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ES2324475T3 - Pirimidinas sustituidas con sulfoximino como agentes inhibidores de cdk y/o vegf, su preparacion y utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Pirimidinas sustituidas con sulfoximino como agentes inhibidores de cdk y/o vegf, su preparacion y utilizacion como medicamentos. Download PDF

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ES2324475T3
ES2324475T3 ES04790500T ES04790500T ES2324475T3 ES 2324475 T3 ES2324475 T3 ES 2324475T3 ES 04790500 T ES04790500 T ES 04790500T ES 04790500 T ES04790500 T ES 04790500T ES 2324475 T3 ES2324475 T3 ES 2324475T3
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ES
Spain
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alkyl
alkoxy
hydroxy
cycloalkyl
halogen
Prior art date
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ES04790500T
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English (en)
Inventor
Ulrich Lucking
Martin Kruger
Rolf Jautelat
Gerhard Siemeister
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que Q representa el grupo ** ver fórmulas** L, M y T en cada caso independientemente unos de otros, representan carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre, R 1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, CF3, CN, nitro o el grupo -COR 8 o -O-alquilo de C1-C6, R 2 representa hidrógeno o alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C1-C6, amino, ciano, alquilo de C1-C6, -NH-(CH2)n-cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilo de C 3-C 10, hidroxi-alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, alquinilo de C 2-C 6, alcoxi de C 1-C 6-alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 6-alcoxi de C 1-C 6-alquilo de C 1-C 6, -NH-alquilo de C 1-C 6, -N(alquilo de C 1-C 6) 2, alcanoílo de C 1- C6, -CONR 9 R 10 , -COR 8 , alquil de C1-C6-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- heteroarilo, fenil-(CH2)n-R 8 , -(CH2)nPO3(R 8 )2 o con el grupo -R 6 o -NR 9 R 10 , y los fenilo, cicloalquilo de C3-C10, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 6, o con el grupo -CF 3 o -OCF 3, y el anillo del cicloalquilo de C 3-C 10 y el alquilo de C 1-C 10 pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)- y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios posibles dobles enlaces, X representa oxígeno, azufre o el grupo -NH- o -N(alquilo de C 1-C 3)-, o X y R 2 forman en común un anillo de cicloalquilo de C3-C10, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 6, halógeno o el grupo -NR 9 R 10 , R 3 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, CF3, OCF3 o el grupo -NR 9 R 10 , o representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C 3-C 6 o alcoxi de C 1-C 6 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C 1-C 6 o el grupo -NR 9 R 10 , m representa 0-4, R 4 representa hidrógeno o el grupo -COR 8 , NO 2, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO 2R 7 , o representa alquilo de C 1-C 10 o cicloalquilo de C3-C10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C1-C6, alquil de C1-C6-tio, ciano, cicloalquilo de C3-C10, hidroxi-alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 o con el grupo -CONR 9 R 10 , -COR 8 , -CF3, -OCF3 o -NR 9 R 10 , R 5 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o cicloalquilo de C3-C10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, halógeno o el grupo -NR 9 R 10 , o R 4 y R 5 en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C 5-C 10 del conjunto formado por realizándose que V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH2- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C 1-C 10, alcoxi de C 1-C 10 o -NR 9 R 10 , pudiendo el alquilo de C 1-C 10 o el alcoxi de C 1-C 10 estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR 9 R 10 o alcoxi de C1-C10, y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-, y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces, R 6 representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C 3-C 10, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, o halógeno, R 7 representa alquilo de C 1-C 10 o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C 1-C 6, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR 9 R 10 , R 8 representa hidrógeno, alquilo de C 1-C 6, hidroxi, alcoxi de C 1-C 6, alquil de C 1-C 6-tio, benzoxi o -NR 9 R 10 , R 9 y R 10 en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-C6, dihidroxi-alquilo de C1-C6, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH2)nNR 9 R 10 , -CNHNH 2 o -NR 9 R 10 , o R 9 y R 10 forman en común un anillo de cicloalquilo de C3-C10, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O) y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles, y n representa 1-6, así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.

Description

Pirimidinas sustituidas con sulfoximino como agentes inhibidores de CDK y/o VEGF, su preparación y utilización como medicamentos.
El presente invento se refiere a derivados de pirimidinas sustituidas con sulfoximino, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de diferentes enfermedades.
Las cinasas dependientes de ciclinas (en inglés cyclin-dependent kinase, CDK) son una familia de enzimas, que desempeña un cometido importante en la regulación del ciclo celular y que constituye, por consiguiente, un objetivo especialmente interesante para el desarrollo de pequeñas moléculas inhibidoras. Los agentes inhibidores selectivos de las CDK's se pueden utilizar para el tratamiento de cánceres o de otras enfermedades, que son provocadas por perturbaciones y trastornos de la proliferación celular.
Las tirosina-cinasas de receptores y sus ligandos, que regulan específicamente la función de células endoteliales, participan de una manera decisiva en la angiogénesis fisiológica, así como también en la angiogénesis patógena. En este contexto es especialmente importante el sistema del factor de crecimiento vascular endotelial (en inglés "Vascular Endothelial Growth Factor") (VEGF) y del receptor de VEGF. En situaciones patológicas, que van acompañadas de una neovascularización aumentada, tales como p. ej. enfermedades tumorales, se encontró una expresión elevada de factores de crecimiento angiogénicos y de sus receptores. Los agentes inhibidores del sistema de VEGF y del receptor de VEGF pueden inhibir a la formación de un sistema de vasos sanguíneos en el tumor, con esto separar al tumor del abastecimiento con oxígeno y sustancias nutricias y por consiguiente inhibir el crecimiento del tumor.
Ciertas pirimidinas y compuestos análogos ya se han descrito como sustancias activas, tal como, por ejemplo, las 2-anilino-pirimidinas como fungicidas (documento de patente alemana DE 4.029.650) o derivados de pirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades neurológicas o neurodegenerativas (documento de solicitud de patente internacional WO 99/19305). Como agentes inhibidores de las CDK se han descrito los más diferentes derivados de pirimidinas, por ejemplo, derivados de bis-(anilino)pirimidinas (documento WO 00/12486), 2-amino-pirimidinas sustituidas en posición 4 (documento WO 01/14375), purinas (documento WO 99/02162). 5-ciano-pirimidinas (documento WO 02/04429), anilino-pirimidinas (documento WO 00/12486) y 2-hidroxi-3-N,N-dimetilamino-propoxi-pirimidinas (documento WO 00/39101).
En particular, en los documentos WO 02/096888 y WO 03/7076437 se divulgaron ciertos derivados de pirimidinas, que tienen efectos inhibidores en relación con las CDK's. Los compuestos, que contienen un grupo fenilsulfonamido, son conocidos como agentes inhibidores de las carboanhidrasas humanas (en particular de la carboanhidrasa-2) y se emplean como agentes diuréticos entre otras cosas para el tratamiento de un glaucoma. El átomo de nitrógeno y los átomos de oxígeno de la sulfonamida se fijan a través de puentes de hidrógeno con el ion de zinc^{2+} y con el aminoácido Thr 199 en el centro activo de la carboanhidrasa-2 y bloquean de esta manera su función enzimática (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C.T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem L. 2003, 1, 2759.3). Una elevación de la especificidad de los conocidos agentes inhibidores de CDK por reducción o eliminación de las propiedades inhibidoras en lo que se refiere a las carboanhidrasas, podría conducir a un mejoramiento de las propiedades farmacológicas y a una modificación del espectro de efectos secundarios.
Se han descrito ciertas sulfoximinas como sustancias activas, tales como por ejemplo ciertos triazoles modificados con sulfonimidoílo como fungicidas (H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181), o ciertas arilalquilsulfoximinas como sustancias activas herbicidas y plaguicidas (de Shell International Research, patente alemana 2.129.678).
La misión del presente invento es la de poner a disposición unos compuestos que presenten propiedades farmacéuticas mejoradas, en particular una reducción de la inhibición de la carboanhidrasa-2, con relación a los ya conocidos agentes inhibidores de CDK.
Se encontró por fin que los compuestos de la fórmula general (I)
1
en la que
Q
representa el grupo
2
D, E, G,
L, M y T en cada caso independientemente unos de otros, representan carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10}, y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)- y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios posibles dobles enlaces,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH- o -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10}, o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-4,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R^{7}, o representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1-}C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6} o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
3
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-, y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O) y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles, y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales, ya no están en situación de inhibir a las carboanhidrasas, inhibiendo ellos al mismo tiempo a cinasas dependientes de ciclinas y a cinasas de tirosina-receptores de VEGF, ya en la región nanomolar, y por consiguiente pueden inhibir la proliferación de las células tumorales y/o la angiogénesis de tumores.
\vskip1.000000\baselineskip
Por alquilo se ha de entender en cada caso un radical alquilo lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Por alcoxi se ha de entender en cada caso un radical alcoxi lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec.-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi o dodeciloxi.
Por cicloalquilo se ha de entender en cada caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un heterocicloalquilo representa un anillo de alquilo que comprende 3-12 átomos de carbono, el cual contiene, en lugar del carbono, uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, tales como p. ej. oxígeno, azufre o nitrógeno.
Como heterocicloalquilos se han de mencionar p. ej.: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, etc.
Por los sistemas anulares, en los cuales eventualmente uno o varios posibles enlaces dobles pueden estar contenidos en el anillo, se han de entender, por ejemplo, cicloalquenilos, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al enlace doble como también a los enlaces simples.
Por halógeno se ha de entender en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyentes alquenilo son en cada caso lineales o ramificados, pensándose, por ejemplo, en los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1-en-3-ilo, etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, but-3-en-1-ilo y alilo.
El radical arilo tiene en cada caso 6-12 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, naftilo, bifenilo y en particular fenilo.
Por heteroarilo se ha de entender un radical heteroarilo, que en cada caso puede también estar condensado con benzo. Por ejemplo, se han de mencionar como compuestos heteroaromáticos con anillos de 5 miembros: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, tia-4H-pirazol y derivados con benzo de ellos, y como compuestos heteroaromáticos con anillos de 6 miembros se han de mencionar piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y sus derivados condensados con benzo.
Por isómeros se han de entender unos compuestos químicos con la misma fórmula empírica pero con diferente estructura química. En general, se establece diferencia entre isómeros de constitución y estereoisómeros.
Los isómeros de constitución poseen la misma fórmula empírica, pero se diferencian por el modo de unión de sus átomos o de sus conjuntos de átomos. Entre ellos se cuentan isómeros funcionales, isómeros de posición, tautómeros o isómeros de valencia.
Los estereoisómeros tienen fundamentalmente la misma estructura (constitución) -y por consiguiente también la misma fórmula empírica- pero se diferencian por la disposición de los átomos en el espacio.
Se establece diferencia en general entre isómeros de configuración e isómeros de conformación. Los isómeros de configuración son unos estereoisómeros, que se pueden transformar unos en otros solamente mediante rotura de los enlaces. Entre ellos se cuentan enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros (E/Z) (cis/trans).
Los enantiómeros son unos estereoisómeros, que se comportan entre ellos como una imagen y una imagen especular y no tienen ningún plano de simetría. Todos los estereoisómeros, que no son ningún enantiómero, se designan como diastereoisómeros. Un caso especial lo constituyen los isómeros E/Z (cis/trans) en dobles enlaces.
Los isómeros de conformación son unos estereoisómeros que se pueden transformar unos en otros mediante la rotación de enlaces simples.
Para la delimitación de las especies de isomerías unas de otras véanse también las reglas del IUPAC sección E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Si está contenida una función ácida, como sales se adecuan las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas, tales como, por ejemplo, las sales bien solubles de metales alcalinos y alcalino-térreos, así como N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanol-amina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, amino-propanodiol, la base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol.
Si está contenida una función básica, se adecuan las sales fisiológicamente compatibles de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, entre otros.
Son especialmente eficaces los compuestos de la fórmula general (I)
en la que
Q
representa arilo,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, (CH_{2})_{n}-heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10},
\quad
y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)- y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-, -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10},
\quad
o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-4,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R_{7},
\quad
o representa alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
4
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-,
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)- y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles, y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente eficaces además aquellos compuestos de la fórmula general (I) en la que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10}, y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)- y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-, -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10}, o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R^{7}, o representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-,
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular son eficaces aquellos compuestos de la fórmula general (I), en la que
Q
representa fenilo
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2} o CF_{3},
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o con el grupo -COR^{8},
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-,
R^{3}
representa halógeno, hidroxi, o alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o hidroxi,
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo NO_{2}, -CO-R^{8}, -SO_{2}R^{7} o representa alquilo de C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno o hidroxi,
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o
R^{4} y R^{5} pueden formar en común un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo con uno o varios grupos -C(O)-, y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{7} representa alquilo de C_{1}-C_{10} o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con el grupo trimetil-silanilo (TMS),
R^{8} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo de C_{1}-C_{6},
n
representa 1,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Son especialmente eficaces además aquellos compuestos de la fórmula general (I), en la que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno o halógeno,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, o con el grupo -COR^{8},
X
representa oxígeno o el grupo -NH-,
R^{3}
representa halógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo NO_{2}, -CO-R^{8}, -SO_{2}R^{7} o alquilo de C_{1}-C_{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con el grupo trimetil-silanilo (TMS),
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos compuestos especialmente seleccionados de la fórmula general (I) son además aquellos, en los que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno o halógeno,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, metilo, metoxi, etinilo o con el grupo -COH o -COCH_{3}
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-,
R^{3}
representa halógeno, metilo, metoxi o -CF_{3},
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno, metilo o el grupo NO_{2}, -COOC_{2}H_{5} o -SO_{2}-C_{2}H_{4}-Si(CH_{3})_{3}
R^{5}
representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo, -(CH_{2})-ciclopropilo o hidroxietilo,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos conformes al invento inhiben en lo esencial a cinasas dependientes de ciclinas, en lo cual se basa también su efecto, por ejemplo, contra cánceres, tales como tumores sólidos y leucemias, enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple, alopecia y mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos, enfermedades cardiovasculares tales como estenosis, arteriosclerosis y reestenosis, enfermedades infecciosas, tales como p. ej. las provocadas por parásitos unicelulares, tales como tripanosomas, toxoplasmas o plasmodios, o por hongos, enfermedades nefrológicas, tales como p. ej. glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, demencia por SIDA y la enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, tales como isquemias del cerebro y neurotraumatismos, infecciones víricas, tales como p. ej. infecciones causadas por citomegalovirus, herpes, hepatitis B y C y enfermedades causadas por VIH.
