KR101108354B1 - Ｐｔｈ 수용체 조절제로서의 페길화된 ｐｔｈ 및 그의 용도 - Google Patents
Ｐｔｈ 수용체 조절제로서의 페길화된 ｐｔｈ 및 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
포유동물에서 골다공증을 비롯한 골 손실 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.
페길화, 부갑상선 호르몬 수용체 조절제, 골 손실 질환, 골다공증
Description
본 특허 출원은 2006년 10월 13일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제60/829,383호의 이익을 주장한다.
본 발명은 부갑상선 호르몬 수용체 (PTHR) 조절제 화합물, 및 그의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
골다공증과 같은 골 퇴행성 질환은 노인 성인 집단의 상당 부분에서 발생한다. 골다공증은 골절에 대한 주된 위험과, 건강 관리 시스템에 대한 상당한 부담을 나타내는 이질적인 질환군을 포함한다. 골다공증 치료를 위한 의료비로 연간 수십억 달러가 지출되고 있다. 임상적으로, 골다공증은 골 강도를 감소시키고 골절의 위험을 증가시키는 골량 감소, 골밀도 (BMD) 및 골 무기질 함량 (BMC) 감소, 및 골 구조 손실을 특징으로 한다.
칼시토닌, 비스포스포네이트, 에스트로겐, 및 SERM을 비롯한, 다수의 골흡수 억제제가 추가로 골 손실을 막지만, 일단 손실되면 골을 재건시키지는 못한다. 골다공증 치료용으로 가장 먼저 FDA 승인을 받은 동화성 골 형성제는 테리파라타이드로도 알려져 있는, 인간 PTH(1-34)이며, 이는 포르테오(FORTEO)®(인디애나주 인디 애나폴리스에 소재하는 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company))라는 상표명으로 시판되고 있다. PTH 또는 PTH(1-34)는 (1) 아데닐레이트 사이클라제 및 단백질 키나제 A, 및 (2) 포스포리파제 C 및 단백질 키나제 C를 통한 2개의 세포내 신호전달 경로의 수용체-매개 활성화를 통해서 그의 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. PTH(1-34)는 골량을 증진하고, 골 구조를 복구하며, 골절 위험이 높은 골다공증 환자에서 척추 골절 및 비-척추 골절의 위험을 감소시킨다 (문헌 [R. Neer, NEJM, 344: 1434, 2001]). 펩티드 생성물로서 PTH(1-34)는 매일 피하 주사를 요한다. 국제 공개 번호 WO2004/060386에는 PTH(1-34)보다 더욱 큰 고칼슘혈증 반응을 유발하는, 비히클을 포함하는 방대한 종류의 PTH/PTHrP 조절제가 개시되어 있다.
바람직하게는, 현 PTH(1-34) 치료제의 것과 유사하거나, 또는 그보다 작은 고칼슘혈증 효과를 유지하면서, PTH(1-34)보다는 덜 빈번하게 투여될 것을 필요로하는 것인, 골 무기질 함량 (BMC) 및/또는 골 강도 증가에 의해 반영되는 골 형성 효능을 나타내는 신규한 치료학적 PTH 유사체가 여전히 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 요구를 충족시켜 주며, 관련된 잇점을 제공한다.
본 발명의 요약
본 발명의 페길화된 화합물은
a) 
,
b) 
,
c) 
,
d) 
, 및
e) 
로 구성된 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은
의 서열을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은
의 서열을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
의 서열을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하되, 여기서, Xaa8 및 Xaa18은 Met이거나, Xaa8 및 Xaa18은 Nle이고; mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
로 구성된 군으로부터 선택되는 서열 또는 그의 C-말단 아미드를 갖는 중간체를 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 골 형성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 골감소증, 골절, 척추융합술, 골 임플란트, 관절 임플란트, 치아 임플란트, 및 치주 질환을 비롯한, 포유동물에서 새로운 골 형성 및/또는 골량 및 생체역학적 골 강도 증가가 유익한 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골다공증 또는 골감소증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 골다공증 또는 골감소증을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골절을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 치료 용도의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게, 인간에서의 골 형성 유도 용도의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 골다공증, 골감소증, 골절 치유, 척추융합술, 골 임플란트, 관절 임플란트, 치아 임플란트, 및 치주 질환을 비롯한, 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 새로운 골 형성 및/또는 골량 및 생체역학적 골 강도 증가가 유익한 질환 또는 병태 치료용 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골다공증 치료 용도의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골다공증 예방 용도의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골절 치료 용도의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)을 제공한다.
본 발명은 골 형성의 유도에 의해 개선되거나 예방될 수 있는 질환 또는 병태 치료용 약제를 제조하기 위한 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 용도를 제공한다.
본 발명은 골다공증, 골감소증, 골절 치유, 척추융합술, 골 임플란트, 관절 임플란트, 치아 임플란트, 및 치주 질환을 비롯한, 포유동물에서 바람직하게, 인간에서 새로운 골 형성 및/또는 골량 및 생체역학적 골 강도 증가가 유익한 것인 병태 치료용 약제를 제조하기 위한 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 용도를 제공한다.
본 발명은 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골다공증 치료용 약제를 제조하기 위한 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골다공증 또는 골감소증 예방용 약제의 제조를 위한 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 바람직하게, 인간에서의 골절 치료용 약제를 제조하기 위한 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 용도를 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
골 형성은 태아 발생 및 출생후 성장시에 일어나며, 또한 성인 시기에는 정상적인 골 재건의 일부로서 낮은 속도로 또는 손상 또는 비정상적인 골 손실에 대한 반응으로 가속화된 속도로 일어난다. 골 형성은 골모세포 전구 세포 증식, 전구 세포로부터의 골모세포 분화 및 골모세포에 의해 생산되는 기질의 무기질화를 비롯한, 많은 과정을 포함한다. "골 형성을 유도하는" 또는 "새로운 골 형성을 유도하는"이라는 용어는 본원 실시예 4B의 방법을 사용하여 측정되는 바와 같은, 골량의 순 증가(예로서, 골 무기질 함량 ("BMC")의 증가로 입증되는 바와 같다), 및/또는 생체역학적 골 강도의 순 증가를 의미하는 것으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "유효량"이라는 용어는 원하는 약물학적 효과를 달성하는데 필요한, 본 발명의 화합물의 용량이다.
"시험관내 활성"이라는 용어는 예를 들면, 세포-기초 분석법에서 PTH 수용체를 활성화시킬 수 있는 능력을 비롯한, 하나 이상의 적합한 시험관내 분석법에서의 본 발명의 화합물의 활성을 지칭한다. 활성은 최상의 분석법에서 최대 활성화의 50%를 일으키는 화합물의 유효 농도로 확인되는 "EC50"로서 표현될 수 있다. 임의의 적합한 시험관내 분석법을 사용하여 PTH 수용체의 결합에 대해, 그리고 사이클릭 AMP (cAMP) 수준을 증가시키는 아데닐레이트 사이클라제의 활성화 (본원 실시예 3 참조)를 비롯한, PTH 수용체의 활성화에 대하여 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포내 cAMP를 증가시킬 수 있는 가변적 효현 활성(agonistic acitivity)을 갖는다.
