ES2319887T3 - Formulacion superfina de salmeterol. - Google Patents
Formulacion superfina de salmeterol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319887T3 ES2319887T3 ES03738060T ES03738060T ES2319887T3 ES 2319887 T3 ES2319887 T3 ES 2319887T3 ES 03738060 T ES03738060 T ES 03738060T ES 03738060 T ES03738060 T ES 03738060T ES 2319887 T3 ES2319887 T3 ES 2319887T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salmeterol
- formulation according
- pharmaceutical formulation
- propellant
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 87
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 title claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 24
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 12
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- -1 propionate ester Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001730 nitrous oxide Drugs 0.000 description 2
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XRVCXZWINJOORX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(ethylamino)-1,3,5-triazin-2-ol Chemical compound CCNC1=NC(N)=NC(O)=N1 XRVCXZWINJOORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940021597 salmeterol and fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una formulación farmacéutica de aerosol que va a administrarse mediante inhaladores presurizados de dosis medidas que comprende como principio activo xinafoato de salmeterol o un estereoisómero del mismo en una concentración comprendida entre el 0,005% y el 0,15% p/v en disolución en un sistema de propulsor, estando constituido dicho sistema de propulsor por un propulsor de HFA licuado, del 5% al 22% p/p de etanol como codisolvente, del 0,5% al 5% p/p de agua, un ácido mineral y la formulación tiene un pH comprendido entre 2,5 y 5,5.
Description
Formulación superfina de salmeterol.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica para uso en la administración de un
agonista \beta_{2} de acción prolongada mediante inhalación. En
particular, esta invención se refiere a una formulación en
disolución de salmeterol en HFA altamente eficaz químicamente
estable que va a administrarse mediante inhaladores presurizados de
dosis medidas (IPDM) caracterizada por una profunda penetración en
los pulmones.
La invención también se refiere a procedimientos
para la preparación de dicha formulación y a su uso en enfermedades
respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).
El asma es una enfermedad que está volviéndose
cada vez más frecuente y es la enfermedad más común de la infancia.
Puede identificarse por respiración con dificultad recurrente y
limitación intermitente del flujo de aire. A pesar de muchos
avances en su entendimiento, dicha patología sigue siendo una
enfermedad poco entendida y frecuentemente poco tratada.
Previamente, la contracción de los músculos lisos de las vías
respiratorias se había considerado como la característica más
importante del asma. Recientemente se ha producido un cambio
notorio en la forma en la que se trata el asma que proviene del
hecho de que el asma se reconoce como una enfermedad inflamatoria
crónica. La inflamación incontrolada de las vías respiratorias puede
conducir a una lesión de la mucosa y a cambios estructurales que
producen un estrechamiento irreversible de las vías respiratorias y
fibrosis del tejido pulmonar. Por tanto, la terapia debería tener
como objetivo el control de los síntomas de manera que fuera
posible una vida normal y al mismo tiempo proporcionara la base para
tratar la inflamación subyacente.
Otra enfermedad respiratoria cuya incidencia
está aumentando continuamente por todo el mundo es la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La mayoría de los pacientes con
EPOC han adquirido su enfermedad pulmonar por fumar tabaco.
Dependiendo de las tendencias en el fumar tabaco, alcanzará la
quinta causa más frecuente de discapacidad en todo el mundo en 2020
(Leckie M. y col. Exp Opin Invest Drugs 2000, 9,
3-23).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) se define como un estado de enfermedad caracterizado por la
presencia de obstrucción del flujo de aire debido a bronquitis
crónica o enfisema.
La bronquitis crónica se caracteriza por una
secreción excesiva de moco bronquial, mientras que el enfisema
denota una dilatación permanente anormal de los espacios aéreos
distales a los bronquiolos terminales, con destrucción de sus
paredes y sin fibrosis obvia (Sociedad torácica americana). Cada
afección se trata como enfermedades específicas.
La bronquiolitis obstructiva crónica se debe a
la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado
de la inflamación en los bronquiolos.
Los agonistas de los adrenoceptores
\beta_{2} han sido el pilar del tratamiento del asma durante
muchos años en vista de sus rápidos efectos de broncodilatación.
Las investigaciones previas también han mostrado que los agonistas
\beta_{2} tienen potentes capacidades antiinflamatorias
representadas, por ejemplo, por la supresión de la liberación de
las citocinas proinflamatorias.
Los fármacos de primera generación tales como
salbutamol o fenoterol se caracterizaron por una duración de la
acción relativamente corta que se ha considerado como una
desventaja, particularmente para pacientes con asma nocturno.
Además, tienen efectos limitados en la EPOC, ya que esta enfermedad
implica la obstrucción "parcialmente irreversible" de las vías
respiratorias. Por tanto, el desarrollo de agonistas \beta_{2}
de acción prolongada tales como formoterol, salmeterol y TA 2005 se
ha anunciado como un nuevo desarrollo importante en el tratamiento
del asma. Según algunos autores, los agonistas \beta_{2} de
acción prolongada (ABAP) pueden tener actividad antiinflamatoria
aguda in vivo (Johnson M. Clin Exp Allergy 1992, 22,
177-181; Stelmach I. y col. Ann Allergy Asthma
Immunol 2002, 89, 67-73). Estos fármacos también son
una nueva opción terapéutica interesante para pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) desde que han
mostrado que mejoran significativamente la función pulmonar y el
control de síntomas.
Los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos también pueden estimular
la depuración del fluido alveolar en varias especies animales y en
pulmones de rata y de seres humanos ex vivo. En vista de
estos hallazgos, la terapia con agonistas
beta-adrenérgicos se ha propuesto como un posible
tratamiento para acelerar la resolución de edema pulmonar en
pacientes con edema pulmonar agudo (Sacuma T. y col. Am J Respir
Crit Care Med 1997, 155, 506-512). El tratamiento
con agonistas \beta_{2} también puede aumentar la secreción de
tensioactivo y quizás ejercer un efecto antiinflamatorio, ayudando
así a restablecer la permeabilidad vascular del pulmón (Ware L. y
col. New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349).
