ES2319667T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen midazolam en una concentracion elevada. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica para la administración intranasal, cual composición es una solución acuosa que comprende midazolam en una concentración de al menos 35 mg/ml y un solubilizador escogido entre el propilenglicol, el glicerol, el polietilenglicol, la povidona, el etanol y combinaciones de los mismos, en la cual el pH de la composición es al menos de 2,5 e inferior a 4.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen midazolam en una concentración elevada.

La presente invención se refiere a composiciones de midazolam para su administración intranasal en una concentración elevada.

El midazolam es un potente derivado de benzodiazepina con propiedades farmacológicas sedativas, ansiolíticas, hipnóticas, amnésicas, anticonvulsionantes y relajantes musculares. Debido a la basicidad de esta molécula, es posible preparar sales (por ejemplo, con ácido clorhídrico, maleico y láctico), las cuales son solubles en agua. De estas sales, las soluciones acuosas estables con un pH de 3.5, se pueden elaborar para inyecciones intramusculares e intravenosas de midazolam (Smith et al., 1981; Gerecke, 1983; Persson et al., 1988). Después de la administración por inyección, el midazolam se caracteriza por un rápido comienzo de acción, así como también por una corta duración de acción debido a su rápida inactivación metabólica por las enzimas hepáticas. El midazolam es aproximadamente dos veces más potente que el diazepam de benzodiazepina clásico (Randell and Kytta, 1998).

Para la administración del fármaco en general, la vía oral es probablemente la vía más popular. Sin embargo, este modo de administración no es adecuado para el midazolam, ya que el midazolam administrado oralmente se degrada considerablemente por eliminación de primer paso y también se ha descubierto que es un sustrato para el transportador del flujo intestinal del fármaco (Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Tolle-Sander et al., 2003). La absorción oral de midazolam es por lo tanto, relativamente baja y variable, con biodisponibilidades absolutas que varían desde sólo un 15 a un 27% en niños (Payne et al., 1989) y desde un 31 a un 72% en adultos sanos (Allonen et al., 1981; Heizmann et al., 1983).

Otras desventajas asociadas con la administración oral del midazolam son el lento comienzo de acción y las concentraciones del plasma del pico bajas observadas. Estas desventajas también se observan cuando el midazolam es administrado rectalmente (Saint-Maurice et al., 1986; Malinovsky et al., 1993,1995).

El rápido comienzo de la acción terapéutica del midazolam se puede lograr por inyección intravenosa e intramuscular (Taylor et al., 1986; Burstein et al., 1997; Uygur-Bayramicli et al., 2002). Sin embargo, este modo de administración tiene muchas desventajas obvias que le hacen inatractivo. Por ejemplo, las inyecciones son dolorosas y no bien aceptadas por los pacientes, en particular por los niños pequeños.

En vista de lo mencionado anteriormente, el suministro intranasal de midazolam es un modo alternativo de administración muy atractivo.

La administración del fármaco intranasal no es dolorosa, tiene como resultado una rápida absorción del fármaco y evita la eliminación de primer paso hepático. Una ventaja adicional es la facilidad de administración, que conduce a una mejor comodidad del paciente. La mucosa de la cavidad nasal está hecha de un tejido altamente vascularizado cubierto por un epitelio columnar pseudoestratificado, con numerosas microvellosidades. Tiene una permeabilidad muy superior a otras superficies mucosas, incluyendo la zona sublingual, varias regiones del tracto gastrointestinal, y la mucosa bucal. Además, la administración de midazolam nasal resulta en perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos, que son muy similares a aquellos observados después de inyecciones intravenosas (Walbergh et al., 1991; Bjorkman et al., 1997; Burstein et al., 1997).

Se mencionan varios estudios que demuestran los efectos beneficiosos del midazolam administrado intranasalmente en pacientes, tanto en niños como en adultos. Cuando se administra de esta forma, el midazolam parece tener un rápido comienzo de acción (aproximadamente 10 minutos) y una duración de acción relativamente corta (30 a 60 minutos).

El midazolam nasal a dosis de 0,2 mg/kg ha mostrado tener efectos sedativos y ansiolíticos en niños sometidos a varios procedimientos de diagnóstico y de cirugía menor, y ninguno de estos niños tuvo signos clínicos de depresión respiratoria, bradicardia u otros efectos colaterales (Wilton et al., 1988; Karl et al., 1992; Davis et al., 1995). Resultados clínicos comparables también han sido publicados para el midazolam nasal en dosis de 0,3 y 0,4 mg/kg (Theroux et al., 1993; Malinovsky et al., 1995; Kogan et al., 2002). No se encontró beneficio adicional para una dosis de midazolam de 0,3 mg/kg comparada con una dosis inferior de 0,2 mg/kg (Wilton et al., 1988; Davis et al., 1995).