El ciclo de división celular de eucariotas asegura la duplicación del genoma y su distribución en las células hijas, pasando él por una secuencia coordinada y regulada de sucesos. El ciclo celular se subdivide en cuatro fases consecutivas: la fase G1 representa el período de tiempo antes de la replicación del ADN, en el que crece la célula y es receptiva para estímulos externos. En la fase S, la célula replica su ADN, y en la fase G2 ella se prepara para la entrada en la mitosis. En la mitosis (la fase M) el ADN replicado se separa, y se realiza completamente la división celular.
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Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK's), una familia de serina/treonina-cinasas, cuyos miembros requieren la fijación de una ciclina (Cyc) como subunidad reguladora para su activación, impulsan a la célula a través del ciclo celular. Diferentes pares de CDK y Cyc son activos en las diferentes fases del ciclo celular. Pares de CDK y Cyc importantes para la función fundamental del ciclo celular son, por ejemplo, los de CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA y CDK1/CycB. Algunos miembros de la familia de las enzimas CDK's tienen una función reguladora, al influir ellas sobre la actividad de las CDK's del ciclo celular, antes mencionadas, mientras que a otros miembros de la familia de las enzimas CDK's no se les ha podido asignar todavía ninguna función determinada. Una de éstas, la CDK5, se distingue por el hecho de que ella posee una subunidad reguladora atípica (p35), que se desvía de las ciclinas, y su actividad es máxima en el cerebro.
La entrada en el ciclo celular y el paso por el "punto de restricción" (del inglés "restriction point"), que marca la independencia de una célula con respecto de otras señales de crecimiento para la terminación de la división celular que ha comenzado, se controlan por medio de la actividad de los complejos de CDK4(6) y CycD y de CDK2 y CycE. El substrato esencial de estos complejos de CDK's es la proteína del retinoblastoma (Rb), que es el producto del gen supresor de tumores del retinoblastoma. Rb es una proteína co-represora transcripcional. Junto a otros mecanismos, que todavía están ampliamente sin entender, la Rb fija y desactiva a factores de transcripción del tipo del E2F, y forma complejos represores transcripcionales con histona-desacetilasas (HDAC) (véase Zhang H.S. y colaboradores (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF (La salida desde las fases G1 y S del ciclo celular es regulada por complejos represores que contienen HDAC-Rb-hSWI/SNF y Rb-hSWI/SNF). Cell 101, 79-89). Por medio de la fosforilación de la Rb por las CDK's se ponen en libertad factores de transcripción E2F fijados y éstos conducen a la activación transcripcional de genes, cuyos productos son requeridos para la síntesis de ADN y para la progresión a través de la fase S. Adicionalmente, la fosforilación de la Rb provoca la desintegración de los complejos de Rb y HDAC, con lo que son activados otros genes adicionales. La fosforilación de Rb por las CDK's se ha de equiparar con el sobrepasamiento del punto de restricción. Para la progresión a través de la fase S y su terminación, es necesaria la actividad de los complejos de CDK2 y CycE y de CDK2 y CycA, p. ej. la actividad de los factores de transcripción del tipo de E2F es desconectada mediante fosforilación por el CDK2/CycA, tan pronto como las células hayan entrado en la fase S. Después de haberse completado la replicación del ADN, la CDK1 regula, en el complejo con CycA ó CycB, la entrada en, y el paso por, las fases G2 y M (véase la Fig. 1).
Correspondientemente a la extraordinaria importancia del ciclo de división celular, el paso por el ciclo es regulado y controlado estrictamente. Las enzimas, que son necesarias para la progresión a través del ciclo, tienen que ser activadas en el momento correcto, y también tienen que ser desconectadas de nuevo tan pronto como se haya pasado por la correspondiente fase. Unos puntos de control correspondientes (en inglés "checkpoints") detienen la progresión a través del ciclo celular en el caso de que se detecten daños para el ADN, o todavía no se haya terminado la replicación del ADN, o la formación del aparato fusiforme.
La actividad de las CDK's es controlada directamente por diferentes mecanismos, tales como la síntesis y la degradación de las ciclinas, la complejación de las CDK's con las correspondientes ciclinas, la fosforilación y la desfosforilación de radicales de treonina y tirosina reguladores, y la fijación de proteínas inhibidoras naturales. Mientras que la cantidad de proteínas en las CDK's es relativamente constante en una célula en proliferación, la cantidad de las ciclinas individuales oscila con el paso por el ciclo. Así, por ejemplo, la expresión de CycD durante la fase G1 temprana es estimulada por factores del crecimiento, y la expresión de CycE es inducida, después de haberse sobrepasado el punto de restricción, por medio de la activación de factores de transcripción del tipo de E2F. Las ciclinas propiamente dichas son degradadas por una proteolisis mediada por ubiquitina. Unas fosforilaciones activadoras y desactivadoras regulan la actividad de las CDK's, por ejemplo unas cinasas activadoras de CDK's (CAK's) fosforilan a los aminoácidos Thr160/161 de la CDK1, y por el contrario, la familia de las cinasas de Wee1/Myt1 desactivan a la CDK1 mediante fosforilación de Thr14 y Tyr15. Estas fosforilaciones desactivadoras se pueden suprimir de nuevo por medio de fosfatasas cdc25. Es muy importante la regulación de la actividad de los complejos de CDK y Cyc por medio de dos familias de proteínas inhibidoras de CDK's (CKI's) naturales, los productos proteicos de la familia de genes p21 (p21, p27, p57) y de la familia de genes p16 (p15, p16, p18, p19). Los miembros de la familia p21 se fijan a complejos de las CDK's 1, 2, 4, 6 con ciclinas, pero inhiben sólo a los complejos que contienen CDK1 o CDK2. Los miembros de la familia p16 son inhibidores específicos de los complejos con CDK4 y CDK6.
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Por encima de esta compleja regulación directa de la actividad de las CDK's se sitúa el plano de la regulación de los puntos de control. Los puntos de control permiten a la célula vigilar el transcurso ordenado de las fases individuales durante el ciclo celular. Los puntos de control más importantes se sitúan en la transición de G1 hacia S y de G2 hacia M. El punto de control de G1 asegura que la célula no comience ninguna síntesis de ADN en el caso de que no haya sido alimentada de un modo correspondiente, que interactúe correctamente con otras células o con el substrato, y que su ADN esté intacto. El punto de control de G2/M asegura la replicación completa del ADN y la formación del huso mitótico, antes de que la célula entre en la mitosis. El punto de control de G1 es activado por el producto génico del gen supresor de tumores p53. El p53 es activado después de una detección de modificaciones en el metabolismo o de la integridad genómica de la célula y puede provocar o bien una detención de la progresión del ciclo celular o una apoptosis. En este caso, la activación transcripcional de la expresión de la proteína de p21 inhibidora de CDK por el p53 desempeña un cometido decisivo. Un segundo ramal del punto de control de G1 comprende la activación de las cinasas de ATM y Chk1 después de un daño para el ADN causado por la luz UV (ultravioleta) o por una radiación ionizante, y finalmente la fosforilación y la subsiguiente degradación proteolítica de la fosfatasa cdc25A (véase Mailand, N. y colaboradores (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. (Destrucción rápida de la cdc25A humana en respuesta a un daño para el ADN). Science 288, 1.425-1.429). De esto resulta una detención del ciclo celular, ya que no se elimina la fosforilación inhibidora de las CDK's. Después de una activación del punto de control de G2/M por un daño para el ADN, ambos mecanismos participan de una manera similar en detener la progresión a través del ciclo celular.
La pérdida de la regulación del ciclo celular y la pérdida de la función de los puntos de control son características de células tumorales. La ruta de señales de CDK-Rb es afectada por mutaciones en más que un 90% de las células tumorales humanas. Estas mutaciones, que conducen finalmente a la fosforilación desactivadora de la RB, incluyen la sobreexpresión de las ciclinas D y E por medio de una amplificación génica o de translocaciones cromosómicas, mutaciones desactivadoras o deleciones de inhibidores de CDK's del tipo de p16, así como una degradación proteica aumentada (p27) o disminuida (CycD). El segundo grupo de genes, que son afectados por mutaciones en células tumorales, codifica a componentes de los puntos de control. Así, el p53, que es esencial para los puntos de control de G1 y G2/M, es el gen mutado con la mayor frecuencia en tumores humanos (aproximadamente en un 50 %). En células tumorales, que expresan el p53 sin ninguna mutación, éste es desactivado frecuentemente debido a una degradación proteica fuertemente aumentada. De una manera similar, los genes de otras proteínas que son necesarias para la función de los puntos de control, son afectados por mutaciones, por ejemplo, por ATM (mutaciones desactivadoras) o por fosfatasas cdc25 (sobreexpresión).
Unos datos experimentales convincentes apuntan a la posibilidad de que los complejos de CDK2 y Cyc ocupen una posición decisiva durante la progresión a través del ciclo celular: (1) tanto las formas dominantes negativas de la CDK2, como la represión transcripcional de la expresión de CDK2 por oligonucleótidos anti-sentido, producen una detención de la progresión a través del ciclo celular. (2) La desactivación del gen de CycA en ratones es letal. (3) La perturbación de la función del complejo de CDK2 y CycA en células por medio de péptidos permeables para las células, condujo a la apoptosis selectiva para células tumorales (véase Chen Y.N.P. y colaboradores (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists (Aniquilación selectiva de células transformadas por antagonistas de una ciclina y de la cinasa 2 dependiente de una ciclina). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4.325-4.329).
Unas modificaciones del control del ciclo celular desempeñan un cometido no sólo en enfermedades cancerosas. El ciclo celular es activado por una serie de virus, tanto por virus que se transforman, como por virus que no se transforman, a fin de hacer posible la multiplicación de los virus en la célula anfitriona. La entrada errónea en el ciclo celular de células normalmente post-mitóticas se pone en conexión con diferentes enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos de la regulación del ciclo celular, sus modificaciones en enfermedades y un gran número de enfoques para el desarrollo de agentes inhibidores de la progresión a través del ciclo celular, y especialmente de las CDK's, se han descrito a modo de recopilación de una manera detallada ya en varias publicaciones (véanse Sielecki T.M. y colaboradores (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation (Inhibidores de las cinasa dependientes de ciclinas: unas dianas útiles en la regulación del ciclo celular). J. Med. Chem. 43, 1-18: Fry D.W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer (Inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas como agentes terapéuticos para el tratamiento de un cáncer). Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs. 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors (Dirección hacia la diana de trastornos hiperproliferativos con inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas). Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. y colaboradores, (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases (Propiedades y aplicaciones potenciales de agentes inhibidores químicos de cinasas dependientes de ciclinas). Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators (Desa-
rrollo preclínico y clínico de moduladores de las cinasas dependientes de ciclinas). J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).
Para la utilización de los compuestos conformes al invento como medicamentos, éstos se llevan a la forma de una formulación farmacéutica que, junto a la sustancia activa, puede contener materiales de soporte o vehículo farmacéuticos inertes, orgánicos o inorgánicos, adecuados para la aplicación por vía enteral o parenteral, tales como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, azúcar de leche (lactosa), almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, poli(alquilen-glicoles), etc. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma sólida, por ejemplo en forma de tabletas, grageas, supositorios, cápsulas, o en una forma líquida, por ejemplo en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. Ellas contienen eventualmente, además de esto, sustancias auxiliares o coadyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsionantes; sales para modificar la presión osmótica o tampones.
Estas formulaciones farmacéuticas son asimismo objeto del presente invento.
Para la aplicación por vía parenteral se adecuan en particular soluciones inyectables o suspensiones, en particular soluciones acuosas de los compuestos activos en un aceite de ricino polihidroxietoxilado.
Como sistemas de soporte o vehículo se pueden utilizar también sustancias auxiliares tensioactivas tales como sales de los ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de éstos, así como liposomas o sus componentes.
Para la aplicación por vía oral se adecuan en particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o soportes o aglutinantes a base de hidrocarburos, tales como, por ejemplo, lactosa, o almidón de maíz o de patata. La aplicación se puede efectuar también en una forma líquida, tal como, por ejemplo, como un zumo, al que eventualmente se le ha añadido un edulcorante.
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Las aplicaciones por vía enteral, parenteral u oral son asimismo un objeto del presente invento.