Los fármacos previstos para el tratamiento de
enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC se administran
actualmente mediante administración pulmonar que se basa en la
inhalación de un aerosol por la boca y la garganta de manera que el
principio activo pueda llegar al pulmón. Pueden administrarse como
formulaciones acuosas o hidroalcohólicas mediante un nebulizador,
como polvos secos por medio de inhaladores de polvo seco o en
propulsores de hidrocarburo halogenado. Los sistemas basados en
propulsores requieren inhaladores presurizados de dosis medidas
(IPDM) adecuados que liberan una dosis medida de medicamento con
cada descarga. Las formulaciones relevantes pueden estar en forma
de disoluciones o suspensiones. Las formulaciones en disolución, con
respecto a las suspensiones, no presentan problemas de estabilidad
física de las partículas suspendidas y así podría garantizarse una
mayor uniformidad de dosis y reproducibilidad. En lo que respecta al
tipo de propulsor, los hidrofluoroalcanos [(HFA) también conocidos
como hidrofluorocarburos (HFC)] serían propulsores obligatorios
como clorofluorocarburos (también conocidos como freones o CFC), que
durante muchos años fueron los aerosoles con propulsor preferidos
para uso farmacéutico, han participado en la destrucción de la capa
de ozono y por tanto se están retirando paulatinamente de uso. En
particular, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han
sido reconocidos como los mejores candidatos para propulsores sin
CFC y se han desvelado varias formulaciones farmacéuticas de aerosol
que usan tales sistemas de propulsores de HFA.
En el desarrollo de un aerosol terapéutico, la
distribución de tamaño aerodinámico de las partículas inhaladas es
la variable más importante en la definición del sitio de deposición
de las gotitas o partículas en los pulmones del paciente; en
resumen, determinará si la elección como diana del fármaco tiene
éxito o falla. Véanse P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation,
and Delivery Using Nonmetered Systems", Respiratory Drug
Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989).
Por tanto, un requisito esencial en el
desarrollo de un aerosol terapéutico es un tamaño de partícula
preferencial.
Si la formulación está en forma de suspensión,
el tamaño de partícula de la nube está dominado por el tamaño de
partícula del fármaco suspendido, definido por el procedimiento de
molienda/micronización. Si la formulación está en forma de
disolución, falta la contribución volumétrica de las partículas del
fármaco suspendido y se generan nubes de gotitas líquidas mucho más
finas definidas en gran parte por la concentración de fármaco en la
disolución.
Las partículas sólidas y/o las gotitas en una
formulación de aerosol pueden caracterizarse por el diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM, el diámetro alrededor
del cual están distribuidos igualmente los diámetros aerodinámicos
de la masa).
La deposición de partículas en el pulmón depende
en gran parte de tres mecanismos físicos:
- i)
- impacto, una función de la inercia de las partículas;
- ii)
- sedimentación debida a la gravedad; y
- iii)
- difusión resultante del movimiento browniano de partículas finas submicrométricas (< 1 micrómetro).
La masa de las partículas determina cuál de los
tres mecanismos principales predomina.
Para la terapia con aerosoles de fármacos que
actúan tópicamente en el músculo liso de las vías respiratorias
conductoras, y en particular para los agonistas \beta_{2}, en el
pasado se ha notificado que las partículas debían depositarse
preferencialmente en la región pulmonar alta a media (región de los
bronquiolos), por lo que debían tener un DAMM de aproximadamente
1,5(2,0) a aproximadamente 5,0 micrómetros, preferentemente
aproximadamente 3 micrómetros (Zanen P. y col. Int J Pharm 1994,
107, 211-217; Int J Pharm 1995, 114,
111-115; Thorax, 1996, 51,
977-980).
En realidad, las partículas que tienen diámetros
aerodinámicos superiores a aproximadamente 5 micrómetros
generalmente no llegan al pulmón ya que tienden a chocar con la
parte posterior de la garganta y son tragadas y posiblemente se
absorben por vía oral, mientras que las partículas inferiores a 1,5
(2,0) micrómetros, es decir, aproximadamente 0,5 a aproximadamente
2 micrómetros, que pueden llegar a la región alveolar, se han
considerado no deseables debido a que pueden ser absorbidas en la
circulación sanguínea y pueden potenciar los efectos sistémicos no
deseados de los fármacos. Las partículas que tienen diámetros
inferiores a aproximadamente 0,5 micrómetros se han considerado
generalmente como no terapéuticamente útiles ya que pueden ser
exhaladas.
Por consiguiente, las formulaciones de IPDM de
agonista \beta_{2} han sido tradicionalmente formulaciones que
pueden administrar partículas cuya fracción más grande está
comprendida entre 2 y 5 micrómetros y la cantidad de esas inferior
a 1 micrómetro es muy limitada ya que éstas últimas son lo
suficientemente pequeñas para llegar a la región pulmonar alta a
media, pero son demasiado grandes para llegar a los alvéolos. Esto
también es el tamaño de partícula inherente de la formulación en
forma de suspensiones como micronización convencional (molienda por
chorro de aire) del principio activo puro puede reducir el tamaño de
partícula del fármaco a aproximadamente 2-3
micrómetros.
Por otra parte, se sabe que la densidad de los
receptores beta-adrenérgicos es mayor en el tracto
distal de los bronquiolos (Barnes P. y col. Am Rev Respir Dis 1983,
127, 758-762), una región a la que llegan mejor las
partículas más pequeñas. Además, la inflamación en el asma no sólo
se confina a las vías respiratorias centrales grandes, sino que
también se extiende a vías respiratorias periféricas pequeñas. El
procedimiento de inflamación eosinófilo que se ha visto está
asociado al asma se refiere tanto a las regiones bronquiales como a
las alveolares (Wang S. J Immunol 2001, 166,
2741-2749). Recientemente, Martin R. en J Allergy
Clin Immunol 2002, 109 (supl. 2), 447-460, notificó
que las enfermedades pulmonares distales parecen aumentar el riesgo
de exacerbación del asma recurrente, mientras que los cambios
anatómicos relacionados con la enfermedad en las vías respiratorias
pequeñas del pulmón distal son importantes en el asma mortal. A este
respecto, en su opinión, la administración de fármaco con
partículas de un diámetro de aproximadamente 1 micrómetro
(denominados aerosoles "extrafinos") podría ser ventajosa. La
importancia clínica de la enfermedad pulmonar distal hace que esta
región sea una diana terapéutica importante, por lo que las
partículas que pueden llegar a y depositarse en tal región podrían
contribuir mejor al tratamiento de la enfermedad. También se ha
notificado que, entre las partículas inferiores a 0,5 micrómetros,
aquellas con un diámetro inferior o igual a 0,3 micrómetros,
preferentemente entre 5 y 300 nm, pueden depositarse en la región
alveolar del pulmón mediante sedimentación. Este intervalo de
partícula se ha denominado en la bibliografía partículas
"ultrafinas".