El midazolam nasal (0,2 mg/kg) también suprime crisis epilépticas agudas y mejora el antecedente de EEG en niños epilépticos (O'Regan et al., 1996; Lahat et al., 1998, 2000). Como afirma O'Regan et al., (1996): "Los técnicos en EGG dan la bienvenida a la administración intranasal de benzodiazepinas. Ya no pierden tiempo esperando al personal médico para lograr un acceso intravenoso satisfactorio para los fármacos. A menudo, existe dificultad para posicionar una aguja de mariposa o cánula, ocasionando que el niño llore, llegando a estar muy agitado, o que se saque las guías". Además, Lahat et al. (2002) concluyeron que el midazolam intranasal podía ser proporcionado no sólo en centros médicos, sino con una instrucción adecuada, por los parientes de los niños con crisis epilépticas febriles en el hogar.

En pacientes adultos que se someten a una endoscopia gastrointestinal, la administración intranasal del midazolam (0,1 mg/kg) se usa para la inducción de sedación y la vía nasal ha demostrado causar menos efectos colaterales que la inyección intravenosa (Uygur-Bayramicli et al., 2002). El midazolam nasal es también efectivo en el tratamiento a corto tiempo de crisis epilépticas en pacientes adolescentes y adultos con epilepsia severa (Scheepers et al., 2000). En este estudio clínico, la dosis empleada fue de 5 y 10 mg en pacientes que pesaban menos de 50 kg y más de 50 kg, respectivamente. Los historiales médicos también han demostrado el efecto sedativo del midazolam (0,25 mg/kg) en un paciente adulto con trastornos convulsivos (Cheng, 1993) y la actividad de terminación de crisis epiléptica de midazolam nasal (dosis de 4 mg) en una mujer epiléptica adulta (Kendall et al., 1997).

Si bien los estudios mencionados anteriormente han demostrado la eficacia del midazolam administrado nasalmente, se hace observar que en todos los estudios clínicos mencionados anteriormente, se utilizaron las soluciones de inyección comercialmente disponibles, que contenían midazolam y concentraciones de 5 mg/ml (Dormicum®, Hoffmann-La Roche, Suiza). El uso de soluciones con esta concentración de midazolam requiere volúmenes muy grandes de líquidos para ser administrados intranasalmente, variando desde 1 ml en niños hasta incluso 5 ml en adultos.

Cuando tales volúmenes grandes de líquidos son administrados intranasalmente, una gran parte del volumen caerá en realidad fuera de la nariz y/o será tragada, lo cual hará que una parte de la dosis sea administrada oralmente en lugar de nasalmente. Esta absorción oral del midazolam está claramente mostrada por Burstein et al. (1997). Como se ha mencionado anteriormente, el midazolam administrado oralmente tendrá un efecto terapéutico significativamente reducido, comparado con el midazolam administrado intranasalmente.

La administración nasal de tales volúmenes grandes de solución, es también responsable de muchos efectos colaterales desagradables, algunas veces experimentados por pacientes, que incluyen lagrimeo, sensaciones de quemazón, irritación de nariz y garganta y malestar general (Lugo et al., 1993; Burstein et al., 1997; Kogan 2002). Además, el fracaso del tratamiento puede ocurrir debido a la técnica inadecuada de suministrar volúmenes no fisiológicamente grandes de la solución de midazolam (Scheepers et al., 2000).

Un problema adicional es claramente la pérdida de una gran proporción de la composición y del midazolam, lo cual conduce a cantidades inconsistentes e impredecibles de midazolam que está siendo absorbido.

Está claro por lo tanto, que el uso de soluciones de inyección de midazolam comercialmente disponibles para la administración del midazolam intranasal, es ineficiente y desagradable para los pacientes, debido a los grandes volúmenes necesarios aplicados. Esto puede conducir a una reducción de la biodisponibilidad nasal y a concentraciones pico del plasma inefectivas del midazolam y por lo tanto, a una eficacia terapéutica insuficiente.

Para una administración nasal del fármaco cómoda y eficiente, volúmenes de aproximadamente 200 \mul (100 \mul en cada fosa nasal), son normalmente lo máximo que debe ser administrado a un paciente. Esto implica que existe una necesidad urgente de disponer de formulaciones nasales con concentraciones de midazolam muy elevadas en comparación con las soluciones de inyección de midazolam.

Se han desarrollado algunas formulaciones nasales de midazolam, que pretenden reducir el volumen total del líquido suministrado intranasalmente a los pacientes. Estas formulaciones se describen en detalle en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1 Formulaciones de Midazolam Nasal

1

La formulación de midazolam utilizada en Lui et al. (1991), es una solución ácida de clorhidrato de midazolam (11,1 mg/ml) y 1,5% de metocel como un agente que mejora la viscosidad. Se prepara liofilizando la solución de inyección de midazolam comercialmente disponible. El producto seco es disuelto en agua y mezclado con el volumen apropiado de una solución acuosa de metocel al 7,5%.

La formulación ha sido probada para absorción de midazolam nasal en perros, y no en sujetos humanos. Sin embargo, la administración nasal de un volumen total de 200 \mul de esta formulación, no logrará los niveles de plasma de midazolam terapéuticamente efectivo en humanos, debido a que la concentración de midazolam en esta formulación es demasiado baja.

