ES2314190T3 - (20s)-1alfa-hidroxi-2-alfa-metil y 2beta-metil-19-nor-vitamina d3 y sua usos. - Google Patents
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Abstract
(20S)-1alfa-Hidroxi-2alfa-metil-19-nor-vitamina D 3 que tiene la fórmula: (Ver fórmula)
Description
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil
y
2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} y sus usos.
La invención se refiere a compuestos de vitamina
D, y más particularmente a los profármacos
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil
y
2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}, y a sus usos farmacéuticos.
La hormona natural
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
en la serie del ergosterol, es decir la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2}, son
conocidas como reguladores muy potentes de la homeostasis del
calcio en animales y en seres humanos, y también se ha demostrado su
actividad en la diferenciación celular (Ostrem y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987)). Se han preparado y ensayado
muchos análogos estructurales de estos metabolitos, entre ellos la
1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2},
diversas vitaminas de cadena homóloga, y análogos fluorados. Algunos
de estos compuestos presentan una interesante separación de
actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio.
Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de
diversas enfermedades tales como la osteodistrofia renal,
raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y
algunas neoplasias
malignas.
malignas.
Recientemente se ha descubierto una nueva clase
de análogos de vitamina D, los denominados compuestos de
19-nor-vitamina D, que se
caracterizan porque el grupo metileno exocíclico del anillo A
(carbono 19), típico del sistema de vitamina D, ha sido reemplazado
por dos átomos de hidrógeno. Los ensayos biológicos de tales
19-nor-análogos (por ejemplo la
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) han revelado un perfil selectivo de actividad, con gran
potencia para inducir la diferenciación celular, y muy poca
actividad de movilización del calcio. Por tanto, estos compuestos
son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el
tratamiento de neoplasias malignas, o para el tratamiento de
diversos trastornos cutáneos. Se han descrito dos métodos diferentes
de síntesis de dichos análogos de
19-nor-vitamina D (Perlman y otros,
Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman y otros,
Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca y otros, patente
de EE.UU. número 5,086,191).
En la patente de EE.UU. número 4,666,634, se han
descrito análogos 2\beta-hidroxi y alcoxi (por
ejemplo ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y han sido
examinados por el grupo Chugai como fármacos potenciales para la
osteoporosis y como agentes antitumorales (véase también Okano y
otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989).
También se han preparado y ensayado otros análogos con el anillo A
sustituido en posición 2 (con hidroxialquilo, por ejemplo
ED-120, y grupos fluoroalquilo) de 1\alpha,25-
dihidroxivitamina D_{3} (Miyamoto y otros, Chem. Pharm. Bull. 41,
1111 (1993); Nishii y otros, Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190
(1993); Posner y otros, J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J.
Org. Chem. 60, 4617 (1995)).
Recientemente se han sintetizado también
análogos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3} sustituidos en posición 2, es decir compuestos sustituidos
en posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca y otros, patente
de EE.UU. número 5,536,713), con grupos 2-alquilo
(DeLuca y otros, patente de EE.UU. número 5,945,410), y con grupos
2-alquilideno (DeLuca y otros, patente de EE.UU.
número 5,843,928), que presentan perfiles de actividad interesantes
y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de
fijación en receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes
sustituyentes en C-2 dentro de los análogos de
vitamina D sintetizados.
En un continuo esfuerzo de exploración de la
clase 19-nor de compuestos de vitamina D
farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y
ensayado dos análogos que se caracterizan por la presencia de un
sustituyente metilo en el carbono 2 (C-2) y la
ausencia de un grupo hidroxilo en el carbono 25
(C-25) de la cadena lateral. Estos dos análogos se
caracterizan por un grupo hidroxilo en el carbono 1 y una cadena
lateral de vitamina D_{3} con el grupo metilo unido al carbono 20
en la orientación no natural o epi, es decir,
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil
y
2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}. Estos análogos de vitamina D han parecido dianas
interesantes porque el relativamente pequeño grupo metilo en
C-2 no debe interferir con el receptor de vitamina
D. Además, los estudios de mecánica molecular parecen indicar que
esta modificación molecular altera sustancialmente la conformación
del anillo de ciclohexanodiol A, desplazando su equilibrio
conformacional hacia la forma de silla con el sustituyente metilo
de C-2 orientado
ecuatorialmente.
ecuatorialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a los
profármacos
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} (fórmula Ia más abajo) y
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} (fórmula Ib más abajo), a su actividad biológica, y a
diversos usos farmacéuticos para estos compuestos.