También se ha notificado que las partículas
"ultrafinas" generadas a partir de sebacato de
di-2-etilhexilo (DEHS) como modelo
tienen una buena penetración de las vías respiratorias (Anderson P.
y col. Chest 1990, 97, 1115-1120). Por tanto, las
partículas de aerosoles medicinales que tienen un diámetro < 0,1
\mum pueden ser particularmente eficaces en el caso de
obstrucción de las vías respiratorias en sujetos asmáticos en los
que la patología está asociada a hipersecreción mucosa que impide la
difusión del fármaco o en pacientes afectados por enfermedades
pulmonares obstructivas tales como EPOC. Intuitivamente, de hecho
podría esperarse que la reducción en la luz de las vías
respiratorias por la mucosidad y la constricción permanente
requirieran nubes más finas para perfusión.
En virtud de las propiedades antiinflamatorias
inherentes de ABAP, se esperaría que las formulaciones relevantes
que pueden administrar una fracción significativa de partículas
finas fueran de gran ventaja en pacientes afectados por
enfermedades obstructivas broncopulmonares. Amirav I. y col. en J
Nucl Med 2002, 43, 487-491, hacen hincapié en la
necesidad de mejorar la administración de aerosoles eligiendo como
diana vías respiratorias periféricas estrechas con aerosoles
superfinos en el tratamiento de enfermedades por inflamación de las
vías respiratorias y en particular en bronquiolitis aguda.
El salmeterol es un agonista selectivo de los
receptores \beta_{2} que ejerce con la inhalación una
broncodilatación prolongada de hasta 12 horas. Actualmente se
comercializa como una formulación en suspensión de CFC
(Serevent®).
El documento WO 96/191 98 desvela formulaciones
farmacéuticas de aerosol que contienen xinafoato de salmeterol, un
propulsor de hidrofluoroalcano, un codisolvente similar a etanol y
opcionalmente agua.
En vista de las consideraciones anteriores,
sería sumamente ventajoso proporcionar formulaciones de salmeterol
altamente eficaces que van a administrarse mediante IPDM
caracterizadas por una profunda penetración en los pulmones y una
mejor acción que la de la formulación actualmente en el mercado.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación en disolución de aerosol farmacéutico
que va a administrarse mediante IPDM que tiene según la
reivindicación 1 una estabilidad en almacén adecuada para uso
farmacéutico en la que el principio activo está completamente
disuelto en el sistema propulsor-codisolvente.
Dicha disolución puede proporcionar en la descarga de la formulación
una fracción de partículas igual a o inferior a 1,1 micrómetros de
al menos el 30% como se define por las etapas de contenido
S6-AF de un impactador de cascada de Andersen
respecto a la cantidad total de la dosis de partículas finas
recogidas en las etapas S3-AF del impactador.
La formulación de la invención puede administrar
una fracción significativa de partículas que tienen un diámetro
igual o inferior a 1,1 micrómetros que comprende tanto partículas
extrafinas, según la definición de Martin R. en J Alergia Clin
Immunol 2002, 109 (supl. 2), 447-460, como
partículas que tienen un diámetro igual o inferior a 0,3
micrómetros (partículas ultrafinas, según la definición de otros
autores). En virtud de estas características, la formulación de la
invención se denominará en lo sucesivo formulación superfina.
En la técnica anterior sólo se han notificado
formulaciones de aerosol submicrométrico (incluyendo formulaciones
en HFA) como microemulsiones que contienen agentes tensioactivos
tales como lecitina (documentos WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson
P. y col. J Drug Target 2001, 9, 295-302).
En la descripción, excepto cuando se indique de
otro modo, las cantidades de fármaco se facilitan como apropiadas
para base de salmeterol, pero se entenderá que para un xinafoato de
salmeterol u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
prepararse una conversión apropiada para dar un peso adecuado de
principio activo en la dosis administrada. Por ejemplo, una dosis
de 25 \mug de salmeterol iguala a una dosis de 36,3 \mug de
xinafoato de salmeterol. Como un aspecto preferido de la presente
invención, los inventores proporcionan una formulación farmacéutica
de aerosol que comprende el 0,005-0,15%,
preferentemente el 0,01-0,10%, más preferentemente
el 0,02-0,05% p/v, de salmeterol o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables tales como xinafoato como principio
activo en disolución en un propulsor de HFA licuado y un
codisolvente seleccionado preferentemente de un alcohol
farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la fracción de
partículas igual a o inferior a 1,1 micrómetros es superior al o de
al menos el 30%. Las formulaciones también contienen agua en una
cantidad de hasta el 5% p/p del peso total de la formulación,
preferentemente del 0,5 al 5%, más preferentemente del 1 al 3% p/p,
siendo la más preferida el 2% p/p.
De hecho, se ha encontrado que una cantidad
apropiada de agua puede afectar favorablemente la solubilidad del
principio activo en las mezclas de HFA:codisolvente permitiéndose
así la reducción de la cantidad de codisolvente. En realidad, es
muy conocido que al aumentar la cantidad de codisolvente disminuye
la fracción respirable o fracción de partículas finas (es decir, la
relación entre la dosis de partículas finas y la dosis administrada
del actuador).
Como otro aspecto particular de la invención,
los inventores proporcionan formulaciones que comprenden el
0,02-0,05% p/v de salmeterol o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables tal como xinafoato como principio
activo en disolución en un propulsor de HFA licuado, un codisolvente
seleccionado de los alcoholes farmacéuticamente aceptables y una
cantidad apropiada de agua, caracterizadas porque la fracción de
partículas inferior a 1,1 micrómetros es superior a o igual al 30%
como se define por el contenido de las fases S6-AF
de un impactador de cascada de Andersen respecto a la dosis de
partículas finas.