전형적인 형태로 mPEG (모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜)는 화학식 CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH (여기서, n은 약 8 내지 약 4000이다)를 갖는 것으로서, 말단에 하이드록실기를 포함하는 선형 중합체이다. 본 발명에서 사용되는 mPEG의 평균 분자량은 1,500 내지 5,500 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2,000 내지 5,000 달톤, 더욱 바람직하게, 약 2,000 내지 2,300, 더욱더 바람직하게, 약 2,000 달톤이다. 상업적으로 이용가능한 mPEG 시약 (예로서, 노프 선브라이트(NOF SUNBRIGHT)® ME-020AS)은 일반적으로 어느 정도의 다분산도를 갖는데, 이는 "n"이 대략 정규 분포 범위에 걸쳐, 바람직하게는, 좁은 범위에 걸쳐 바뀌는 것을 의미한다. 말단 수소는 일반적으로 종결기, 예로서, 알킬기 또는 방향족기로 치환될 수 있다. 비록 상기 mPEG 분자에서는 말단 수소가 메톡시기로 치환되기는 하지만, 말단 수소는 선형 또는 분지형의, 길이가 다양한 탄소쇄, 예로서, 탄소수가 10 이하인 탄소쇄로 치환될 수 있으며, 이 또한 본 발명에 포함된다.
서열 번호: 8-12에 나타낸 서열을 갖는 화합물은 본 발명의 페길화된 화합물의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 바람직하게, 서열 번호: 8-12에 나타낸 서열을 갖는 화합물은 화합물의 카복시-말단에서 아미드 형태를 띤다.
본원에서 "링커," "링커 부분," 및 "스페이서"라는 용어는 임의로 상호연결 부분, 예로서, 중합체 절편 및 펩티드의 말단을 연결시키는데 사용되는 원자 또는 원자 모임을 지칭한다. 링커 부분은 펩티드 상의 상호간의 반응 부위에 공유결합할 수 있도록 하는 반응 부분을 함유하는 전체 중합체의 일부분이다.
본원에서 "접합된" (또는 상호교환적으로 "접합된 펩티드")라는 용어는 펩티드가 PEG 분자에 공유결합함으로써 형성된 이종 분자를 언급한다.
"공유결합"이라는 용어는 펩티드 및 폴리에틸렌 글리콜 분자가 직접적으로 서로서로에게 공유적으로 연결되거나, 또는 개입 부분 또는 부분들, 예로서, 링커, 링커 부분, 또는 스페이서를 통해 간접적으로 서로서로에게 공유적으로 연결되는 것을 의미한다.
본 발명의 페길화된 화합물은 다수의 무기산 및 유기산 또는 염기와 반응함으로써 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 시트르산 및 염산과의 반응으로 형성된 것이다. 서열 번호: 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 (여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤, 바람직하게, 약 2000 내지 5000 달톤, 더욱 바람직하게, 2000 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜이다)의 아세트산 염이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다 (문헌 ([Stahl et al, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH (2002)]; 및 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977]) 참조).
골 퇴행성 질환, 예로서 골다공증은 골 강도를 감소시키고 골절의 위험을 증가시키는 골량 감소, BMD 감소, 및 골 구조 손실을 특징으로 한다. 본 발명의 페길화된 화합물은 골량을 증진할 수 있고, 생체역학적 골 강도를 증가시킬 수 있으며, 골 구조를 복구할 수 있고, 골절 위험이 높은 골다공증 환자에서 척추 골절 및 비-척추 골절의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 페길화된 화합물은 골 퇴행성 질환, 예로서 골다공증을 치료 또는 예방하는 골-형성제로서 유용하다. 게다가, 본 발명의 페길화된 화합물은 골절 치유를 증진시키고, 골 임플란트, 관절 임플란트 또는 치아 임플란트 위치에서의 골 성장을 증가시키는 골-형성제로서, 또는 치주 질환 치료를 위해 유용하다.
적합한 환자로는 새로운 골 형성, 골량 증가 및/또는 생체역학적 골 강도 증가가 유익한 것인, 골 손실에 의한 병태 또는 골 외상, 예로서, 골절을 앓는 남성, 여성 및 어린 아이를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 골 형성을 유도하고/거나, 골량 및 강도를 증가시킴으로써, 골다공증 또는 골감소증을 앓는 환자, 예를 들어, 연령-관련 골다공증, 스테로이드 유도성 골다공증, 폐경후 골다공증, 특발성 골다공증, 및 1차 또는 2차 골다공증을 갖는 환자를 비롯한, 척추 골절 및 비-척추 골절 위험이 높은 환자에서 상기 골절의 위험을 감소시킬 수 있는 수단으로서 투여될 수 있다. 비-척추 부위로는 예를 들어, 엉덩이, 앞팔, 상완골, 경골, 요골, 발목, 갈비, 발, 골반, 및 대퇴골을 포함한다.
본 발명의 페길화된 화합물은 또한 예를 들어, 사고로 인한 손상이나 운동으로 인한 손상과 같이, 골절을 일으키는 외상을 앓는 환자에서, 또는 엉덩이, 앞팔, 상완골, 경골, 요골, 발목, 갈비, 발, 골반, 및 대퇴골을 비롯한, 낮은 골량과 관련된 비외상성(fragility) 골절을 앓는 환자에서 척추 및/또는 비-척추 골절 치유를 증진시키거나 가속화시키기 위해서 환자에게 투여될 수 있다.
화합물 합성
본 발명의 화합물은 서열 번호: 1을 갖는 화합물의 합성에 대해서 예시된 하기 도식에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:
본 발명의 화합물의 펩티드 쇄는 표준 수동 또는 자동 고체-상 합성 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 자동 펩티드 합성기는 예를 들면, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)(캘리포니아주 포스터 시티 소재) 및 프로테인 테크놀러지스 인크.(Protein Technologies Inc.) (아리조나주 투싼 소재)로부터 상업적으로 이용가능하다. 고체-상 합성을 위한 시약은 상업적 공급원으로부터 용이하게 이용할 수 있다. 고체-상 합성기는 간섭기를 차단하기 위해, 반응시 아미노산을 보호하기 위해, 커플링, 탈보호, 및 비반응 아미노산의 캡핑을 위해 제조사의 지시에 따라 사용될 수 있다.
전형적으로, 수지에 부착된 성장 펩티드 쇄 상의 Nα-카바모일 보호된 아미노산 및 N-말단 아미노산을 실온에서 커플링제, 예로서 디이소프로필-카보디이미드 (DIC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하의 불활성 용매, 예로서 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 염화메틸렌 중에서 커플링시킨다. Nα-카바모일 보호기는 시약, 예로서, 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 피페리딘을 사용하여 생성된 펩티드 수지로부터 제거하고, 다음의 원하는 Nα-보호된 아미노산과 커플링 반응을 반복함으로써 펩티드 쇄를 추가한다. 적합한 아민 보호기는 당업계에 잘 알려져 있고, 이는 예를 들면, 문헌 [Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]에 기재되어 있다. 가장 보편적으로 사용되는 예로는 tBoc 및 플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 합성을 마친 후, 산성 조건하에서 표준 처리 방법을 사용하여 동시에 측쇄를 탈보호화시키면서, 펩티드를 고체-상 지지체로부터 절단한다.