La dosificación de las sustancias activas puede variar según sean la vía de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, y factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1.000 mg, preferiblemente de 50-200 mg, pudiendo añadirse la dosis como una dosis individual que se ha de administrar de una sola vez o subdividida en 2 o más dosis diarias.
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I inhiben, por otra parte, también a tirosina-cinasas de receptores y a sus ligandos, que regulan específicamente la función de células endoteliales. Las tirosina-cinasas de receptores y sus ligandos, que regulan específicamente la función de células endoteliales, participan de una manera decisiva en la angiogénesis fisiológica, así como también en la patógena. En este contexto tiene una importancia especial el sistema del VEGF y del receptor de VEGF. En situaciones patológicas, que van acompañadas de una neovascularización reforzada, se encontró una expresión aumentada de factores angiogénicos del crecimiento y de sus receptores. Así, la mayoría de los tumores sólidos expresan grandes cantidades de VEGF, y la expresión de los receptores de VEGF está manifiestamente aumentada, de manera preferida en las células endoteliales, que se encuentran en la proximidad de los tumores o que conducen a través de éstos (Plate y colaboradores, Cancer Res. 53, 5.822-5.827, 1993). La desactivación del sistema del VEGF y del receptor de VEGF por anticuerpos que neutralizan al VEGF (Kim y colaboradores, Nature 362, 841-844, 1993), la expresión retrovírica de variantes dominantes negativas del receptor de VEGF (Millauer y colaboradores, Nature 367, 576-579, 1994), de variantes recombinantes del receptor que neutralizan al VEGF (Goldman y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8.795-8.800, 1998), o de agentes inhibidores de bajo peso molecular de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF (Fong y colaboradores, Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge y colaboradores, Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood y colaboradores, Cancer Res. 60, 2.178-2.189, 2000) dieron como resultado un crecimiento disminuido de los tumores y una vascularización disminuida de los tumores. Por consiguiente, la inhibición de la angiogénesis constituye una posible modalidad de tratamiento para enfermedades tumorales.
Los compuestos conformes al invento pueden inhibir de una manera correspondiente o bien a cinasas dependientes de ciclinas, tales como las CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, así como también a la cinasa de la glicógeno-sintasa (GSK-3\beta) y a tirosina-cinasas del receptor de VEGF o a cinasas dependientes de ciclinas o a tirosina-cinasas del receptor de VEGF. Estos efectos contribuyen a que los compuestos conformes al invento se puedan utilizar para el tratamiento de cánceres, de angiofibromas, de las artritis, de enfermedades oculares, de enfermedades autoinmunológicas, de alopecias y mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos, de la enfermedad de Crohn, de la endometriosis, de enfermedades fibróticas, de hemangiomas, de enfermedades cardiovasculares, de enfermedades infecciosas, de enfermedades nefrológicas, de enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, así como de lesiones del tejido nervioso, de infecciones víricas, para la inhibición de la reoclusión de vasos después de un tratamiento con un catéter con globo, en el caso de la protética vascular o después de la introducción de dispositivos mecánicos a fin de mantener abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de stent, como agentes inmunosupresores, para el apoyo de la curación de heridas sin cicatrices, en el caso de manchas debidas a la edad y en el caso de dermatitis por contacto, entendiéndose
por cánceres, los tumores sólidos, el crecimiento de tumores o metástasis, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades autoinmunológicas, la psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las arteriosclerosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades provocadas por parásitos unicelulares,
por enfermedades cardiovasculares, las estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por dispositivos de stent, las arteriosclerosis y las reestenosis,
por enfermedades nefrológicas, la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
y por infecciones víricas, las infecciones por citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades de VIH.
\newpage
Asimismo son objeto del presente invento medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades antes expuestas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), así como medicamentos con adecuadas sustancias de formulación y soporte.
Los compuestos conformes al invento de la de la fórmula general I son, entre otras cosas, unos sobresalientes inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas, tales como las CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, así como también de la cinasa de la glicógeno-sintasa (GSK-3\beta).
Los productos intermedios de las fórmulas generales (IIa) o (IIb)
7
en las que Z representa -NH_{2} o NO_{2} y m, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados en la fórmula general (I), utilizados preferentemente para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I, así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales, como productos intermedios, son asimismo objeto del presente invento.
Los productos intermedios de la fórmula general (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
8
en las que W representa halógeno, hidroxi o X-R^{2}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, m y X tienen los significados indicados en la fórmula general (I), utilizados de manera preferida asimismo para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I), así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales, como productos intermedios para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I).
Son asimismo objeto del presente invento productos intermedios de la fórmula general (IV)
9
en la que
Hal representa halógeno, W representa halógeno, hidroxi o X-R^{2}, y R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados en la fórmula general (I), utilizados de manera preferida para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I), así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
Siempre y cuando que no se describa la preparación de los compuestos de partida, éstos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a la de compuestos conocidos o a procedimientos aquí descritos. Asimismo es posible llevar a cabo todas las reacciones aquí descritas en reactores paralelos o mediante técnicas de trabajo combinatorias.
Las mezclas de isómeros pueden ser separados de acuerdo con métodos usuales, tales como por ejemplo cristalización, cromatografía o formación de sales, en los enantiómeros o respectivamente isómeros E/Z.
La preparación de las sales se efectúa de una manera usual, mezclando una solución del compuesto de la fórmula I con la cantidad equivalente o con un exceso de una base o un ácido, que eventualmente está en solución, y separando el precipitado o tratando la solución de un modo usual.
Preparación de los compuestos conformes al invento
Uno de los métodos más importantes para la preparación de sulfoximinas es la reacción de un sulfóxido con el ácido hidrazoico, que se produce in situ, p. ej. a partir de la reacción de aziduro de sodio y ácido sulfúrico concentrado (M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1). La reacción se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente orgánico, tal como cloroformo. Otros métodos para la síntesis de sulfoximinas son p. ej. la reacción de sulfóxidos con
a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
b) N-tosilimino fenil yodinano y cantidades catalíticas de triflato de Cu(I) (J.F.K. Müller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)
c) aziduro de Boc y cantidades catalíticas de cloruro de hierro(II) (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) o
d) o-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH) (C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458).
e) [N-(2-(trimetilsilil)etanosulfonil)imino]fenilyodinano (PhI=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner y H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749).
Las sulfoximinas poseen, en lo que refiere a la estructura y a la configuración, por regla general una alta estabilidad (C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169). Estas propiedades de los grupos funcionales permiten con frecuencia también unas drásticas condiciones de reacción y hacen posible la sencilla derivatización de las sulfoximinas junto al nitrógeno de la imina y junto al carbono \alpha. Las sulfoximinas puras en cuanto a un enantiómero se utilizan también como agentes auxiliares en la síntesis diastereoselectiva ((a) S.G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57; (b) C.R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3). La preparación de sulfoximinas puras en cuanto a un enantiómero se describe p. ej. por medio del desdoblamiento de racematos con ácido canfo-10-sulfónico puro en cuanto a un enantiómero ((a) C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543). Un método adicional para la preparación de sulfoximinas ópticamente activas consiste en la iminación estereoselectiva de sulfóxidos ópticamente activos mediando utilización de MSH ((a) C. Bolm, P. Müller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239).
Los siguientes Ejemplos explican la preparación de los compuestos conformes al invento.
Variante de procedimiento 1
10
Los sustituyentes Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m tienen los significados indicados en la fórmula general (I).
Ej. 1.0)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida
11
Método A
40 mg (0,23 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-metil-sulfoximida y 62 mg (0,23 mmol) de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propan-1-ol se reúnen bajo argón con 0,5 ml de tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil-imidazolio (artículos de compendio acerca de líquidos iónicos: a) T. Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071 b) H. Zhao, Aldrichimica Acta 2002, 35, 75 c) M.J. Earle, K.R. Seddon, ACS Symposium Series 2002, 819, 10) y se agita durante 10 min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC y se agita durante otras 3 h a esta temperatura. Se reúne con 0,08 ml de una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante 60 h a 60ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se reúne con 10 ml de acetato de etilo y se agita durante 10 min. El disolvente orgánico se decanta y el residuo se disuelve en 10 ml de metanol. Se reúne con 200 ml de acetato de etilo y a continuación se lava con 50 ml de una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y etanol 8:2). Se obtienen 23 mg (0,06 mmol, correspondientes a 26% del valor teórico) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Una solución de 267 mg (1,0 mmol) de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propan-1-ol en 2 ml de acetonitrilo se añade a la temperatura ambiente a 171 mg (1,0 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-metilsulfoximida en 1 ml de acetonitrilo. La tanda se reúne con 0,25 ml de una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante una noche bajo reflujo. El disolvente se elimina y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 8:2). El producto bruto obtenido es purificado finalmente por HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas
HPLC = cromatografía de fase líquida de alto rendimiento
RMN = Resonancia magnética nuclear
EM = Espectro de masas
DMSO = Dimetilsulfóxido
br = (señal) ancha
DI = Diámetro interno
TR = Tiempo de retención
ES (acrónimo de ElectroSpray = proyección eléctrica)
DC = cromatografía de capa fina
P.f. = Punto de fusión
\vskip1.000000\baselineskip
Columna:
Luna C18(2) 5\mu
Longitud x DI:
150 x 21,2 mm
Eluyentes:
A = H_{2}O, B = ACN, A/0,5 g NH_{4}Ac/l
Caudal:
10,0 ml/min
Gradiente:
5 \rightarrow 100% B(5')-5 \rightarrow 100% B(30')+100% B(5')
Detector:
PDA 214 nm
Temperatura:
21ºC
TR en min:
20,3
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 53 mg (0,13 mmol, correspondientes a 13% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,71 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d,2H), 7,78 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,96 (br, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,21 (d, 3H).
EM: 400 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.1)
Preparación de (RS)-S-[3-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metil-N-nitrosulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 37 mg (0,17 mol) de (RS)-S-(3-amino-fenil)-S-metil-N-nitrosulfoximida en 3 ml de acetonitrilo se reúne con 91 mg (0,34 mmol) de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propan-1-ol y 0,06 ml de una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano, y se agita bajo reflujo durante una noche. Se añaden otros 0,05 ml de la solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y se lleva a reflujo durante 6 h adicionales. Después de un control por DC se reúne de nuevo con 92 mg (0,34 mmol) de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-amino]propan-1-ol y se lleva a reflujo durante una noche. Después del enfriamiento, la tanda se ajusta a carácter básico con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo obtenido se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95 : 5). Se obtienen 24 mg (0,05 mmol, correspondientes a 32% del rendimiento teórico) del producto (diastereoisómeros A/B 1:1).
^{1}H-RMN (DMSO): 9,85 (s, 2H, A+B), 8,73 (m, 1H, A), 8,69 (m, 1H, B), 8,11 (s, 1H, A), 8,10 (s, 1H, B), 7,92 (m, 2H, A+B), 7,58 (m, 4H, A+B), 6,40 (m, 2H, A+B), 4,86 (t, 2H, A+B), 4,32 (m, 2H, A+B), 3,68 (s, 3H, A), 3,66 (s, 3H, B), 3,55 (m, 4H, A+B), 1,23 (d, 3H, A), 1,21 (d, 3H, B).
EM: 445 (ES).
\newpage
En un modo de procedimiento análogo a las variantes de procedimiento arriba descritas, se preparan también los siguientes compuestos
Ej. 1.2)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,73 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,02 (br, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,09 (d, 3H).
EM: 414 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.3)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,72 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,19 (m, 9H).
EM: 428 (ES).
\newpage
Ej. 1.4)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida
15
^{1}H-RMN (DMSO): 10,12 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,13 (d, 3H).
EM: 415 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.5)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-ciclopropil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida
16
95 mg (0,32 mmol) de (R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ol se disuelven en 2 ml de acetonitrilo y se reúnen con 116 mg (0,32 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropil-N-[2-(trimetilsilil)-etil-sulfonil]sulfoximida. Después de haber añadido 0,08 ml de una solución aproximadamente 4 N de HCl en dioxano y 0,08 ml de agua, la mezcla se calienta a 75ºC durante 16 horas en un recipiente cerrado. La suspensión se filtra y el material filtrado se separa por cromatografía de resolución rápida (con un gradiente de diclorometano - una mezcla de diclorometano y etanol 95:5, 15 ml/min. Las fracciones de 43-51 min contienen 50 mg (25% del rendimiento teórico) del producto deseado.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,91 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,37-1,00 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
EM: 618/620 (100%, ES).
\newpage
Ej. 1.6)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-ciclopropilsulfoximida
Método C
17
50 mg de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]-pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-ciclopropil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida se disuelven en 1 ml de tetrahidrofurano y se reúnen con 0,3 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 3 días a 50ºC y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (con un gradiente de diclorometano - una mezcla de diclorometano y etanol 9:1). Se obtienen 10 mg (28% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,40-1,00 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,15 (s, 3H).
EM: 454/456 (20%, ES).
En un modo de procedimiento análogo a las variantes de procedimiento antes descritas, se preparan también los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.7)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-(ciclopropil-metil)-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]-sulfoximida
18
^{1}H-RMN (DMSO): 10,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (s br, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,12 (m, 2H), 0,01 (s, 9H)
EM: 604/606 (100%, ES).