\newpage
Estructuralmente, estos
2\alpha-metil- y
2\beta-metil-19-nor-análogos
están respectivamente caracterizados por las fórmulas Ia y Ib, que
se muestran a continuación:
Los dos compuestos precedentes presentan un
perfil de actividad biológica deseado, sumamente ventajoso. Estos
compuestos no se unen, o lo hacen muy escasamente, al receptor de
vitamina D. Sin embargo, el compuesto de
2\alpha-metilo tiene una actividad de transporte
intestinal de calcio superior, en comparación con la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y posee una
mayor capacidad para movilizar el calcio desde el hueso, en
comparación con la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}. El compuesto de 2\beta-metilo tiene
aproximadamente la misma actividad de transporte intestinal de
calcio y de movilización del calcio óseo que la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. Por tanto,
se pueden caracterizar estos compuestos como poseedores de una
actividad calcémica muy potente, y por ser muy específicos en su
actividad calcémica. Su actividad de movilización del calcio desde
el hueso y su actividad de transporte intestinal de calcio elevada
o normal permiten la administración in vivo de estos
compuestos para el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas en
las cuales es una preocupación fundamental la pérdida de hueso.
Gracias a su actividad sobre el hueso, estos compuestos serán
agentes terapéuticos preferidos para el tratamiento de enfermedades
en las cuales se desee la formación de hueso, tales como la
osteoporosis, en especial la osteoporosis con bajo recambio óseo,
la osteoporosis inducida por esteroides, la osteoporosis senil o la
osteoporosis posmenopáusica, así como la osteomalacia.
También se ha descubierto que los compuestos de
la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y
profilaxis de trastornos en seres humanos que estén caracterizados
por un desequilibrio en el sistema inmunitario, por ejemplo las
enfermedades autoinmunitarias, entre ellas la esclerosis múltiple,
lupus, diabetes sacarina, reacción de huésped contra injerto, y
rechazo de trasplantes de órganos; y además para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide,
asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la
enfermedad celíaca y la enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y
la hipertensión son otros trastornos que pueden ser tratados con
los compuestos de la invención.
Los anteriores compuestos se caracterizan
también por una elevada o significativa actividad de diferenciación
celular. Por tanto, estos compuestos proporcionan también un agente
terapéutico para el tratamiento de la psoriasis, o como un agente
anticanceroso, especialmente contra la leucemia, cáncer de colon,
cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, gracias a su actividad
de diferenciación celular relativamente alta, estos compuestos
proporcionan un agente terapéutico para el tratamiento de diversas
afecciones cutáneas que incluyen las arrugas, falta de adecuada
hidratación dérmica, es decir piel seca, falta de adecuada firmeza
de la piel, es decir piel flácida, e insuficiente secreción de
sebo. Por tanto, el uso de estos compuestos no sólo da como
resultado la hidratación de la piel, sino que mejora también la
función de barrera de la piel.
Los compuestos pueden estar presentes en una
composición para tratar las enfermedades y trastornos antes
mencionados en una cantidad desde aproximadamente 0,01 \mug/g
hasta aproximadamente 100 \mug/g de la composición, y se pueden
administrar por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral, en
pautas desde aproximadamente 0,01 \mug/día hasta aproximadamente
100 \mug/día.
La Figura 1 es una gráfica que ilustra la
actividad relativa de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3},
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}, y 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3},
en la competición por la fijación de
[^{3}H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3}
al receptor nuclear intestinal de cerdo; y
la Figura 2 es una gráfica que ilustra el
porcentaje de diferenciación de células HL-60 en
función de la concentración de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3}, de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}, y de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
La invención proporciona compuestos de fórmula
Ia y Ib para uso en el tratamiento de psoriasis, una enfermedad
seleccionada de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer
de próstata, una enfermedad autoinmunitaria seleccionada de
esclerosis múltiple, lupus, diabetes sacarina, rechazo de huésped
contra injerto y rechazo de trasplantes de órganos, una enfermedad
inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma y
enfermedades inflamatorias del intestino, una afección cutánea
seleccionada de arrugas, falta de adecuada firmeza de la piel,
falta de adecuada hidratación dérmica, e insuficiente secreción de
sebo, y un enfermedad ósea metabólica donde se desea mantener o
incrementar la masa ósea.