La formulación nasal utilizada por Loftsson et al. (2001) comprende clorhidrato de midazolam (17 mg/ml), con sal sódica de sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina al 14% (SBE\betaCD; Captisol®) como solubilizador, en una solución ácida a pH 4,3. La presencia de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,1% (HPMC), tiene un efecto solubilizante adicional. Esta formulación también contiene cloruro de benzalconio al 0,02% y EDTA al 0,1% como conservantes.

La administración intranasal aguda de esta formulación de midazolam en voluntarios sanos (100-160 \mul en cada orificio nasal), está asociada con una irritación transitoria de moderada a media de la mucosa nasal (Gudmundsdottir et al., 2001).

Una desventaja adicional asociada con esta formulación, es que la mezcla conservante de cloruro de benzalconio al 0,02%/EDTA al 0,1%, inhibe el movimiento ciliar in vitro y está clasificada como ciliostática (Merkus et al., 2001). También, el uso de la concentración elevada de Captisol® (14%) requerida para solubilizar el midazolam, conducirá a un fuerte efecto ciliostático.

Se sabe que el batido ciliar es un factor principal en el funcionamiento normal de la separación mucociliar nasal, el cual es un mecanismo de defensa muy importante del tracto respiratorio (Marttin et al., 1998). Se puede esperar, por tanto, que la administración nasal de la formulación de midazolam de Loftsson et al. (2001), altere la separación mucociliar de los pacientes. De manera más importante, la concentración de midazolam de esta formulación nasal es demasiado baja para proporcionar una eficacia terapéutica adecuada del fármaco.

La formulación intranasal de midazolam usada por Knoester et al. (2002a, 2002) y Tenk et al. (2003), consiste en clorhidrato de midazolam (30,9 mg/ml) en una mezcla de propilenglicol al 25% (v/v) y agua (pH 4). También contiene alcohol bencílico al 1% (v/v) como conservante. Una dosis de 5 mg de midazolam base es suministrada por dos pulverizaciones de 90 \mul y, para una dosis de 10 mg de midazolam base, son necesarias 4 pulverizaciones de 90 \mul (proporcionando una dosis total de 360 \mul).

El uso de esta formulación para la administración nasal de midazolam en voluntarios sanos y en pacientes epilépticos, que proporciona una dosis de 5 mg ó 10 mg (90-180 \mul en cada orificio nasal), provoca irritación nasal, lagrimeo e irritación de la garganta en casi todos los sujetos, así como también un sabor amargo (Knoester et al., 2002; Tenk et al., 2003).

En experimentos in vitro con tejido ciliado, esta formulación del midazolam ha revelado ser ciliostática, probablemente debido en particular, a la presencia de propilenglicol al 25% y alcohol bencílico al 1% (Merkus et al., 2001). Es evidente por estos estudios, que el volumen de la formulación utilizada para administrar una dosis de 5 y 10 mg a través de la nariz, es muy grande (dos y cuatro pulverizaciones nasales), y esto es probablemente la causa principal de muchos de estos efectos colaterales adversos. Estos efectos adversos podrían prohibir el uso de esta formulación en la práctica clínica.

El documento WO-A-99/42111 describe un spray nasal de midazolam que contiene midazolam al 1,70% (p/v), sal sódica de sulfobutiléter \beta-ciclodextrina al 14% (p/v), cloruro de benzalconio al 0,02% (p/v), edetato sódico al 0,10% (p/v), hidroxipropilmetilcelulosa al 0,10% (p/v), ácido fosfórico al 0,50% (p/v), hidróxido sódico "quantum satis ad" pH 4,35 en agua purificada. La dosis intranasal (in) fue de 0,06 mg/kg ó de 4,84 mg (285 \mul de pulverización nasal) de promedio. El documento WO-A-99/42111 se refiere en general a métodos para mejorar la complejación de un fármaco heterocíclico, tal como el midazolam, con ciclodextrina, y a métodos para mejorar la disponibilidad de tal fármaco heterocíclico después de administrar el complejo del fármaco de ciclodextrina. Inter alia, el documento WO-A-99/42111 revela que algunos solventes orgánicos, en ciertas condiciones específicas, por ejemplo, a un 10% (v/v) de solución ácida acética acuosa, puede mejorar tal complejación.

En vista de lo mencionado anteriormente, está claro que existe una necesidad de una formulación de midazolam, que esté específicamente formulada para la administración nasal, a fin de superar todas las varias desventajas asociadas con las formulaciones conocidas, que son administradas intranasalmente. Es por lo tanto, un objeto de la presente invención, proporcionar una formulación con una concentración de midazolam suficientemente elevada para permitir dosis adecuadas de midazolam que sean administradas eficientemente y cómodamente por vía intranasal en un volumen pequeño. La formulación debe también causar la menor irritación posible y tener la mayor biodisponibilidad posible. Finalmente, la formulación debería tener un efecto ciliostático similar o reducido en experimentos in vitro, comparada con las formulaciones nasales conocidas.

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De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la administración intranasal según se reivindica en la reivindicación 1 más abajo. La composición puede contener midazolam en la forma tanto de su base libre como de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización de la invención, la concentración de midazolam es al menos de 40 mg/ml, o al menos de 50 mg/ml. La concentración de midazolam puede también ser de menos de 100 mg/ml, menos de 75 mg/ml o menos de 60 mg/ml. En una realización preferida, la concentración de midazolam es de 37-75 mg/ml.