P.f.: 195ºC (con descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.8)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(ci-clopropilmetil)-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,13 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
EM: 632/634 (40%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.9)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(ci-clopropilmetil)sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,73 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
\newpage
Ej. 1.10)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-ciclopentil-N-[2(trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida
21
P.f.: 200-201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.11)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-ciclopentilsulfoximida
22
P.f.: 194-196ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
1.12)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(2-hidroxietil)-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]-sulfoximida
23
Una solución de 200 mg (0,55 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-(2-hidroxietil)-N-[2-(trimetilsilil)-etil-sulfonil]sulfoximida en 2 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua se reúne con 0,17 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. Se añaden a esto 198 mg (0,67 mmol) de (R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ol en 1,5 ml de acetonitrilo, y la tanda se agita durante 20 horas a 80ºC. El disolvente se elimina y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9:1). Se obtienen 148 mg (0,24 mmol, correspondientes a 44% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,21 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,20 (m, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.13)
Preparación de (RS)-S-[4-{{5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(2-hidroxietil)sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,75 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,17 (m, 9H).
La mezcla de diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros puros:
Columna:
Chiralpak AD 20\mu
Longitud x DI:
250 x 60 mm
Eluyente:
mezcla de hexano y etanol 70 : 30
Caudal:
80 ml/min
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
temperatura ambiente
TR en min:
23,41; diastereoisómero 1 (Ej. 1.14)
\quad
54,16; diastereoisómero 2 (Ej. 1.15)
\newpage
1.16)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(2-hidroxietil)-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]-sulfoximida
25
^{1}H-RMN (DMSO): 10,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
1.17)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-(2-hidroxietil)sulfoximida
26
^{1}H-RMN (DMSO): 9,75 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 6,14 (d,1H), 5,02 (d, 1H), 4,85 (tr, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,08 (d, 3H).
EM: 444 (ES).
La mezcla de diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros puros:
Columna:
Chiralpak AD-H 5\mu
Longitud x DI:
250 x 20 mm
Eluyente:
A: hexano, C: etanol
Caudal:
10 ml/min
Gradiente.
Isocrático 50% de C
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
temperatura ambiente
TR en min:
13,1; diastereoisómero 1 (Ej. 1.18)
\quad
18,9; diastereoisómero 2 (Ej. 1.19)
\vskip1.000000\baselineskip
1.20
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-propoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-{2-hidro-xietil)-N-[2-{trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida
27
Una solución de 205 mg (0,56 mmol) de (RS)-S-(4-amino-fenil)-S-(2-hidroxietil)-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida en 2 ml de acetonitrilo se reúne con 0,15 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. Se añaden a esto 175 mg (0,62 mmol) de (2R,3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-oxi]-butan-2-ol en 2 ml de acetonitrilo y la tanda se agita durante 24 horas a 70ºC. A continuación, se agita durante otras 24 h a 85ºC. El disolvente se elimina y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9:1). Se obtienen 110 mg (0,18 mmol, correspondientes a 32% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,31 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,75 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 1,32 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
EM: 609 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
1.21)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-(2-hidroxietil}sulfoximida
28
Columna:
Kromasil C8 5\mu
Longitud x DI:
125 x 20 mm
Eluyentes:
A: H_{2}O + 0,1% NH_{3}, B: ACN
Caudal:
15 ml/min
Gradiente:
24->38%B(10')->95(1')
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
temperatura ambiente
TR en min:
10,9
^{1}H-RMN (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,85 (tr, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,28 (d, 3H), 1,14 (d, 3H).
EM: 445 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.22)
Preparación de (RS)-S-[3-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
127 mg (0,43 mmol) de (R)-3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ol en 1 ml de acetonitrilo se añaden a 74 mg (0,43 mmol) de (RS)-S-(3-aminofenil)-S-metilsulfoximida en 0,5 ml de acetonitrilo. Se mezcla con 0,1 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano y la tanda se lleva a reflujo durante una noche. El disolvente se elimina y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9 : 1). Se obtienen 37 mg (0,09 mmol, correspondientes a 20% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,82 (br, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,18 (m, 9H).
EM: 428 (ES).
\newpage
Ej. 1.23)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metoxifenil]-S-metilsulfoximida
30
^{1}H-RMN (DMSO): 9,32 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,15 (m, 9H).
EM: 458 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.24)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)-2-metoxifenil]-S-metilsulfoximida
31
220 mg (1,1 mmol) de (RS)-S-(4-amino-2-metoxifenil)-S-metilsulfoximida y 280 mg (1,0 mmol) de (2R, 3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)oxi]-butan-2-ol en 10 ml de acetonitrilo se reúnen con 0,28 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano y se agitan durante una noche a reflujo. Se reúne con 1 ml de una solución de de una mezcla de n-butanol y metanol (9:1) y se agita durante otros 5 días a reflujo. La tanda se concentra por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y etanol 8:2). Se obtienen 36 mg (0,1 mmol, correspondientes a 8% de rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,81 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,95 (br, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,10 (m, 3H).
EM: 445 (ES).
\newpage
Ej. 1.25)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metoxife-nil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
32
^{1}H-RMN (DMSO): 9,37 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (m,1H), 3,14 (s, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).
EM: 444 (ES).
La mezcla de diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros puros:
Columna:
Chiralpak AD 20\mu
Longitud x DI:
250 x 60 mm
Eluyentes:
A = hexano, B = etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 50% de B
Detector:
UV 280 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
20,3; diastereoisómero 1 (Ej. 1.26)
\quad
34,8; diastereoisómero 2 (Ej. 1.27)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.28)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N,S-dimetil-sulfoximida
33
^{1}H-RMN (DMSO): 9,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).
EM: 428 (ES).
La mezcla de diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros puros:
Columna:
Chiralpak AD-H 5\mu
Longitud x DI:
250 x 4,6 mm
Eluyentes:
A = hexano, B = etanol A/0,1% de DEA
Caudal:
15 ml/min
Gradiente:
Isocrático 15% de B
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
25,45; diastereoisómero 1 (Ej. 1.29)
\quad
29,32; diastereoisómero 2 (Ej. 1.30)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.31)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N-(eto-xicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
600 mg (2,48 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida y 610 mg (2,07 mmol) de (R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ol en 8 ml de acetonitrilo se reúnen con 0,52 ml de agua y 0,52 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. La tanda se agita durante 24 horas a 60ºC y a continuación se concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 8 : 2). Se obtienen 649 mg (1,30 mmol, correspondientes a 53% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,10 (m, 12H).
\newpage
Ej. 1.32)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N-(eto-xicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,08 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.33)
Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)propil]amino}pirimidin-2-il)amino]fenil}-N(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 1,08 (m, 9H).
\newpage
Ej. 1.34)
Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)propil]amino}pirimidin-2-il)amino]fe-nil}-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,10 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.35)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N-(eto-xicarbonil)-S-etilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,54 (q, 2H), 1,15 (m, 15H).
\newpage
Ej. 1.36)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N-(eto-xicarbonil)-S-etilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,92 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 6,27 (d, 1H),4,10 (m, 1H), 9,92 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,10 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.37)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfe-nil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 6,22 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,88 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,15 (m, 12H).
EM: 514 (ES).
\newpage
Ej. 1.38)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (m, 3H), 6,33 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,08 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.39)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-(etoxicar-bonil)-S-etilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
128 mg (0,51 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida y 150 mg (0,53 mmol) de (2R, 3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)oxi]-butan-2-ol en 2 ml de acetonitrilo se reúnen con 0,12 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. La tanda se agita durante 2 días a 60ºC. El disolvente se elimina y el residuo se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95 : 5). Se obtienen 43 mg (0,09 mmol, correspondientes a 17% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,53 (q, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,10 (m, 9H).
\newpage
Ej. 1.40)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-(etoxicar-bonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,24 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) 7,97 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,91 (d , 1H), 3,90 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H): 1,11 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método D
Ej. 1.41/1.42)
Preparación y separación en los diastereoisómeros de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida (Ej. 1.3) 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
1,65 g (3,30 mmol) de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida en 6,5 ml de etanol se reúnen con 19,1 ml (6,69 mmol) de una solución 0,35 molar de NaOEt en etanol y se agita durante 5 horas a reflujo. La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente y a continuación se añade a una solución saturada de NaCl. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9 : 1). Se obtienen 0,95 g (2,22 mmol, correspondientes a 67% del rendimiento teórico) del producto.
Los datos analíticos coinciden con los del Ej. 1.3 a partir de la variante de procedimiento 1, método A.
\newpage
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralpak OJ 20 \mu
Longitud x DI:
290 x 50,8 mm
Eluyentes:
A = hexanos + 0,1% de DEA, B = etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 15% de B
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
29,4; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.41)
\quad
37,1; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.42)
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se preparan:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.43/1.44)
Preparación y separación en los diastereoisómeros de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida (Ej. 1.2)
45
Los datos analíticos coinciden con los del Ej. 1.2 a partir de la variante de procedimiento 1, método A
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralpak OJ 20 \mu
Longitud x DI:
290 x 50,8 mm
Eluyentes:
A = hexanos + 0,1% de DEA, B = etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 15% de B
Detector:
UV 280 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
44,6; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.43)
\quad
57,3; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.44)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.45)
Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)-propil]amino}-pirimidin-2-il)amino]fe-nil}-S-metilsulfoximida
46
^{1}H-RMN (DMSO): 9,77 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 5,12 (br, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,19 (d, 3H).
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralcel OJ 20 \mu
Longitud x DI:
290 x 50,8 mm
Eluyentes:
mezcla de hexano y etanol 80:20
Caudal:
80,0 ml/min
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
47,55; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.46)
\quad
61,02; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.47)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.48)
Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)-propil]amino}-pirimidin-2-il)amino]fe-nil}-S-etilsulfoximida
47
^{1}H-RMN (DMSO): 9,78 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 1,07 (m, 6H).
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralcel OJ 20 \mu
Longitud x DI:
290 x 50,8 mm
Eluyentes:
mezcla de hexano y etanol 80:20
Caudal:
80,0 ml/min
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
temperatura ambiente
TR en min:
45,5; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.49)
\quad
53:1; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.50)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.51)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-etilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,71 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,03 (q, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,10 (m, 6H).
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiracel OJ 20 \mu
Longitud x DI:
250 x 50,8 mm
Eluyentes:
A = hexano + 0,1% de DEA, B = etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 15% de B
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
34,0; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.52)
\quad
43,7; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.53)
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ej. 1.54)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-etil-sulfoximida
49
^{1}H-RMN (DMSO): 9,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,06 (q, 2H), 1,15 (m, 12H).
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralpak AD 20 \mu
Longitud x DI:
250 x 60 mm
Eluyentes:
mezcla de hexano y 2-propanol 80:20
Caudal:
80/100 ml/min
Detector:
UV 280 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
222,2; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.55)
\quad
249,8; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.56)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.57)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfenil]-S-etilsulfoximida
50
^{1}H-RMN (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,2 (m, 9H).
EM: 442 (ES).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralpak AS 20 \mu
Longitud x DI:
250 x 50,8 mm
Eluyentes:
A = hexano, B = etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 15% de B
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
18,96; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.58)
\quad
21,56; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.59)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.60)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,10 (d, 3H).
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiralpak AD 20 \mu
Longitud x DI:
250 x 50,8 mm
Eluyentes:
A: hexano + 0,1% de DEA, B: etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
Isocrático 25% de B
Detector:
UV 280 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
104; Diastereoisómero 1 (Ej. 1.61)
\quad
124; Diastereoisómero 2 (Ej. 1.62)
\newpage
Ej. 1.63)
Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-etoxipirimidin-2-il)amino]fenil}-S-etilsulfoximida
52
28 mg (0,056 mmol) de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida en 0,11 ml de etanol se reúnen con 0,32 ml (0,113 mmol) de una solución 0,35 molar de NaOEt en etanol, y se agita durante 6 horas a reflujo. La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente y continuación se añade a una solución saturada de NaCl. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 85 : 15). Se obtienen 9 mg (0,023 mmol, correspondientes a 42% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,49 (q, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,07 (q, 2H), 1,40 (tr, 3H), 1,04 (tr, 3H).
EM: 385 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.64)
Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-(4-{[5-yodo-4-(prop-2-in-1-ilamino)pirimidin-2-il]amino}-fenil)-S-metilsulfoximida
53
400 mg (1,65 mmol) de (2-cloro-5-yodopirimidin-4-il)-prop-2-in-1-il-amina y 630 mg (2,15 mmol) de (RS)-S-(4-aminofenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida en 7 ml de acetonitrilo se reúne con 0,6 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano y 1 ml de agua. La tanda se agita durante 24 horas a 50ºC. El disolvente se elimina y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9 : 1). Se obtienen 279 mg (0,56 mmol, correspondientes a 54% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,19 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,59 (br, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,88 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,18 (br, 1H), 1,10 (tr, 3H).
EM: 500 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.65)
Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}-5-yodopirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 4,85 (tr, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,92 (q, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,10 (tr, 3H), 0,95 (dd, 6H).
EM: 548 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.66)
Preparación de (RS)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}-5-yodopirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,68 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 4,86 (tr, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 0,94 (m, 6H).
\newpage
Ej. 1.67)
Preparación de de preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-(2-hidroxi-1-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-fluorofenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,03 (br, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,09 (m, 6H).
EM: 504 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.68)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-fluorofenil]N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,11 (m, 12H).
EM: 518 (ES).
\newpage
Ej. 1.69)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-trifluorometilfenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
58
^{1}H-RMN (DMSO): 10,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 6,18 (d, 1H), 4,90 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,89 (q, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,12 (m, 12H).