당업자는 본 발명의 화합물의 펩티드 쇄는 C-말단 유리산 또는 카복스아미드를 사용하여 합성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 합성을 위해 사용되는 유도체화된 폴리스티렌 수지 유형이 절단 이후의 C-말단 부분을 결정하게 될 것이다. 다수의 링커가 잘 알려져 있으며, 당업계에서는 통상적으로 사용된다. C-말단 아미드 펩티드 합성을 위해서 Fmoc 합성의 경우에는 Rink 아미드 MBHA 또는 Rink 아미드 AM 링커를 혼입하고 있는 수지가 전형적으로 사용되지만, tBoc 합성의 경우에는 MBHA 수지가 사용된다. C-말단 산 펩티드를 생성하기 위해서 Fmoc 합성의 경우에는 전형적으로 2-클로로트리틸 또는 Wang 수지가 사용되지만, tBoc 합성의 경우에는 일반적으로 PAM 수지가 사용된다. 제1 아미노산을 수지에 로딩하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
조 펩티드는 전형적으로 0.05 내지 0.1% TFA 중 물-아세토니트릴 구배를 사용하여 C8 또는 C18 칼럼 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (rp-HPLC)를 이용함으로써 정제한다. 순도는 분석 rp-HPLC에 의해 확인할 수 있다. 펩티드의 실체는 질량 분석법에 의해 확인할 수 있다. 펩티드는 광범위한 pH 범위에 걸쳐 수성 완충액 중에 가용화될 수 있다.
mPEG와 펩티드의 접합은 특징이 잘 규명된 화학적 합성 반응을 사용함으로써 (문헌 ([Roberts et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 54: 459-476 (2002)] 및 [Veronese, F.M., Biomaterials 22:405-417 (2001)]) 참조) 또는 제조사의 권고에 따라 수행할 수 있다. 반응 종결을 유도하기 위해 펩티드에 비해 몰 과량인 중합체를 사용하는 방법이 바람직할 수 있다. 종래의 분리 방법, 예로서, rp-HPLC에 의해 접합된 펩티드 생성물로부터 과량 mPEG 시약을 분리시킨다.
본 발명의 페길화된 화합물을 제조하는데 사용되는 접합 화학법은 펩티드 상의 아미노기와, 예를 들면, NHS (N-하이드록시숙신이미드) 에스테르와 같이 활성화된 mPEG-카복실레이트 사이의 아미드 결합 형성이다. mPEG와 펩티드 사이의 링커는 CO-CH2 (카복시 메틸)이다. 본 발명의 펩티드 서열은 단일 Lys 측쇄를 함유함으로써 유입 mPEG-NHS 에스테르와 선택적으로 반응할 수 있도록 디자인된다. 일반적으로는 또한 아미노 말단을 보호기, 예로서, Fmoc 또는 트리플루오로아세틸로 유도체화하는 것을 포함하는데, 상기 보호기는 차후에 제거된다. 별법으로, 아미노 말단은 보호되지 않은 상태로 남아있을 수 있으며, Lys 측쇄의 부분적으로 선택적인 아실화는 최적의 pH 및 용매 조건하에서 이룰 수 있다 (미국 특허 번호 제5,646,242호 참조). 아미드 접합은 20 내지 60분 동안 실온에서 pH 9 내지 10의 수성 혼합물 중 mPEG-NHS 에스테르 유도체, 및 단일 Lys를 함유하는 N-말단 Fmoc-보호된 펩티드 (또는 다른 아민을 함유하는 아미노산)를 이용해 실시되는 것이 바람직할 수 있다. 접합 이후, 종래의 분리 방법, 예로서, rp-HPLC에 의해 원하는 접합된 펩티드를 회수하고 정제한다.
조성물
본 발명의 페길화된 화합물은 대상자, 특히, 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로 혼입될 수 있다. 본 발명의 페길화된 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 페길화된 화합물은 0.9% NaCl 중 20 mM NaH2PO4, 3 mg/ml 만닛톨 (pH 5)의 비히클 중에서 투여될 수 있다. 투여용 조성물은 선택된 투여 방식에 따라 적절하게 디자인되고, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 및/또는 부형제, 예로서, 분산제, 완충제, 계면활성제, 방부제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등이 적절하게 사용된다. 상기 조성물은 예로서, 진료의에게 일반적으로 알려져 있는 바와 같은 제법 기술에 관한 개론을 제공하는 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19 th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서와 같은 종래 기법에 따라 디자인된다.
본 발명의 페길화된 화합물을 포함하는 조성물은 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 협측, 설하, 또는 좌제 투여를 비롯한 표준 투여 기법을 사용하여 본원에 기술된 병상의 위험이 있거나, 그러한 병상을 나타내는 대상자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 페길화된 화합물의 투여 경로는 비경구, 경구, 또는 흡입 또는 경피 전달일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 페길화된 화합물은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 비경구라는 용어는 정맥내, 직장, 질 또는 복강내 투여를 포함한다. 정맥내 또는 복강내 또는 피하 주사에 의해 말초 전신 전달하는 것이 바람직하다.
본 발명의 페길화된 화합물은 치료 목적을 위해 에어로졸로서 투여될 수 있는데, 이는 흡입 기구로 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 함유한다. 에어로졸 및 그의 합성 방법은 당업계에 설명되어 있다.
본 발명의 페길화된 화합물은 주기적으로, 예를 들면, 1일 1회 또는 주당 1회에 걸쳐 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 페길화된 화합물은 예로서, 주당 2회 또는 주당 3회에 걸쳐 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 주기적으로 투여될 수 있다 (예로서, 몇일 또는 몇주간의 기간 동안에는 규칙적으로 투여한 후, 일정 기간 투여하지 않는다). 본 발명의 페길화된 화합물을 3개월 내지 3년 범위의 기간 동안 주 1회 투여하는 것이 바람직하다.
조성물은 전형적으로 예로서, 밀봉된 바이알 또는 주사기를 비롯한, 제공되는 용기 중 제조 및 저장 조건하에서 멸균 상태이고 안정적이어야 한다. 그러므로, 조성물은 제제로 제조된 후 멸균 여과될 수 있거나, 다르게는 미생물적으로 허용가능하게 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 전형적인 투여량 범위는 약 1 ㎍/주 내지 약 10 mg/주이다. 바람직하게, 인간을 위한 투여량은 5 ㎍/주 내지 약 1000 ㎍/주 범위이다. 더욱 바람직하게, 10 ㎍/주 내지 1000 ㎍/주 범위의 투여량은 주당 1회에 걸쳐 10 ㎍, 15 ㎍, 20 ㎍, 25 ㎍, 30 ㎍, 35 ㎍, 40 ㎍, 45 ㎍, 50 ㎍, 55 ㎍, 60 ㎍, 65 ㎍, 70 ㎍, 75 ㎍, 80 ㎍, 85 ㎍, 90 ㎍, 95 ㎍, 또는 100 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 250 ㎍, 300 ㎍, 500 ㎍, 750 ㎍, 또는 1000 ㎍을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여량 범위는 단위/주로 기재되었지만, 다른 시간 간격으로 사용될 수 있다는 것에 주시한다.