Es sorprendente que las soluciones con tales concentraciones elevadas de midazolam puedan formarse incluyendo agua, ya que está bien documentado que el midazolam es sólo escasamente soluble en agua.

Sin embargo, una vez que los problemas asociados con la formación de una solución acuosa de una concentración elevada de midazolam han sido superados, la solución tiene varias ventajas sorprendentes.

En la presente invención, el problema de la escasa solubilidad del midazolam en agua es superado por la inclusión en la solución de un solubilizador escogido entre el propilenglicol, el glicerol, el polietilenglicol, la povidona y el etanol, y combinaciones de los mismos. La inclusión de solubilizadores no sólo permite la formación de una solución acuosa de midazolam, sino que permite también que la solución tenga una concentración elevada de midazolam. Los solubilizadores preferidos para su inclusión en las composiciones de la presente invención, se explican en mayor detalle más abajo.

Por consiguiente, está claro que los obstáculos formulatorios importantes tenían que ser superados para llegar a las soluciones de midazolam de concentración elevada de la presente invención. En particular, hubo el prejuicio contra la inclusión de agua en una solución de midazolam de concentración elevada.

La técnica anterior no describe formulaciones nasales de midazolam que tengan tales concentraciones elevadas de midazolam. La razón es que se consideró previamente que la solubilidad limitada del midazolam significaba que las concentraciones de hasta aproximadamente 30 mg/ml eran las máximas posibles (ver Tabla 1). Sin embargo, esto no es cierto, especialmente cuando se usa el propilenglicol solo como solubilizador o el propilenglicol en combinación con el glicerol y opcionalmente uno o más de polietilenglicol, povidona y etanol. También se consideró en la técnica anterior, que las formulaciones para la administración nasal, debían tener un pH de no menos de aproximadamente 4, ya que la administración intranasal de una formulación con un pH inferior fue considerada demasiado incómoda a causa de la irritación. Estos prejuicios han llevado a la persona experta a administrar grandes volúmenes intranasalmente, conduciendo a los problemas anteriormente debatidos.

Contrariamente a la opinión común de las personas expertas, la administración nasal de formulaciones que tienen un pH inferior de 4 no es inaceptable para los pacientes. De manera más importante, el pH inferior permite disolver cantidades mayores de midazolam, permitiendo preparar una composición con concentraciones más elevadas de midazolam, lo cual, a su vez, permite administrar volúmenes más pequeños de formulación.

La concentración elevada de midazolam tiene muchas ventajas sorprendentes. en primer lugar, como se ha mencionado anteriormente, esto significa que volúmenes más pequeños de la solución pueden ser administrados para lograr el efecto terapéutico deseado. Ello reduce el desperdicio causado por las cantidades de la composición que están siendo tragadas o que caen fuera de la nariz, con lo cual más cantidad del midazolam administrado es convenientemente absorbida y tiene el efecto terapéutico deseado. Esto también reduce el sabor desagradable y la irritación que acompaña la ingestión de la composición nasal. También se incrementa la consistencia y previsibilidad de la dosis. Esto en cambio, permite lograr un efecto terapéutico específico, ya que los niveles de plasma logrados después de la administración nasal serán previsibles y controlables. Como se menciona más abajo, los niveles diferentes de plasma de midazolam tienen como resultado efectos terapéuticos diferentes en el paciente. Las composiciones de midazolam para la administración intranasal descritas en la técnica anterior, no tienen como resultado niveles de plasma consistentes o predecibles y por consiguiente no permiten una dosificación precisa para lograr un efecto terapéutico específico.

La concentración elevada de midazolam también significa que algunos efectos terapéuticos que fueron previamente difíciles o imposibles de lograr con el uso de composiciones conocidas de midazolam, pueden ahora conseguirse de forma fiable. Si se puede administrar solamente 50-100 \mul por orificio nasal en lugar de 2, 4 ó incluso 10 veces más de volumen por orificio nasal, esto será claramente beneficioso, especialmente si el paciente está nervioso o si es un niño que llora o similar. Por lo tanto, en una realización de la invención, la composición proporciona una dosis terapéuticamente efectiva de midazolam en un volumen total de hasta aproximadamente 200 \mul. Preferiblemente, la composición proporciona una dosis terapéuticamente efectiva de midazolam en un volumen de hasta aproximadamente 100 \mul, siendo posible administrar esta dosis en cada orificio nasal.

Otra ventaja asociada con la administración intranasal de un volumen más pequeño de la composición, es que la zona de deposición dentro de la nariz resulta más pequeña. Esta administración localizada dentro de la nariz significa que cualquier irritación temporal también será localizada y limitada a una zona pequeña dentro de la nariz y garganta. Esto, nuevamente, reduce la incomodidad experimentada por el paciente.