Ventajosamente, el pH de la formulación se
ajusta entre 2,5 y 5,0 como se determina en el sistema de vehículo
modelo notificado en el documento EP 1157689. El pH se ajustará
preferentemente añadiendo la cantidad apropiada de un ácido
inorgánico seleccionado preferentemente de ácido clorhídrico,
bromhídrico, nítrico o fosfórico, preferentemente ácido
clorhídrico.
En la técnica anterior se han desvelado
formulaciones en disolución de HFA de agonistas \beta_{2} para
la administración de aerosoles mediante inhaladores presurizados de
dosis medidas.
El documento WO 94/13262 a nombre de Boehringer
Ingelheim proporciona formulaciones en disolución de aerosol que
comprenden un medicamento, un propulsor de HFC, un codisolvente y un
ácido inorgánico u orgánico como estabilizador para evitar la
degradación química del principio activo. La mayoría de los ejemplos
se refieren a bromuro de ipratropio, un fármaco anticolinérgico. En
lo que respecta a los agonistas \beta_{2}, sólo se ejemplifican
formulaciones que contienen fenoterol, un derivado de corta acción
no relacionado químicamente con el salmeterol. En lo que respecta
al contenido de agua, en la solicitud se declara que en el sistema
de propulsor/codisolvente también puede estar presente una pequeña
cantidad de agua (hasta aproximadamente el 5% en peso). En el caso
del bromuro de ipratropio se notifica que la adición del 1% de agua
reduce la descomposición debido a la deshidratación. El documento
no mencionada nada respecto a los efectos del agua sobre los
agonistas \beta_{2}.
El documento WO 98/34596 a nombre de 3 M se
refiere a formulaciones en disolución que contienen un propulsor y
un polímero fisiológicamente aceptable que podría ayudar en la
solubilización y la estabilidad, además de los principios
activos.
El documento WO 98/34595 a nombre de Jago
Research se refiere a formulaciones de aerosol en forma de
disoluciones o suspensiones en las que el propulsor es una mezcla
de un HFA y dióxido de carbono. La presencia de dióxido de carbono
puede mejorar tanto la estabilidad física como química de los
compuestos activos. El salmeterol se cita entre los compuestos
activos que pueden usarse, pero no se notifican ejemplos.
El documento WO 00/06121 a nombre de Jago
Research se refiere a mezclas de propulsores para aerosol que
contienen monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la
preparación de aerosoles en suspensión y en disolución. El uso de
monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad durante el
almacenamiento de principios activos sensibles a la oxidación. En
lo que respecta a ABAP, tales como fumarato de formoterol y
xinafoato de salmeterol, sólo se notifican ejemplos referidos a
suspensiones.
En el documento WO 98/56349, el solicitante
describe composiciones en disolución para uso en un inhalador de
aerosol que comprenden un material activo, un propulsor que contiene
un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y que además comprenden
un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de
aerosol en la descarga del inhalador. En algunos casos puede
añadirse una pequeña cantidad de agua a la composición para mejorar
la disolución del material activo y/o el componente de baja
volatilidad en el codisolvente.
El documento WO 01/37805 a nombre de Glaxo
considera formulaciones farmacéuticas de aerosol que comprenden
salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una
disolución de un propulsor de HFA, un agente solubilizante tal como
etanol y un componente de baja volatilidad para aumentar el DAMM de
las partículas de aerosol en la descarga del inhalador como se
determina por el contenido de las etapas 3-5 de un
ICA. Para una concentración de salmeterol (presente como xinafoato)
de aproximadamente el 0,04% en HFA 134a se indica como
particularmente adecuada una cantidad de etanol del
35-38% p/p, especialmente aproximadamente el 37%
p/p. Las formulaciones pueden incorporar preferentemente un agente
en una cantidad que puede evitar la degradación química del
salmeterol, por ejemplo bases tales como hidróxido sódico o potásico
o carbonato sódico o una amina orgánica. También puede ser
necesario incorporar una pequeña cantidad de agua en la formulación,
por ejemplo el 0,05-2% p/p de agua o más,
preferentemente el 0,1-1% p/p de agua.
En los ejemplos, las disoluciones de salmeterol
en HFA y etanol sin componentes de baja volatilidad sólo se
notifican como formulaciones de referencia. No hay agua en estas
formulaciones y la cantidad de etanol es del 37% p/p.
El problema técnico en el documento WO 01/37805
es ajustar la distribución del tamaño de partícula de las
formulaciones en suspensión que contienen propulsor de CFC, en el
mercado. Por consiguiente, las formulaciones contienen un
componente de baja volatilidad con el fin de aumentar el DAMM de las
partículas de aerosol.
Según los ejemplos del documento WO 01/37805 y
en particular el ejemplo 2, cuando se usa un volumen medido de 63
\mul, la concentración final de salmeterol (presente como
xinafoato) administrada por descarga es aproximadamente el 0,04%
p/v y el propulsor es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, se
requiere una cantidad de etanol del 24% p/p, en presencia del 1,3%
p/p de glicerina.
En la tabla 1 se comparan aerosoles en
disolución que contienen el 37% de etanol o el 37% de etanol y el 1%
glicerina descargados por una válvula dosificadora que tiene una
cámara dosificadora de 63 \mul, y se prueba con un actuador de
0,22 mm.
El porcentaje de masa de partículas finas (MPF),
que es la suma de la cantidad de fármaco recogida de las etapas 5 a
7 del impactador, es el 10,2% y el 7,5% de la cantidad total,
respectivamente.
En el documento EP 1157689 el solicitante
desveló composiciones farmacéuticas de aerosol que comprenden un
agonista \beta_{2} que pertenece a la clase de los derivados de
fenilalquilamino en disolución en un propulsor de HFA, un
codisolvente cuyo pH aparente se ha ajustado a entre 2,5 y 5,0 con
el fin de garantizar una semivida adecuada. En una realización
particular de la invención se añade miristato de isopropilo (IPM)
como componente de baja volatilidad con el fin de o aumentar el
DAMM de las partículas de aerosol o mejorar adicionalmente la
estabilidad de la formulación. En lo que respecta a la importancia
del agua, sólo se establece genéricamente que la humedad, en el
caso de ciertos principios activos tales como formoterol, podría ser
perjudicial para la estabilidad química durante el
almacenamiento.