이와 같이 제안된 화합물의 양은 많은 치료상 재량으로 이루어질 수 있다. 적절한 투여량과 스케줄을 선택하는데 있어서 중요 인자는 얻게 되는 임상 결과이다. 이와 관련하여 고려시되는 인자로는 치료하고자 하는 특정 질병, 치료받는 특정 포유동물, 개개 환자의 임상적 증상, 질병의 원인, 화합물이 전달되는 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료인에게 공지되어 있는 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 치료제는 저장을 위해 냉동 또는 동결건조될 수 있고, 사용 이전에 적합한 멸균 담체 중에서 재구성될 수 있다. 동결건조 및 재구성을 통해 화합물 활성은 다양한 정도로 손실될 수 있다. 투여량은 이를 보상하기 위해 조정될 수 있어야 한다. 일반적으로 제제의 pH는 4 내지 8인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 기타 제제, 예를 들면, 칼시토닌, 비스포스포네이트, SERM (예로서, 랄록시펜)을 비롯한 골흡수 억제제, 호르몬 대체 요법 (HRT), 칼슘, 비타민 D1, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 D4 및 에스트로겐과 함께 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또다른 제제와 동시에 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 또다른 제제와 순차적으로 투여될 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 화합물이 단독으로 1주 내지 1년간의 기간 동안 투여된 후에 또다른 제제가 상기 화합물과 함께, 또는 상기 화합물의 부재하에서 투여될 수 있다.
제조 물품
본 발명의 또다른 실시태양에서, 상기 기술된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품을 제공한다. 제조 물품은 용기 및 표지를 포함한다. 적합한 용기로는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 펜, 흡입기, 패취 및 시험관을 포함한다. 용기는 예로서, 유리, 금속 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 용기는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 조성물을 수용하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 투여용 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 용기내의 활성제는 본 발명의 조성물이다. 용기 상에 있는 표지, 또는 용기에 부착되어 있는 표지에는 조성물이 선택 병태를 치료하기 위해 사용된다는 것이 명시되어 있다. 제조 물품은 추가로 약제학적으로 허용가능한 완충제, 예로서, 인산염-완충처리된 염수, 링커액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 충진제, 바늘, 주사기, 및 사용 설명서인 포장 삽입물을 비롯한, 상업적 견지 및 사용자 견지로부터 바람직할 수 있는 기타 물질을 추가로 포함할 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되는 것이며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 펩티드 합성
펩티드 합성은 Rapp AM RAM Fmoc-아미드 폴리스티렌 수지 (독일 소재의 랩 폴리미어 튀빙겐(Rapp Polymere Tubingen)) (0.6을 0.7 mmol/g로 대체) 상에서 실시하였다. Fmoc 주쇄 보호기 전략법을 사용하여 합성을 실시하였다. 추가로, 방향성, 산성, 염기성, 또는 고도로 극성인 임의의 아미노산 측쇄가 반응할 가능성이 있다. 이들은 원치않는 분지쇄가 형성되는 것을 막기 위해 보호되어야 한다. 본 방법에 사용되는 주요 기에는 4가지가 있다: Lys 및 Trp의 경우, tBoc (t-부틸옥시 카보닐); Arg의 경우 Pbf (2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐기); Ser, Asp, 및 Glu의 경우 tBu (t-부틸기); Gln, His, 및 Asn의 경우, Trt (트리페닐메틸기). 사용되는 아미노산 측쇄는 Arg (Pbf), Asn (Trt), Asp (OtBu), Cys (Trt), Gln (Trt), Glu (OtBu), His (Trt), Lys (Boc), Ser (OtBu), Trp (Boc)이다. 디메틸포름아미드 (DMF) 중 디이소프로필카보디이미드 (DIC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (몰비 1:1:1)로 활성화된 대략 10 당량의 아미노산을 사용하여 커플링을 수행하였다. 아미노산 1번 위치의 Fmoc 보호기는 그 자리에 그대로 둠으로써 리신 측쇄가 선택적으로 접합화할 수 있도록 하였다 (하기 실시예 2 참조).
동시에 수지로부터 절단하고, 측쇄 보호기를 제거하는 것은 실온에서 1.5 내지 2시간 동안, 트리플루오로아세트산:트리이소프로필실란:메탄올:아니솔을 90:5:2.5:2.5로 함유하는 용액 중에서 수행하였다. Rink 아미드 수지로부터 펩티드를 절단함으로써 상기 펩티드의 C-말단 카복스아미드 형태를 생성하였다. 펩티드를디에틸 에테르로 침전시키고, 30-40 mL의 10% 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 선형 AB 구배 (여기서, A = 0.05% TFA/물 및 B = 0.05% TFA/아세토니트릴)를 사용하여 12-15 mL/분의 유속으로 C18 역상 HPLC 칼럼 상에서 정제하였다. 사용된 칼럼은 워터스 시메트리프렙(Waters SymmetryPrep) 7 um, 19 x 300 mm 또는 크로마실(Kromasil) 10 um, 22 x 250 mm였다. 펩티드 순도 및 분자량은 단일 사중극자 MS 검출기가 장착된 애질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 Series) LC-MS 시스템 상에서 확인하였다. 분석 HPLC 분리는 15분에 걸쳐 10 내지 100% B의 선형 AB 구배 (여기서, A = 0.05 % TFA/H2O 및 B = 60:40 CH3CN:H2O 중 0.05% TFA)를 사용하여 조르박스 이클립스 XDB-C8(Zorbax Eclipse XDB-C8), 5 마이크로미터, 4.6 mm i.d. x 15 cm 칼럼 상에서 수행하는데, 유속은 1 ml/분이었다. 모든 펩티드를 > 95% 순도까지 정제하고, 1 amu 이내의 계산치에 상응하는 분자량을 갖는지 확인하였다.
실시예 2: 펩티드 접합화
제자리에 N-말단 Fmoc기를 갖는, 비접합된 펩티드를 1 mL의 물/아세토니트릴 50/50 (36.8 mg, 4272.9 g/mol, 0.0086 mmol)에 용해시켰다. 1.5 내지 2배 몰 과량의 mPEG-2 kDa NHS 에스테르 (노프 선브라이트 ME-020AS)를 측량하였다 (39.7 mg, 2280 ave MW, 0.017 mmol). 펩티드 용액은 2 mL의 40 mM 붕산나트륨 (pH 9.8) 완충액 및 2 mL의 아세토니트릴을 사용하여 희석시킨 후, mPEG 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 와동시킨 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분석 역상 HPLC (실시예 1에 기술되어 있는 것과 같은 방법)에 의해 모니터하였는데, 전형적으로는 20 내지 30분 반응 시간 후에 펩티드 피크가 완전히 소실되고 (약 14.5분째), 펩티드-PEG 접합체에 기인한 피크가 출현 (약 15.7분째)하는 것으로 나타났다. 혼합물을 드라이아이스 상에서 냉각시키고, 2 mL의 피페리딘을 가하여 N-말단 Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 드라이아이스 상에서 냉각시키고, 2 mL의 빙초산으로 중화시켰다 (최종 pH = 대략 6-7). 분석 HPLC로부터는 이에 피페리딘-플루오렌 부가물에 기인하여 약 13.2분째에 피크와, 탈보호화된 펩티드-mPEG 접합체에 기인하여 약 14.25분째에 피크가 존재하여야 하 였다. 혼합물은 물을 사용하여 약 40 mL로 희석하고, 워터스 시메트리프렙 7 ㎛, 19 x 300 mm 또는 크로마실 10 ㎛, 22 x 250 mm 상에서 12 mL/분으로, 20분에 걸친 0 내지 30% B에 이어 100분에 걸친 30 내지 80% B의 2-단계 선형 AB 구배(여기서, A = 0.05% TFA/물 및 B = 0.05% TFA/아세토니트릴)를 사용하여 정제하였다.