EM: 568 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante de procedimiento 2
59
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q y m tienen los significados indicados en la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Método A
Ej. 2.0)
Preparación de (RS)-S-{4-{[5-bromo-4-(isopropilamino)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
185 mg (0,50 mmol) de (RS)-5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-[4-(metilsulfinil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina en 1 ml de DCM se reúnen con 40 mg (0,55 mmol) de aziduro de sodio. La tanda se reúne a 0ºC lentamente con 0,13 ml de ácido sulfúrico concentrado y a continuación se calienta a 45ºC. Después de 16 h la tanda se enfría a la temperatura ambiente, se reúne con 2 ml de una solución de NaOH 1 N y se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9:1). Se obtienen 38 mg (0,10 mmol, correspondientes a 20% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,29 (d, 6H).
EM: 384 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
Ej. 2.1)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino)pirimidin-2-il}amino)fenil)-S-metil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil)sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\newpage
50 mg (0,13 mmol) de (R)-2-[5-bromo-2-{(RS)-4-metilsulfinil-fenilamino}-pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol in 3 ml de acetonitrilo se reúnen con una pizca de espátula de CuPF_{6}[CH_{3}CN]_{4} (aproximadamente 0,05 equivalentes) y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño de hielo, se reúne con 55 mg (0,13 mmol) de [N-(2-(trimetilsilil)etanosulfonil)imino]- fenilyodinano y se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se enfría de nuevo en un baño de hielo, se reúne con una pizca de espátula de CuPF_{6}[CH_{3}CN]_{4} y se reúne con 22 mg (0,06 mmol) de [N-(2-(trimetilsilil)etanosulfonil)-imino]fenilyodinano y se agita durante otras 3 horas más a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo remanente se purifica por cromatografía. Se obtienen 20 mg de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida de punto de fusión 194-197ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 4, 27 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
EM: 564/566 (100%, ES)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a los métodos A y B, antes mencionados, de la variante de procedimiento 2, se preparan los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1.0)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de haber separado el grupo protector Ses con fluoruro de tetrabutilamonio de una manera análoga al Ejemplo 1.6 (tal como se describe en Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2751), se obtienen 10 mg (0,02 mmol, correspondientes a 70% del rendimiento teórico) del producto.
\newpage
Ej. 2.2)
Preparación de (RS)-S-(4-{[5-bromo-4-(fenilamino)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,44 t, 2H), 7,23 (t, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,86-3,03 (m, 2H), 0,82-1,01 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
EM: 582/584 (100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2.3)
Preparación de (RS)-S-(4-{[5-bromo-4-(fenilamino)-pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,82 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,00 (s, 3H).
EM: 418/420 (20%, ES).
\newpage
Ej. 2.4)
Preparación de (RS)-S-[4-({4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,85 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,40(m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 2H), 0,87-1,00 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
EM: 536 (100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2.5)
Preparación de (RS)-S-[4-({4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 9,65 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,02 (s, 3H).
EM: 372 (10%, ES).
\newpage
Variante de procedimiento 3
67
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q, y m tienen los significados indicados en la fórmula general (I). Y tiene el significado de halógeno.
\newpage
Ej. 3.0)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(1-hidroximetilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida
68
362 mg de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-cloropirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida se disuelven en 1,5 ml de dimetilformamida, se reúnen con 0,5 ml de trietilamina y 320 mg de (RS)-2-mercapto-butan-1-ol y se agitan durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra por evaporación en vacío hasta sequedad y se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de diclorometano y etanol). Se obtienen 255 mg de punto de fusión 175-180ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 5,13 (t, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,00 (t, 3H).
EM: 431/433 (95/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga se preparan los compuestos de los siguientes Ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.1)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(1-metilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida
69
Punto de fusión: 175-183ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,42 (d, 2H), 1,01 (t, 3H).
EM: 415/417 (90/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.2)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(1-metil-2-oxopropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (s, 4H), 4,82 (q, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,52 (d, 3H).
EM: 429/431 (90/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.3)
Preparación de (RS}-S-[4-{{4-[(RS}-(1-acetilpropil}sulfanil]-5-bromopirimidin-2-il}amino}-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,86 (s, 4H), 4,79 (t, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,18 (t, 1,5H), 0,96 (t, 1,5H).
EM: 443/445 (90/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.4)
Preparación de (RS}-S-[4-{{5-bromo-4-[(RS}-(2-hidroxipropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino}fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,17 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,26 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,21 (d, 3H).
EM: 417/419 (90/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.5)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[{RS,RS)-(2-hidroxi-1-metilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,93-7,81 (m, 4H), 5,13+5,06 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,42+1,36 (d, 3H), 1,18 (m, 3H).
EM: 431/433 (94/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.6)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS,RS)-(1-etil-2-hidroxipropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por reacción de (RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-acetilpropil)sulfanil]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida con 1 equivalente de borohidruro de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1:1).
Punto de fusión: 192-194ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 5,06+4,98 (d, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,99 (t, 3H).
EM: 445/447 (96/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.7)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}-amino)fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por reacción de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(1-metil-2-oxo-propil)-sulfanil]pirimidin-2-il}amino) fenil]-S-metilsulfoximida con 6 equivalentes de bromuro de metil-magnesio en tetrahidrofurano.
Punto de fusión: 201-202ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,27 (s, 6H).
EM: 445/447 (93/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.8)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(1-etil-2-hidroxi-2-metilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}-amino)fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por reacción de (RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-acetilpropil)sulfanil]-5-bromopirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida con 6 equivalentes de bromuro de metil-magnesio en tetrahidrofurano.
Punto de fusión: 218ºC (con descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO): 10,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,95 (dd, 3H).
EM: 459/461 (93/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.9)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por reacción de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(4-metoxicarbonilmetil)-sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida con 6 equivalentes de bromuro de metil-magnesio en tetrahidrofurano.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,17 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,26 (s, 6H).
EM: 431/433 (94/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.10)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(RS)-(2-hidroxi-1-metiletil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 218-220ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 5,18 (t, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).
EM: 417/419 (92/100%, ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3.11)
Preparación de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(4-metoxicarbonilmetil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)-fenil]-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,82 (s, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,16 (s (br), 1H), 3,58 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
EM: 431/433 (91/100%, ES).
\newpage
Ej. 3.12/3.13)
Preparación y separación en los diastereoisómeros de (RS)-S-[4-({5-bromo-4-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropoxi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metilsulfoximida (Ej. 1.4) 
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 674 mg (7,5 mmol) de (R,R)-(-)-2,3-butanodiol en 6 ml de DMSO se reúne, mediando enfriamiento con agua, en porciones, con 330 mg de hidruro de sodio (al 55-60%) y a continuación se agita durante 45 minutos a la temperatura ambiente. La tanda se reúne con 196 mg (0,54 mmol) de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-cloropirimidin-2-il)amino]-fenil}-S-metilsulfoximida en 0,5 ml de DMSO y se agita durante una noche. Se reúne de nuevo con 191 mg (0,53 mmol) de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-cloropirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida en 0,5 ml de DMSO y se agita durante otras dos horas más. Finalmente se reúne con 190 mg de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-cloropirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida (0,53 mmol) en 0,5 ml de DMSO y se agita durante una hora. La tanda se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae frente a acetato de etilo (4 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución de NaCl, se filtran a través de un filtro de Whatman y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9 : 1). Se obtienen 166 mg (0,41 mmol, correspondientes a 25% del rendimiento teórico) del producto.
Los datos analíticos coinciden con los obtenidos a partir de la preparación según la variante de procedimiento 1.
La mezcla de diastereoisómeros se separa mediante una HPLC preparativa en los diastereoisómeros:
Columna:
Chiracel OJ 20\mu
Longitud x DI:
290 x 50,8 mm
Eluyentes:
A: hexano, B: etanol
Caudal:
80 ml/min
Gradiente:
isocrático 15% de B
Detector:
UV 300 nm
Temperatura:
Temperatura ambiente
TR en min:
32,8: diastereoisómero 1 (Ej. 3.12)
\quad
39,2: diastereoisómero 2 (Ej. 3.13)
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Preparación de los productos intermedios a) Preparación de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-metilsulfoximida
81
Una solución de 2,45 g (12,2 mmol) de (RS)-S-(4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida en 150 ml de etanol se hidrogena a la temperatura ambiente mediando utilización de 0,80 g de Pd/C (10% x 50% H_{2}O) bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal durante 4 h. La absorción de hidrógeno es de 920 ml. La tanda se filtra y se concentra por evaporación. El residuo obtenido se digiere con diisopropil-éter. Se obtienen 1,90 g (11,2 mmol), correspondientes a 92% del rendimiento teórico).
^{1}H-RMN (DMSO): 7,53 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,91 (s, 2H), 3,68 (s, 1H), 2,93 (s, 3H).
ES: 171 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación de (RS)-S-(4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida
82
1,56 g (8,5 mmol) de 1-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno en 20 ml de DCM se reúnen con 0,70 g (9,5 mmol) de aziduro de sodio. La tanda se reúne a 0ºC lentamente con 2,3 ml de ácido sulfúrico concentrado y a continuación se calienta a 45ºC. Después de 16 h la tanda se enfría a la temperatura ambiente, se reúne con agua y se extrae frente a DCM. La fase acuosa se ajusta a un pH de 11 con NaOH al 15% y se extrae frente a DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Se obtienen 1,08 g (5,4 mmol, correspondientes a 63% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,43 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,18 (s, 3H).
ES: 201 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación de 1-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno
83
Una solución de 16,0 g (95 mmol) de 1-metilsulfanil-4-nitro-benceno en 400 ml de DCM se reúne a la temperatura ambiente con 24,6 g (100 mmol) de ácido 3-cloro-peroxibenzoico (aproximadamente al 70%). Después de 1 h, la tanda se diluye con DCM y se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 8 : 2). Se obtienen 7,6 g (41 mmol, correspondientes a 43% del rendimiento teórico).
^{1}H-RMN (DMSO): 8,41 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 2,86 (s, 3H).
ES: 186 (ES).
d) Preparación de (RS)-S-(3-aminofenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 200 mg (1,00 mmol) de (RS)-S-metil-S-(3-nitrofenil)sulfoximida en 20 ml de THF se reúne a la temperatura ambiente con 8 ml de una solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30%. Después de 3 h, se añaden otros 2 ml de la solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30% y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La tanda se ajusta a carácter básico con una solución de NaOH 1 N y se reúne con acetato de etilo. Se filtra y la torta del filtro se lava con una mezcla de acetato de etilo y MeOH (3 : 2). El disolvente orgánico se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo obtenido se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5). Se obtienen 82 mg (0,48 mmol correspondientes a 48% del rendimiento teórico del producto).
^{1}H-RMN (DMSO): 7,19 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 2,98 (s, 3H).
ES: 171 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
e) Preparación de (RS)-S-(3-aminofenil)-S-metil-N-nitrosulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 mg (0,41 mmol) de (RS)-S-metil-N-nitro-S-(3-nitrofenil)sulfoximida en 8 ml de THF se reúne a la temperatura ambiente con 3,1 ml de una solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30%. Después de 1 h se añade otro 1,0 ml de la solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30% y se agita durante otros 45 min a la temperatura ambiente. La tanda se ajusta a carácter básico con una solución de NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo obtenido se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5). Se obtienen 40 mg (0,19 mmol, correspondientes a 45% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
ES: 216 (ES).
f) Preparación de (RS)-S-metil-N-nitro-S-(3-nitrofenil)-sulfoximida (A) y de (RS)-S-metil-S-(3-nitrofenil)-sulfoximida (B)
86
1,0 g (6,45 mmol) de (RS)-S-fenil-S-metilsulfoximida se reúnen cuidadosamente con 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La tanda se reúne mediando agitación a 0ºC con precauciones, gota a gota, con 1 ml de ácido nítrico fumante y se calienta lentamente durante una noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se añade con precauciones sobre una solución de NaOH 1 N enfriada por hielo. La tanda de carácter básico se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo obtenido se reúne con 15 ml de MeOH. El precipitado formado se filtra con succión y se lava con diisopropil-éter. Después de la desecación se obtienen 485 mg (1,98 mmol, correspondientes a 31% del rendimiento teórico) del producto A. El material filtrado se concentra por evaporación rotatoria y el precipitado formado se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 97 : 3). Se obtienen 200 mg (1,00 mmol, correspondientes a 16% de rendimiento teórico) del producto B.
(A):
^{1}H-RMN (DMSO): 8,79 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 3,88 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(B):
^{1}H-RMN (DMSO): 8,65 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,17 (s, 3H).
EM: 201 (ES).
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g) Preparación de 5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-[4-(metilsulfinil)-fenil)pirimidin-2,4-diamina
87
1,77 g (4,6 mmol) del hidrocloruro de 5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-[4-(metilsulfanil)fenil)-pirimidin-2,4-diamina se recogen en 40 ml de DCM y se reúnen con 1,73 g (5,5 mmol) de ácido 3-cloro-peroxibenzoico (al 55%). La tanda se agita durante 90 min a la temperatura ambiente y a continuación se diluye con DCM. Se lava con una solución saturada de NaHCO_{3} y con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9 :1). Se obtienen 553 mg (1,5 mmol, correspondientes a 33% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,55 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, 6H).
