ES2316159T3 - Analogos de calcitonina que tienen una actividad hipocalcemica aumentada en vivo. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE CALCITONINA Y DERIVADOS DE CALCITONINA, QUE SE UTILIZAN PARA LA TERAPIA POR EJEMPLO DE OSTEOPOROSIS, DE LA ENFERMEDAD DE PAGET O PARA LA HIPERCALCEMIA. LOS DERIVADOS DE CALCITONINA Y CALCITONINA DE LA INVENCION SE CARACTERIZAN MEDIANTE UN PUNTEADO EN LAS POSICIONES 17 Y 21 DE LOS AMINOACIDOS. POR ELLO MEDIANTE ELIGIENDO DE MANERA APROPIADA LOS AMINOACIDOS QUE SE ENCUENTRAN EN ESTAS POSICIONES SE FORMA UN CICLO DE 18 O 19 MIEMBROS. ESTE CICLO HACE QUE SE TENGA UNA ELEVADA ESTABILIDAD DE CONFORMACION Y UNA ELEVADA ACTIVIDAD DE LA CALCITONINA CAMBIADA. UN ANALOGO HCT ESPECIALMENTE APROPIADO ES EL CICLO 17,21 [ASP 17 , ORN 21 ] - HCT DE LA INVENCION CON UNA ESTRUCTURA CICLICA DE 19 MIEMBROS ENTRE LA ASP 17 Y ORN 21 CON UN PUENTE DE LACTAMA.
Description
Análogos de calcitonina que tienen una actividad
hipocalcémica aumentada en vivo.
La presente invención se refiere a calcitoninas
y derivados de calcitonina con efecto hipocalcémico. Tales
calcitoninas y derivados de calcitonina se emplean especialmente en
el campo de la industria farmacéutica y en el campo de la medicina,
por ejemplo para el tratamiento de osteoporosis de la enfermedad de
Paget o de hipercalcemia.
Las calcitoninas son hormonas de péptidos, que
están constituidas por 32 aminoácidos. En virtud de su efecto
hipocalcémico y de la inhibición provocada con ello de la
desintegración ósea, poseen gran importancia farmacéutica. Se
emplean terapéuticamente para el tratamiento de osteoporosis, de la
enfermedad de Paget o de hipercalcemia. En este caso se utilizan
especialmente las calcitoninas del hombre (hCt), del cerdo (pCt) y
de especies ultimobranquiales, como el salmón (sCt) y la anguila
(eCt).
Las calcitoninas o sus derivados de especies
ultimobranquiales posee in vivo una actividad de 20 a 25
veces mayor que la calcitonina humana. Por lo tanto, estas
calcitoninas se emplean con preferencia para fines terapéuticos.
Las calcitoninas de las especies ultimobranquiales se diferencian,
sin embargo, en su secuencia de aminoácidos en una medida
considerable del péptido de la calcitonina humana. Por ejemplo, la
calcitonina de salmón se diferencia en 16 de los 32 amoniácidos de
la calcitonina humana. Sin embargo, se aplica hasta ahora porque en
virtud de su acción considerablemente más elevada, se puede mantener
más baja la dosificación para fines terapéuticos.
Sin embargo, en las calcitoninas de especies
ultimobranquiales es un inconveniente que en virtud de las
diferencias de aminoácidos, provocan una
inmuno-reacción en el hombre. Esta alta
antigenicidad conduce a la formación de anticuerpos contra la
calcitonina respectiva empleada terapéuticamente, con frecuencia ya
al cabo de seis meses después de la aplicación. Esta alta
antigenicidad conduce a continuación a resistencia secundaria y a
des-sensibilización frente a la calcitonina
empleada. Esto requiere, por otra parte, la aplicación de dosis más
elevadas, que conducen de nuevo a la formación más elevada de
anticuerpos y, por lo tanto, a resistencia secundaria así como a
otros efectos secundarios (contraindicaciones).
A partir de las calcitoninas conocidas se
conocen otros derivados más activos frente a la forma nativa. Por
ejemplo, una sustitución de tres a cinco restos de aminoácidos en el
lado hidrófobo de la región \alpha-helicoidal
potencial (8-22) de hCt a través de leucinas conduce
a análogos de calcitonina más activos. La actividad de los
derivados de calcitonina se atribuye en este caso a una relación
estrecha entre una región \alpha-helicoidal
anfífila potencial entre los restos de aminoácidos 8 y 22 y la
acción biológica de la molécula, por otra parte se atribuye a la
flexibilidad de la conformación y a las acciones "a través del
espacio" de diferentes regiones moleculares.