생성물을 함유하는 조합 분획을 동결건조시켜 펩티드의 트리플루오로아세테이트 염 형태를 수득하였다. 이어서, 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 생성물을 또다른 원하는 염 형태로 전환시킬 수 있었다. 펩티드 서열에 기초하여 계산된 몰 흡광 계수를 사용함으로써 280 nm에서의 UV 흡광도에 의해 정제된 펩티드를 정량화하였다. 접합체의 평균 MW는 (ave PEG-NHS MW + Fmoc-펩티드 MW - Fmoc MW - NHS MW) = 2280 + 4273 - 115 - 222 = 6216이다. 일례로 비접합화된 펩티드 36.8 mg을 사용할 경우, 페길화된 펩티드 34.8 mg을 수득할 수 있었다. mPEG-NHS 에스테르가 사용되는 것인, 본 발명에 기술된 다른 펩티드의 접합은 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 실시되었다.
하기 실시예에 있는 모든 데이타는 본 발명의 펩티드 골격 26번 위치에 있는 Lys 잔기에서 mPEG-접합된 C-말단 아미드 펩티드인 본 발명의 화합물 및 트리플루오로아세테이트 염인 본 발명의 화합물 (예로서, 서열 번호: 1-5 참조)을 사용하였다.
실시예 3: cAMP 유도의 시험관내 분석
SaOS-2 골육종 세포를 자극 완충액 [1 M HEPES/10% BSA/250 μM IBMX (3-이 소부틸-1-메틸크산틴 (MP 바이오메이칼스(MP Biomedicals))/HBSS] 중에 5 x 105 세포/mL로 재현탁시켰다. 96 웰 블랙 ½-면적 분석 플레이트 (코스타(Costar))의 1웰당 20 ㎕/웰의 세포 현탁액을 가하여 1 x 104 세포/웰을 수득하였다. 이어서, 20 ㎕의 희석된 시험 화합물 (예로서, 본 발명의 PTH 유사체, n =2)를 세포에 즉시 가하였다. 시험 화합물을 ½ 로그 희석액으로서 제조하고, 3 μM 내지 0.1 nM의 적정 범위 전역에 걸쳐 분석하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 표준 곡선으로서 cAMP를 함유하는 별도의 96 웰 분석 플레이트 또한 제조하였다. cAMP 표준은 400 내지 0.0012 pmoles/웰 (40 ㎕/웰)의 적정 범위 전역에 걸쳐 자극 완충액 중 ½ 로그 희석액으로서 제조하였다 (n = 6). 1시간 동안의 인큐베이션 단계를 거친 후, 제조사의 설명서에 따라 HTRF® (동질적 시간 분해 형광(homogeneous time resolved fluorescence)) cAMP 동적 2 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 cAMP를 분석하였다.
하기 화합물들을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였을 때, cAMP 생산이 하기 표로 작성되어 있는 바와 같이 유도된다는 것을 관찰하게 되었다. 이러한 데이타는 이들 화합물이 PTH와 다르지 않은 방식으로 PTH 수용체 (PTHR1)를 활성화시킬 수 있는 강력한 능력을 갖는다는 것을 입증한다.
| 화합물 | 평균 EC50 (nM) (n=2) |
| 2 kD mPEG를 갖는 서열 번호: 1 | 7.7 |
| 2 kD mPEG를 갖는 서열 번호: 2 | 2.1 |
| 2 kD mPEG를 갖는 서열 번호: 4 | 6.9 |
| 2 kD mPEG를 갖는 서열 번호: 5 | 2.6 |
실시예 4: 접합된 화합물의 생체내 평가
A. 골감소증을 앓는 난소가 적출된 미성숙(Young Adult) 래트
모의 대조군을 제외한, 약 3개월된 암컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트로부터 난소를 적출하고, 12시간 명/암 주기로 22℃에서 유지시키면서 임의대로 사료(0.5% Ca 및 0.4% P을 포함하는 TD 89222 (위스콘신주 매디슨 소재의 테크래드(Teklad))와 물에 접근할 수 있도록 하였다. 난소가 적출된 (Ovx) 래트에서 25일간 골이 손실되도록 한 후, 체중을 측정하고, 처리군으로 임의 추출하였다. 1개월 동안 0.9% NaCl 중 20 mM NaH2PO4, 3 mg/ml 만닛톨 (pH 5)의 비히클 중의 다양한 용량의 (하기 표 2에 제시되어 있는 바와 같은 용량) 본 발명의 화합물을 피하 주사하여 처리하였다. 인간에게 1주일에 1회 투여하는 것과 비슷하도록 래트에게는 매 3일마다 또는 매 4일마다 화합물을 주사하였다. 모의 및 Ovx 대조군은 오직 비히클만으로 처리하였다 ("모의 비히클 대조군" 및 "ovx 비히클 대조군"). 부검시(최종 주사 이후 대략 24시간째) 이소플루란 마취하에 최종 주사 이후 대략 24시간째 심장 천자에 의해 혈청을 수집하고, 임상 화학 분석기 (히타치 917(Hitachi 917) (일본 도쿄 소재))를 사용하여 분석하였다.
부검시 좌측 대퇴부를 제거하고, 연조직을 제거하고, 4℃에서 50% 에탄올/염수 중에 저장하였다. 실온에서 50% EtOH/염수 중에 저장된 대퇴부를 파라핀으로 감싸고, 정량적 전산화 단층 촬영술 (QCT) (리서치 M.(Research M) (스트라테크(Stratec)))을 위해 갠트리 중앙에 놓았다. 3D 분석에 앞서 먼저 2D로 원위 대퇴골 골간단부의 관상 스카우트 스캔을 작성하였다. 앞서 상세히 설명되어 있는 바와 같이 (문헌 [Sato, et al., JPET, 272: 1252-1259, 1995]), 골밀도 (BMD, 하이드록실 아파타이트의 mg/ml), 골 무기질 함량 (BMC, 하이드록실 아파타이트의 mg 수), 및 단면적 (㎟)을 비롯한 QCT 파라미터를 측정하였다.
고칼슘혈증은 본원에서 임상 화학 데이타 및 심장 천자로부터 수집한 혈청을 사용하였을 때, 이용된 동물 유형에 대한 정상의 난소 적출된 비히클 대조군의 상위 97.5 백분위수를 갖는 혈청 칼슘 값으로서 정의된다 (문헌 [International Federation of Clinical Chemistry, HE Solberg in Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 5th edition, Burtis CA and Ashwood ER, editors, 2001, pp 251-261]). 97.5 백분위수를 반영하는 값은 ovx 비히클 대조군으로부터 유래된 혈청 1 dL당 칼슘 11.2 mg인 것이다. 임상 화학 데이타 및 심장 천자로부터 수집한 혈청을 사용하였을 때, 고칼슘혈증이 시험 화합물 주사 후 24시간째 관찰되는 때의 투여량인 "고칼슘혈증성 투여량"은 난소가 적출된 래트에게 본 화합물을 투여한 후 24시간째에 관찰되는 칼슘혈증 투여량 반응을 피팅하는 회귀 분석을 사용하여 내삽법에 의해 측정하였다.