La invención provee además el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ia o Ib para ser empleado
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad seleccionada de leucemia, cáncer de colon, cáncer de
mama y cáncer de próstata.
La invención provee también el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula Ia o la fórmula Ib
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad autoinmunitaria seleccionada de esclerosis múltiple,
lupus, diabetes sacarina, rechazo de huésped contra injerto, y
rechazo de trasplantes de órganos.
La invención provee también el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula Ia o la fórmula Ib
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma y
enfermedades inflamatorias del intestino.
La invención provee también el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula Ia o la fórmula Ib
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
afección cutánea seleccionada de arrugas, falta de adecuada firmeza
de la piel, falta de adecuada hidratación dérmica e insuficiente
secreción de sebo.
La invención provee también el uso de una
cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula Ia o la fórmula Ib
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad ósea metabólica donde se desea mantener o incrementar la
masa ósea.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula
Se han sintetizado y ensayado
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} y
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}. Estructuralmente, estos
19-nor-análogos están
respectivamente caracterizados por las fórmulas Ia y Ib, ilustradas
más arriba en este documento.
La preparación de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-
y
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}, que tienen las estructuras Ia y Ib, se puede conseguir
mediante un método general común, es decir, la condensación de una
cetona bicíclica II de tipo Windaus-Grundman con el
óxido de fosfina alílica III para dar el correspondiente análogo de
2-metilen-19-nor-vitamina
D IV, seguida de desprotección de hidroxilos en C-1
y C-3 en este último compuesto; y seguida después
por una reducción selectiva del grupo exometileno en
C-2 del compuesto V para proporcionar el isómero
2\alpha-metilo (Ia) y el isómero
2\beta-metilo (Ib):
En las estructuras III y IV los grupos Y_{1} e
Y_{2} son grupos protectores de hidroxi, preferiblemente grupos
tBuMe_{2}Si, entendiéndose también que cualesquiera
funcionalidades que pudieran ser sensibles o que interfieran con la
reacción de condensación, deben ser adecuadamente protegidas como es
bien conocido en la técnica. El proceso mostrado en lo que antecede
representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que
ha sido aplicado eficazmente para la preparación de compuestos de
vitamina D [por ejemplo Lythgoe y otros, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983);
Toh y otros, J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini y
otros, J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina y otros, J.
Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269
(1986); DeLuca y otros, patente de EE.UU. número 5,086,191; DeLuca y
otros, patente de EE.UU. número 5,536,713].
Una hidrindanona de la estructura II es un
compuesto nuevo que se puede preparar a partir de vitamina D_{2}
comercial mediante modificación por métodos conocidos. Así, el
alcohol 1 de partida se preparó a partir de vitamina D_{2}
comercial en 3 pasos (Esquema 1). El alcohol C-22 1
resultante se oxidó al aldehído 2, que después se equilibró en
C-20. Se redujo la mezcla de aldehídos (20R) y
(20S), y se aisló por cromatografía el
(20R)-alcohol 3. Este, a su vez, fue tosilado, y el
tosilato 4 se copuló con el reactivo de Grignard 5 en presencia de
tetraclorocuprato de dilitio. El hidrindanol 6 obtenido se oxidó
para dar el análogo de (20S)-cetona de Grundmann
II.
Para preparar los óxidos de fosfina requeridos
de estructura general III, se ha desarrollado una nueva ruta
sintética partiendo de un derivado de quinato de metilo que se
obtiene fácilmente a partir de ácido
(1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico tal como han descrito
Perlman y otros, Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca y
otros, patente de EE.UU. número 5,086,191.
