la estabilidad del ciclo. Desde la introducción de los anticonceptivos orales, la dosificación diaria de gestágeno se ha reducido por el desarrollo de gestágenos nuevos y más eficientes que los que estaban presentes en las primeras preparaciones anticonceptivas. También ha sido posible reducir la dosificación diaria de estrógeno.
La 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona (drospirenona) es conocida por el documento DE 26 52 761 en el cual se da a conocer su uso como compuesto diurético.
En el documento DE 30 22 337, se describe la actividad análoga a gestágeno del compuesto y su utilidad consiguiente como agente anticonceptivo a niveles de dosificación de 0,5-50 mg de drospirenona por día. Se indica también que el mecanismo de acción del compuesto es muy similar al de la hormona natural progesterona del cuerpo lúteo, y que no da lugar a presión sanguínea incrementada, por cuya razón puede ser administrado a mujeres que padecen o presentan riesgo de padecer presión sanguínea incrementada. Se describe adicionalmente que la drospirenona se puede administrar junto con etinilestradiol en una cantidad de 0,03-0,05 mg al día.
El documento DE 30 51 166 da a conocer el uso de la drospirenona para el tratamiento de irregularidades ginecológicas y para la anticoncepción a un nivel de dosificación de 0,5-50 mg al día.
El documento EP 398 460 da a conocer el uso de drospirenona para el tratamiento de trastornos inducidos por andrógenos, trastornos inducidos por aldosterona e irregularidades hormonales así como para la anticoncepción a niveles de dosificación de 0,5-50 mg, preferiblemente 1-10 mg al día. Puede administrarse conjuntamente etinilestradiol a un nivel de 0,02-0,04 mg al día.
El documento US 5.756.490 da a conocer preparaciones farmacéuticas de combinación que comprenden 23 ó 24 unidades de dosificación que contienen una combinación de un gestágeno y un estrógeno y 4-10 unidades de dosificación que contienen exclusivamente estrógeno. Se menciona la drospirenona como un compuesto gestágeno posible, pero no preferido, y se menciona el etinilestradiol como un compuesto estrógeno posible, pero no preferido.
El documento WO 98/04269 da a conocer una composición farmacéutica que contiene la drospirenona y el etinilestradiol.
Sumario de la invención
En el curso de las investigaciones conducentes a la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que se requiere un nivel de dosificación mínimo de drospirenona no expuesto hasta ahora para actividad anticonceptiva fiable. Análogamente, se ha identificado una dosificación máxima preferida para la cual pueden evitarse sustancialmente los efectos secundarios desagradables, en particular una diuresis excesiva.
De acuerdo con ello, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como primer agente activo, 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona (drospirenona) en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria, por administración de la composición, comprendida entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg, y, como segundo agente activo, 17\alpha-etinilestradiol (etinilestradiol) en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Aparte de las sustancias activas propiamente dichas, se contempla que puede emplearse en la presente composición un éster o profármaco de drospirenona, v.g. una oxiiminopregnano-carbolactona como se expone en el documento WO 98/24801. Análogamente, se contempla que pueden incluirse en la composición ésteres o éteres de etinilestradiol.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a método de inhibición de la ovulación en un mamífero, en particular un humano, que comprende administrar a dicho mamífero drospirenona en una cantidad comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg al día, junto con etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg al día, siendo dichas cantidades eficaces para inhibir la ovulación en dicho mamífero.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere al uso de drospirenona combinada con etinilestradiol para preparar una formulación farmacéutica para la inhibición de la ovulación en un mamífero, en particular un humano, comprendiendo la composición una cantidad de drospirenona correspondiente a una dosificación diaria, por administración de la composición, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, y que comprende una cantidad de etinilestradiol correspondiente a una dosificación diaria, por administración de la composición, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
Breve descripción de los dibujos
La invención se describe adicionalmente con referencia a los dibujos, en los cuales
Fig. 1 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución in vitro de drospirenona a partir de núcleos de tabletas, siendo V1-V7 lotes que contienen drospirenona micronizada, y siendo V8 un lote que contiene drospirenona macrocristalina;
Fig. 2 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución in vitro de drospirenona a partir de núcleos de tabletas, representando las diferentes líneas lotes de ensayo diferentes;
Fig. 3 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución in vitro de drospirenona a partir de tabletas con recubrimiento de película, representando las diferentes líneas lotes de ensayo diferentes;
Fig. 4 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución in vitro de etinilestradiol a partir de núcleos de tabletas, representando las diferentes líneas lotes de ensayo diferentes; y
Fig. 5 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución in vitro de etinilestradiol a partir de tabletas con recubrimiento de película, representando las diferentes líneas lotes de ensayo diferentes.