EM: 369 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
h) Preparación de 5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-[4-(metilsulfanil)fenil)pirimidin-2,4-diamina
88
Una solución de 4,08 g (16,3 mmol) de (5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-isopropilamina en 20 ml de acetonitrilo se reúne a la temperatura ambiente con una solución de 2 ml (16,3 mmol) de 4-metilsulfanil-fenilamina en 10 ml de acetonitrilo. La tanda se reúne con 4,1 ml de una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y con 4,1 ml de agua y a continuación se agita a reflujo durante 16 h. Después del enfriamiento, el precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 4,94 g (12,7 mmol, correspondientes a 78% del rendimiento teórico) del producto en forma del hidrocloruro.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,21 (d, 6H).
EM: 353 (ES).
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Otros productos intermedios
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la fórmula general (I)
89 
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i) Preparación de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-amino]propan-1-ol
90
Una solución de 22,8 g (100 mmol) de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina en 100 ml de acetonitrilo se reúne a 0ºC en primer lugar con 17,0 ml (125 mmol) de trietilamina y a continuación con 9,4 g (125 mmol) de D-alaninol. La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se seca totalmente. Se obtienen 21,5 g (81 mmol, correspondientes a 81% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 1,17 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
j) Preparación de (2R,3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)oxi]-butan-2-ol
91
Una solución de 1,35 g (15,0 mmol) de (R,R)-(-)-2,3-butanodiol en 50 ml de THF se reúne a 0ºC en porciones con 480 mg (11,0 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 55%) y a continuación se agita durante 10 min a la temperatura ambiente. La solución resultante se añade a 0ºC a 2,27 g (10,0 mmol) de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina en 25 ml de THF. La tanda se calienta lentamente a la temperatura ambiente y se agita durante 12 h. El disolvente se elimina y el residuo obtenido se purifica por cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1 : 1). Se obtienen 2,29 g (8,1 mmol, correspondientes a 81% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,44 (s, 1H), 5,18 (q, 1H), 3,96 (q, 1H), 2,02 (d, 1H), 1,4 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).
EM: 281 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
k) Preparación de (R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-amino]-2-metilbutan-2-ol
92
Una solución enfriada por hielo de 2,95 g (10,0 mmol) de N-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-D-alaninato de metilo en 150 ml de THF se reúne gota a gota con 30 ml (90 mmol) de una solución 3 molar de bromuro de metil-magnesio en dietil-éter. Después de 2,5 horas a la temperatura ambiente, la tanda se reúne con 30 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Se diluye con agua y se extrae frente a acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con unas mezclas de hexano y acetato de etilo: 4:1-1:1. Se obtienen 2,81 g (9,5 mmol, correspondientes a 95% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,1 (s,1 H), 5,9 (d,1 H), 4,2 (m,1 H), 1,8 (br,1 H), 1,2 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
ka) Preparación de N-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-D-alaninato de metilo
93
22,8 g (100 mmol) de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina y 14,0 g (100 mmol) del hidrocloruro del éster metílico de ácido alanínico se disuelven en 300 ml de THF y 75 ml de DMF. La tanda enfriada por hielo se reúne con 33,5 ml (240 mmol) de trietilamina y a continuación se calienta lentamente a la temperatura ambiente. Después de 48 horas, el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con unas mezclas de hexano y acetato de etilo: 4:1-2:1). Se obtienen 25,5 g (86,1 mmol, correspondientes a 86% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,2 (s,1H), 6,1 (d,1H), 4,8 (m,1H), 3,8 (s,3H), 1,6 (d,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
l) Preparación de (2R,3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]butan-2-ol
94
32,7 g (159 mmol) de un compuesto complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo se disponen previamente bajo una atmósfera de nitrógeno en 1.000 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC. Durante un período de tiempo de aproximadamente 25 minutos, se añaden gota a gota 200 ml de una solución 1,6 molar de metil-litio en dietil-éter y a continuación el baño de enfriamiento se retira. La tanda se agita durante 40 minutos, la temperatura sube a -35ºC. Se enfría a -55ºC y se añaden 18,9 g (71,5 mmol) de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propanal durante un período de tiempo de 20 minutos. Se agita durante 6 horas a -55ºC, a continuación el baño de enfriamiento se rellena de nuevo con hielo seco, se cubre con una lámina de aluminio (Alufolie) y la tanda se agita durante una noche. Se añaden gota a gota 200 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y la tanda se calienta a la temperatura ambiente. Se diluye con 500 ml de dietil-éter, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de amonio y con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con unas mezclas de hexano y acetato de etilo: 4:1-1:1). Se obtienen 8,4 g (30,0 mmol, correspondiente a 42% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,1 (s,1H), 5,8 (d,1H), 4,2 (m,1H), 3,9 (m,1H), 2,0 (d,1H), 1,3 (d,3H), 1,2 (d,3H).
Analítica por HPLC:
Columna:
Chiralpak AD-H 5\mu
Longitud x DI:
150 x 4,6 mm
Eluyentes:
A = hexano, C = etanol
Caudal:
1,0 ml/min
Gradiente:
Isocrático 5% de C
Detector:
UV 254 nm
Temperatura:
25ºC
RT en min:
6,04
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la) Preparación de (R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-amino]propanal
95
Una solución de 40,0 g (135,8 mmol) de N-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-D-alaninato de metilo en 800 ml de tolueno se reúne a -78ºC con 310 ml de una solución 1,2 molar de hidruro de diisobutil-aluminio. Después de 30 minutos se enfría bruscamente con precauciones con metanol. La tanda se calienta a la temperatura ambiente y se diluye con 1.000 ml de terc-butil-metil-éter. Se lava sucesivamente con HCl 1 N (3 veces 100 ml), con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 veces) y con una solución saturada de NaCl (3 veces). La fase orgánica se seca (sobre MgSO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con mezclas de hexano y acetato de etilo: 4:1-1:1). Se obtienen 22,5 g (83,9 mmol, correspondientes a 62% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,6 (s,1H), 8,2 (s,1H), 6,3 (d,1H), 4,8 (m,1H), 1,5 (d,3H).
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lb) Preparación de (2R,3R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-4-metoxibutan-2-ol
96
311 mg (2,6 mmol) del hidrocloruro de (2R,3R)-3-amino-4-metoxi-butan-2-ol (preparación de acuerdo con A.I. Meyers, D. Hoyer, Tet. Lett. 1985, 26, 4687) en 2 ml de acetonitrilo se reúnen con 0,28 ml de trietilamina y se agitan por sacudimiento. Se filtra, y la torta del filtro se lava con 2 ml de acetonitrilo. El material filtrado se añade gota a gota a -30ºC a una solución de 455 mg (2,0 mmol) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina en 26 ml de acetonitrilo. Por retirada del baño de enfriamiento, se calienta lentamente, mediando agitación, hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas, el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con unas mezclas de hexano y acetato de etilo: 4:1-1:1). Se obtienen 509 mg (1,6 mmol, correspondientes a 80% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,1 (s,1H), 6,3 (d,1H), 4,3 (m,1H), 4,2 (m,1H), 3,8 (d,2H), 3,4 (s,3H), 3,1 (d,1 H), 1,2 (d,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
lc) Preparación de 5-bromo-2-cloropirimidin-4-ol
97
50,5 g de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina se reúnen con 133 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio y se agitan durante 50 minutos a 45-50ºC. Después de haber enfriado, mediando enfriamiento por hielo, se acidifica con 21 ml de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y con un poco de cloruro de metileno y se seca a 25-35ºC. Se obtienen 17,12 g (36,9% del rendimiento teórico) del producto de punto de fusión 136-145ºC (con descomposición).
En un modo de procedimiento análogo a las variantes de procedimiento que se han descrito en cada caso más arriba, se preparan también los siguientes compuestos:
98 
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n) Preparación de 5-bromo-2-[4-(metilsulfanil)-fenilamino]-pirimidin-4-ol
99
9,8 g de 5-bromo-2-cloropirimidin-4-ol se suspenden en 200 ml de acetonitrilo. Después de haber añadido 7,2 g de 4-metilsulfanil-fenilamina se añaden gota a gota, mediando agitación enérgica, 12 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. Después de haber añadido gota a gota 5 ml de agua, la mezcla se agita durante 3 horas a 78ºC y durante 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se filtra con succión. La torta del filtro se lava dos veces con acetonitrilo y se seca. Se obtienen 15,2 g (92,7% del rendimiento teórico) del producto de punto de fusión 238ºC (con descomposición).
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o) Preparación de (RS)-5-bromo-2-[4-(metilsulfinil)-fenilamino]pirimidin-4-ol
100
11 g de 5-bromo-2-[4-(metilsulfanil)fenilamino]-pirimidin-4-ol se suspenden en 110 ml de ácido acético glacial. Mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua, se añaden gota a gota 4,6 ml de una solución al 30% de superóxido de hidrógeno. La mezcla se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente y a continuación se filtra con succión. La torta del filtro se lava dos veces con agua y una vez con etanol y se seca a 60ºC en vacío. Se obtienen 8,75 g (75,7% del rendimiento teórico) del producto de punto de fusión 240ºC (con descomposición).
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p) Preparación de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
324 mg de (RS)-5-bromo-2-[4-(metilsulfinil)-fenilamino]pirimidin-4-ol y 128 mg de aziduro de sodio se suspenden en 6 ml de cloruro de metileno y se reúnen mediando enfriamiento por hielo, gota a gota, con 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agita a 40ºC durante 36 horas. La fase orgánica se separa por decantación y el residuo se mezcla agitando con una mezcla de hielo y agua. El material sólido se filtra con succión, se lava dos veces con agua y una vez con metanol, y se seca. Se obtienen 266 mg (78,2% del rendimiento teórico) del producto de punto de fusión 230ºC (con descomposición).
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q) Preparación de (RS)-S-{4-[{5-bromo-4-cloropirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida 
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102 
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255 mg de (RS)-S-{4-[(5-bromo-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]fenil}-S-metilsulfoximida se suspenden en 1,5 ml de oxicloruro de fósforo y se agitan durante 3 horas a 106ºC y durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se ajusta a carácter alcalino mediando intenso enfriamiento (temperatura < 5ºC) con una solución al 25% de amoníaco, y se agita durante 1 hora en un baño de hielo. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 60ºC. Se obtienen 220 mg (81,8% del rendimiento teórico) del producto de punto de fusión 170-173ºC.
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r) Preparación de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida 
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103 
\vskip1.000000\baselineskip
320 mg de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-nitrofenil)-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida se disuelven en 5 ml de tetrahidrofurano. Mediando enfriamiento por hielo, se añaden gota 7,2 ml de una solución aproximadamente al 10% en peso de cloruro de titanio(III) en una solución al 20-30% en peso de ácido clorhídrico. La solución se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente y se vierte sobre hielo. Con una solución al 15% de hidróxido de sodio el valor del pH se ajusta a 8-9. Después de haber añadido acetato de etilo, la mezcla se agita enérgicamente. El precipitado se filtra con succión y se lava con 100 ml de acetato de etilo. Los materiales filtrados se reúnen, se secan y se concentran por evaporación. Después de una purificación por cromatografía con resolución rápida se obtienen 215 mg de (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropil-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida.
Punto de fusión : 137-138ºC.
De una manera análoga, se preparan también (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropilmetil-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]sulfoximida (punto de fusión: 138-140ºC) y (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopentil-N-[2-(trimetilsilil)-etilsulfonil]sulfoximida (punto de fusión: 146-147ºC).
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s) Preparación de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-nitrofenil)-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida 
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104 
\vskip1.000000\baselineskip
260 mg de (RS)-1-(ciclopropilsulfinil)-4-nitrobenceno se disuelven en 10 ml de acetonitrilo, se reúnen con 100 mg de hexafluorofosfato de tetrakis-(acetonitrilo)-cobre(I), y se agita durante 45 minutos a la temperatura ambiente. La solución se enfría en un baño de hielo y se reúne con 613 mg de [N-(2-(trimetilsilil)etanosulfonil)imino]-fenil-yodinano (PhI=NSes: J. Org. Chem., 64(14), 5304-5307 (1999)). Después de haber agitado durante 30 minutos a 0ºC se añaden otros 232 mg de PhI=NSes. Después de haber agitado durante 2 horas a 0ºC se añaden otros 60 mg de PhI=NSes y 10 mg de hexafluorofosfato de tetrakis-(acetonitrilo)-cobre(I). Después de haber agitado durante 30 minutos a 0ºC, la mezcla se concentra por evaporación. El residuo oleoso se reúne con hexano, cristalizando el producto. La solución se separa por decantación y el material sólido se purifica por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de hexano y acetato de etilo). Se obtienen 325 mg de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-nitrofenil)-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoximida.
Punto de fusión: 111-114ºC.
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t) Preparación de (RS)-1-(ciclopropilsulfinil)-4-nitrobenceno 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
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350 mg de 1-(ciclopropilsulfanil)-4-nitrobenceno se disuelven en 5 ml de acetonitrilo y se reúnen con 10 mg de de cloruro de hierro(III) hexahidrato. Después de haber agitado durante 10 minutos a la temperatura ambiente, se añaden a esto mediando enfriamiento 450 mg de ácido peryódico. La mezcla se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se enfría en un baño de hielo y se reúne gota a gota con una solución semisaturada de disulfito de sodio. Se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, y se concentra por evaporación. Después de haber purificado por cromatografía de resolución rápida, se obtienen 270 mg de (RS)-1-(ciclopropilsulfinil)-4-nitrobenceno.
Punto de fusión: 104-106ºC.