No obstante, aparte de sCt y de \alpha-ácido
aminosuberínico-1,7-eCt, estos
análogos no han encontrado otra aplicación clínica hasta ahora para
el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Puesto que, en virtud de la alta tasa de
desintegración proteolítica (periodo de semi desintegración) de las
calcitoninas empleadas terapéuticamente en este momento, deben
administrarse cantidades relativamente altas, conduciendo esto
-como se ha descrito anteriormente- a una formación rápida de
anticuerpos (resistencia secundaria) y a eventuales efectos
secundarios (contraindicaciones), se da una gran importancia a la
elevación de la bioactividad o a la resistencia de proteolisis.
Tales análogos estabilizados de conformación de
hCt con elevada acción hipocalcémica se conocen a partir del
documento DE 44 31 121 A1. En esta publicación se describen
derivados de hCt, en los que a través de la introducción de un
puente de lactama covalente entre los aminoácidos en posiciones 17 y
21 se genera una estructura de anillo de 10 eslabones, por ejemplo
porque el aminoácido en posición 17 es ácido asparagínico y el
aminoácido en posición 21 es lisina. Estos análogos hCt poseen una
estabilidad de conformación elevada y una acción hipocalcémica
elevada.
Sin embargo, esta acción hipocalcémica no es
todavía suficiente para posibilitar una aplicación terapéutica de
estos análogos hCt para el tratamiento de las enfermedades descritas
anteriormente.
El cometido de la presente invención es poner a
disposición calcitoninas y derivados de calcitoninas, que presentan
una estabilidad de conformidad elevada y poseen una actividad
biológica alta.
Este cometido se soluciona a través de las
calcitoninas y derivados de calcitonina de acuerdo con el preámbulo
de la reivindicación 1 en combinación con sus rasgos
característicos.
Las calcitoninas y los derivados de calcitonina
de acuerdo con la invención poseen un puente entre los aminoácidos
en las posiciones que corresponden a las posiciones 17 y 2 de la
calcitonina humana. En estas posiciones están incorporados
aminoácidos de tal manera que a través del puente se forma un
anillo, que presenta 18 ó 19 eslabones. En oposición a la
estructura de anillo de 20 eslabones conocida a partir del estado de
la técnica, las calcitoninas de acuerdo con la invención están
estabilizadas con respecto a su conformación, de manera que se
ralentiza la desintegración proteolítica. Además, estas
calcitoninas y derivados de calcitonina de acuerdo con la invención
presentan una actividad muy alta, con lo que es posible una
dosificación reducida. Puesto que la secuencia es muy similar a la
molécula humana, no se produce ninguna inmuno reacción (ninguna
resistencia secundaria). En general, se ha comprobado que la
reducción del anillo en comparación con el estado de la técnica
conduce a una actividad muy alta, de manera que una estructura de
anillo de 19 ó 18 eslabones es adecuada como estructura de guía
para otros análogos potentes de calcitonina más allá de los
descritos en los ejemplos.
Los desarrollos ventajosos de las calcitoninas y
derivados de calcitonina de acuerdo con la invención se describen en
las reivindicaciones dependientes.
Los aminoácidos en las posiciones 17 y 21 pueden
estar puenteados por medio de enlaces adecuados o, con una
selección correspondiente de los aminoácidos, a través de un puente
de lactama. Poseen propiedades especialmente ventajosas las
calcitoninas, en las que en las posiciones mencionadas se encuentran
ácido asparagínico y ornitina en lugar de asparagina y treonina.
Esta calcitonina es 360 veces más activa que la calcitonina humana
original y siempre todavía 3 veces más activa que la calcitonina de
salmón (sCt).
También a través de la introducción de ácido
glutamínico y ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico en lugar de asparagina y
treonina en las posiciones 17 y 21 se genera un anillo de 19
eslabones y un análogo de alta actividad.
El derivado de calcitonina de acuerdo con la
invención con anillo de 18 eslabones se obtiene a través de la
sustitución de los aminoácidos asparagina y treonina en las
posiciones 17 y 21, respectivamente, por ácido asparagínico y ácido
\alpha, \gamma-diaminobutírico. Este derivado de
calcitonina es aproximadamente 30 veces más activo que la
calcitonina humana original.
