CZ2002615A3

CZ2002615A3 - Farmaceutické kombinace ethinylestradiolu a drospirenonu pro pouľití jako antikoncepce

Info

Publication number: CZ2002615A3
Application number: CZ2002615A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Heil; Jürgen HILMAN; Ralph Lipp; Renate Heithecker
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-08-14
Also published as: SI1380301T1; ES2325589T3; HU227207B1; TWI276436B; HUP0202500A3; IL148339A0; AU2010226924A1; PT1598069E; ATE254464T1; CY1109252T1; CY1108990T1; PL354406A1; DE60042089D1; DE122009000007I1; HUP0202500A2; CY2009015I1; DE60041421D1; EP1380301B1; EP1380301A1; HK1061968A1

Description

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje drospirenon a ethinylestradiol, a způsobu uvolňování drospirenonu, způsobů inhibice ovulace podáváním drospirenonu a použití drospirenonu a ethinylestradiolu pro inhibici ovulace.

Dosavadní stav techniky:

Orální antikoncepční prostředky obsahující kombinaci gestagenové a estrogenové složky jsou používány do roku 1960. Jedny z prvních antikoncepčních preparátů sestávaly z 21 tablet obsahujících kombinaci účinných látek a 7 tablet neobsahujících účinnou látku, a obsah každé účinné látky byl stejný v každé tabletě (tak zvané jednofázové přípravky). Postupně byly vyvinuty přípravky, které sestávaly z tablet obsahujících v průběhu cyklu podávání různá množství a poměry účinných látek (tak zvané vícefázové přípravky).

Antikoncepční spolehlivost je dána zejména gestagenovou složkou. Denní dávka by měla být alespoň minimem, které je potřeba pro gestagen příslušný k účinné inhibici ovulace. Estrogenová složka působí na zvýšení účinků gestagenu na inhibici ovulace a zajišťuje stabilitu cyklu. Vzhledem k zavádění orálních antikoncepcí byla denní dávka gestagenu snížena díky rozvoji nových a účinnějších gestagenů, než byly přítomny v dřívějších antikoncepčních přípravcích. Rovněž bylo možné snížit denní dávku estrogenu.

6β,7β;15P,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) je známý z DE 26 52 761, v němž je popsáno jeho použití jako diuretické sloučeniny.

·· ·· *·· ·· • · · · · · · · ···· ···· · · · ··· · · · ···· · · ·· ·· ·· · ··

V DE 30 22 337 je popsána aktivita sloučeniny, podobná gestagenu, a její následné použití jako antikoncepční látky v dávkových množstvích 0,5 - 50 mg drospirenonu na den. Rovněž se uvádí, že mechanismus působení sloučeniny je velmi podobný mechanismu přirozeného corpus luteum hormonu progesteronu, a že to nevyvolává zvýšený krevní tlak, a z tohoto důvodu může být podáván ženám, které mají nebo je u nich možnost rizika vzniku zvýšeného krevního tlaku. Dále je popsáno, že drospirenon může být podáván společně s ethinylestradiolem v množství 0,03-0,05 mg na den.

DE 30 51 166 popisuje použití drospirenonu pro léčení gynekologických nepravidelností a pro antikoncepci v hladině dávky 0,5-50 mg na den.

EP 398 460 popisuje použití drospirenonu pro léčení chorob vyvolaných androgenem, chorob vyvolaných aldosteronem a hormonálních nepravidelností , stejně jako pro antikoncepci v dávkových hladinách 0,5-50 mg, přednostně 1-10 mg na den. Ethinylestradiol může být podáván společně v množství 0,02-0,04 mg na den.

US 5 756 490 popisuje farmaceutické kombinační přípravky zahrnující 23-24 dávkových jednotek obsahujících kombinaci gestagenu a estrogenu, a 4-10 dávkových jednotek obsahujících estrogen samotný. Drospirenon je zmíněn jako možná, ale nikoliv výhodná gestagenová sloučenina, a ethinylestradiol je zmíněn jako možná, ale nikoliv výhodná estrogenová sloučenina.

Podstata vynálezu

V průběhu rešerše vedoucí k předloženému vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že pro spolehlivé antikoncepční účinky je potřebná doposud neodhalená minimální hladina dávky drospirenonu. Obdobně byla identifikována maximální dávka, při níž lze zabránit nežádoucím vedlejším účinkům, konkrétně nadměrné diuréze.

Proto se, jako prvního předmětu, předložený vynález týká farmaceutického prostředku zahrnujícího jako první účinnou látku «· ··· ·· · · • t ft · · · · · · · • · · ft · · · · · · o · · ··· · · · ···· · β · · o ········· ti · · ·· · ······ β ,7 β; 15p,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) v množství odpovídajícím denní dávce, při podávání prostředku, od asi 2 mg do asi 4 mg, a, jako druhou účinnou látku, 17oc-ethinylestradiol (ethinylestradiol) v množství odpovídajícím denní dávce od asi 0,01 mg do asi 0,05 mg, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.

Je předpokládáno, že nehledě na účinné látky samy o sobě může být v předloženém prostředku použit ester nebo proléčivo drospirenonu, jako je oxyiminopregnan karbolakton, jak je popsán ve WO 98/24801. Obdobně se předpokládá, že do prostředku mohou být zahrnuty estery nebo ethery ethinylestradiolu.