Exposición detallada de la invención
La drospirenona, que se puede preparar sustancialmente como se describe, v.g., en los documentos US 4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en condiciones ácidas y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece su disolución rápida.
Sorprendentemente, se ha encontrado que cuando se proporciona drospirenona en forma micronizada (de tal modo que las partículas de la sustancia activa tienen una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g, y la distribución de tamaños de partícula siguiente tal como se determina al microscopio: no más de 2 partículas en lote dado con un diámetro mayor que 30 \mum, y preferiblemente \leq 20 partículas con un diámetro de \geq 10 \mum y \leq 30 \mum) en una composición farmacéutica, una disolución rápida de drospirenona ("disolución rápida" se define como la disolución de al menos 70% durante 30 minutos, en particular al menos 80% durante 20 minutos, de drospirenona a partir de una preparación de tabletas que contiene 3 mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo de disolución USP 2 a 50 rpm). En lugar de proporcionar la drospirenona en forma micronizada, es posible disolverla en un disolvente adecuado, v.g. metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la superficie de partículas vehículo inertes, seguido por incorporación en la composición de las partículas que contienen drospirenona en su superficie.
Sin pretender quedar limitados a ninguna teoría particular, parece ser que la velocidad de disolución in vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida absorción de drospirenona in vivo en la administración oral del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que la isomerización del compuesto en el ambiente gástrico y/o la hidrólisis en el intestino se reducen sustancialmente, conduciendo a una biodisponibilidad alta del compuesto.
Con respecto al etinilestradiol, que es también una sustancia poco soluble, aunque menos sensible a la degradación que la drospirenona en las condiciones que prevalecen en el tracto gastrointestinal, constituye también una ventaja proporcionarlo en forma micronizada o pulverizada a partir de una solución, v.g. en etanol, sobre la superficie de partículas vehículo inertes. Esto tiene la ventaja añadida de facilitar una distribución más homogénea del etinilestradiol en toda la composición, lo que podría ser difícil de obtener en caso contrario dado que el etinilestradiol se incorpora en cantidades extremadamente pequeñas. Cuando se proporciona el etinilestradiol en forma micronizada, el mismo tiene preferiblemente la distribución de tamaños de partícula siguiente tal como se determina al microscopio: 100% de las partículas tienen un diámetro \leq 15,0 \mum, 99% de las partículas tienen un diámetro \leq 12,5 \mum, 95% de las partículas tienen un diámetro \leq 10,0 \mum, y 50% de las partículas tienen un diámetro \leq 3,0 \mum. Adicionalmente, ninguna partícula es mayor que 20 \mum, y \leq 10 partículas tienen un diámetro \geq 15 \mum y \leq 20 \mum.
Para obtener una velocidad de disolución más rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes que actúan para favorecer la disolución de ambas sustancias activas. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son fácilmente solubles en agua tales como derivados de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, almidón gelificado, gelatina o polivinilpirrolidona. En particular, parece como si la polivinilpirrolidona pudiera ser particularmente útil para favorecer la disolución.
La composición de la invención comprende preferiblemente drospirenona en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3,5 mg, en particular aproximadamente 3 mg. La cantidad de etinilestradiol corresponde preferiblemente a una dosificación diaria de aproximadamente 0,015 mg a aproximadamente 0,04 mg, en particular desde aproximadamente 0,015 mg a aproximadamente 0,03 mg. Más particularmente, la presente composición comprende una cantidad de drospirenona que corresponde a una dosificación diaria de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5 mg y etinilestradiol en una cantidad que corresponde a aproximadamente 0,015 hasta aproximadamente 0,03 mg.