Adicionalmente, la concentración elevada de midazolam también ha demostrado que mejora la difusión del agente activo a través del epitelio nasal, resultando en una absorción más rápida, comparada con aquella observada con soluciones que tienen concentraciones más bajas de midazolam. Esto no solamente significa un comienzo más rápido del efecto terapéutico, sino también una reducción en el tiempo durante el cual el agente activo está en contacto con el epitelio nasal. Nuevamente, esto reducirá la incomodidad del paciente, ya que el midazolam mismo es un irritante. También, menos cantidad de la formulación de midazolam alcanzará la garganta y de este modo habrá menos riesgo de irritación por los ingredientes de la formulación y de experimentar el sabor amargo del midazolam.

En una realización de la invención, el midazolam incluido en la composición es una sal de midazolam, tal como clorhidrato de midazolam, maleato de midazolam o lactato de midazolam. Preferiblemente, la composición comprende clorhidrato de midazolam.

En una realización preferida de la invención, el solubilizador comprende propilenglicol. El propilenglicol es un buen solubilizador para el midazolam, especialmente cuando el midazolam debe ser formulado como una solución acuosa. Además del propilenglicol, el solubilizador puede incluir además uno o más de lo siguiente: glicerol, polietilenglicol, povidona y etanol.

En una realización alternativa de la invención, el solubilizador comprende glicerol, otro buen solubilizador para el midazolam cuando se debe formar una solución acuosa. Además del glicerol, el solubilizador puede comprender uno o más de lo siguiente: propilenglicol, polietilenglicol, povidona y etanol.

En una realización particularmente preferida de la invención, la composición es una solución de midazolam que comprende 90-10%, 80-20%, 70-30%, 60-40% ó 40-50% (v/v) de solubilizador, preferiblemente propilenglicol. La composición preferiblemente también comprende 10-90%, 20-80%, 30-70%, 40-60% ó 50-60% (v/v) de agua. Además, la composición preferiblemente comprende 40-75 mg/ml de midazolam. Una composición que comprende 40-50% (v/v) de propilenglicol y 50-60% (v/v) de agua se considera particularmente ventajosa.

En una realización de la invención, la composición comprende una combinación de propilenglicol y glicerol. El glicerol tiene un sabor dulce y, además de actuar como un excelente solubilizador, también sirve para enmascarar el sabor del midazolam, en caso de que parte de la solución cayera en la garganta del paciente.

El propilenglicol y el glicerol tienen otras ventajas. Las composiciones que comprenden solubilizadores que contienen propilenglicol (>15% v/v) y/o glicerol (>20% v/v) no necesitan incluir un conservante, porque es sabido de la literatura que estas concentraciones de glicerol y de propilenglicol actúan como conservantes antimicrobianos (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, The Pharmaceutical Press, Londres 2000).

El propilenglicol, el glicerol, el polietilenglicol y la povidona también son atractivos solubilizadores para ser utilizados en una solución nasal porque no tienen un efecto adverso fuerte en el movimiento ciliar. En experimentos in vitro, de acuerdo con un método previamente publicado (Merkus et al, 2001), se midió el efecto de cuatro diferentes solubilizadores [propilenglicol al 25%, glicerol al 15%, polietilenglicol 400 al 25% y povidona al 5%], disueltos en una solución Locke-Ringer, sobre la frecuencia del batido ciliar (CBF) de tejido ciliado tomado del tejido traqueal de embrión de pollo. Los cuatro compuestos mostraron una disminución en CBF después de 15 minutos. Sin embargo, después de enjuagar con una solución Locke-Ringer, los efectos en CBF aparecieron completamente invertidos al cabo de 20 minutos.

Los solubilizadores utilizados en las composiciones de la presente invención deberían causar la menor irritación posible cuando se administra in vivo, y preferiblemente ninguna irritación en absoluto. Si bien la irritación temporal y leve pueden ser toleradas por los pacientes, tendría que ser mínima para evitar un malestar innecesario.

Los solubilizadores preferidos utilizados en la presente invención y mencionados anteriormente no causarán irritaciones innecesarias después de la administración intranasal.

A pesar de la reducción de cantidad tragada de la composición que se logra con el uso de las composiciones de la presente invención, es sin embargo posible que una parte muy pequeña de la dosis de midazolam llegue a la garganta, lo cual puede acarrear un sabor amargo. Por lo tanto, en otra realización de la invención, se incluyen uno o más edulcorantes en la composición, para enmascarar el sabor amargo del midazolam. De acuerdo con esta realización, la formulación puede comprender midazolam en una concentración de al menos 35 mg/ml, un solubilizador y un edulcorante.

Los edulcorantes adecuados para su incorporación en las composiciones de la presente invención incluyen la sacarina y las sales álcalinas de sacarina (las cuales se pueden incluir en una cantidad de aproximadamente 0,1-5% (p/v), el aspartame (el cual se puede incluir en una cantidad de aproximadamente 0,1-5% p/v), el acesulfame K y el ciclamato.

Otros componentes adicionales que pueden ser incorporados en las composiciones de la presente invención incluyen agentes aromatizantes, conservantes, amortiguadores, agentes estabilizantes y agentes ajustadores del pH, conocidos de la literatura farmacéutica (Martindale 33ava edición, The Pharmaceutical Press, Londres 2002). En una realización preferida, la composición no contiene ningún amortiguador.