난소 적출술은 7.5주간의 기간 (3.5주간의 전처리 단계 + 4주간의 처리 단계)에 걸쳐 래트의 BMD를 모의 비히클 대조군에 비해 현저히 감소시켰다 (문헌 [Sato et al. J. Med. Chem. 42: 1-24, 1999]). 본 발명의 페길화된 화합물은 4주간의 처리 단계 종결시까지 BMD를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킬 수 있었다. 본 분석 파라미터내에서 시험되는, 본 발명의 바람직한 페길화된 화합물의 경우, BMD를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시키는데 필요한 투여량 ("BMD 투여량")은 고칼슘혈증성 투여량보다 많지 않았다. 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험되었을 때, 하기 표 2에 열거되어 있는 화합물은 특정 투여량으로 4주간의 처리 후에 Ovx 래트의 BMD를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킬 수 있었고; 그러나, 고칼슘혈증성 투여량을 유도하는데는 유사하거나, 보다 고용량의 화합물이 필요하였다. 고칼슘혈증성 투여량/BMD 투여량의 비에 영향을 주는 인자는 펩티드 골격의 아미노산 서열 및 PEG가 부착되는 아미노산의 위치를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 분석 파라미터내에서 시험되는 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 약 1.0과 동일하거나, 그보다 큰 고칼슘혈증성 투여량/BMD 투여량의 비를 가졌다.
B. 골감소증을 앓는 난소가 적출된 노령의 래트
본 실시예에서는 Ovx 래트의 생체역학적 골 강도, BMD 및 BMC를 모의 비히클 대조군 수준으로까지 증가시킬 수 있는 본 발명의 페길화된 화합물의 능력을 측정하였다. BMD보다는 생체역학적 골 강도에 미치는 화합물의 효과가 임상적 효능에 대한 우수한 예측자가 될 것으로 예상되었다. 일부에선 척추 BMD가 척추 골절의 발생률을 감소시키는 골다공증 요법의 임상적 효능을 예보한다 (문헌 ([Cummings, et al. Am. Journal of Medicine, 112:281-289, 2002]; [Sarkar et al. J. Bone & Mineral Research 17: 1-20, 2002])). PTH(1-34)가 척추 및 비-척추 골절, 둘 모두의 위험을 감소시키기 때문에 (문헌 [Neer et al. NEJM, 344: 1434-1441, 2001]), 본 발명의 화합물이 요추와, 2개의 비-척추 부위, 즉, 대퇴부 골간 및 대퇴 경부의 생체역학적 골 강도를 증가시키는지 여부를 입증하기 위해 본 발명의 화합물의 효능을 분석하였다.
모의 대조군을 제외한, 약 6개월된 암컷 스프래그-돌리 래트로부터 난소를 적출하고, 12시간 명/암 주기로 22℃에서 유지시키면서 임의대로 사료(0.5% Ca 및 0.4% P을 포함하는 TD 89222 (위스콘신주 매디슨 소재의 테크래드)와 물에 접근할 수 있도록 하였다. 난소가 적출된 (Ovx) 래트에서 1개월 동안 골이 손실되도록 한 후, 추가의 2개월 동안 본 발명의 화합물로 처리하였다. 시험하고자 하는 화합물을 2개월 동안 매 6일 또는 7일마다 0.9% NaCl 중 20 mM NaH2PO4, 3 mg/ml 만닛톨 (pH 5)의 비히클 중의 다양한 용량으로 (하기 표 3에 제시되어 있는 바와 같은 용량) 피하 주사하였다. 모의 및 Ovx 대조군은 오직 비히클만으로 처리하였다 ("모의 비히클 대조군" 및 "ovx 비히클 대조군"). 이어서, 부검시 이소플루란 마취하에 심장 천자에 의해 혈청을 수집하고, 임상 화학 분석기를 사용하여 분석하였다. 요추 L4-6 및 좌측 대퇴부를 제거하고, 연조직을 제거하고, 4℃에서 50% 에탄올/염수 중에 저장하였다. 실온에서 50% EtOH/염수 중에 저장된 L-5를 파라핀으로 감싸고, QCT 갠트리 (리서치 M. (스트라테크)) 중앙에 놓았다. 3D 분석에 앞서 먼저 2D로 L-5 척추의 관상 스카우트 스캔을 작성하였다. BMD (mg/cc), BMC (mg) 및 단면적 (㎟)을 비롯한 QCT 파라미터를 측정하였다. 이어서, 생체역학적 시험을 위해 요추 L-5, 대퇴부 골간, 및 대퇴부 근위부를 준비하였다. 강도 (N)는 앞서 기재된 바와 같이 (문헌 [Sato, et al, Endocrinology, 10:4330-4337, 1997]), 기능 상실시까지 표본에 적재함으로써 평가하였다.
본 분석에서는 본 발명의 페길화된 화합물을 3-5 ㎍/kg/d PTH(1-38)의 양성 대조군에 비교하여 평가하였다. 난소가 적출된 래트의 골격에 관한 효능(skeletal efficacy) 또는 칼슘혈증에 관한 효과에서 보면 PTH(1-34)와 PTH(1-38)은 구별할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 앞서, 5 ㎍/kg/d (1 nmol/kg/d)의 PTH(1-34)를 투여받은 래트는 인간에서의 PTH(1-34)의 것에 대하여 약 3배가 되는 전신 노출을 갖는다고 제시된 바 있다 (문헌 ([Tashjian and Chabner, J. Bone Miner Res, 17: 1151-1161, 2002]; [Tashjian and Gagel, J. Bone Miner Res, 21:354-365, 2006])). 5 ㎍/kg/d의 PTH(1-34)는 또한 골감소증을 앓는 난소가 적출된 노령의 래트 모델에서 Ovx로부터의 척추 BMD를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킨다고 앞서 제시된 바 있다 (문헌 ([Kishi et al. Bone 22:515-522, 1998]; [Kimmel et al. Endocrinology 132: 1577-1584, 1993])). 이는 3-5 ㎍/kg/d을 투약하여 상기 모델에서 PTH(1-38)에 대해 확인하였다.
난소 적출술은 3개월간의 기간에 걸쳐 노령의 래트의 BMD, BMC 및 골 강도를 모의 비히클 대조군에 비해 현저히 감소시켰다. 하기 표 3에 제시된 화합물을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였을 때, 본 화합물은 표 3에 열거된 용량으로 8주간 시험하자 Ovx 래트의 BMC를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시켰다. 추가로, 표 3에 열거된 화합물을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였을 때, 본 화합물은 1, 2, 또는 3개의 시험된 척추, 골간 및 대퇴 경부 위치의 Ovx 래트의 생체역학적 골 강도를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시켰다.
본 발명의 특정의 바람직한 화합물의 경우, 본 분석 파라미터내에서 시험되었을 때, 대략 110 nmol/kg의 최대 시험 용량까지는 고칼슘혈증이 관찰되지 않았다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 시험되었을 때, BMD 및 BMC를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킬 수 있었으며, 또한 고칼슘혈증성 투여량/BMD 투여량의 비는 약 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0이거나, 또는 그를 초과하거나, 더욱더 바람직하게, 약 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0 이상의 값을 초과하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 시험되었을 때, BMD 및 BMC를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킬 수 있었으며, 또한, 1, 2, 또는 3개의 척추, 골간 및 대퇴 경부 위치의 생체역학적 골 강도를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시켰다. 더욱더 바람직하게, 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 시험되었을 때, 하나 이상의 척추, 골간 및 대퇴 경부 위치의 BMC 및 생체역학적 골 강도를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시킬 수 있었으며, 또한 고칼슘혈증성 투여량/BMD 투여량의 비는 약 약 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0이거나, 또는 그를 초과하거나, 더욱더 바람직하게, 약 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0 이상의 값이거나, 또는 그를 초과하였다.