Aparte de su capacidad para inhibir la ovulación, se ha encontrado que la composición de la invención posee propiedades anti-andrógenas pronunciadas y puede utilizarse por consiguiente en la prevención o el tratamiento de trastornos inducidos por andrógenos, en particular el acné. Dicho uso puede ser independiente de o concomitante con el uso como anticonceptivo expuesto con anterioridad. Adicionalmente, dado que la drospirenona es un antagonista de la aldosterona, posee propiedades diuréticas y es adecuada por tanto para contrarrestar las propiedades de retención de agua del etinilestradiol.
En una realización particular, la invención se refiere a una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 constituida por varias unidades de dosificación diarias envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días consecutivos, en la cual cada una de dichas unidades de dosificación diarias comprende una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
En una realización, la preparación comprende adicionalmente 7 o menos de dichas unidades de dosificación que no contienen ningún agente activo. Alternativamente, es posible incluir, en el régimen de dosificación, un período de 7 días o menos durante el cual no se ingiere ninguna unidad de dosificación. Sin embargo, por razones de aceptación puede preferirse incluir un número apropiado de muestras en blanco en la preparación, en cuyo caso el número total de unidades de dosificación diarias en la preparación es al menos 28. La inclusión de muestras en blanco, o los días sin píldora, desencadenará entonces la hemorragia de retirada.
La preparación puede ser una composición de una sola fase, es decir una preparación en la cual las cantidades de cualquier agente activo se mantienen constantes durante el período completo de al menos 21 días, o las cantidades de uno cualquiera o ambos agentes activos pueden variarse a lo largo del período de al menos 21 días para generar una preparación de fases múltiples, v.g. una preparación de dos o tres fases, sustancialmente como se expone, v.g., en el documento EP 148 724. En el caso de una preparación de fases múltiples, puede ser posible incluir un estrógeno natural tal como estradiol, v.g. en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por día, en lugar de etinilestradiol.
En realizaciones adecuadas de la presente preparación, el número de unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol puede ser 21, 22, 23 ó 24, y el número de unidades de dosificación diarias que no contienen ningún agente activo puede ser entonces 7, 6, 5 ó 4, según el caso. En una realización adicional de la presente preparación, el número de unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol es 28, o un múltiplo de 28 tal como 2-4, en particular 2 ó 3 veces 28.
En una realización alternativa, la invención se refiere a una preparación anticonceptiva constituida por varias unidades de dosificación diarias envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 28 días consecutivos, en la cual al menos 21 de dichas unidades de dosificación diarias comprenden una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, y en la cual 7 o menos de dichas unidades de dosificación diarias contienen etinilestradiol en exclusividad en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
Por inclusión de un número apropiado de unidades de dosificación que comprenden exclusivamente etinilestradiol, pueden obtenerse alta fiabilidad anticonceptiva, bajo desarrollo folicular y un control satisfactorio del ciclo con poca o ninguna hemorragia intermenstrual.
\newpage
En este caso, asimismo, la preparación puede ser una en la cual las cantidades de cualquier agente activo se mantienen constantes durante el período completo de al menos 21 días (es decir una preparación de dos fases), o las cantidades de cualquiera o ambos agentes activos pueden modificarse a lo largo del período de al menos 21 días para generar una preparación de fases múltiples, v.g. una preparación de tres o cuatro fases, sustancialmente como se describe la misma, v.g., en el documento EP 148 724. En el caso de una preparación de fases múltiples, puede ser posible incluir un estrógeno natural tal como estradiol, v.g. en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg por día, en lugar de etinilestradiol.
En realizaciones adecuadas de la presente preparación, el número de unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol puede ser 21, 22, 23 ó 24, y el número de unidades de dosificación diarias que contienen exclusivamente etinilestradiol puede ser entonces 7, 6, 5 ó 4, según sea el caso.
En una realización del presente método de inhibición de la ovulación, el método comprende administrar, a dicho mamífero, en cada día de al menos 21 días consecutivos, una unidad de dosificación diaria que comprende una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por administrar, en cada día de 7 o menos días consecutivos, una unidad de dosificación diaria que no contiene ningún agente activo, o alternativamente, no administrar unidad de dosificación alguna durante 7 días o menos.