Z dalšího hlediska se vynález týká metody inhibice ovulace u savců, zejména lidí, zahrnující podávání uvedenému savci drospirenonu v množství v rozmezí od asi 2 mg do asi 4 mg denně, společně s ethinylestradiolem v množství od asi 0,01 mg do asi 0,05 mg denně, kdy uvedené množství je účinné pro inhibici ovulace u uvedeného savce.

Ještě z dalšího hlediska se vynález týká použití drospirenonu kombinovaného s ethinylestradiolem pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici ovulace u savce, konkrétně člověka, kdy složení zahrnuje množství drospirenonu odpovídající denní dávce, při podávání prostředku, od asi 2 mg do asi 4 mg, a zahrnuje množství ethinylestradiolu, odpovídající denní dávce, při podávání prostředku, od asi 0,01 mg do asi 0,05 mg.

Popis obrázků na výkresech

Vynález bude dále popsán s odkazem na obrázky, na nichž:

Obr. 1 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z jádra tablety, in vitro, V1-V7 jsou dávky obsahující mikronizovaný drospirenon, a V8 je dávka obsahující makrokrystalický drospirenon;

• 0

0

Obr.2 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z jádra tablety, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky;

Obr.3 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z filmem potažených tablet, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky;

Obr.4 je graf znázorňující rychlost disoluce ethinylestradiolu z jádra tablety, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky; a

Obr.5 je graf znázorňující rychlost disoluce ethinylestradiolu z filmem potažených tablet, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky.

Podrobný popis vynálezu

Drospirenon, který může být připraven v podstatě, jak je popsáno např. v US 4 129 564 nebo WO 98/06738, je těžko rozpustná látka ve vodě a vodných pufrech při různých hodnotách pH. Dále, drospirenon je uspořádán na inaktivní isomer za kyselých podmínek a hydrolyzován za alkalických podmínek. Pro zajištění dobré biodostupnosti sloučeniny je tedy výhodně poskytnut ve formě, která podporuje jeho rychlou disoluci.

Překvapivě bylo zjištěno, že když je drospirenon poskytnut ve farmaceutickém prostředku v mikronizované formě (tak, že částice účinné látky mají plochu povrchu větší než 10 000 cm²/g, a následná distribuce velikosti částic, stanovena pod mikroskopem, je: ne více než 2 částice v dané dávce o průměru více než 30 pm, a přednostně < 20 částic o průměru > 10 pm a < 30 pm), probíhá rychlá disoluce účinné sloučeniny z prostředku in vitro („rychlá disoluce“ je definována jako disoluce alespoň 70 % po asi 30 minut, zvláště alespoň 80 % po asi 20 minut, drospirenonu z tabletového přípravku obsahujícího 3 mg drospirenonu v 900 ml vody při 37 °C, stanoveno podle USP XXIII „Paddle Method“ (Lopatková metoda) použitím USP disolučního testovacího zařízení 2 při 50 otáčkách za minutu). Namísto předpokladu, že je drospirenon v mikronizované formě, je možné rozpustit ho ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethylacetát, a rozprášit na povrch částic inertního nosiče s následným vnesením částic obsahujících drospirenon na jejich povrch v prostředku.

• · · · • · ♦ · • · · · • · · · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · • · ·

Bez omezování se jakoukoliv teorií se zdá, že in vitro rychlost disoluce drospirenonu je spojena s rychlostí disoluce in vivo, rezultující v rychlé absorpci drospirenonu in vivo při orálním podáváním sloučeniny. To je výhodné, neboť isomerizace sloučeniny v žaludečním prostředí a/nebo hydrolýza ve střevech je v podstatě redukována, a to vede to k vysoké biodostupnosti sloučeniny.

S ohledem na ethinylestradiol, který je rovněž těžko rozpustnou látkou, ačkoliv je méně citlivý k rozkladu než drospirenon za podmínek převažujících v gastrointestinálním traktu, je rovněž výhodné jeho poskytnutí v mikronizované formě nebo rozprášením z roztoku, např. ethanolu, na povrch částic inertního nosiče. To přináší další výhodu usnadňující více homogenní distribuci ethinylestradiolu v prostředku, což by jinak mohlo být velice obtížné získat, protože ethinylestradiol je zabudován v extrémně malých množstvích. Pokud je ethinylestradiol poskytnut v mikronizované formě, přednostně má následující distribuci velikosti částic, jak je stanoveno pod mikroskopem: 100 % částic má průměr < 15,0 pm, 99 % částic má průměr < 12,5 pm, 95 % částic má průměr < 10,0 pm a 50 % částic má průměr < 3,0 pm . Dále, žádná částice není větší než 20 pm , a < 10 částic má průměr >15 pm a < 20 pm.

Pro získání mnohem větší rychlosti disoluce je výhodné zahrnout nosiče nebo excipienty, které způsobují urychlení disoluce obou účinných látek. Příklady takových nosičů a excipientů zahrnují látky, které jsou snadno rozpustné ve vodě, jako jsou deriváty celulosy, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, želatinovaný škrob, želatina nebo polyvinylpyrrolidon. Konkrétně se zdá, že polyvinylpyrrolidon by mohl být zvláště nápomocný pro urychlení disoluce.