El paso final del proceso es la hidrogenación
catalítica homogénea selectiva de la unidad de exometileno en el
carbono 2 de la vitamina V llevada a cabo eficientemente en
presencia de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) [catalizador de
Wilkinson, (Ph_{3}P)_{3}RhCl]. Estas condiciones de
reducción permiten reducir sólo la unidad C(2)=CH_{2}, sin
afectar al resto de butadieno
C(5)-C(8). El material aislado es una
mezcla epímera (aproximadamente 1:1) de las
2-metil-19-nor-vitaminas
Ia y Ib, que se diferencian en la configuración en
C-2. la mezcla se puede emplear sin separarla, o
bien, si se desea, se pueden separar los isómeros 2\alpha y
2\beta por medio de un sistema HPLC eficaz.
El proceso global de la síntesis de compuestos
Ia y Ib está ilustrado y descrito con más detalle en la patente de
EE.UU. número 5,945,410 titulada
"2-Alkyl-19-Nor-Vitamin
D Compounds".
Específicamente, la preparación de la
hidrindanona II se describe a continuación y se ilustra en el
Esquema 1. Los pasos finales de la síntesis convergente, es decir,
la copulación de este compuesto con el óxido de fosfina 7 seguida
de desprotección de hidroxilo en el compuesto de vitamina D 8 y
reducción/hidrogenación de la unidad de exometileno en el compuesto
de
2-metilen-19-nor-vitamina
D V también se describen a continuación y se ilustran en el
Esquema 2.
Esquema 2.
El alcohol 1 de partida se preparó a partir de
vitamina D_{2} comercial con un rendimiento de 70%, según el
procedimiento publicado por J.C. Hanekamp, R.B. Rookhuizen, H.J.T.
Bos, L. Brandsma Tetrahedron, 1992, 48,
9283-9294.
Se hizo pasar ozono a través de una disolución
de vitamina D_{2} (3 g, 7,6 mmol) en metanol (250 ml) y piridina
(2,44 g, 2,5 ml, 31 mmol) durante 50 minutos a -78ºC. Después se
barrió la mezcla de reacción con oxígeno durante 15 minutos para
eliminar el ozono residual, y se trató con NaBH_{4} (0,75 g, 20
mmol) la disolución. Transcurridos 20 minutos se añadió una segunda
porción de NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmol), y se dejó que la mezcla se
calentase hasta la temperatura ambiente. Después se añadió la
tercera porción de NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmol), y se agitó la
mezcla de reacción durante 18 horas. Se desactivó la reacción con
agua (40 ml) y se concentró la disolución bajo presión reducida. Se
extrajo el residuo con acetato de etilo (3 x 80 ml) y se lavaron las
fases orgánicas combinadas con HCl acuoso 1M y con NaHCO_{3}
acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (75:25) para proporcionar
(20S)-de-A,B-20-(hidroximetil)pregnan-8\beta-ol
(1,21 g, rendimiento 75%) como cristales blancos.
Se añadió cloruro de benzoílo (2,4 g, 2, mL, 17
mmol) a una disolución del 8\beta,20-diol (1,2 g,
5,7 mmol) y DMAP (30 mg, 0,2 mmol) en piridina anhidra (20 mL) a
0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 4ºC durante 24 horas, se
diluyó con cloruro de metileno (100 mL), se lavó con HCl acuoso al
5%, con agua, y con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
(3,39 g) se trató con disolución de KOH (1 g, 15,5 mmol) en etanol
anhidro (30 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de
reacción durante 3 horas, se añadieron hielo y HCl acuoso al 5%,
hasta pH = 6. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) la
disolución, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (75:25) para
proporcionar el alcohol 1 (1,67 g, rendimiento 93%) en forma de un
aceite incoloro: [\alpha]_{D} +56,0 (c 0,48,
CHCl_{3}); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta
8,08-8,02 (2H, m, o-H_{Bz}),
7,59-7,53 (1H, m, p-H_{Bz}),
7,50-7,40 (2H, m, m-H_{Bz}), 5,42 (1H, d,
J = 2,4 Hz, 8\alpha-H), 3,65 (1H, dd, J = 10,5,
3,2 Hz, 22-H), 3,39 (1H, dd, J = 10,5, 6,8 Hz,
22-H), 1,08 (3H, d, J = 5,3 Hz,
21-H_{3}), 1,07 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C NMR (125 MHz) \delta 166,70
(s, C=O), 132,93 (d, p-C_{Bz}), 131,04 (s,
i-C_{Bz}), 129,75 (d, o-C_{Bz}), 128,57 (d,
m-C_{Bz}), 72,27 (d, C-8), 67,95 (t,
C-22), 52,96 (d), 51,60 (d), 42,15 (s,
C-13), 39,98 (t), 38,61 (d), 30,73 (t), 26,81 (t),
22,91 (t), 18,20 (t), 16,87 (q, C-21), 13,81 (q,
C-18); MS (EI) m/z 316 (5, M^{+}), 301
(3, M^{+} - Me), 299 (1, M^{+} - OH), 298 (2, M^{+} -
H_{2}O), 285 (10, M^{+} - CH_{2}OH), 257 (6), 230 (9), 194
(80), 135 (84), 105 (100), masa exacta calculada para
C_{20}H_{28}O_{3} 316,2038, hallada 316,2019.