En esta invención se indican otros análogos muy
activos con un anillo de 19 ó 18 eslabones, incluyendo las
siguientes parejas de aminoácidos en las posiciones 17 y 21 de la
calcitonina 21: ácido asparagínico y ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico o ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico y ácido asparagínico o
ácido glutamínico y ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico o ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico y ácido glutamínico o ácido
2-aminoadípico y serina o serina y ácido
2-aminoadípico o ácido glutamínico y serie o serina
y ácido glutamínico.
La elevación mencionada de la estabilidad y de
la actividad a través de la introducción del sistema de anillo de
18 eslabones o bien de 19 eslabones de acuerdo con la invención no
se obtiene, sin embargo, solamente en calcitonina humana, sino
también en las calcitoninas del cerdo o de las especies
ultimobranquiales como salmón y anguila o sus análogos conocidos
hasta ahora. Por ejemplo, la actividad de un análogo altamente
activo conocido, en el que las posiciones 1 y 7 están sustituidas
por un resto de ácido \alpha-aminosuberínico, se
puede incrementar adicionalmente a través de la introducción de un
anillo de 18 eslabones o de 19 eslabones, como se ha descrito
anteriormente. Por lo tanto, también en los análogos ya conocidos, a
través de la invención la estructura de anillo de 18 o bien de 19
eslabones de acuerdo con la invención se obtiene una mejora de la
estabilidad y de la actividad.
A continuación se muestran algunos ejemplos de
las calcitoninas y derivados de calcitonina de acuerdo con la
invención así como su producción. En este caso:
La figura 1 muestra la estructura primaria de la
calcitonina humana de acuerdo con el código de una letra para
aminoácidos.
La figura 2 muestra la estructura primaria de la
ciclo^{17,21} [Asp^{17}, Orn^{21}]-hCt de
acuerdo con el código de una letra para aminoácidos.
La figura 1 muestra la estructura primaria de la
calcitonina humana. En las posiciones 17 y 21 se encuentra
asparagina o bien treonina.
La figura 2 muestra una calcitonina humana de
acuerdo con la invención, en la que los aminoácidos en las
posiciones 17 y 21 están sustituidos por ácido asparagínico u
ornitonina y sus cadenas laterales están unidas covalentemente para
la generación de un anillo de 19 eslabones a través de un puente de
lactama. En este caso, la secuencia de aminoácidos está escrita en
el código de una letra, pero los aminoácidos 17 y 21 se representa,
para una ilustración mejorada, de acuerdo con el código de tres
letras y sus cadenas laterales conectadas a través de un puente de
lactama con sus fórmulas de la estructura. Además, se indica el
puente S-S entre Cys^{1} y Cys^{7}.
Esta calcitonina de acuerdo con la invención
posee una actividad, que está en el ensayo in vivo en el
ratón en torno a 363 veces por encima de la actividad de la
calcitonina humana representada en la figura 1. Por consiguiente,
en esta calcitonina representada en la figura 2 son ventajosas su
alta actividad y su alta estabilidad de conformación, por lo que es
posible una dosificación reducida para fines terapéuticos. Esto
conduce a que no sean previsibles resistencias secundarias. Además,
en este caso se trata de la primera calcitonina humana, que
presenta una actividad suficientemente alta para la aplicación
terapéutica. Puesto que la estructura primaria, además de la
sustitución de asparagina por ácido asparagínico solamente en otro
amino ácido (ornitina en lugar de treonina) se desvía en una medida
insignificante de la estructura primaria de la calcitonina humana
nativa, solamente son previsibles inmuno reacciones muy reducidas o
ninguna y, por lo tanto, se pueden prevenir en gran medida los
efectos secundarios (como, por ejemplo, resistencia secundaria).
En lugar de ácido asparagínico u ornitonina en
las posiciones 17 y 21, respectivamente, se consigue también a
través de la utilización de ácido glutamínico un anillo de 19
eslabones, con lo que se obtiene un derivado de calcitonina humana,
que presenta de la misma manera una alta actividad y alta
estabilidad con una inmuno reacción al mismo tiempo
extraordinariamente reducida.
Como ejemplo de un anillo de 18 eslabones se
indica aquí el derivado de calcitonina, en el que en las posiciones
17 y 21 están dispuestos, respectivamente, ácido asparagínico y
ácido \alpha, \gamma-diaminobutírico. De esta
manera se obtiene un derivado de la calcitonina humana con un anillo
de 18 eslabones, que presenta igualmente una alta actividad, alta
estabilidad de conformación, de manera que en virtud de las
reducidas diferencias con respecto a la secuencia primaria de la
calcitonina humana nativa, solamente se produce una inmuno reacción
reducida.