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Agentes aromatizantes adecuados incluyen sabores a vainilla (vainillina), a menta, a frambuesa, a naranja, a limón, a uva, a caramelo, a cereza y combinaciones de estos.

Agentes estabilizadores adecuados incluyen las ciclodextrinas tales como la beta-ciclodextrina (la cual puede estar incluida en una cantidad de aproximadamente 1%) y derivados de la beta-ciclodextrina (la cual puede ser incluida en una cantidad de aproximadamente 1-4%).

En una realización alternativa, las composiciones según la presente invención no contienen ningún agente conservante y/o estabilizante. En otra realización, la composición no contiene alcohol bencílico.

En otra realización más de la invención, las composiciones comprenden además un agente mejorador de la viscosidad. Los agentes mejoradores de la viscosidad son bien conocidos de la persona experta en la técnica a partir de la literatura farmacéutica, e incluirán agentes tales como derivados de la celulosa. Mejorando la viscosidad de la solución se puede mejorar la administración del midazolam. Los agentes mejoradores de viscosidad tales como los derivados de la celulosa, pueden servir también para incrementar la estabilidad de las soluciones.

La absorción mejorada del midazolam usando las composiciones según la presente invención, significa que las composiciones de la invención pueden no contener ningún mejorador de absorción.

El pH de la composición está preferiblemente entre 3 y 4. Particularmente preferiblemente, el pH es aproximadamente 3. A pesar de que existe un prejuicio general contra composiciones para administración nasal que tienen un valor de pH tan bajo, se ha descubierto que no hay desventajas o efectos adversos asociados con una composición que tenga un pH en este intervalo. De hecho, el midazolam es más soluble a pHs bajos, haciendo más fácil formular soluciones con concentraciones elevadas de midazolam.

Se puede añadir un ácido farmacéuticamente aceptable a la solución para ajustar el pH.

La base de midazolam libre es más bien lipofílica con un coeficiente de separación entre el amortiguador de octanol y de fosfato (pH 7,5) de aproximadamente 475. Por lo tanto, la solubilidad acuosa de la base de midazolam a pH neutro es demasiado baja para preparar formulaciones de midazolam adecuadas y para este fin se deben utilizar sales de midazolam (por ejemplo, con clorhidrato). La ionización de un fármaco incrementará su solubilidad acuosa. En soluciones ácidas, el midazolam así como otras 1,4-benzodiazepinas, son conocidos por experimentar una abertura del anillo reversible y dependiente del pH por medio de la formación de aldehído o cetona y una amina primaria (Gerecke, 1983; Olivier et al, 2001; Loftsson et al., 2001). En las soluciones intravenosas comercialmente disponibles de midazolam (5 mg/ml) con un pH de 3,3 a 3,5, el fármaco consiste en un 80-85% en la forma de anillo cerrado y en un 15-20% en la forma de anillo abierto (Gerecke, 1983). En esta solución, la forma de anillo abierto está considerada como un profármaco de midazolam, porque el anillo es completamente cerrado cuando el pH es incrementado a 7,4.

La administración intranasal de midazolam se caracteriza por una rápida absorción del midazolam, alcanzando concentraciones en plasma máximas en 5-15 minutos. El fármaco es eliminado posteriormente de la circulación sanguínea con vidas medias que varían entre 1 y 2,4 horas en niños y adultos sanos, las cuales no son sustancialmente diferentes después de aquellas vidas medias después de una inyección intravenosa de midazolam (Rey et al., 1991; Björkman et al., 1997; Burstein et al., 1997; Loftsson et al., 2001; Knoester et al., 2002; Tenk 2003).

Usando las soluciones de inyección de midazolam disponibles para suministro de midazolam intranasal en niños, voluntarios sanos y pacientes adultos de cirugía, se han reportado biodisponibilidades absolutas medias de 50, 55 y 83% respectivamente (Rey et al., 1991; Burstein et al., 1991; Björkman et al., 1997).

Ejemplos de composiciones según la presente invención se muestran a continuación.

Ejemplo 1

HCl de midazolam correspondiente a 35-75 mg/ml de midazolam (base libre)

Propilenglicol c.s (en una cantidad suficiente para solubilizar el midazolam)

Agua

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Opcionalmente, se pueden agregar uno o más de los siguientes componentes adicionales: polietilenglicol, glicerol, povidona, etanol, edulcorantes, sustancias aromatizantes, conservantes, agentes ajustadores del pH y agentes estabilizadores.

Esta composición está formulada preferiblemente como un spray nasal o gotas nasales o líquido para niños y adultos con un volumen de 50-100 \mul, para administración intranasal.

La composición tiene un pH de entre 2,5 y 4.

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Ejemplo 2

HCl de midazolam que corresponde a 35-75 mg/ml de midazolam

Propilenglicol al 5-50% (v/v)

Glicerol al 5-50% (v/v)

Polietilenglicol al 5-50% (v/v)

Povidona al 1-20% (p/v)

Agua

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La composición está formulada como un spray nasal o gotas o líquido nasal con un volumen para niños y adultos de 50-100 \mul.

El pH de la solución debería ser entre 2,5 y 4.