En realizaciones adecuadas de este método, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos, y las unidades de dosificación diarias que no contienen ningún agente activo pueden administrarse entonces durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea apropiado. Adicionalmente, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse durante 28 días consecutivos. En una variante de esta realización, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol se administran durante 2-4, preferiblemente 2 ó 3 veces 28 días consecutivos, seguido por la administración de las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos y la administración subsiguiente de las unidades de dosificación diarias que no contienen ningún agente activo, o la no administración de ninguna unidad de dosificación diaria durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos.
Alternativamente, el presente método comprende administrar, en cada día de al menos 21 días consecutivos, una unidad de dosificación diaria que comprende una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por administrar, en cada día de 7 o menos días consecutivos, una unidad de dosificación diaria que contiene exclusivamente etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
En este método alternativo, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse convenientemente durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos, pudiendo administrarse entonces las unidades de dosificación diarias que comprenden exclusivamente etinilestradiol durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea apropiado. En una realización adicional del método, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol se administran durante 2-4, preferiblemente 2 ó 3 veces 28 días consecutivos, seguido por la administración de las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol durante 21 días consecutivos y la administración subsiguiente de las unidades de dosificación diarias que comprenden exclusivamente etinilestradiol durante 7 días consecutivos.
Para uso de acuerdo con la invención, la preparación farmacéutica puede encontrarse convenientemente en la forma de varias unidades de dosificación diarias envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días consecutivos, comprendiendo cada una de dichas unidades de dosificación diarias una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg.
Como se ha indicado anteriormente, la preparación puede comprender adicionalmente 7 o menos unidades de dosificación diarias que no contienen ningún agente activo (o puede contener 7 o menos "sitios" vacíos, v.g. en la forma de burbujas vacías en un paquete de burbujas ("blister pack"), que marcan los días en los cuales no se administra ninguna unidad de dosificación diaria).
Alternativamente, la preparación farmacéutica puede encontrarse en la forma de varias unidades de dosificación diarias envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 28 días consecutivos, en el cual al menos 21 de dichas unidades de dosificación diarias comprenden cada una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, comprendiendo además dicha unidad de envasado 7 o menos unidades de dosificación diarias que contienen exclusivamente etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
La composición de la invención puede formularse de cualquier manera conocida en la técnica farmacéutica. En particular, como se ha indicado arriba, la composición puede formularse por un método que comprende proporcionar drospirenona y, en caso deseado, etinilestradiol en forma micronizada en dicha forma de dosificación unitaria, o pulverizado a partir de una solución sobre partículas de un vehículo inerte en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que favorecen la disolución de la drospirenona y el etinilestradiol a fin de favorecer una disolución rápida de drospirenona y preferiblemente etinilestradiol en el caso de la administración oral. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen cargas, v.g. azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, alcoholes-azúcar tales como manitol, sorbitol o xilitol, almidón, por ejemplo almidón de trigo, maíz o patata, almidón modificado o almidón-glicolato de sodio, lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal o ácido esteárico, y ligantes tales como polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, etil-celulosa o gelatina, para preparar formas de dosificación oral tales como tabletas, píldoras o cápsulas.
Las tabletas pueden recubrirse convenientemente con un agente formador de película adecuado, v.g. hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa o etil-celulosa, al cual puede añadirse opcionalmente un excipiente adecuado, v.g. un suavizante tal como glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo o triacetato de glicerol, cargas tales como sacarosa, sorbitol, xilitol, glucosa o lactosa, un colorante tal como hidróxido de titanio, etc.
La presente composición puede formularse también en forma líquida, v.g. como una solución, suspensión o emulsión, junto con diluyentes o excipientes convencionales de una manera conocida per se en la técnica farmacéutica.
Una unidad de envasado que comprende las unidades de dosificación diarias arriba descritas puede prepararse de una manera análoga a la de fabricación de otros anticonceptivos orales. Esta puede ser por ejemplo un paquete de burbujas convencional o cualquier otra forma conocida para este propósito como, por ejemplo, un envase que comprende el número apropiado de unidades de dosificación (en este caso al menos 21, o para aplicaciones particulares, 28 o un múltiplo de 28) en un paquete de burbujas herméticamente cerrado con un respaldo de cartón, cartulina, lámina metalizada o plástico e incluido en una cubierta adecuada. Cada envase de burbuja puede estar numerado o marcado convenientemente de cualquier otro modo, v.g. comenzando con la primera de las como mínimo 21 unidades de dosificación que contienen la combinación de drospirenona y etinilestradiol, seguido opcionalmente por 7 o menos burbujas vacías o por las 7 o menos unidades de dosificación que no contienen ningún agente activo o que contienen solamente etinilestradiol (aunque la numeración puede comenzar también con la primera de las 7 o menos unidades de dosificación que contienen solamente etinilestradiol).