»····· ·..* ° ·· ·· ··· ··

Prostředek podle vynálezu přednostně obsahuje drospirenon v množství odpovídajícím denní dávce od asi 2,5 mg do asi 3,5 mg, konkrétně asi 3 mg. Množství ethinylestradiolu přednostně odpovídá denní dávce od asi 0,015 mg do asi 0,04 mg, konkrétně od asi 0,015 mg do asi 0,03 mg. Ještě výhodněji obsahuje předložená kompozice množství drospirenonu odpovídající denní dávce od asi 3,0 do asi 3,5 mg, a ethinylestradiol v množství odpovídajícím od asi 0,015 do asi 0,03 mg.

Kromě schopnosti inhibovat ovulaci bylo zjištěno, že prostředek podle vynálezu vykazuje výrazné anti-androgenní vlastnosti a může být tudíž použit v prevenci nebo léčení androgenem indukovaných onemocnění, konkrétně akné. Takové použití může být nezávislé na použijí jako antikoncepční prostředek, popsaném výše, nebo může toto použití provázet. Dále, jelikož drospirenon je aldosteronový antagonista, má diuretické vlastnosti a je tudíž vhodný pro působení proti vlastnostem ethinylestradiolu - zadržování vody.

V konkrétním provedení se vynález týká farmaceutického přípravku sestávajícího z řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do jednotky balení a určených pro orální podávání po dobu alespoň 21 po sobě jdoucích dní, přičemž uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

V jiném.provedení dále obsahují přípravky 7 nebo méně denních dávkových jednotek bez obsahu účinné látky. Alternativně je možné zahrnout do dávkového režimu i periodu 7 dni nebo méně, kdy není požívána žádná dávková jednotka.

Z důvodů dodržení počtu je nicméně výhodné zahrnout do přípravku i příslušný počet „prázdných míst“, a v tomto případě je celkový počet denních dávkových jednotek v přípravku alespoň 28. Započtení „prázdných míst“, nebo dní bez pilulek, zahájí odvolání krvácení.

Přípravek může být jednofázového složení, což je přípravek, kde množství jedné nebo druhé účinné látky zůstává konstantní po celou periodu 21 dní, nebo se • · · · • · · · · · · • ·

• · · • · ··· · množství jedné nebo obou účinných látek mění v období 21denní periody, což tvoří vícefázový přípravek, např. dvou nebo třífázový přípravek, v podstatě jak je popsán např. v EP 148 724. V případě vícenásobného přípravku může být vhodné zahrnout přirozený estrogen, jako je estradiol, např. v množství od asi 0,5 mg do asi 4 mg denně, namísto ethinylestradiolu.

Ve vhodných provedení předloženého přípravku může být počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek bez obsahu účinné látky potom může být 7, 6, 5 nebo 4, podle toho kterého případu. V dalším provedení předloženého přípravku je počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 28, nebo násobky 28, jako 2-4, zvláště 2 nebo 3krát 28.

V alternativním provedení se vynález týká antikoncepčního přípravku, který obsahuje řadu samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do zabalené jednotky, a určených pro orální podávání po dobu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiol v množství od asi 0.01 do asi 0,05 mg, a kde 7 nebo méně uvedených denních dávkových jednotek obsahuje ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

Zahrnutím příslušného počtu dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný je možno dosáhnout vysoké antikoncepční spolehlivosti, nízkého folikulárního vyvinutí a úspěšné kontroly cyklu s malým nebo žádným mezimenstruačním krvácením.

V tomto případě může být také přípravek jediný, v němž množství každé účinné látky zůstává konstantní po celou 21 denní periodu (tj dvoufázový přípravek), nebo množství jedné nebo obou účinných látek se může měnit po alespoň 21 denní periodu a tvoří tak vícefázový přípravek, např. tří nebo čtyřfázový přípravek, v podstatě jak je popsán např. v EP 148 724. V případě vícefázového přípravku

• · · « · * • · · ♦

Β·

Β · ·

9» · může být vhodné zahrnout přirozený estrogen, jako je estradiol, např. v množství od asi 0,5 mg do asi 4 mg na den, namísto ethinylestradiolu.

Ve vhodných provedeních předloženého vynálezu může být počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný potom může být 7, 6, 5 nebo 4, podle případu.

V jednom provedení předložené metody inhibice ovulace zahrnuje metoda podávání, uvedenému savci každý den po alespoň 21 po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, a následně podávání každý den ze sedmi nebo méně následujících dní denní dávkové jednotky neobsahující žádnou účinnou látku, nebo alternativně, nepodávání žádných dávkových jednotek po 7 dní nebo méně.

Ve výhodných provedeních tohoto postupu mohou být denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a denní dávkové jednotky neobsahující žádnou účinnou látku potom mohou být podávány po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny, jak je to vhodné. Dále, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu mohou být podávány po 28 po sobě jdoucích dní.

V jedné variantě tohoto provedení, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány 2-4, přednostně 2 nebo 3 krát, 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dní a následně podáváním denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku, nebo nepodáváním žádných denních dávkových jednotek, po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny.