Las mejoras mencionadas de la actividad y de la
estabilidad se pueden conseguir igualmente en calcitoninas ya
conocidas, por ejemplo del salmón, de la anguila o del cerdo, y sus
análogos ya conocidos.
Las calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con la invención se producen esencialmente por síntesis de
péptidos.
A continuación se describe a modo de ejemplo la
síntesis y purificación, caracterización y ensayo de la actividad
biológica de la ciclo^{17,21} [Asp^{17},
Orn^{21}]-hCt de la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de los análogos de calcitonina
estabilizados en la conformación descritos en esta invención se
emplea el método de fases fijas de la síntesis de péptidos en
combinación con un método para la producción de péptidos cíclicos
puenteados con lactama a través de las cadenas laterales,
directamente sobre el soporte polímero (resina) según Félix A. M. y
col (Int. J. Pept. Prot. Res. 32 (1988), 441-445).
La síntesis del análogo hCt ciclo^{17,21} [Asp^{17},
Orn^{21}]-hCt se describe en detalle a
continuación.
En primer lugar se produce la resina de péptido
(N-Boc-(hCt(22-32))-MBHA)
de acuerdo con métodos habituales de la síntesis de péptido de
fases fijas como se indica a continuación:
Se neutralizaron 4 g de una resina de
p-metilbenzhidrilamina, que estaba presente en forma
de una sal HCl, con una carga de 0,65 mmol/g, en un agitador en
primer lugar con trietilamina en DMF (dimetilformamida) y se
lavaron con diclorometano (DCM). Siguió la adición de
Boc-Pro-OH y DCC en exceso triple
(7,2 mmol) en diclometano(30 ml), y la suspensión de reacción
se agitó en el transcurso de 18 horas. A continuación, se lavó el
polímero con DCM, iProOH, DCM, DMF y se determinó la carga de la
resina de acuerdo con el método de ácido pícrico (0,62 mmol/g). Los
grupos amino libres se acetilaron por medio de anhídrico de ácido
acético (26 mmol) y piridina (26 mmol) en DCM (30 ml) (1 h) y se
lavaron, como es habitual. Para la prolongación siguiente de la
cadena de péptidos se utilizó el método TBTU (exceso triple de
aminoácido protegido) en DMF. La terminación de los acoplamientos
se verificó por medio del ensayo de Kaiser. Para Ile^{27} y
Phe^{22} se realizaron acoplamientos dobles. Los derivados de
aminoácido están protegidos con N-Boc y se introdujo
Thr como Boc-Thr(Bz). Para la disociación
del grupo Boc se utilizó TFA al 50% (ácido trifluoracético) en DMC
(30 minutos). La resina de péptido 1 obtenida como se ha descrito
anteriormente tiene una sustitución de 0,57 mmol/g y se caracteriza
por medio de análisis de aminoácido y FAB-MS después
de la disociación del péptido a partir de la parte pequeña de la
resina de péptido. Una parte de la resina de péptido a obtenida
descrita anteriormente (500 mg; 0,17 mmol) se acopló con
Boc-Orn (Fmoc) (1 mmol) y a continuación se acetiló
en presencia de piridina (1 mmol). La resina de péptido
"diluida" obtenida (carga 0,21 mmol/g de resina) se prolongó
entonces hasta el resto de aminoácido Asp^{17} (método de
acoplamiento como se ha descrito para 1). En este caso, se
utilizaron derivados de aminoácido protegidos con
N-Boc, y se emplearon His^{20} y Lys^{18} como
Boc-Lys (2ClZ) y Boc-His (Bom). El
grupo N^{\alpha}-Fmoc de Orn^{21} y la
protección de fluorenil metil éster (OFM) del
\beta-carboxilo de Asp^{17} se disociaron a
través de tratamiento con una solución de piperidina al 20% en DMF
(1 x 1 min; 1 x 28 min) de acuerdo con el método de Felix y col.
(Felix, A. M. Y col., Int. J. Pept. Protein res. 32 (1988)
441-454). El puente de lactama entre las cadenas
laterales, liberadas de grupos de protección, de Asp17 y
Orn^{21,} se realizó entonces a través de la adición de BOL
(benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
hexa fluorofosfato) (0,3 mmol) y DIEA
(0,34 mmol) en DMF (50 ml) a la resina de péptido y a través de agitación siguiente (durante 4 horas). La ciclación se siguió a través del ensayo de Kaiser.