Como se menciona anteriormente, las
formulaciones de la invención también pueden comprender otro
principio activo. En particular, la adición de un corticosteroide a
un agonista \beta_{2} de acción prolongada da un control óptimo
del asma en la mayoría de los pacientes y las combinaciones fijas
relevantes se usan cada vez más como un controlador conveniente en
pacientes con asma persistente. También se ha notificado que cada
clase de fármacos potencia las acciones beneficiosas de la otra. En
realidad, los corticosteroides aumentan la expresión de receptores
\beta_{2} y los protegen de la regulación por disminución en
respuesta a la exposición a agonistas \beta_{2} de acción
prolongada, mientras que el agonista \beta_{2} puede potenciar
las acciones antiinflamatorias de corticosteroides (Barnes P. y col.
Eur Respir J 2002, 19, 182-191).
Por consiguiente, otro objetivo de la presente
invención es proporcionar formulaciones de salmeterol altamente
eficaces que además comprendan un esteroide. La alta fracción de
partículas superfinas de la formulación de la invención puede
permitir que ambos fármacos lleguen a la región de las vías
respiratorias periféricas pequeñas de tal forma que ejerzan mejor
sus efectos sinérgicos en enfermedades pulmonares distales (véase
anteriormente). Además, en vista de las características
anteriormente mencionadas, puede ser posible desarrollar
formulaciones que comprendan combinaciones fijas de salmeterol y un
esteroide en las que éste último podría estar presente en una menor
dosis, manteniéndose así el mismo efecto terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar formulaciones de salmeterol altamente eficaces en
combinación con un derivado anticolinérgico similar a atropina tal
como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de
tiotropio con el fin de proporcionar un medicamento particularmente
eficaz para el tratamiento de EPOC.
También se proporciona un procedimiento de
envasado de un inhalador de aerosol con una composición de la
invención, procedimiento que comprende:
- (a)
- preparar una disolución de uno o más principios activos en uno o más codisolventes
- (b)
- opcionalmente añadir una cantidad apropiada de agua y ajustar el pH de la disolución
- (c)
- llenar el dispositivo con dicha disolución
- (d)
- engastar con válvulas y gasear
- (e)
- añadir un propulsor que contiene un hidrofluoroalcano (HFA).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto adicional de la invención comprende
el uso del salmeterol completamente disuelto en el sistema de
propulsor/codisolvente y que puede proporcionar con la descarga una
fracción de al menos el 30% de partículas emitidas con un diámetro
aerodinámico igual a o inferior a 1,1 micrómetros, para el
tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma y EPOC.
En vista de su característica técnica de
proporcionar con la descarga una fracción de partículas con un
diámetro aerodinámico inferior a 1,1 micrómetros de al menos el
30%, la formulación de la invención puede ser particularmente
eficaz para el tratamiento de asma, EPOC y, generalmente, de
afecciones de obstrucción de las vías respiratorias en las que la
patología está asociada a hipersecreción mucosa que impide la
difusión del fármaco.
Además, puede ser clínicamente útil como
tratamiento para acelerar la resolución de edema alveolar y de
enfermedades relacionadas con la deficiencia de tensioactivos tales
como lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome disneico agudo
(SDA).
Las formulaciones de aerosol de la invención
comprenden un propulsor de HFA y un codisolvente en el que el
principio activo está completamente disuelto de tal forma que las
formulaciones pueden proporcionar con la descarga una fracción de
partículas emitidas igual a o inferior a 1,1 micrómetros superior o
igual al 30% como se define por el contenido de las etapas
S6-AF de un impactador de cascada de Andersen
respecto a la dosis total de partículas finas recogidas en las
etapas S3-AF del impactador, ventajosamente superior
al 40%, preferentemente superior al 50%. Ventajosamente, las
formulaciones de la invención están libres de otros excipientes
tales como tensioactivos, además del agente de solubilización y el
propulsor.
Ejemplos de propulsores de HFA incluyen
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227) y mezclas de los mismos. El propulsor preferido es
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a). Un propulsor
alternativo de interés es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227).
El codisolvente se selecciona del grupo de
alcoholes de alquilo inferior (C_{1}-C_{4}),
polioles, polialquilenglicoles y sus combinaciones. Otros
codisolventes adecuados son derivados de (poli)alcoxi que
incluyen polialcoxialcoholes, [tales como
2-(2-etoxietoxi)etanol disponible bajo la
marca registrada Transcutol®].
Preferentemente, el codisolvente es un alcohol.
El preferido es etanol. La concentración del codisolvente (por
ejemplo etanol) variará dependiendo de la concentración final de los
principios activos en la formulación, de la presencia de agua y del
propulsor. Preferentemente, la cantidad de etanol no debe superar
aproximadamente el 35% p/p del peso total de formulación,
preferentemente el 30% p/p. Si está presente una cantidad de agua
del 0,5% al 5% p/p, el nivel de etanol está ventajosamente entre el
5 y el 25% p/p, preferentemente entre el 10 y el 22% p/p, incluso
más preferentemente entre el 12 y el 15% p/p.
Los principios activos que pueden usarse en las
composiciones de aerosol de la invención son salmeterol y
estereoisómeros, sales, solvatos y formas polimórficas
fisiológicamente aceptables de los mismos.
Las sales fisiológicas adecuadas incluyen
cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato,
citrato, benzoato, mesilato, ascorbato, salicilato, acetato,
succinato, lactato, glutarato o gluconato. La preferida es
xinafoato.
En una realización particular de la invención,
el salmeterol puede usarse en forma de un único enantiómero
enantioméricamente enriquecido (o purificado) o enantiómero R o S y
preferentemente puede emplearse deseablemente
R-salmeterol.
Dicho principio activo puede usarse solo o en
combinación con esteroides tales como dipropionato de beclometasona
(BDP), flunisolida, furoato de mometasona, propionato de
fluticasona, ciclesonida, budesonida y su epímero 22R, con
derivados anticolinérgicos similares a atropina tales como bromuro
de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio o con
fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias
tales como metilxantinas, antileucotrienos e inhibidores de la
fosfodiesterasa.
Las combinaciones preferidas implican salmeterol
y fluticasona en forma de éster de propionato.
La concentración de salmeterol en la formulación
de HFA dependerá de la cantidad terapéutica que va a administrarse
preferentemente en una o dos descargas.