La presente invención se describe adicionalmente en los ejemplos siguientes.
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Parte experimental Ejemplo 1 Preparación de tabletas que contienen drospirenona y etinilestradiol
Se prepararon núcleos de tabletas de la composición siguiente
1
cargando un granulador de lecho fluidizado con 31,68 kg de almidón de maíz, 21,12 kg de almidón modificado, 6,60 de drospirenona micronizada, 0,066 kg de etinilestradiol micronizado y 105,974 kg de lactosa monohidratada y activando el lecho fluidizado. Una solución acuosa de 8,80 kg de polivinilpirrolidona 25.000 en 46,20 kg de agua purificada se pulverizó continuamente sobre el lecho fluidizado mientras se secaba por calentamiento de la corriente de aire del lecho fluidizado. Al final del proceso se introdujeron por aspiración 1,76 kg de estearato de magnesio en el granulador y se mezclaron con los gránulos manteniendo el lecho fluidizado. El granulado resultante se prensó en núcleos de tabletas por compresión utilizando una prensa de tabletas rotativa.
Se disolvieron 2,22464 kg de hidroxipropilmetilcelulosa y 0,44528 de Macrogol 6000 en 14,67 kg de agua purificada. Se suspendieron 0,44528 kg de talco, 1,22430 kg de dióxido de titanio y 0,06050 kg de pigmento de óxido férrico en 10,26 kg de agua purificada con agitación y se homogeneizaron. Se combinaron la solución y la suspensión y se utilizaron para recubrir los núcleos de las tabletas por aplicación continua de la suspensión de recubrimiento en un aplicador de recubrimiento.
Ejemplo 2 Disolución de la drospirenona a partir de las tabletas
La velocidad de disolución de la drospirenona a partir de las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 se determinó por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un Aparato de Ensayo de Disolución 2 USP que incluía 6 recipientes de vidrio con tapa y 6 paletas. Las tabletas se pusieron en 900 ml de agua a una temperatura de 37ºC (\pm 0,5ºC) y se agitaron a 50 rpm. Los resultados se muestran en las Figs. 1, 2 y 4. Por la Fig. 1, se aprecia que el lote numerado V8 que contenía drospirenona macrocristalina (pero que por lo demás era idéntico a las tabletas preparadas en el Ejemplo 1) exhibía una velocidad de disolución de la drospirenona extremadamente lenta, mientras que todos los lotes que contenían drospirenona micronizada exhibían una velocidad de disolución mayor que 70% en el transcurso de 30 minutos.
Fig. 2 y Fig. 4 muestran los resultados de disolución de drospirenona a partir de núcleos de tabletas y tabletas con recubrimiento de película, respectivamente. En ambos casos se disuelve más del 70% del agente activo en 30 minutos. Así pues, el recubrimiento de película no influía significativamente en la velocidad de disolución.
Ejemplo 3 Velocidad de disolución del etinilestradiol a partir de las tabletas in vitro
Se determinó la velocidad de disolución del etinilestradiol a partir de tabletas preparadas como se describe en el Ejemplo 1 de acuerdo con el Método de la Paleta USP como se describe en el Ejemplo 2 para la drospirenona. Los resultados aparecen en las Figs. 3 y 5, que muestran las velocidades de disolución a partir de núcleos de tabletas y tabletas con recubrimiento de película, respectivamente. En ambos casos, se disolvía más de 70% del agente activo en el transcurso de 30 minutos. Así pues, el recubrimiento de película no influía significativamente en la velocidad de disolución.