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Ejemplo 3

HCl de midazolam que corresponde a 35, 40, 45 o 50 mg/ml de midazolam

Propilenglicol al 15-30% (v/v)

Glicerol al 15%-30% (v/v)

Sacarina de sodio a 10-50 mg/ml

Agua

\vskip1.000000\baselineskip

El volumen para administración intranasal es 50-100 \mul.

El pH de la solución debería ser entre 2,5 y 7, preferiblemente entre 3 y 4.

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Ejemplo 4

HCl de midazolam que corresponde a 35, 40, 45 ó 50 mg/ml de midazolam

Propilenglicol al 20-50% (v/v)

Povidona al 1-10% (p/v)

Agua

\vskip1.000000\baselineskip

El volumen para administración nasal es 50-100 \mul.

El pH de la solución debería ser entre 2,5 y 7, preferiblemente entre 3 y 4.

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\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

HCl de midazolam que corresponde a 50 g/ml de midazolam

Propilenglicol al 45% (v/v)

Agua al 55% (v/v)

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El pH de esta solución se ha ajustado a 3.

Las soluciones de midazolam intranasal según la presente invención, que proporcionan al sujeto una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal, son una vía nueva interesante de administración del fármaco.

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Según un segundo aspecto de la presente invención, las composiciones según el primer aspecto se puede usar en las siguientes situaciones:

1)

como agentes sedativos y ansiolíticos para niños que se someten a procedimientos de diagnóstico y de cirugía;

2)

como agentes sedativos y ansiolíticos para adultos que se someten a endoscopia gastrointestinal y a otros procedimientos de diagnóstico;

3)

como tratamiento de crisis epilépticas agudas y febriles en niños en centros médicos y en el hogar; y

4)

como tratamiento intensivo para tratar crisis epilépticas en adultos con epilepsia severa en centros médicos y en el hogar.

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Una sedación consciente usando el midazolam intranasal es una técnica pre-operatoria particularmente atractiva, que evita los riesgos e inconveniencias de la anestesia general en niños y también en adultos. También, el uso del midazolam en personas que sufren de epilepsia está bien documentado en muchos estudios clínicos.

Se ha establecido una buena correlación entre niveles de plasma y respuestas farmacodinámicas para el midazolam, en un estudio clínico en el cual los pacientes sometidos a una cirugía abdominal, recibieron una inyección de midazolam intravenosa (Persson et al., 1988). Los resultados se resumen como sigue: (1) las concentraciones en plasma de midazolam desde 75 ng/ml hasta un intervalo de 150 a 200 ng/ml son capaces de inducir una sedación pronunciada y una amnesia parcial; (2) con concentraciones en plasma de 150 a 200 ng/ml los pacientes dormidos pueden ser despertados; y (3) se requieren niveles en plasma de midazolam de 250 hasta 300 ng/ml para lograr efectos hipnóticos satisfactorios durante la cirugía. A partir de muchas publicaciones, es también evidente que la concentración umbral del midazolam para la inducción de sedación consciente es del orden de 40 a 50 ng/ml (Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Persson et al., 1988).

La administración intranasal de midazolam en dosificaciones de 0,2 a 0,25 mg/kg de peso corporal puede alcanzar concentraciones en plasma de pico medio que varían de 100 a 185 ng/ml en niños y adultos (Rey et al., 1991; Malinovsky et al., 1993; Burstein et al., 1997). En estos estudios clínicos, las concentraciones en plasma terapéuticamente efectivas se manifiestan tan rápidamente como 3 minutos después de la administración nasal y se mantienen durante aproximadamente 1 hora. Esta relación entre los niveles en plasma y el efecto clínico del midazolam se deriva de estudios de suministro nasal usando la solución de inyección de midazolam comercial, y es también válido para la administración nasal de midazolam en más soluciones concentradas. Por ejemplo, Tenk et al. (2003) administraron midazolam intranasalmente en pacientes de epilepsia a dosificaciones de 5 y 10 mg/paciente (equivalente a aproximadamente 0,06 y 0,12 mg/kg, respectivamente), usando la formulación de midazolam de Knoester et al. (2002a, 2002). Concentraciones en plasma máximas de 73 y 140 ng/ml se alcanza en 5 hasta 10 minutos, y para ambas dosificaciones de midazolam nasal, los efectos sedativos en los pacientes duran de 45 a 60 minutos después de la
administración.

Una clara relación entre concentraciones de imidazolam en plasma y su efecto clínico no está siempre bien establecida. Gudmundsdottir et al. (2001) hizo un estudio farmacocinético/farmacodinámico en voluntarios sanos después de una administración nasal de midazolam (0,06 mg/kg; 100-160 \mul en cada fosa nasal), usando la formulación de midazolam de Loftsson et al. (2001). Se observaron bajos niveles en suero de pico medio de 42 ng/ml después de 10-15 minutos, los cuales están en el intervalo de las concentraciones del umbral reportado para la inducción de sedación. Alguna actividad sedativa en los voluntarios se muestra durante 1 hora después de la administración nasal. Como se ha mencionado anteriormente, la concentración de midazolam utilizada en la formulación Loftsson no es bastante elevada para lograr efectos clínicos óptimos.