Las concentraciones de fármaco anteriores se
facilitan en (p/v). Los porcentajes correspondientes en (p/p)
pueden calcularse determinando la densidad del vehículo.
La formulación según la invención se envasará en
un bote dotado de una válvula dosificadora adecuada. Los inventores
prefieren que la formulación se descargue mediante una válvula
dosificadora que pueda administrar un volumen de entre 25 \mul y
100 \mul, por ejemplo 50 \mul o 63 \mul. También son adecuados
100 \mul.
La concentración de salmeterol variará entre el
0,005 y el 0,10 p/v, preferentemente entre el 0,012 y el 0,050% p/v
con el fin de administrar 12,5 ó 25 \mug por descarga.
Por ejemplo, para una dosis de 25 \mug, si se
usa un volumen de dosificación de 100 \mul, la concentración
final de salmeterol administrada por descarga sería el 0,025% p/v;
si se usa un volumen de dosificación de 50 \mul, la concentración
final de salmeterol se duplicaría, por ejemplo el 0,050% p/v, y si
se usa un volumen de dosificación de 63 \mul, que es uno
preferido, la concentración final sería el 0,039% p/v.
En el caso en que resulte adecuado ajustar el
pH, el intervalo de pH aparente podría estar entre 2,5 y 5,5,
preferentemente entre 3,0 y 5,0. Pueden usarse ácidos minerales
fuertes preferentemente seleccionados de ácido clorhídrico,
nítrico, fosfórico para ajustar el pH aparente.
La cantidad de ácido que va a añadirse para
llegar al pH aparente deseado se predeterminará en el vehículo
modelo notificado en el documento EP 1157689 y dependerá del tipo y
la concentración de principio activo y la cantidad de codisolvente.
Deberá estar presente una cantidad de agua entre el 0,1% y el 5%
p/p, preferentemente entre el 1 y el 3% p/p del peso total de la
formulación. Una de las formulaciones particularmente
representativas de la invención contiene 0,04% p/v de salmeterol
(como xinafoato) (basado en el peso de la base de salmeterol), 15%
p/p de etanol, 2% p/p de agua y HFA 134a hasta el 100% en una lata
dotada de una válvula dosificadora que tiene una cámara
dosificadora de 63 \mul.
Las formulaciones de la invención se envasarán
en botes adecuados para administrar las formulaciones farmacéuticas
de aerosol tales como botella de plástico o de vidrio recubierto de
plástico o preferentemente una lata de metal, por ejemplo una lata
de aluminio. Las formulaciones también pueden envasarse en botes que
tienen una parte o todas las superficies internas fabricadas en
aluminio anodizado, acero inoxidable o revestidas de un
recubrimiento orgánico inerte. Ejemplos de recubrimientos preferidos
son resinas de epoxi-fenol, polímeros perfluorados
tales como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno,
perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno (teflón),
poliétersulfona fluorada de etileno-propileno y un
copolímero de poliétersulfona fluorada de
etileno-propileno. Otros recubrimientos adecuados
podrían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida,
poli(sulfuro de fenileno) o sus combinaciones.
Para mejorar adicionalmente la estabilidad, en
las latas que tienen un reborde con bordes redondeados,
preferentemente un reborde de cuello enrollado o enrollado, una
parte o todo el reborde girado pueden usarse según la enseñanza de
la solicitud de patente en tramitación junto con la presente nº WO
02/72448.
El bote se cierra con una válvula dosificadora.
Las válvulas dosificadoras se diseñan para administrar una cantidad
medida de la formulación por descarga e incorporan una junta para
evitar la fuga del propulsor por la válvula.
La junta puede comprender cualquier material
elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja
densidad, clorobutilo, cauchos negros y blancos de
butadieno-acrilonitrilo, caucho butílico, neopreno,
EPDM (un polímero de monómeros de
etileno-propileno-dieno) y TPE
(elastómero termoplástico). Se prefieren los cauchos de EPDM y TPE.
Los cauchos de EPDM son particularmente preferidos. Las válvulas
adecuadas están comercialmente disponibles de fabricantes muy
conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, de Valois,
Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, RU (por
ejemplo, BK300, BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd,
RU (por ejemplo, Spraymiser). La válvula DF31 de Valois, Francia,
también es adecuada. Los sellados de la válvula, especialmente el
sellado de la junta, y también los sellados alrededor de la cámara
dosificadora, se fabricarán preferentemente de un material que sea
inerte a y resista la extracción del contenido de la formulación,
especialmente cuando el contenido incluya etanol.
Los materiales de la válvula, especialmente el
material de fabricación de la cámara dosificadora, se fabricarán
preferentemente de un material que sea inerte a y resista la
deformación por el contenido de la formulación, especialmente
cuando el contenido incluya etanol. Los materiales particularmente
adecuados para uso en la fabricación de la cámara dosificadora
incluyen poliésteres, por ejemplo poli(tereftalato de
butileno) (PBT) y acetales, especialmente PBT.
Los materiales de fabricación de la cámara
dosificadora y/o el vástago de la válvula pueden ser fluorados,
parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contienen
flúor con el fin de resistir la deposición del fármaco.
Los procedimientos de fabricación en grandes
cantidades convencionales y la maquinaria muy conocidos para
aquellos expertos en la materia de la fabricación de aerosoles
farmacéuticos pueden emplearse para la preparación de lotes a gran
escala para la producción comercial de botes llenos. Por tanto, por
ejemplo, en un procedimiento de fabricación en grandes cantidades,
una válvula dosificadora se engasta en una lata de aluminio para
formar un bote vacío. El medicamento se añade a un recipiente de
carga y una mezcla de etanol, agua y propulsor licuado se envasa a
presión por el recipiente de carga en un recipiente de fabricación.
Entonces, una alícuota de la formulación se envasa por la válvula
dosificadora en el bote.
En un procedimiento alternativo, una alícuota de
la formulación licuada se añade a un bote abierto en condiciones
que son suficientemente frías para que la formulación no se evapore,
y luego se engasta una válvula dosificadora en el bote.
En un procedimiento alternativo, una alícuota de
medicamento disuelto en el agente solubilizante se dosifica a un
bote vacío, se engasta una válvula dosificadora y luego se envasa el
propulsor en el bote por la válvula. Preferentemente, los
procedimientos se llevan a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo
insuflando nitrógeno, con el fin de evitar la captación de humedad
del aire.