Alternativně zahrnuje předložený postup podávání, a to každý den po alespoň 21 po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do • · • * · « · · · (··«·· · · asi 0,05 mg, následovaných podáváním, každý den z následujících 7 nebo méně po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 mg do asi 0,05 mg.

V tomto alternativním postupu mohou být denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu výhodně podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný mohou být podávány po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny, jak je to vhodné. V dalším provedení postupu jsou denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu podávány 2-4, přednostně 2 nebo 3krát po 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po 21 po sobě jdoucích dní, a následně podáváním denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný po 7 po sobě jdoucích dní.

Pro použití podle tohoto vynálezu může být farmaceutický přípravek výhodně ve formě řady samostatných balení a samostatně odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do jednotky balení a poskytnutých pro orální podávání po periodu alespoň 21 po sobě jdoucích dní, přičemž každá z uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

Jak bylo uvedeno výše, může přípravek dále obsahovat 7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku (nebo může obsahovat 7 nebo méně prázdných „míst“, jako např. ve formě prázdných blistrů v blistrovém balení, označujících dny, v nichž nejsou podávány žádné denní dávkové jednotky).

Alternativně může být farmaceutický přípravek ve formě řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do balící jednotky a dodaných pro orální podávání po periodu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž v alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotkách každá obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ·· · ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, a uvedená jednotka balení dále obsahuje 7 nebo méně denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 mg do asi 0,05 mg.

Prostředek podle vynálezu může být formulován jakýmkoliv způsobem známým z farmacie. Konkrétně, jak bylo uvedeno výše, může být prostředek formulován metodou zahrnující poskytnutí drospirenonu a, pokud je to žádoucí, ethinylestradiolu v mikronizované formě v uvedené jednotce dávkové formy, nebo sprejovým nanesením roztoku na částice inertního nosiče ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, které podporují rozpouštění drospirenonu a ethinylestradiolu tak, že podporují rychlé uvolňování drospirenonu a výhodně ethinylestradiolu při orálním podávání. Příklady vhodných excipientů zahrnují plniva, jako jsou cukry jako je laktóza, glukóza nebo sacharóza, alkoholové cukry, jako je mannitol, sorbitol a xylitol, škrob jako je pšeničný, kukuřičný nebo bramborový škrob, modifikovaný škrob jako je sodný škrobový glykolát, mazadla, jako je talek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, koloidní silika nebo kyselina stearová, a pojivá jako je polyvinylpyrrolidon, deriváty celulózy, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza nebo želatina, pro přípravu orálních dávkových forem, jako jsou tablety, pilule nebo kapsle.

Tablety mohou být běžně potaženy vhodnou látkou tvořící film, jako je např. hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo ethylcelulóza, do níž mohou být případně doplněny vhodné excipienty, jako je změkčovadlo, jako glycerol, propylenglykol, diethylftalát nebo glycerol triacetát, plniva jako sacharóza, sorbitol, xylitol, glukóza nebo laktóza, a barviva jako je hydroxid titaničitý a pod.

Předložená kompozice může být rovněž formulovaná v kapalné formě, jako je roztok, suspenze nebo emulze, společně s běžnými ředidly nebo excipienty způsobem známým jako takovým ze stavu farmaceutické techniky.

♦ · · ·· ► * ► » ·♦·

Balící jednotka obsahující denní dávkové jednotky popsané výše může být připravena způsobem analogickým s výrobou jiných orálních antikoncepčních prostředků. Tím může například být běžné blistrové balení nebo jiná forma známá pro tyto účely, například balíček obsahující příslušný počet dávkových jednotek (v tomto případě alespoň 21, nebo pro konkrétní použití 28 nebo násobky 28), v zataveném blistrovém balení s kartónovou, papírovou nebo plastovou podložkou a uzavřené vhodnou folií. Každý blistrový zásobníček může být očíslován běžným způsobem nebo jinak označen, např. se začátkem na první z dalších 21 dávkových jednotek, které obsahují kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu, popřípadě následovaných 7 nebo méně prázdnými blistry nebo 7 nebo méně dávkovými jednotkami, které neobsahují žádnou účinnou látku, nebo které obsahují pouze ethinylestradiol (nicméně očíslování může stejně tak začít s první ze sedmi nebo méně dávkových jednotek, které obsahují pouze ethinylestradiol).

Rovněž si lze představit, že je předložená kompozice ve formě parenterálního prostředku, jako je subkutánní implantát nebo transdermální prostředek. Pro přípravu implantátů mohou být účinné látky výhodně formulovány dohromady s jedním nebo více polymery, které jsou při použití postupně uvolňovány nebo se rozpadají, jako jsou silikonové polymery, ethylenvinylacetát, polyethylen nebo polypropylen.