Los niveles en plasma de midazolam mencionados anteriormente se logran por administración intranasal de la composición de la presente invención, siendo seleccionada la dosis de midazolam para proporcionar el nivel en plasma que resultará en el efecto terapéutico deseado. Preferiblemente, el nivel en plasma de midazolam deseado se logra 3 a 15 minutos después de la administración nasal de la composición.

Las composiciones de la presente invención son formuladas preferiblemente para ser administradas por spray, por ejemplo, mediante un dispositivo de atomizador de bomba. Dispositivos adecuados que ya están comercialmente disponibles incluyen viales de dosis múltiples y bi-dosis o dispositivos de una sola dosis. Los dispositivos preferidos son los dispositivos de una sola dosis y los dispositivos bi-dosis. También es posible usar recipientes de una sola dosis desechables, fabricados, por ejemplo, mediante tecnología de soplado-llenado-cierre y conocidos a partir de gotas para los ojos, comerciales, para suministrar un volumen pequeño de una formulación de midazolam intranasal como un líquido nasal o gotas nasales.

La composición de la presente invención puede también ser administrada en una formulación líquida, semi-líquida o semi-sólida para administración sublingual, bucal, rectal o cualquier otra administración transmucosal usando un tampón, una esponja, una cápsula rectal u oromucosal (es decir, una cápsula para absorción oromucosal, tal como absorción mucosal sublingual o bucal), parches de mucosa, goma de mascar, piruletas o cualquier otra forma o dispositivo adecuado para una administración de fármaco transmucosal conocido por la persona experta, por ejemplo, a partir de la literatura farmacéutica.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo para el suministro por spray o suministro como líquido o gotas nasales, de una composición según el primer aspecto de la presente invención. El dispositivo preferiblemente contiene una o más dosis de la composición.

Referencias

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Claims (20)

1. Composición farmacéutica para la administración intranasal, cual composición es una solución acuosa que comprende midazolam en una concentración de al menos 35 mg/ml y un solubilizador escogido entre el propilenglicol, el glicerol, el polietilenglicol, la povidona, el etanol y combinaciones de los mismos, en la cual el pH de la composición es al menos de 2,5 e inferior a 4.

2. Composición según la reivindicación 1, en la cual el pH de la composición está entre 3 y 4.

3. Composición según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la cual la concentración de midazolam es al menos de 40 mg/ml.

4. Composición según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la cual la concentración de midazolam es al menos de 50 mg/ml.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el midazolam se utiliza en la forma de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable.

6. Composición según la reivindicación 5, en la cual dicha sal de midazolam farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato de midazolam, el maleato de midazolam o el lactato de midazolam.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual dicho solubilizador comprende propilenglicol y opcionalmente uno o varios entre el glicerol, el polietilenglicol, la povidona y el etanol.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual dicho solubilizador comprende glicerol y opcionalmente uno o varios entre el propilenglicol, el polietilenglicol, la povidona y el etanol.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual dicha composición es una solución de midazolam que comprende 20-80% (v/v) de agua y 80-20% (v/v) de dicho solubilizador.

10. Composición según la reivindicación 9, en la cual dicho solubilizador comprende polietilenglicol.

11. Composición según la reivindicación 9 ó la reivindicación 10, comprendiendo dicha composición 40-50% (v/v) de propilenglicol y 50-60% (v/v) de agua.

12. Composición según la reivindicación 11, comprendiendo dicha composición:

midazolam en una concentración de 40-75 mg/ml,

40-50% (v/v) de propilenglicol, y

50-60% (v/v) de agua,

en la cual se ajusta el pH a 2,5-4.

13. Composición según la reivindicación 11, consistiendo dicha composición en:

midazolam en una concentración de 40-75 mg/ml,

40-50% (v/v) de propilenglicol, y

50-60% (v/v) de agua,

y opcionalmente un ácido o base farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ajustar el pH a 2,5-4.

14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicha composición uno o varios edulcorantes.

15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicha composición uno o varios componentes adicionales seleccionados entre agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes estabilizantes y agentes ajustadores del pH.

16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cual composición está en forma de spray, de líquido nasal o de gotas nasales.

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17. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, destinada a ser empleada como agente sedativo o ansiolítico, como medicamento para la administración a pacientes que deben ser sometidos a una endoscopia gastrointestinal u otros procedimientos de diagnóstico, como medicamento para el tratamiento de crisis epilépticas o febriles agudas, o para el tratamiento agudo de crisis en pacientes que sufren de epilepsia.

18. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un agente sedativo o ansiolítico, de un medicamento para la administración a pacientes que se someten a una endoscopia gastrointestinal u otros procedimientos de diagnóstico, de un medicamento para el tratamiento de crisis de epilepsia o febriles agudas, o para el tratamiento agudo de crisis en pacientes que sufren de epilepsia, en el cual dicho agente o medicamento es para la administración intranasal.

19. Uso según la reivindicación 18, en el cual dicho agente o medicamento está destinado a ser administrado en una dosis de 50-100 \mul por orificio nasal.

20. Dispositivo para la administración intranasal, que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.