(0,34 mmol) en DMF (50 ml) a la resina de péptido y a través de agitación siguiente (durante 4 horas). La ciclación se siguió a través del ensayo de Kaiser.
Después de la retirada de los reactivos de
acoplamiento, se acetiló la resina de péptido como se ha descrito
anteriormente. La prolongación siguiente de la resina de péptido
obtenida de esta manera con aminoácidos protegidos con
N-Boc se realizó de acuerdo con el método de
acoplamiento TB TU. Las cadenas laterales de los aminoácidos
trifuncionales se protegieron de la siguiente manera:
Se trataron Asp (\beta-OcHx),
Cys(S-p-Mb), Glu
(\gamma-Obzl), Thr (Bzl) y Tyr(2BrZ)
\cdot 100 g del NH_{2}-ciclo^{17,21}
-[Asp^{17}, Orn^{21}]-hCt-MBHA
con una mezcla de HF/anisol/
dietilsulfuro/p-tiocresol en la relación 10/1/1/0,2
/v/v/v/p), que contenía también cisteína en una concentración final
de 0,27 M, /(durante 30 minutos a 20ºC y 1 hora a 0ºC). El producto
bruto liberado de grupos de protección y disociado de la resina se
precipitó a través de la adición de éter, se lavó tres veces con
éter y se extrajo en ácido acético al 10% (4 x 20 ml) y se
liofilizó. Siguió la oxidación al aire de este producto bruto para
cerrar el puente de disulfuro en una solución de 0,1 M
NH_{4}HCO_{3} con alta disolución (10-4 M) en la
oscuridad (24 horas). A continuación se liofilizó la solución. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó a través de
fases invertidas preparatorias sobre una columna de C^{18}. Se
utilizó un gradiente de 30-70% B durante 30
minutos, donde A está constituido por 0,058% TFA en agua y B está
constituido por 0,05% TFA en acetonitrilo al 90%. La detección de
los péptidos se realizó a 220 nm.
La síntesis y purificación de los otros análogos
de hCt con estructura de anillo de 19 ó 18 eslabones se realizó de
una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
La pureza de la ciclo^{17,21}-[Asp^{17},
Orn^{21}]-hCt obtenida de esta manera se determinó
a través de análisis de aminoácidos. Para la verificación de la
identidad se empleó, además,
MALDI-TOP-espectrometría de masas o
electrospray-espectrometría de masas. La
determinación de la conformación de los análogos se realizó a
través de circulas dicroísmo - espectropolarimetría.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad biológica de los análogos se
determinó por medio de un ensayo hipocalcémico in vivo en
ratones BALB/c.
La tabla 1 muestra la determinación en función
de la dosis del efecto hipocalcémico de la ciclo^{17,21}
-[Asp^{17}, Orn^{21}]-hCt en comparación con
calcitonina humana nativa (hCt) y calcitonina de salmón (sCt). La
actividad biológica se representa como porcentaje [%] de actividad
del efecto hipocalcémico máximo alcanzable en este ensayo, como se
consigue a través de 2 \mug hCt.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Calcitoninas y derivados de calcitonina con
un puente entre los aminoácidos en las posiciones que corresponden
a las posiciones 17 y 21 de la calcitonina humana,
caracterizados porque en estas posiciones están dispuestos
aquellos aminoácidos, en los que el anillo formado por el puente
presenta 18 ó 19 eslabones.
2. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están puenteados por medio de
un puente de lactama.
3. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque los
aminoácidos están puenteados en las posiciones 17 y 21 a través de
enlaces adecuados.
4. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque en las posiciones 17 y 21 se
encuentran, respectivamente, ácido asparagínico o bien ornitina u
ornitina o bien ácido asparagínico.
5. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque en las posiciones 17 y 21 se
encuentran parejas de ácido asparagínico y de ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico y ácido asparagínico o
ácido glutamínico y ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico o ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico y ácido \alpha,
\gamma-diaminobutírico y ácido glutamínico o ácido
2-aminoadípico y serina o seria y ácido
2-aminoadípico o ácido glutamínico y serina o serina
y ácido glutamínico.
6. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque su secuencia de aminoácidos
corresponde, por lo demás, a la secuencia de las calcitoninas
conocidas o bien los análogos de calcitonina, especialmente del
hombre, del salmón, de la anguila o del cerdo.
7. Calcitoninas y derivados de calcitonina de
acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque los restos de cisteína en las
posiciones 1 y 7 están sustituidos por un resto de ácido
\alpha-aminosuberínico.
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