Cada bote lleno se dota convenientemente de un
dispositivo de canalización adecuado antes de uso para formar un
inhalador de dosis medida para la administración del medicamento en
los pulmones de un paciente. Los dispositivos de canalización
adecuados comprenden, por ejemplo, un actuador de válvula y un paso
cilíndrico o similar a un cono por el que el medicamento puede
administrarse del bote lleno por la válvula dosificadora a la boca
de un paciente, por ejemplo un actuador de boquilla.
En una disposición típica, el vástago de la
válvula se asienta en un bloque de boquilla que tiene un orificio
que lleva a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un
orificio de salida que se extiende en la boquilla. Generalmente son
adecuados diámetros del orificio (salida) del actuador en el
intervalo 0,15 - 0,45 mm, especialmente 0,2 - 0,45 mm, por ejemplo
0,25, 0,30, 0,33 ó 0,42 mm. También es adecuado 0,22 mm. Para
ciertas formulaciones, en particular en el caso de que la cantidad
en porcentaje de etanol supere del 22 al 25% p/p en el peso de
formulación, sería útil utilizar orificios de actuador taladrados
por láser que tienen un diámetro que oscila de 0,10 a 0,22 mm, en
particular de 0,12 a 0,18 mm, como aquellos descritos en la
solicitud de patente en tramitación junto con la presente nº EP
1130521.6.
El uso de tales orificios finos también aumenta
la duración de la generación de nube y reduce su velocidad. Estos
cambios facilitan la coordinación de la generación de nube con la
lenta inspiración del paciente.
La distribución del tamaño de partícula
aerodinámico de cada formulación probada de la invención puede
caracterizarse usando un impactador de cascada multietapa según el
procedimiento descrito en la Farmacopea europea 2ª edición, 1995,
parte V.5.9.1, páginas 15-17. En este caso
específico se utilizó un impactador de cascada de Andersen (ICA)
que operaba a una velocidad de flujo de 28,3 l/min. La deposición
del fármaco en cada placa del ICA se determinó por cromatografía
líquida de alta presión (HPLC). La dosis administrada media se
calculó a partir de la deposición acumulada en el ICA. La dosis
respirable media (dosis de partículas finas) se obtuvo a partir de
la deposición en las etapas 3 (S3) respecto al filtro (AF)
(S3-AF) correspondientes a partículas \leq 4,7
micrómetros dividida entre el número de descargas por experimento,
mientras que la dosis "superfina" media se obtuvo a partir de
la deposición en las etapas 6 respecto al filtro
(S6-AF) correspondientes a partículas \leq 1,1
micrómetros.
El aparato ICA también se utilizó para
determinar la cantidad en porcentaje de la masa de partículas finas
(MPF) representada por la suma del fármaco recogido de las etapas 3
a 5 y las etapas 5 a 7 del impactador, respectivamente, con
respecto a la masa total recogida en el impactador más el
dispositivo y la garganta. Así se ha demostrado que administrando
la formulación en disolución de la invención se proporciona un
porcentaje de MPF (S5+S6+S7) de al menos el 12,00%.
La administración de las formulaciones de la
invención puede indicarse para el tratamiento de síntomas leves,
moderados o graves, agudos o crónicos o para el tratamiento
profiláctico de enfermedades respiratorias tales como asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). También pueden
beneficiarse de este tipo de formulación otros trastornos
respiratorios caracterizados por la obstrucción de las vías
respiratorias periféricas como resultado de inflamación y presencia
de mucosidad tales como bronquiolitis obstructiva crónica y
bronquitis crónica.
La invención se ilustra con referencia a los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se preparó una formulación con la siguiente
composición:
- Salmeterol (como xinafoato)
- 0,04% p/v (basado en el peso de la base de salmeterol) (36,25 \mug/63 \mul)
- Etanol
- 15% p/p
- Agua
- 2% p/p
- HCl 1 M
- 10 mg/lata
- HFA 134a
- hasta 100%
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación (120 descargas/bote, promedio de
40 descargas) se envasó en latas de aluminio con recubrimiento
inerte (envasado en dos etapas de presión) a presión y se dotaron de
una válvula dosificadora que tenía una cámara dosificadora de 63
\mul. Se usaron dos actuadores: 0,22 y 0,30 mm. Los resultados se
obtuvieron como una media de 2 latas que realizan 20 descargas para
cada lata.
La distribución del tamaño de partícula
aerodinámico se determinó mediante ICA según la descripción en la
página 16, líneas 16-24.
Las características de administración de la
formulación se notifican en la tabla 1. En particular se notifican
los siguientes parámetros: i) dosis nominal: dosis teórica por cada
descarga; ii) dosis administrada: cantidad de partículas activas
depositadas en todas las etapas de ICA; iii) dosis respirable (dosis
de partículas finas): cantidad de partículas activas de tamaño
igual a o inferior a 4,7 micrómetros (S3-AF); iv)
fracción respirable (fracción de partículas finas): relación entre
la dosis respirable y la dosis administrada; v) dosis
"superfina": cantidad de partículas activas igual a o inferior
a 1,1 micrómetros (S6-AF); vi) fracción
"superfina": relación entre la dosis "superfina" y la
dosis respirable.
Los resultados muestran que las formulaciones de
la invención dan lugar con la descarga a un porcentaje muy alto de
partículas con un diámetro igual o inferior a 1,1 micrómetros. La
cantidad en porcentaje de la masa de partículas finas recogida de
la etapa 3 a la etapa 5 (S3+S4+S5) administrada por los actuadores
de diámetros de orificio de 0,22 mm y 0,30 mm son respectivamente
el 15,41% y el 8,36% de la masa total que pasa por la válvula (es
decir, masa recogida en el impactador+dispositivo+garganta).
La cantidad en porcentaje de la masa de
partículas finas recogida de la etapa 5 a la etapa 7 (S5+S6+S7)
administrada por los actuadores de diámetros de orificio de 0,22 mm
y 0,30 mm son respectivamente el 27,86% y el 13,92 de la masa total
que pasa por la válvula.
En conclusión, la formulación de la invención da
lugar a una fracción significativamente mayor de partículas
respirables que las formulaciones de la técnica anterior.