Kde se předpokládají transdermální prostředky, mohou být připraveny ve formě matricí nebo membrán nebo jako tekuté nebo viskózní prostředky v oleji nebo hydrogelech. U transdermálních náplastí by měla být zvolena lepidla, která jsou přijatelná pro kůži, jako je polyakrylát, silikonová lepidla nebo polyisobutylen, stejně fólie vyrobená např. z polyethylenu, polypropylenu, ethylenvinylacetátu, polyvinylchloridu, polyvinylidenchloridu nebo polyesteru, a odstranitelná chránící fólie vyrobená např. z polyesteru nebo papíru potaženého silikonem nebo fluorovaným polymerem, Pro přípravu transdermálních roztoků nebo gelů mohou být použity voda nebo organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Transdermální gely mohou dále obsahovat jednu nebo více vhodných gelujících látek nebo zahušťovadel jako je silikon, tragakant, škrob nebo deriváty škrobu, celulóza nebo deriváty celulózy nebo kyseliny polyakrylové nebo jejich deriváty. Transdermální »· · • * * • · · · • · ··»· ♦ · »

99

9 9 · • * · • · ♦ • · · •· 9999 prostředky mohou také výhodně obsahovat jednu nebo více látek, které zvyšují absorpci kůží, jako jsou žlučové soli nebo jejich deriváty a/nebo fosfolipidy. Vhodné transdermální prostředky mohou být například vyrobeny způsobem analogickým k postupu popsanému ve WO 94/04157 pro 3-ketodesogestrel. Alternativně mohou být transdermální formulace připraveny postupem popsaným např. BW Barry, „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption“, Marcel Dekker lne., New York-Basel, 1983, nebo YW Chien, „Transdermal Controlled Systemic Mediations“, Marcel Dekker lne., New York-Basel, 1987.

Předložený vynález bude dále popsán v následujících příkladech, které nejsou žádným způsobem považovány za omezující rozsah vynálezu, jak je nárokován.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

Příprava tablet obsahujících drospirenon a ethinylestradiol

Jádra tablet o následujícím složení:

mikronizovaný drospirenon	3,00 mg
mikronizovaný ethinylestradiol	0,03 mg
laktóza monohydrát	48,17 mg
kukuřičný škrob	14,40 mg
modifikovaný škrob	960 mg
polyvinylpyrrolidinon 25,000	4,00 mg
stearát hořečnatý	0,80 mg

byla připravena naplněním fluidního lože granulátoru 31,68 kg kukuřičného škrobu, 21,12 kg modifikovaného škrobu, 6,60 mikronizovaného drospirenonu, 0,066 kg mikronizovaného ethinylestradiolu a 105,974 kg laktózy monohydrátu a aktivováním fluidního lože. Vodný roztok 8,80 kg polyvinylpyrrolidonu 25,000 ve 46,20 kg purifikované vody byl rozprašován kontinuálně na fluidizované lože za sušení zahříváním horkým proudem fluidizovaného lože. Na konci procesu • ·*·* · · ·· »€ » · · ·

I · · ·#*· bylo do granulátoru načerpáno 1,76 kg stearátu bořečnatého a smí seno s granulemi udržováním fluidizovaného lože. Získané granule byly slisovány do tabletových jader stlačením za použití rotačního tabletovacího lisu.

2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy a 0,44528 makrogolu 6000 bylo rozpuštěno v 14,67 kg purifikované vody. 0,44528 kg talku, 1,22430 kg oxidu titaničitého a 0,06050 kg oxidu železitého jako pigmentu bylo suspendováno za míchání v 10,26 kg purifikované vody a homogenizováno. Roztok a suspenze byly spojeny a použity pro povlečení jader tablet kontinuální aplikací povlékací suspenze v natíracím stroji.

Příklad 2

Uvolňování drospirenonu z tablet

Rychlost uvolňování (disoluce) z tablet připravených v příkladu 1 byla stanovena metodou podle amerického lékopisu „USP XXIII Paddle Method“ a zařízením USP testovacím zařízením 2 pro disoluci, zahrnujícího 6 zakrytých skleněných nádob a 6 lopatek. Tablety byly vloženy do 900 ml vody při teplotě 37 °C (± 0,5 °C) a míchány rychlostí 50 otáček za minutu.

Výsledky jsou zřejmé z obrázků 1.2 a 4. Z obr.l vyplývá, že dávka označená V8 obsahující makrokrystalický drospirenon (ale jinak identický s tabletami připravenými v příkladu 1) vykazovala extrémně nízkou rychlost disoluce drospirenonu, zatímco všechny dávky obsahující mikronizovaný drospirenon vykazovaly rychlost disoluce větší než 70% v průběhu 30 minut.

Obr. 2 a Obr.4 ukazují výsledky disoluce drospirenonu z tabletových jader a filmem potažených tablet. V obou případech je více než 70% účinné látky uvolněno během 30 minut. Povlečení filmem tedy nemá výrazný vliv na rychlost disoluce.

Příklad 3 *» • · · · • · ··« • » · ·· ·· • w * • · · • 9 9 · · ···« » · · ·» * *· λ9 » · » >

· · * · · * • · ·

999·

Rychlost uvolňování ethinylestradiolu z tablet in vitro

Rychlost uvolňování (disoluce) ethinylestradiolu z tablet připravených jak je popsáno v příkladu 21 byla stanovena podle „USP Paddle Method“ jak je popsáno v příkladu 2 pro drospirenon. Výsledky vyplývají z Obr. 3 a 5, které znázorňují rychlosti disoluce z tabletových jader a filmem potažených tablet. V obou případech je více než 70 % účinné látky uvolněno během 30 minut. Povlečení filmem tedy nemá výrazný vliv na rychlost disoluce.