Ejemplo 4 Biodisponibilidad de drospirenona y etinilestradiol a partir de tabletas que contienen 3 mg de drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol
Se incluyeron 42 mujeres sanas de edades comprendidas entre 18 y 35 años en un estudio cruzado abierto después que se obtuvo su consentimiento informado. La finalidad del estudio fue investigar la biodisponibilidad relativa de drospirenona y etinilestradiol a partir de una formulación de tabletas que contenía 3 mg de drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol con referencia a una suspensión oral que contenía 6 mg de drospirenona y 0,06 mg de etinilestradiol por vial.
La biodisponibilidad se determinó utilizando las concentraciones en suero de cada agente activo como parámetros. Comparada con la suspensión oral, la biodisponibilidad relativa de drospirenona y etinilestradiol a partir de las tabletas es 107% y 117%, respectivamente. De este modo se llegó a la conclusión de que tanto la drospirenona como el etinilestradiol se liberan completamente de las tabletas in vivo.
Se determinó en dos estudios que la biodisponibilidad absoluta de drospirenona era 76% \pm 13% después de administración oral de 2 mg de drospirenona a 8 mujeres jóvenes sanas y 85% \pm 24% después de administración oral de una suspensión microcristalina que contenía 3,13 mg de drospirenona a 6 mujeres post-menopáusicas.
Se determinó en varios estudios la biodisponibilidad oral de etinilestradiol, y se consignaron en la bibliografía valores medios comprendidos entre 36% y 59%, indicando un efecto de primer paso.
Ejemplo 5 Eficacia anticonceptiva de las formulaciones que contienen drospirenona y etinilestradiol
Una prueba aleatorizada abierta con 52 mujeres voluntarias de edades comprendidas entre 20 y 35 años cuyo consentimiento informado se había obtenido, incluyó 1 ciclo de pre-tratamiento, 3 ciclos de tratamiento con dos tabletas diferentes que contenían 2 mg y 3 mg de drospirenona, respectivamente, pero que por lo demás correspondían a las tabletas preparadas en el Ejemplo 1, y una fase de seguimiento. El tratamiento fue precedido por una fase de lavado de arrastre durante un mes.
En momentos definidos, se investigaron parámetros centrales y periféricos seleccionados: LH, FSH, 17\beta-estradiol, progesterona, valoración cervical, ductilidad del mucus cervical ("spinnbarkeit"), y fenómeno de helecho. La función ovárica se comprobó por ultrasonidos. Adicionalmente, se examinaron SHBG, CBG, prolactina, testosterona total, androstenodiona, DHEA-S y parámetros metabólicos seleccionados (glucosa en suero, triglicéridos, colesterol, HDL, LDL). Se documentaron la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, el peso corporal y el control del ciclo.
Los resultados del estudio demostraron que tanto LH como FSH se suprimían claramente con ambas preparaciones de prueba. De acuerdo con ello, la secreción de estradiol y de progesterona se reducía notablemente a lo largo de los tres ciclos de tratamiento con excepción de tres mujeres voluntarias que recibieron la preparación de 2 mg de drospirenona. Este resultado se confirmó, en principio, por los exámenes de ultrasonidos acompañantes. La maduración folicular se producía en varios casos con ambas preparaciones de prueba. Aunque se diagnosticaron tres ovulaciones con la preparación que contenía 2 mg de drospirenona (una de las cuales se describió como "equívoca" y la otra como un "error en la toma de tableta"), no pudo demostrarse diferencia estadística alguna (p > 0,05) entre las dos preparaciones de prueba en lo que concierne a las hormonas LH, FSH, estradiol y progesterona, y al parámetro "ovulación durante los ciclos de tratamiento". En conformidad con las hormonas, la función cervical se limitaba notablemente, y la "ductilidad" y cristalizabilidad del mucus cervical se reducía notablemente con ambas preparaciones de prueba. La prolactina aumentaba mínimamente y SHBG y CBG lo hacían claramente con ambas preparaciones. Los niveles de triglicéridos y HDL aumentaban con ambas preparaciones de prueba, mientras que los niveles de LDL disminuían. El colesterol total se mantenía en gran medida inalterado en ambos grupos de tratamiento. La tolerancia oral a la glucosa se mantenía virtualmente inalterada o disminuía ligeramente. Tes-tosterona, androstenodiona y DHEA-S disminuían mínimamente.