2 kD mPEG (ave mw)를 포함하는 서열 번호: 4를 갖는 화합물을 통해 11 nmol/kg의 투여량으로 이 최고 시험량에서 고칼슘혈증 없이, 척추, 골간 및 대퇴 경구 부위에 대하여 모의 비히클 대조군 수준 강도에 도달하였다. 그러므로, 이러한 화합물은 3개의 모든 부위에 대한 고칼슘혈증성 투여량/생체역학적 강도 투여량 비는 >10이다. 유사하게, 2 kD mPEG를 포함하는 서열 번호: 1은 11 nmol/kg의 투여량으로 이 최고 시험량에서 고칼슘혈증 없이, 척추 및 대퇴 경부 강도를 모의 비히클 대조군 수준으로 복구시켰으며, 그러므로, 이들 양 부위에 대한 고칼슘혈증성 투여량/생체역학적 강도 투여량 비는 >10이다. 이러한 데이타는 본 발명의 화합물의 펩티드 골격의 서열 뿐만 아니라, 본 화합물의 펩티드 골격에 접합된 mPEG 크기가 본 발명의 골격에 관한 효능 (BMD, BMC 및 강도 측정치에 의해 반영됨)에 대한 원인이 되는 것임을 시사한다.
하기 표 4는 표 3으로부터 유도된 관심의 대상이 되는 비를 기재한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 달성된 약 1.0 이상, 더욱 바람직하게, 3, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 또는 그를 초과하는 고칼슘혈증성 투여량/척추 BMD 투여량 비를 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 달성된 약 3.0 이상, 더욱 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 초과하는 고칼슘혈증성 투여량/척추 BMC 투여량 비를 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 달성된 약 1.0 이상, 더욱 바람직하게, 3, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상의 고칼슘혈증성 투여량/척추 강도 투여량 비를 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 달성된 약 1.0 이상, 더욱 바람직하게, 3, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 초과하는 고칼슘혈증성 투여량/골간 강도 투여량 비를 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 본 분석 파라미터내에서 달성된 약 3.0 이상, 더욱 바람직하게, 3, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상의 고칼슘혈증성 투여량/대퇴 경부 강도 투여량 비를 갖는다.
실시예
5
그에 접합되어 있는 mPEG가 2 kD mPEG인, 서열 번호: 1을 갖는 본 발명의 화합물을, 그에 접합되어 있는 mPEG가 5 kD mPEG인, 서열 번호: 1을 갖는 본 발명의 화합물과 직접 비교하였다. 골감소증을 앓는 난소가 적출된 노령의 래트에서 1개월 동안 골이 손실되도록 한 후, 8주 동안 비히클 단독, 또는 2 kD의 페길화된 서열 번호: 1 화합물 또는 5 kD의 페길화된 서열 번호: 1 화합물을 매 6일마다 투여하였다 (표 5 및 6에서와 같은 용량(nmol/kg)으로 투여됨). 표 5는 투여 후 24시간째의 평균 혈청 칼슘 (mg/dL) 값을 나타낸다. 표 6은 평균 BMD (mg/cc)를 나타낸다.
어느 화합물이든 화합물을 투여받은 동물은 투여 후 24시간째에 정상적인 혈청 칼슘 수준을 가졌다. 그러나, 2 kD mPEG를 포함하는 화합물이 혈청 칼슘에 미치는 효과는 더 작은 반면, 이는 저 투여량, 중간 투여량, 고 투여량에서 5 kD mPEG를 포함하는 화합물보다 더 우수한 BMD 골격에 관한 효능을 나타내었다. 이러한 데이타는 2 kD의 페길화된 화합물이 골격에 관한 효능에 있어서는 5 kD의 페길화된 화합물과 유사한 반면, 혈청 칼슘에 관한 효과는 더 낮다는 것을 입증한다.
| 혈청 칼슘 (mg/dL) | ||||
| 투여량 (nmol/kg) |
모의 | Ovx | PEG 2 kD | PEG 5 kD |
| 0 | 10.69 | 10.68 | ||
| 11 | 10.45 | 10.86 | ||
| 32 | 10.38 | 10.79 | ||
| 108 | 11.03 | |||
| 110 | 10.25 | |||
| 척추 BMD (mg/cc) | ||||
| 투여량 (nmol/kg) |
모의 | Ovx | PEG 2 kD | PEG 5 kD |
| 10.3 | 625 | 544 | ||
| 11 | 590 | 567 | ||
| 32 | 603 | 589 | ||
| 108 | 612 | |||
| 110 | 623 | |||
실시예 6 골감소증을 앓는 난소가 적출된 노령의 래트에서의 PTH(1-34)
6개월된, 난소가 적출된 스프래그-돌리 래트를 12시간 명/암 주기로 22℃에서 유지시키면서 임의대로 사료(0.5% Ca 및 0.4% P을 포함하는 TD 89222 (위스콘신주 매디슨 소재의 테크래드)와 물에 접근할 수 있도록 하였다. 난소가 적출된 래트에서 1개월 동안 골이 손실되도록 한 후, 이어 그후 3개월 동안 rhPTH(1-34)로 처리하였다. 골감소증을 앓는 난소가 적출된 노령의 래트에 12주 동안 매주 0, 10 또는 30 ㎍/kg 인간 PTH(1-34)를 피하로 주사하였다. 모의 및 ovx 대조군에는 오직 비히클만을 주사하였다. 부검시 요추를 절제하고, 마이크로-CT (스트라테크)에 의해 분석한 후, 생체역학적 시험을 위해 준비하였다. 강도 (뉴톤(N))는 기능 상실시까지 척추 표본에 적재함으로써 평가하였다. 하기 표 7에서 ovx 비히클 대조군에 관한 유의성은 *로 표시한다 (피셔스(Fishers) PLSD, P<O.05). 모델 데이타는 하기 표 7에 제공한다.
Ovx 비히클 대조군과 비교하여 PTH(1-34)는 30 ug/kg (7 nmol/kg)까지 처리 12주 이후 골감소증을 앓는 난소가 적출된 래트에서 척추 BMD 또는 척추 생체역학적 강도에 대한 어떤 유의적인 효과도 나타내지 않았다. 마지막 투여 후 대략 24시간째 측정하였을 때, 혈청 칼슘은 정상이었다. 본원 상기에 제시한 데이타와 비교해 볼 때, 본 발명의 화합물은 PTH(1-34)를 매주 투여하는 것에 비해 더 우수한 척추 BMD 및 생체역학적 척추 강도를 가졌다.
| PTH(1-34)를 매주 투여하는 것의 골격에 관한 효능 | ||
| 척추 BMD: | ||
| 군 | 투여량 (㎍/kg) | 평균 BMD (mg/mL) |
| 모의 | 0 | 605* |
| Ovx | 0 | 512 |
| PTH(1-34) | 10 | 534 |
| PTH(1-34) | 30 | 529 |
| 척추 강도: | ||
| 군 | 투여량 (㎍/kg) | 평균 BMD (mg/mL) |
| 모의 | 0 | 277* |
| Ovx | 0 | 210 |
| PTH(1-34) | 10 | 222 |
| PTH(1-34) | 30 | 243 |
실시예 7 PTH 수용체 내재화
리간드가 막 수용체에 결합한 후, 본 발명의 화합물에 대한 PTHR1 (PTH 수용체 1) 내재화의 동력학을 측정하였다. HEK 293 세포를 PTHR-emGFP 플라스미드(인비트로겐(Invitrogen))로 형질감염시켰다.