Příklad 4

Biologická dostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tablet obsahujících 3 mg drospirenonu a 0,03 mg ethinylestradiolu

Do otevřeně označené křížové studie byly, po jejich souhlasu, zařazeny 42 zdravé ženy mezi 18 a 35 roky. Cílem studie bylo prozkoumat relativní biodostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tabletových složení obsahujících 3 mg drospirenonu a 0,03 mg ethinylestradiolu ve vztahu k orální suspenzi obsahující 6 mg drospirenonu a 0,06 mg ethinylestradiolu na ampulku.

Biodostupnost byla stanovena použitím koncentrací séra každé účinné látky jako parametrů. V porovnání s orální suspenzí je relativní biodostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tablet 107% resp. 117%. Proto bylo vyhodnoceno, že drospirenon i ethinylestradiol jsou z tablet in vivo oba zcela uvolňovány.

Absolutní biodostupnost drospirenonu byla stanovena ve dvou studiích, a to na 76 % ± 13 % po orálním podání 2 mg drospirenonu 8 mladým zdravým ženám a na 85 % ± 24 % po orálním podání mikrokrystalické suspenze obsahující 3,13 mg drospirenonu 6 ženám v menopauze.

Orální biodostupnost ethinylestradiolu byla stanovena v mnoha studiích, a v literatuře byly zaznamenány střední hodnoty od 36 % do 59 %, indikující jednostranný efekt.

* · • · • · ·

Příklad 5

Antikoncepční účinnost prostředků obsahujících drospirenon a ethinylestradiol

Otevřeně označená nahodilá zkouška s 52 dobrovolnicemi ve věku 20-3 5 let, po jejich souhlasu, zahrnovala 1 cyklus před ošetřením, 3 cykly ošetřování se dvěma různými složeními tablety s obsahem 2 mg a 3 mg drospirenonu, ale jinak tablety odpovídaly tabletám připraveným v příkladu 1, a fázi přešetření. Fáze výplachu předcházela 1 měsíc ošetření.

V definovaných časových bodech byly zkoumány zvolené hlavní i okrajové parametry; LH, FSH, 17p-etradiol, progesteron, stav děložního hrdla, „spinnbarkeit“, „kapradinový“ (větvičkový) jev. Funkce vaječníků byla sledována ultrazvukem. Dále byly sledovány SHBG, CBG, prolaktin, celkový testosteron, androstendion, DHEA-S a vybrané metabolické parametry ( glukózové sérum, triglyceridy, cholesterol, HDL, LDH). Byl zaznamenáván krevní tlak, srdeční frekvence, tělesná hmotnost a cyklus.

Výsledky studie ukázaly, že LH i FSH byly jasně potlačeny oběma zkoušenými přípravky. Dále, sekrece estradiolu a progesteronu byly značně sníženy po dobu všech tří cyklů ošetřování s výjimkou 3 dobrovolnic, které přijaly přípravek se 2 mg drospirenonu. Tento výsledek byl v podstatě potvrzen doplňujícím ultrazvukovým sledováním. Folikulární zrání se vyskytovalo v několika případech u obou zkoušených přípravků. Ačkoliv byly diagnostikovány tři ovulace s přípravkem obsahujícím 2 mg drospirenonu (jeden z nich byl popsán jako „neprůkazný“ a další jako „chyba při braní tablet“) žádné rozdíly nebyly demonstrovány statisticky (p >0,05) mezi dvěma zkoumanými přípravky co se týká hormonů LH, FSH, estradiolu a progesteronu a parametru „ovulace v průběhu cyklů ošetřování“. Ve shodě s hormony byla cervikální funkce rozsáhle omezena a „spinnberkeit“ a krystalizovatelnost cervikálního svalu byla podstatně snížena oběma zkoumanými přípravky. Prolaktin se zvýšil s oběma přípravky minimálně, a SHBG a CBG zřetelně. Hladiny triglyceridů a HDL byly zvýšeny u obou zkoumaných přípravků, zatímco LDL hladiny se snížily. Celkový cholesterol byl v podstatě nezměněn v obou ošetřovaných skupinách. Orální glukózová • · • · c · tolerance zůstávala v podstatě nezměněna nebo byla mírně snížena. Testosteron, androstendion a DHEA-s se snížily minimálně.

Subjektivní a objektivní tolerance byla dobrá s oběma léčbami, To byl také stejný případ pro kontrolní cyklus s výjimkou prvního cyklu se 2 mg drospirenonu. Krevní tlak, srdeční frekvence a tělesná hmotnost zůstávaly konstantní ve většině případů nebo vykazovaly mírnou tendenci ke snížení.

Po třech měsících ošetřování bylo možno shrnout:

Oba zkoumané přípravky byly stejně dobré co se týkalo subjektivní i objektivní tolerance. Nebyly pozorovány žádné negativní metabolické účinky s žádným z přípravků. HDL bylo ovlivněno pozitivně ve smyslu zvýšení.

Výsledky potvrdily výsledky předchozích studií, že přípravek se 2 mg drospirenonu byl v prahové oblasti inhibice ovulace, zatímco přípravek se 3 mg drospirenonu měl prokazatelný účinek na inhibici ovulace ve všech zkoumaných případech.