Claims (11)
1. Una formulación farmacéutica de aerosol que
va a administrarse mediante inhaladores presurizados de dosis
medidas que comprende como principio activo xinafoato de salmeterol
o un estereoisómero del mismo en una concentración comprendida
entre el 0,005% y el 0,15% p/v en disolución en un sistema de
propulsor, estando constituido dicho sistema de propulsor por un
propulsor de HFA licuado, del 5% al 22% p/p de etanol como
codisolvente, del 0,5% al 5% p/p de agua, un ácido mineral y la
formulación tiene un pH comprendido entre 2,5 y 5,5.
2. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el ácido mineral se selecciona de ácido
clorhídrico, nítrico, fosfórico.
3. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la concentración de etanol es del
10% al 15% en peso basado en el peso total de la formulación.
4. Una formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración
de agua es del 1% al 3% en peso basado en el peso total de la
formulación.
5. Una formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el xinafoato de
salmeterol está en una concentración de entre el 0,02% y el 0,05%
p/v
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que el propulsor es el
propulsor HFA 134a 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
7. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 6 que comprende 15% p/p de etanol y 2% p/p de agua,
por 0,04% p/v de xinafoato de salmeterol.
8. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el ácido mineral es HCl 1 M a una
concentración de 10 mg por 0,04% p/v de xinafoato de
salmeterol.
9. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes envasada en un bote que tiene
una parte o todas sus superficies internas metálicas fabricadas de
aluminio estándar, acero inoxidable, aluminio anodizado o
revestidas con un recubrimiento orgánico inerte.
10. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende otro
principio activo seleccionado de la clase de esteroides tales como
dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona,
ciclesonida, budesonida y su epímero 22R o derivados
anticolinérgicos similares a atropina tales como bromuro de
ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio.
11. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento
de enfermedades respiratorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02023589A EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP02023589 | 2002-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319887T3 true ES2319887T3 (es) | 2009-05-14 |
Family
ID=32087950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03738060T Expired - Lifetime ES2319887T3 (es) | 2002-10-23 | 2003-06-18 | Formulacion superfina de salmeterol. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8088362B2 (es) |
| EP (2) | EP1415647A1 (es) |
| AR (1) | AR040450A1 (es) |
| AT (1) | ATE421875T1 (es) |
| AU (1) | AU2003245965A1 (es) |
| BR (1) | BR0306663A (es) |
| CA (1) | CA2503183C (es) |
| DE (1) | DE60326053D1 (es) |
| ES (1) | ES2319887T3 (es) |
| NO (1) | NO20051956L (es) |
| PE (1) | PE20040314A1 (es) |
| WO (1) | WO2004037227A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| ES2222294T3 (es) * | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| WO2008057248A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Next Breath Llc | Phospholipid-based inhalation system |
| EP3311820A1 (en) * | 2008-02-26 | 2018-04-25 | Sunovion Respiratory Development Inc. | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| EP2440196A4 (en) * | 2009-06-09 | 2013-01-02 | Elevation Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE BY ADMINISTRATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST OR A COMBINATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST AND ANTICHOLINERGIC |
| WO2012007729A2 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions |
| US20230271770A1 (en) * | 2020-04-21 | 2023-08-31 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Anti-Viral Pharmaceutical Formulations Administered Via Devices for Lung Targeted Delivery |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202519D0 (en) * | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CA2206782C (en) * | 1994-12-22 | 2007-04-03 | Astra Aktiebolag | Aerosol drug formulations |
| EP1769819A3 (en) * | 1995-04-14 | 2013-05-22 | GlaxoSmithKline LLC | Metered dose inhaler for fluticasone propionate |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US6423298B2 (en) * | 1998-06-18 | 2002-07-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
| ATE283033T1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-12-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| IT1303788B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US7074388B2 (en) * | 1998-12-10 | 2006-07-11 | Kos Life Science, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| US20050048001A1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-03-03 | Cripps Alan Leslie | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
| DE60019167T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-05-11 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| GB0009773D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Particulate composition |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| UA73986C2 (uk) | 2000-05-22 | 2005-10-17 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ |
| SE0004750D0 (sv) * | 2000-12-19 | 2000-12-19 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| US20020189610A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-12-19 | Karl-Heinz Bozung | Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic |
| US6455028B1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| SI3494995T1 (sl) | 2002-03-01 | 2020-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Superfina formulacija formoterola |
| EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2002
- 2002-10-23 EP EP02023589A patent/EP1415647A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-18 WO PCT/EP2003/006444 patent/WO2004037227A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-06-18 CA CA2503183A patent/CA2503183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 DE DE60326053T patent/DE60326053D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 EP EP03738060A patent/EP1553922B1/en not_active Revoked
- 2003-06-18 AT AT03738060T patent/ATE421875T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 US US10/531,867 patent/US8088362B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 ES ES03738060T patent/ES2319887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-18 BR BR0306663-0A patent/BR0306663A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-18 AU AU2003245965A patent/AU2003245965A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-20 AR AR20030102220A patent/AR040450A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-20 PE PE2003000624A patent/PE20040314A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-21 NO NO20051956A patent/NO20051956L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20040314A1 (es) | 2004-07-05 |
| BR0306663A (pt) | 2004-10-19 |
| US20060120966A1 (en) | 2006-06-08 |
| EP1415647A1 (en) | 2004-05-06 |
| DE60326053D1 (de) | 2009-03-19 |
| AR040450A1 (es) | 2005-04-06 |
| CA2503183A1 (en) | 2004-05-06 |
| NO20051956D0 (no) | 2005-04-21 |
| CA2503183C (en) | 2011-06-14 |
| US8088362B2 (en) | 2012-01-03 |
| AU2003245965A1 (en) | 2004-05-13 |
| EP1553922B1 (en) | 2009-01-28 |
| NO20051956L (no) | 2005-07-22 |
| WO2004037227A1 (en) | 2004-05-06 |
| EP1553922A1 (en) | 2005-07-20 |
| ATE421875T1 (de) | 2009-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2745064T3 (es) | Formulación superfina de formoterol | |
| ZA200406919B (en) | Formoterol superfine formulation | |
| ES2319887T3 (es) | Formulacion superfina de salmeterol. |