\newpage
De una manera análoga se preparan
ta) Preparación de (RS)-1-(etilsulfinil)-4-nitrobenceno
106
^{1}H-RMN (DMSO): 8,39 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,06 (tr, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
tb) Preparación de (RS)-2-[(4-nitrofenil)sulfinil]-etanol
107
^{1}H-RMN (DMSO): 8,41 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 5,13 (tr, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (m, 1H).
EM: 216 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
tc) Preparación de (RS)-1-(isopropilsulfinil)-4-nitrobenceno
108
^{1}H-RMN (DMSO): 8,39 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 0,88 (d,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
td) Preparación de (RS)-2-metil-1-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno
109
^{1}H-RMN (DMSO): 8,31 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (s,3H).
EM: 200 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
te) Preparación de (RS)-1-(metilsulfinil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno
110
^{1}H-RMN (DMSO): 8,78 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
EM: 270 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
tf) Preparación de (RS)-2-fluoro-1-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno
111
^{1}H-RMN (DMSO): 8,33 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 2,90 (s, 3H).
EM: 204 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
u) Preparación de 1-(ciclopropilsulfanil)-4-nitrobenceno
112
La ciclización de 1-(3-cloro-propilsulfanil)-4-nitro-benceno se llevó a cabo tal como se describe en J. Org. Chem., 33(1), 43-47 (1968).
^{1}H-RMN (DMSO): 8,18 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
EM (CI): 195 (M^{+}, 12%), 213 (M^{+}+1+NH_{3}, 100%),
230 (M^{+}+1+2 NH_{3}, 44%).
\vskip1.000000\baselineskip
v) Preparación de 1-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-nitrobenceno
113
1 g de hidróxido de potasio se disuelve en 40 ml de metanol y se reúne con 2,3 g de 4-nitro-tiofenol. La suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora y se reúne gota a gota con 1,48 ml de 1-bromo-3-cloro-propano. Después de haber agitado durante 4 horas a la temperatura ambiente, se añaden otros 0,15 ml de 1-bromo-3-cloro-propano. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 65 horas, se concentra por evaporación en vacío y se recoge en acetato de etilo. Se extrae con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Después de una purificación por cromatografía de resolución rápida, se obtienen 2,54 g de 1-(3-cloro-propilsulfanil)-4-nitro-benceno.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,16 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,08 (q, 2H).
EM (ES): 232 (100%), 234 (38%).
De una manera análoga se preparan también 1-ciclopropilmetilsulfanil-4-nitro-benceno (a partir de (clorometil)-ciclopropano) y 1-ciclopentilsulfanil-4-nitro-benceno (a partir de bromociclopentano).
\vskip1.000000\baselineskip
w) Preparación de (RS)-S-(2-hidroxietil)-S-(4-nitrofenil)-N-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]-sulfoximida
114
^{1}H-RMN (DMSO): 8,48 (m, 2H), 8,24 (m, 2H), 4,97 (tr, 1H), 3,99 (tr, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,00 (dd, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
x) Preparación de (RS)-S-(4-amino-2-metoxifenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
115
1,5 g (6,5 mmol) de (RS)-S-(2-metoxi-4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida en 100 ml de etanol se reúnen con 300 mg de paladio sobre carbón (10% x 50% de H_{2}O) y se hidrogenan durante 45 minutos a la temperatura ambiente y a la presión normal. La tanda se filtra y se concentra por evaporación. Se obtienen 1,0 g (5,1 mmol, correspondientes a 79% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,10 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,70 (br, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,13 (s, 3H).
EM: 201 (ES).
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y) Preparación de (RS)-S-(2-metoxi-4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
116
7,5 g de ácido nítrico fumante se enfrían a -10ºC y se reúnen lentamente con 5,0 g (32,4 mmol) de 1-metoxi-2-metilsulfanil-benceno. La tanda se calienta lentamente a la temperatura ambiente mediando agitación, se diluye con 100 ml de agua y se neutraliza con hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con dietil-éter y con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación.
5,3 g del producto intermedio obtenido se reúnen con 1,8 g (27,7 mmol) de aziduro de sodio y 25 ml de CHCl_{3}. La tanda se enfría a 0ºC y se reúne cuidadosamente con 6,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta en primer lugar a la temperatura ambiente y a continuación a 45ºC. La tanda se agita durante una noche a esta temperatura. Después del enfriamiento, se reúne con 75 ml de una mezcla de hielo y agua y 20 ml de CHCl_{3}. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae de nuevo con 100 ml de CHCl_{3}. La fase acuosa se ajusta a carácter básico con una solución 1 N de NaOH y a continuación se extrae frente a CHCl_{3} (2 veces). Las fases orgánicas de la última extracción se reúnen, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Se obtienen 3,8 g (16,5 mmol) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 8,66 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
EM: 231 (ES).
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z) Preparación de (RS)-S-(2-metil-4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida 
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117 
\vskip1.000000\baselineskip
1,5 g (7,5 mmol) de (RS)-2-metil-1-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno y 1,1 g (17,1 mmol) de aziduro de sodio en 10,0 ml de CHCl_{3} se reúnen a 0ºC cuidadosamente con 2,2 ml de ácido sulfúrico concentrado. La tanda se calienta en primer lugar a la temperatura ambiente y a continuación a 45ºC mediando intensa agitación. Se agita durante 116 horas a esta temperatura. Después del enfriamiento se reúne con agua y se extrae frente a DCM (2 veces). La fase acuosa se ajusta a carácter básico con una solución 2 N de NaOH y se extrae frente a DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtran a través de un filtro de Whatman y se concentran por evaporación. El producto bruto obtenido se recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 1,3 g (6,1 mmol, correspondientes a 81% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,28 (m, 1H), 8,22 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 3,17 (s, 3 H), 2,81 (s, 3H).
EM: 215 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
za) Preparación de (RS)-S-Metil-S-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]sulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 8,73 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,17 (s, 3H).
EM: 269 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
zb) Preparación de (RS)-S-{2-fluoro-4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida
119
^{1}H-RMN (DMSO): 8,34 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,21 (s, 3H).
EM: 219 (ES).
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zc) Preparación de (RS)-N,S-dimetil-S-(4-nitrofenil)-sulfoximida
120
500 mg (2,5 mmol) de (RS)-S-(4-nitrofenil)-S-metil-sulfoximida en 4 ml de formaldehído (acuoso, al 37%) y 20 ml de ácido fórmico (al 98-100%) se agitan en un matraz abierto a 100ºC. Después de 22 horas, el disolvente se separa por destilación, se reúne de nuevo con 4 ml de formaldehído (acuoso al 37%) y con 20 ml de ácido fórmico (al 98-100%) y se agita durante otras 22 horas a 100ºC. Los restos del disolvente se eliminan en un evaporador rotatorio. El residuo remanente se disuelve con HCl 2 N y se extrae frente a DCM. La fase acuosa se ajusta a carácter básico con NaHCO_{3} y se extrae frente a DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Se obtienen 448 mg (2,1 mmol, correspondientes a 85% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 8,43 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,48 (s,3H).
EM: 214 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
zd) Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-(4-nitrofenil)sulfoximida
121
8,50 g (42,5 mmol) de (RS)-S-(4-nitrofenil)-S-metil-sulfoximida en 400 ml de piridina se reúnen a la temperatura ambiente, gota a gota, con 18,8 ml (197,2 mmol) del éster etílico de ácido clorofórmico. La tanda se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se añade a una solución diluida de NaCl. Se extrae frente a acetato de etilo. Las orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1 : 1). Se obtienen 8,94 g (32,8 mmol, correspondientes a 77% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 8,49 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,10 (tr, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
ze) Preparación de (RS)-S-etil-N-({[(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil]oxi}carbonil)-S-(4-nitrofenil)sulfoximida
122
100 mg (0,47 mmol) de (RS)-S-(4-nitrofenil)-S-etil-sulfoximida en 4,40 ml de piridina se reúnen a la temperatura ambiente, gota a gota, con 0,46 ml (2,17 mmol) de (+) cloroformiato de mentilo. La tanda se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se añade a una solución diluida de NaCl. Se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1 : 1). Se obtienen 161 mg (0,41 mmol, correspondientes a 87% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 8,49 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 6H), 0,75 (m, 12H).
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zf) Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etil-S-(4-nitrofenil)sulfoximida
123
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 8,48 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 1,12 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
zg) Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-(2-metil-4-nitrofenil)sulfoximida
124
^{1}H-RMN (DMSO): 8,33 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,73 (s,3H), 1,08 (tr, 3H).
EM: 287 (ES).
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zh) Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-(2-fluoro-4-nitrofenil)-S-metilsulfoximida 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 8,45 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,04 (tr, 3H).
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zi) Preparación de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]sulfoximida 
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126 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 8,78 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,07 (tr, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
zj) Preparación de (RS)-S-(4-aminofenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida 
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127 
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Una solución de 8,70 g (32,0 mmol) de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-(4-nitrofenil)sulfoximida en 650 ml de THF se reúne a la temperatura ambiente lentamente con 435 ml de una solución al 10% de Ti(III)Cl en una solución aproximadamente al 10% de ácido clorhídrico (de Aldrich). La tanda se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 450 ml de una solución al 32% de NaOH. En tal caso la mezcla de reacción se diluye entremedias mediante la adición de agua y de acetato de etilo. Se reúne con 500 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se separa. La fase acuosa en forma de papilla se extrae frente a acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución diluida de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Se obtienen 8,05 g (aproximadamente 32,0 mmol) del producto, que se utiliza sin ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,52 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,17 (m, 2H), 3,91 (q, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,12 (tr, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
zk) Preparación de (RS}-S-(4-aminofenil}-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida
128
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,47 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,20 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 1,10 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
zl) Preparación de (RS}-S-(4-aminofenil}-S-(2-hidroxietil}-N-[2-(trimetilsilil}etilsulfonil]-sulfoximida
129
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,54 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 6,30 (s, 2H), 4,90 (tr, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
zm) Preparación de (RS)-S-(4-amino-2-metilfenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
130
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,53 (m, 1H), 6,48 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,90 (q, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,13 (tr, 3H).
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zn) Preparación de (RS)-S-(4-aminofenil)-N,S-dimetilsulfoximida
131
^{1}H-RMN (DMSO-D6): 7,48 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,41 (s,3H).
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zo) Preparación de (RS)-S-(4-amino-2-fluorofenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
132
^{1}H-RMN (DMSO): 7,45 (m, 1H), 6,48 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,10 (tr, 3H).
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zp) Preparación de (RS)-S-[4-Amino-2-(trifluorometil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
133
^{1}H-RMN (DMSO): 7,78 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,89 (q, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,08 (tr, 3H).
EM: 311 (ES).
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Los siguientes ejemplos describen el efecto biológico de los compuestos conformes al invento.
Ejemplo 1 Ensayo de la cinasa de CDK1/CycB
Proteínas de fusión de CDK1- y CycB-GST recombinantes, purificadas a partir de células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9), se compraron de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada como substrato para la cinasa, se puede adquirir comercialmente a través de la entidad Sigma.
El CDK1/CycB (200 ng/punto de medición) se incubó durante 15 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro del intervalo de 0,01-100 \muM) en un tampón de ensayo [Tris/HCl 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, orto-vanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, adenosina-trisfosfato (ATP) 0,5 \muM, 10 \mug/punto de medición de la histona IIIS, 0,2 \muCi/punto de medición de 33P-gamma ATP, NP40 al 0,05%, dimetil-sulfóxido al 12,5%]. La reacción se detuvo mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 8,0, 14 \mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el 33P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de agente escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de 33P incorporado (por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma (de la entidad Wallac).
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Ejemplo 2 Ensayo de la cinasa CDK2 y CycE
Proteínas de fusión CDK2 y CycE-GST recombinantes, purificadas a partir de células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9), se compraron de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada como substrato para la cinasa, se puede adquirir comercialmente a través de la entidad Sigma.
El CDK2/CyCE (50 ng/punto de medición) se incubó durante 15 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro del intervalo de 0,01-100 \muM) en un tampón de ensayo [Tris/HCl 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, orto-vanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, adenosina-trisfosfato (ATP) 0,5 \muM, 10 \mug/punto de medición de la histona IIIS, 0,2 \muCi/punto de medición de ^{33}P-gamma ATP, NP40 al 0,05%, dimetil-sulfóxido al 12,5%]. La reacción se detuvo mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 8,0, 14 \mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el ^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de agente escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado (por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma (de la entidad Wallac).
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Ejemplo 3 Ensayo de la cinasa del receptor 2 de VEGF
La tirosina-cinasa del receptor 2 de VEGF recombinante se purificó como una proteína de fusión con GST, a partir de células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9) . El poli-(Glu4Tyr), que se utilizó como substrato de la cinasa, se compró de la entidad Sigma.
La tirosina-cinasa del receptor de VEGF (90 ng/punto de medición) se incubó durante 10 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro del intervalo de 0,001-30 \muM) en 30 \mul de un tampón de ensayo [Tris/HCl 40 mM de pH 5,5, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM, orto-vanadato de Na 3 \muM, ditiotreitol 1,0 mM, adenosina-trisfosfato (ATP) 8 \muM, 27 \mug/punto de medición de poli-(Glu4Tyr), 0,2 \muCi/punto de medición de 33P-gamma ATP, dimetil-sulfóxido al 1%]. La reacción se detuvo mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 7,0, 10 \mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el 33P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de agente escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de 33P incorporado (por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma (de la entidad Wallac). Los valores de CI50 se determinan a partir de la concentración de inhibidor, que es necesaria para inhibir la incorporación de fosfato en un 50% de la incorporación no inhibida, después de haber restado el valor de vacío (reacción detenida por EDTA).