Claims

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako první účinnou látku drospirenon v množství odpovídajícím denní dávce, při podávání prostředku, od asi 2 mg do 4 mg, a jako druhou účinnou látku ethinylestradiol v množství odpovídajícím denní dávce od asi 0,01 mg do 0,05 mg, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, přičemž uvedený drospirenon je v mikronizované formě neboje sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje drospirenon v množství odpovídajícím denní dávce od asi 2,5 mg do 3,5 mg, zejména asi 3 mg.

3. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že ethinylestradiol je v mikronizované formě nebo sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

4. Prostředek podle nároku 1 nebo 3 vyznačující se tím, že obsahuje ethinylestradiol v množství odpovídajícím denní dávce od asi 0,015 mg do 0,04 mg, zejména od asi 0,02 mg do 0,03 mg.

5. Prostředek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že obsahuje množství drospirenonu odpovídající denní dávce od asi 3,0 do 3,5 mg a ethinylestradiolu v množství odpovídajícím od asi 0,015 do 0,03 mg, zejména obsahující množství drospirenonu odpovídající denní dávce asi 3,0 mg a ethinylestradiol v množství odpovídajícím denní dávce 0,03 mg.

6. Prostředek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů je zvolen tak, že podporuje rychlou disoluci první a druhé účinné látky, přičemž disoluce je stanovena použitím testovací metody pro disoluci podle lopatkové metody USP, e · · • · · · • · » · disolučním prostředím je voda při 37 °C a rychlost míchání je 50 otáček za minutu, a kde je rychlost disoluce taková, že alespoň 70 % z první a druhé účinné látky jsou rozpuštěna během 30 minut.

7. Prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že alespoň 80 % z první a druhé účinné látky jsou rozpuštěna během 20 minut.

8. Farmaceutický přípravek sestávající z řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených v jednotce balení a určených pro orální podávání po periodu alespoň 21 po sobě jdoucích dní, přičemž uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do 4 mg a ethinylestradiol v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, a uvedený drospirenon a uvedený ethinylestradiol jsou v mikronizované formě nebo sprejově naneseny z roztoku na částice inertního nosiče.

9. Přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku určenou pro orální podání následně po periodě alespoň 21 po sobě jdoucích dní, celkové množství denních dávkových jednotek je alespoň 28.

10. Přípravek podle nároku 8 nebo 9 vyznačující se tím, že počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je 21, 22, 23 nebo 24, a kde počet denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku je 7, 6, 5 nebo 4.

11. Přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je 28, nebo násobky 28, jako 2-4, zvláště 2 nebo 3krát 28.

12. Přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že dále obsahuje počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu • · · · • · · · · ··· · · · · · • · * · ·· ·· *

21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku je 7, 6, 5 nebo 4.

13. Přípravek podle některého z předchozích nároků 8 až 12 vyznačující se tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje drospirenon v množství od asi 2,5 mg do 3,5 mg, zejména asi 3 mg, ethinylestradiol v množství asi 0,015 mg do 0,04 mg, zejména od asi 0,015 mg do 0,03 mg.

14. Přípravek podle některého z předchozích nároků 8 až 13 vyznačující se tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje drospirenon v množství od asi 3,0 mg do 3,5 mg a ethinylestradiol v množství odpovídajícím od asi 0,015 do 0,03 mg.

15. Farmaceutický přípravek sestávající z řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených v jednotce balení a určených pro orální podávání po periodu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, a kde 7 nebo méně uvedených denních dávkových jednotek obsahuje ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, a uvedený drospirenon a uvedený ethinylestradiol jsou v mikronizované formě nebo sprejově naneseny z roztoku na částice inertního nosiče.

16. Přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný je 7, 6, 5 nebo 4.

17. Přípravek podle některého z nároků 15 a 16 vyznačující se tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje drospirenon v množství od asi 2,5 mg do asi 3,5 mg, zejména asi 3 mg, a ethinylestradiol v množství od asi 0,015 mg do 0,04 mg, zejména od asi 0,02 mg do 0,03 mg.

• · * * • · · · · · ·

18. Přípravek podle některého z předchozích nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje drospirenon v množství od asi 3,0 do 3,5 mg a ethinylestradiol v množství odpovídajícím od asi 0,015 mg do 0,03 mg.

19. Způsob inhibice ovulace u savců, zejména u lidí, zahrnují podávání uvedenému savci drospirenon v množství v rozmezí od asi 2 do 4 mg na den, společně s ethinylestradiolem v množství od asi 0,01 mg do 0,05 mg na den, kdy uvedená množství jsou účinná pro inhibici ovulace uvedeného savce.

20. Způsob podle nároku 19, kde množství drospirenonu je v množství od asi 2,5 mg do 3,5 mg, zejména asi 3 mg drospirenonu na den.

21. Způsob podle nároku 19, kde množství ethinylestradiolu je do asi 0,015 mg do 0,04 mg, zejména od asi 0,015 do 0,03 mg na den.

22. Způsob podle nároku 19, kde drospirenon je v mikronizované formě nebo sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

23. Způsob prevence nebo léčení onemocnění vyvolaných androgenem u savců ženského pohlaví, zejména u žen, zahrnující podávání uvedenému savci množství drospirenonu v rozmezí od asi 2 mg do 4 mg na den, společně s množstvím ethinylestradiolu od asi 0,01 mg do 0,05 mg na den, uvedená množství jsou účinná u savců pro prevenci nebo léčení onemocnění vyvolaných androgenem.