La tolerancia subjetiva y objetiva era buena con ambos tratamientos. Esto sucedió también para el control del ciclo con la excepción del primer ciclo con 2 mg de drospirenona. La presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el peso corporal se mantenían constantes en la mayoría de los casos o exhibían una ligera tendencia a disminuir.
Después del tratamiento de tres meses, se llegó a las conclusiones siguientes:
Las dos preparaciones de prueba eran igualmente satisfactorias en lo que concierne a la tolerancia subjetiva y objetiva.
No se observó efecto metabólico negativo alguno con ninguna de las preparaciones. El HDL se veía influido positivamente en el sentido de aumentar.
Los resultados confirmaron los resultados de estudios anteriores en el sentido de que la preparación de 2 mg de drospirenona se encontraba en la región umbral de inhibición de la ovulación, mientras que la preparación de 3 mg de drospirenona tenía un efecto inhibidor de la ovulación demostrable en todos los casos examinados.

Claims (20)

1. Una composición farmacéutica que comprende etinilestradiol y partículas portadoras inertes que contienen drospirenona en su superficie, en la cual la drospirenona está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg; y el etinilestradiol está presente en la composición en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha composición comprende partículas portadoras inertes que contienen etinilestradiol en su superficie.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual dicha composición comprende además un vehículo o excipiente que actúa para estimular la disolución de ambas sustancias activas.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual dicho vehículo o excipiente se selecciona del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón gelificado, gelatina y polivinilpirrolidona.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual dicho vehículo o excipiente es polivinilpirrolidona.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual al menos 70% de dicha drospirenona se disuelve a partir de dicha composición en el transcurso de 30 minutos, tal como se determina por el Método de la Paleta II de USP XXIII utilizando agua a 37ºC como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.
7. La composición de acuerdo con la cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la drospirenona está presente en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de 2,5 mg a 3,5 mg.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7; en la cual la drospirenona está presente en una cantidad correspondiente a una dosificación diaria de aproximadamente 3 mg.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el etinilestradiol está presente en una cantidad correspondiente a la dosificación diaria de 0,015 mg a 0,03 mg.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual dicha composición está en la forma de una unidad de dosificación oral.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicha unidad de dosificación oral está en la forma de una tableta, una cápsula o una pastilla.
12. Una preparación farmacéutica que consiste un número de unidades de dosificación oral envasadas por separado e individualmente separables como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 colocadas en una unidad de envasado y destinada a administración oral durante un período de al menos 21 días consecutivos.
13. La preparación de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual el número de unidades de dosificación oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 28, o un múltiplo de 28.
14. La preparación de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el número de unidades de dosificación oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es dos veces 28, 3 veces 28 ó 4 veces 28.
15. La preparación de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente 7 o menos unidades de dosificación oral que no contienen ningún agente activo destinadas a administración oral subsiguiente al período de al menos 21 días, siendo el número total de unidades de dosificación diarias al menos 28.
16. La preparación de acuerdo con la reivindicación 14, en la cual el número de unidades de dosificación oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 21, 22, 23 ó 24, y en la cual el número de unidades de dosificación oral que no contienen ningún agente activo es 7, 6, 5 ó 4.
17. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación oral envasadas por separado e individualmente separables colocadas en una unidad de envasado y destinada a administración oral durante un período de al menos 28 días consecutivos, en la cual al menos 21 de dichas unidades de dosificación oral están como definidas en la reivindicación 10 ó 11 y en la cual 7 o menos de dichas unidades de dosificación oral contienen exclusivamente etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.
18. La preparación de acuerdo la reivindicación 17, en la cual el número de unidades de dosificación oral como las definidas en la reivindicación 10 ó 11 es 21, 22, 23 ó 24, y en la cual el número de unidades de dosificación oral que contienen exclusivamente etinilestradiol es 7, 6, 5 ó 4.
19. Un método para preparar una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 1, comprendiendo dicho método pulverizar una solución de drospirenona sobre la superficie de partículas portadoras inertes seguida de la incorporación de las partículas en la composición.
20. Un método para preparar una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 2, comprendiendo dicho método pulverizar una solución de drospiernona sobre la superficie de partículas portadoras inertes y pulverizar una solución de etinilestradiol sobre la superficie de partículas portadoras inertes seguida de la incorporación de las partículas en la composición.
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