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Ejemplo 4 Ensayo de proliferación
Células tumorales humanas cultivadas (MCF7, células humanas de carcinoma de mama, independientes de hormonas, adquiridas de ATCC HTB22; NCI-H460, células humanas de carcinoma pulmonar de células no pequeñas, ATCC HTB-177, HCT 116, células humanas de carcinoma de colon, ATCC CCl-247, DU 145, células humanas de carcinoma de próstata, independientes de hormonas, ATCC HTB-81; MaTu-MDR, células humanas de carcinoma de mama, resistentes a múltiples medicamentos, independientes de hormonas, de la entidad EPO-GmbH, Berlín) se sembraron en placas en una densidad de aproximadamente 5.000 células/punto de medición, según la velocidad de crecimiento de las respectivas células en una placa de multitulación de 96 pocillos en 200 \mul del correspondiente medio de crecimiento. Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero) se tiñeron con violeta de cristal (véase más abajo), mientras que el medio de las otras placas se sustituyó por medio de cultivo de nueva aportación (200 \mul), al que se le habían añadido las sustancias de ensayo en diferentes concentraciones (0 \muM, así como en el intervalo de 0,01-30 \muM; la concentración final del disolvente dimetil-sulfóxido fue de 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó mediante tinción de las células con violeta de cristal: Las células se fijaron por adición de 20 \mul/punto de medición de una solución al 11% de aldehído glutárico durante 15 min a la temperatura ambiente. Después de haber lavado tres veces con agua las células fijadas, las placas se secaron a la temperatura ambiente. Las células se tiñeron por adición de 100 \mul/punto de medición de una solución al 0,1% de violeta de cristal (el pH se ajustó mediante adición de ácido acético a un pH de 3). Después de haber lavado tres veces con agua las células teñidas, las placas se secaron a la temperatura ambiente. El colorante se disolvió mediante adición de 100 \mul/punto de medición de una solución al 10% de ácido acético. La extinción se determinó mediante fotometría a una longitud de onda de 595 nm. La modificación porcentual del crecimiento celular se calculó por normalización de los valores medidos en cuanto a los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0%) y a la extinción de las células no tratadas (0 \muM) (= 100%).
Ejemplo 5 Ensayo de la carboanhidrasa
El principio del ensayo se basa en la hidrólisis del acetato de 4-nitrofenilo mediante carboanhidrasas (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668.), con una subsiguiente determinación fotométrica del resultante colorante 4-nitrofenolato a 400 nm mediante un fotómetro espectral de 96 canales.
2 \mul de los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO (100 veces la concentración final) en un intervalo de concentraciones de 0,03-10 \muM (final) se añadieron con pipeta como determinaciones cuádruples en los pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Los pocillos que contenían los disolventes sin compuestos de ensayo sirvieron como valores de referencia (1º pocillos sin carboanhidrasa para la corrección de la hidrólisis no enzimática del substrato, y 2º pocillos con una carboanhidrasa para la determinación de la actividad de la enzima no inhibida).
188 \mul de un tampón de ensayo (Tris/HCl 10 mM de pH 7,4, NaCl 80 mM) sin o con 3 unidades/pocillo de una carboanhidrasa I o II, se añadieron con pipeta dentro de los pocillos de la placa de microtitulación. La reacción enzimática se comenzó por medio de la adición de 10 \mul de la solución del substrato (1 mM de acetato de 4-nitrofenilo (Fluka #4602), disueltos en acetonitrilo anhidro (concentración final del substrato: 50 \muM). La placa se incubó durante 15 min. a la temperatura ambiente. Las extinciones se midieron fotométricamente a una longitud de onda de 400 nm. La inhibición de las enzimas se calculó después de haber normalizado los valores medidos a la extinción de las reacciones en los pocillos sin ninguna enzima (= 100% de inhibición) y se calculó referido a la extinción de las reacciones en los pocillos con una enzima no inhibida (= 0% de inhibición).
Los resultados de los Ejemplos y de los datos comparativos se indican en las siguientes Tablas 1 a 3. Para la comprobación de la superioridad de los compuestos conformes al invento frente a los conocidos, los compuestos conformes al invento se compararon con compuestos de referencia conocidos y con un compuesto conocido que tiene una estructura similar, Ej. 10, del documento WO 00/096888 en ensayos con enzimas. El resultado se expone en lasa siguientes Tablas 1 y 2. En la Tabla 3 se representan los datos mejorados de los compuestos conformes al invento en comparación con el compuesto del Ej. 10 del documento WO 00/12486 y con la amida de acetazol.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
134
135
136 
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TABLA 2
137
138
139 
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TABLA 3
140 
\newpage
Las Tablas 1 y 2 muestran que los compuestos conformes al invento inhiben a cinasas dependientes de ciclinas y/o a tirosina-cinasas de receptores de VEGF en la región nanomolar y por consiguiente pueden inhibir a la proliferación de las células tumorales y/o a la angiogénesis de tumores.
La Tabla 3 muestra que unas sustancias conformes al invento, al contrario que compuestos del estado de la técnica, tales como p. ej. la amida de acetazol o el Ej. 10 del documento WO 02/096888, que constituye el estado de la técnica más estrechamente próximo, no presentan ninguna inhibición medible de carboanhidrasas y por consiguiente ya no tienen un posible efecto secundario, que pudiera ser atribuido a la inhibición de carboanhidrasas.
Por consiguiente, las Tablas antes mencionadas demuestran que las sustancias conformes al invento son superiores en comparación con el estado de la técnica.

Claims (18)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
141
en la que
Q
representa el grupo
142
D, E, G,
L, M y T en cada caso independientemente unos de otros, representan carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, -(CH_{2})_{n}- heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10}, y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios posibles dobles enlaces,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH- o -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10}, o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-4,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R^{7}, o representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1-}C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6} o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
143
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-, y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O) y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles, y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
Q
representa arilo,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, (CH_{2})_{n}-heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10},
\quad
y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre
\quad
y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-, -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10}, o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-4,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R^{7},
\quad
o representa alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-,
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, nitro o el grupo -COR^{8} o -O-alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, amino, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{6}, -N(alquilo de C_{1}-C_{6})_{2}, alcanoílo de C_{1}-C_{6}, -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, alquil de C_{1}-C_{6}-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, fenil-(CH_{2})_{n}-R^{8}, -(CH_{2})_{n}PO_{3}(R^{8})_{2} o con el grupo -R^{6} o -NR^{9}R^{10}, y los fenilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})_{n}-arilo y -(CH_{2})_{n}-heteroarilo, propiamente dichos, pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CF_{3} o -OCF_{3}, y el anillo del cicloalquilo de C_{3}-C_{10} y el alquilo de C_{1}-C_{10} pueden estar interrumpidos eventualmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles,
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-, -N(alquilo de C_{1}-C_{3})-, o
X y R^{2} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos, y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10},
R^{3}
representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o el grupo -NR^{9}R^{10}, o representa alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o el grupo -NR^{9}R^{10},
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo -COR^{8}, NO_{2}, trimetil-silanilo (TMS), terc.-butil-dimetil-silanilo (TBDMS), terc.-butil-difenil-silanilo (TBDPS), trietil-silanilo (TES) o -SO_{2}R^{7}, o representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, ciano, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi de C_{1}-C_{6}-alquilo de C_{1}-C_{6}, o con el grupo -CONR^{9}R^{10}, -COR^{8}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{9}R^{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, halógeno o el grupo -NR^{9}R^{10}, o
R^{4} y R^{5} en común pueden formar un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
145
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)-,
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{6}
representa un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede contener uno o varios heteroátomos y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o halógeno,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, o con el grupo trimetil-silanilo (TMS) o -NR^{9}R^{10},
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquil de C_{1}-C_{6}-tio, benzoxi o -NR^{9}R^{10},
R^{9} y R^{10} en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, dihidroxi-alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo o el grupo -(CH_{2})_{n}NR^{9}R^{10}, -CNHNH_{2} o -NR^{9}R^{10}, o
R^{9} y R^{10} forman en común un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, que eventualmente puede estar interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos -C(O)
\quad
y/o eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces posibles y
n
representa 1-6,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que
Q
representa fenilo
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2} o CF_{3},
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo o heteroarilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6} o con el grupo -COR^{8},
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-,
R^{3}
representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, o alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o hidroxi,
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo NO_{2}, -CO-R^{8}, -SO_{2}R^{7} o representa alquilo de C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno o hidroxi,
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, o
R^{4} y R^{5} pueden formar en común un anillo de cicloalquilo de C_{5}-C_{10} del conjunto formado por
146
realizándose que
V, W e Y en cada caso independientemente unos de otros, representan -CH_{2}- eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{10}, alcoxi de C_{1}-C_{10} o -NR^{9}R^{10}, pudiendo el alquilo de C_{1}-C_{10} o el alcoxi de C_{1}-C_{10} estar sustituido asimismo una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{9}R^{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10}, y/o
\quad
puede estar interrumpido en el anillo con uno o varios grupos -C(O)-, y/o
\quad
eventualmente pueden estar contenidos en el anillo uno o varios dobles enlaces,
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con el grupo trimetil-silanilo (TMS),
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo de C_{1}-C_{6},
n
representa 1,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno o halógeno,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, o con el grupo -COR^{8},
X
representa oxígeno o el grupo -NH-,
R^{3}
representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo NO_{2}, -CO-R^{8}, -SO_{2}R^{7} o alquilo de C_{1}-C_{10},
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
R^{7}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con el grupo trimetil-silanilo (TMS),
R^{8}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en la que
Q
representa fenilo,
R^{1}
representa hidrógeno o halógeno,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10} o arilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, metilo, metoxi, etinilo o con el grupo -COH o -COCH_{3}
X
representa oxígeno, azufre o el grupo -NH-,
R^{3}
representa hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi o -CF_{3},
m
representa 0-2,
R^{4}
representa hidrógeno, metilo o el grupo NO_{2}, -COOC_{2}H_{5} o -SO_{2}-C_{2}H_{4}-Si(CH_{3})_{3}
R^{5}
representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo, -(CH_{2})-ciclopropilo o hidroxietilo,
así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización del compuesto de la fórmula general (IIa) o (IIb)
147
en la que Z representa -NH_{2} o NO_{2} y m, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados en la fórmula general (I), así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales como productos intermedios para la preparación del compuesto de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
8. Utilización del compuesto de la fórmula general (IIa) o (IIb) de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque
m
representa 0-2,
R^{3}
representa halógeno o alquilo de C_{1}-C_{10} o alcoxi de C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples con halógeno,
R^{4}
representa hidrógeno o el grupo NO_{2}, -SO_{2}-R^{7}, -CO-R^{8} o alquilo de C_{1}-C_{10}, teniendo R^{7} y R^{8} los significados indicados en la fórmula general (I), y
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Utilización del compuesto de la fórmula general (IIIa), (IIIb) o (IIIc)
148
en la que W representa halógeno, hidroxi o X-R^{2}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, m y X tienen los significados indicados en la fórmula general (I), así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales como productos intermedios para la preparación del compuesto de la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Utilización del compuesto de la fórmula general (IIIa), (IIIb) o (IIIc), de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque
R^{1}
representa halógeno,
X
representa -NH-,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con hidroxi,
m
representa 0 y
R^{5}
representa alquilo de C_{1}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Utilización de los compuestos de la fórmula general (IV)
149
en la que
Hal representa halógeno, Y representa halógeno, hidroxi o X-R^{2} y R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados en la fórmula general (I), así como sus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y/o sales como productos intermedios para la preparación del compuesto de la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
12. Utilización del compuesto de la fórmula general (IV) de acuerdo con la reivindicación 11, en la que
X
representa oxígeno o -NH-,
R^{1}
representa halógeno,
R^{2}
representa alquilo de C_{1}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10} eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o con el grupo -CO-R^{8}, teniendo R^{8} el significado indicado en la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
13. Agente farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6.
14. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la utilización como medicamento.
15. Utilización de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, de angiofibromas, de las artritis, de enfermedades oculares, de enfermedades autoinmunológicas, de alopecias y mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos, de la enfermedad de Crohn, de la endometriosis, de enfermedades fibróticas, de hemangiomas, de enfermedades cardiovasculares, de enfermedades infecciosas, de enfermedades nefrológicas, de enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, así como de lesiones del tejido nervioso, de infecciones víricas, para la inhibición de la reoclusión de vasos después de un tratamiento con un catéter con globo, en el caso de la protética vascular o después de la introducción de dispositivos mecánicos a fin de mantener abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de stent, como agentes inmunosupresores, para el apoyo de la curación de heridas sin cicatrices, en el caso de manchas debidas a la edad y en el caso de dermatitis por contacto.
16. Utilización de acuerdo con la reivindicación 15,
caracterizada porque han de entenderse
por cánceres, los tumores sólidos, el crecimiento de tumores o metástasis, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades autoinmunológicas, la psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las arteriosclerosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades provocadas por parásitos unicelulares,
\newpage
por enfermedades cardiovasculares, las estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por dispositivos de stent, las arteriosclerosis y las reestenosis,
por enfermedades nefrológicas, la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
y por infecciones víricas, las infecciones por citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades de VIH.
17. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6.
18. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 17 para la aplicación por vía enteral, parenteral u oral.
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