24. Způsob podle nároku 23, kde onemocněním vyvolaným androgenem je akné.

25. Způsob podle nároku 23, kde drospirenon je v mikronizované formě nebo sprejově rozprášen z roztoku na částice inertního nosiče.

26. Způsob inhibice ovulace u savců, zejména lidí, zahrnující podávání uvedenému savci každý den po alespoň 21 po sobě jdoucích dní denní dávkové jednotky zahrnující kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, následovaných podáváním každý den ze 7 nebo méně po sobě jdoucích dní denní dávkové jednotky neobsahující účinnou látku, nebo alternativně nepodáváním žádné denní dávkové jednotky po 7 nebo méně následujících dní.

27. Způsob podle nároku 26, kde denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a kde žádné denní jednotky, nebo denní dávkové jednotky neobsahující žádnou účinnou látku, jsou podávány po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny.

28. Způsob podle nároku 26, kde denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány po 28 po sobě jdoucích dní.

29. Způsob podle nároku 26, kde denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány 2 až 4, přednostně 2 nebo 3krát 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po 21 po sobě jdoucích dní a následně podáváním denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku, nebo alternativně žádné denní dávkové jednotky, po 7 následujících dní.

30. Způsob podle nároku 26, kde drospirenon je v mikronizované formě nebo sprejově rozprášen z roztoku na částce inertního nosiče.,

31. Způsob inhibice ovulace u savců, zejména lidí, zahrnující podávání, uvedenému savci, každý den z alespoň 21 po sobě jdoucích dní denní dávkové jednotky zahrnující kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, následovaných podáváním každý den ze sedmi nebo méně následujících dní denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 mg do 0,05 mg.

·· ·· ·

32. Způsob podle nároku 31, kde denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a kde denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný jsou podávány po 7, 6, 5 nebo 4 následující dny.

33. Způsob podle nároku 31, kde denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu jsou podávány 2 až 4, přednostně 2 nebo 3krát 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu po 21 následujících dní a následně podáváním denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný po 7 následujících dní. _ .

34. Způsob podle nároku 31, kde drospirenon je v mikronizované formě nebo je nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

35. Způsob podporování rychlosti uvolňování drospirenonu z jednotkové dávkové formy při orálním podávání, kdy postup zahrnuje poskytnutí drospirenonu v mikronizované formě v uvedené jednotkové dávkové formě, nebo je sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, které podporují disoluci drospirenonu.

36. Použití drospirenonu v kombinaci s ethinylestradiolem pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici ovulace u savců, zejména lidí, kdy kompozice obsahuje množství drospirenonu odpovídající denní dávce při podávání kompozice od asi 2 mg do 4 mg, a obsahuje množství ethinylestradiolu odpovídající denní dávce při podávání kompozice od asi 0,01 do 0,05 mg, a kde uvedený drospirenon je v mikronizované formě nebo je sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

37. Použití podle nároku 36, kde množství drospirenonu odpovídá denní dávce od asi 2,5 mg do 3,5 mg, zejména asi 3,0 mg.

·· ·· ·· · ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · • · ··· · · · ···· « · · · ·· · « · · · · · ·« ·· ·· ♦ ·»····

38. Použití podle nároku 36, kde množství ethinyiestradiolu odpovídá denní dávce od asi 0,015 mg do 0,04 mg, zejména od 0,02 mg do 0,03 mg.

39. Použití podle nároku 36, kde ethinylestradiol je v mikronizované formě nebo je sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.

40. Použití podle nároku 36, zahrnující prevenci nebo léčení onemocnění vyvolaných androgenem u savců ženského pohlaví, zejména u žen.

41. Použití podle nároku 40, kde onemocněním vyvolaným androgenem je akné.

42. Použití kombinace drospirenonu a ethinyiestradiolu pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici ovulace u savců, zejména člověka, kdy přípravek je ve formě řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených do jednotky balení a určených pro orální podávání po dobu alespoň 21 po sobě jdoucích dní, přičemž uvedené denní dávkové jednotky každá obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do 4 mg a ethinyiestradiolu v množství od asi 0,01 mg do 0,05 mg, a kde uvedený drospirenon je v mikronizované formě, neboje sprejově rozprášen z roztoku na částice inertního nosiče.

43. Použití podle nároku 42, kde přípravek dále obsahuje 7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku, a celkový počet denních dávkových jednotek je alespoň 28.

44. Použití kombinace drospirenonu a ethinyiestradiolu pro přípravu farmaceutického přípravku pro inhibici ovulace u savců, zejména člověka, kdy přípravek je ve formě řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených v jednotce balení a určených pro orální podávání po dobu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotek každá obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 do 4 mg, a ethinyiestradiolu v množství od asi 0,01 do 0,05 mg, uvedená jednotka balení dále obsahuje 7 nebo méně * · denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 mg do 0,05 mg, a kde uvedený drospirenon je v mikronizované formě, nebo sprejově nanesen z roztoku na částice inertního nosiče.