폴리-D 리신으로 코팅된, 바닥이 깨끗한 블랙 96 웰 플레이트내로 세포를 7,000 세포/웰, 100 ㎕/웰로 시딩하였다. 96 웰 플레이트내로 시딩한 후 24시간째에 0분 내지 3시간 동안 시차를 둔 시점에서 시험하고자 하는 화합물 10 ㎕를 최종 농도 100 nM으로 하여 세포에 투여하였다. 세포를 30분 동안 100 ㎕ 프레퍼(Prefer) (미시간주 배틀 크리크에 소재하는 아나테크(Anatech))로 고정시켰다. 프레퍼를 세포로부터 흡인시키고, 세포를 100 ㎕ 1XPBS로 3회에 걸쳐 세척하였다. 세포를 30분 동안 100 ㎕의 묽은 훽스트(Hoechst) 핵 염료 (1XPBS 중에서 희석됨)로 염색하였다. 훽스트 염료를 흡입시키고, 1XPBS로 대체하였다. 플레이트는 스캐닝할 때까지 4℃ 암실에 저장하였다. 셀로믹스® 어레이스캔(Cellomics® ArrayScan)을 사용하여 48시간 이내에 세포를 스캐닝하였다. 오직 비히클만을 투여한 대조군 (기준선 = 100%)에 대한 백분율로서 기재된, 다양한 시점으로부터 얻은 대표적인 데이타를 표 8에 제시한다.
이들 데이타는 본 발명의 화합물이 펩티드 골격의 서열, 페길화되었는지의 여부, 및 PEG의 크기에 따라 PTH(1-38)과는 현저히 다른 내재화 동역학을 갖는다는 것을 나타낸다. 페길화되지 않은 분자는 26번 위치에 리신 잔기가 존재한다는 것을 제외하면, 지정된 서열의 골격을 갖는다는 점에 주의한다. 더 느린 내재화 동역학은 본 발명의 화합물을 사용하여 리간드-PTHR1 수용체 복합체 형성시 PTHR1 수용체 내재화의 속도가 낮아 리간드 결합 후 세포내에서는 보다 큰 규모의 신호화가 일어날 것이라는 것을 시사한다. 이는, 2 kD PEG를 갖는 본 발명의 화합물 형태를 매주 투여할 경우 관찰되는 골격에 관한 효능이 매주 PTH를 투여하였을 때 관찰되는 것에 비해 개선되었다는 것을 부분적으로 설명해 줄 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> PEGYLATED PTH RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
<130> X17107
<160> 12
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modifed lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Amidation
<400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modifed lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> AMIDATION
<400> 2
Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Glu Val
20 25 30
<210> 3
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modified Lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Amidation
<400> 3
Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 4
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modifed lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Amidation
<400> 4
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 5
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modifed lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Amidation
<400> 5
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Glu Val His
20 25 30
Gln Phe
<210> 6
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Met if Xaa at position 18 is also Met; or
Xaa at position 8 is Norleucine if Xaa at position 18 is also
Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 8 is Met if Xaa at position 18 is also Met; or
Xaa at position 8 is Norleucine if Xaa at position 18 is also
Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is a modified lysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION
<400> 6
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Modified with FMOC
<400> 7
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 8
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> May or may not be amidated
<400> 8
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 9
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> May or may not be amidated
<400> 9
Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Glu Val
20 25 30
<210> 10
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> MAY OR MAY NOT BE AMIDATED
<400> 10
Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 11
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> May or may not be amidated
<400> 11
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 12
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> SYNTHETIC CONSTRUCT
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 is Norleucine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is Norleucine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> May or may not be amidated
<400> 12
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Glu Val His
20 25 30
Gln Phe
Claims (34)
-
의 서열을 가지며,여기서, Xaa8 및 Xaa18은 Met이거나, Xaa8 및 Xaa18은 Nle이고; mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 아미노산 서열을 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 아미노산 서열를 갖는 화합물.
- a);
b); 및
c)
로 구성된 군으로부터 선택되며,여기서, mPEG는 평균 분자량이 1500 내지 5500 달톤인 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. - 서열 번호: 8-12로 구성된 군으로부터 선택되는 서열을 가지며, 페길화된 화합물의 중간체로서 사용되는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 내지 5000 달톤인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 달톤인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간에서의 골다공증 또는 골감소증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간에서의 골다공증 또는 골감소증을 예방하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간에서의 골절을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 내지 5000 달톤인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 달톤인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 내지 5000 달톤인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, mPEG 평균 분자량이 2000 달톤인 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA3037447A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth compounds with low peak-to-trough ratios |
| US20210214408A1 (en) * | 2018-05-30 | 2021-07-15 | Purdue Research Foundation | Targeting anabolic drugs for accelerated fracture repair |
| US12233115B2 (en) | 2022-09-30 | 2025-02-25 | Extend Biosciences, Inc. | Long-acting parathyroid hormone |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1477496A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| JPS6360940A (ja) | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| US4771124A (en) * | 1987-05-26 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | Parathyroid hormone antagonists with simplified synthetic methodology |
| EP0293158A3 (en) | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
| JPH05271279A (ja) * | 1991-08-07 | 1993-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト副甲状腺ホルモンムテインおよびその製造法 |
| US5814603A (en) | 1992-06-12 | 1998-09-29 | Affymax Technologies N.V. | Compounds with PTH activity |
| US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| US6110892A (en) * | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| CA2126299C (en) * | 1994-06-20 | 2000-12-12 | Gordon E. Willick | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US5747456A (en) | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
| US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| CA2178894A1 (en) | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| KR100500859B1 (ko) | 1996-08-02 | 2005-07-14 | 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 | 골다공증 치료를 위한 부갑상선 호르몬 유사체 |
| EP0986395A4 (en) * | 1997-05-14 | 2004-12-01 | Aventis Pharm Prod Inc | PEPTIDE ANALOGS OF THE PARATHYROID HORMONE |
| WO1999018945A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Eli Lilly And Company | Method of building and maintaining bone |
| EP1950224A3 (en) | 1998-03-09 | 2008-12-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| SK15352000A3 (sk) * | 1998-04-15 | 2001-04-09 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Spôsob výroby cyklických peptidov viazaných k polymérnemu nosiču |
| HUP0300891A2 (hu) | 1998-05-05 | 2003-07-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | PTH2 receptor szelektív vegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállÍtására |
| US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 2001-11-13 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US7022815B1 (en) * | 1999-09-29 | 2006-04-04 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) |
| WO2001023521A2 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| CA2454275C (en) * | 2001-07-23 | 2012-10-23 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| EP1551438A2 (en) | 2002-06-13 | 2005-07-13 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
| TW533925U (en) * | 2002-09-26 | 2003-05-21 | Lee Yeong Ind Co Ltd | Improvement of speed-changing transmission mechanism for cutting tools of drill sharpening machine |
| EP1567178A4 (en) | 2002-11-01 | 2009-07-15 | Amgen Inc | MODULATORS OF RECEPTORS FOR NEUTRAL THERAPY HORMONE AND SIDE-HORSE HORMONE-RELATED PROTEINS |
| US7432330B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| WO2004084918A1 (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | 皮膚止痒外用組成物 |
| US20040220094A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Skinner Keith K. | Inverse agonist and agonist peptides that stimulate/inhibit hair growth |
| EP1758927A4 (en) | 2004-01-21 | 2008-09-17 | Unigene Lab Inc | PARATHYROID HORMONE AMIDE FRAGMENTS AND USES THEREOF |
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| EP1477496A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate |
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