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas
una mezcla de alcohol 1 (1,63 g, 5,2 mmol), dicromato de piridinio
(6,05 g, 16,1 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (100
mg, 0,4 mmol) en cloruro de metileno anhidro. Se filtró la
suspensión resultante a través de una corta capa de Celite. Se lavó
con éter el adsorbente, se eliminaron los disolventes bajo presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (90:10) para
proporcionar el aldehído 2 (1,36 g, rendimiento 83%) en forma de un
aceite: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta 9,60 (1H,
d, J = 3,1 Hz, CHO), 8,05 (2H, m, o-H_{Bz}), 7,57 (1H, m,
p-H_{Bz}), 7,45 (2H, m, m-H_{Bz}), 5,44 (1H, s,
8\alpha-H), 2,39 (1H, m, 20-H),
2,03 (2H, dm, J = 11,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz,
21-H_{3}), 1,10 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 314 (1, M^{+}),
299 (0,5, M^{+} - Me), 286 (1, M^{+} - CO), 285 (5, M^{+} -
CHO), 257 (1, M^{+} - C_{3}H_{5}O), 209 (10, M^{+} -
PhCO), 192 (38), 134 (60), 105 (100), 77 (50); masa exacta
calculada para C_{20}H_{26}O_{3} 314,1882, hallada
314,1887.
Se disolvió el aldehído 2 (1,35 g, 4,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se añadió una disolución acuosa de
n-Bu_{4}NOH al 40% (5,6 mL, 5,57 g, 8,6 mmol). Se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas la mezcla resultante,
se diluyó con cloruro de metileno (30 mL), se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo
(95:5) para proporcionar una mezcla del aldehído 2 y su
20-epímero (730 mg, rendimiento 53%) en una
proporción aproximadamente 1:1,7 (por ^{1}H NMR).
Se disolvió esta mezcla de aldehídos (730 mg,
2,3 mmol) en THF (5 mL) y se añadió NaBH_{4} (175 mg, 4,6 mmol),
seguido de la adición gota a gota de etanol (5 mL). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se
desactivó con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se
extrajo con éter (3 x 30 mL) la mezcla, y las fases acuosas
combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5 \rightarrow
80:20) para proporcionar el alcohol (20R) 3 deseado, puro
(366 mg, rendimiento 52%) en forma de un aceite, y una mezcla de 3
y su 20-epímero 1 (325 mg, rendimiento 45%) en una
proporción aproximadamente 1:4 (por ^{1}H NMR).
3: [\alpha]_{D} +43,0 (c 0,54,
CHCl_{3}); ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta
8,10-8,00 (2H, m, o-H_{Bz}),
7,60-7,53 (1H, m, p-H_{Bz}),
7,48-7,41 (2H, m, m-H_{Bz}), 5,42 (1H, s
ancho, 8\alpha-H), 3,75 (1H, dd, J = 10,6, 3,5 Hz,
22-H), 3,48 (1H, dd, J = 10,6, 7,0 Hz,
22-H), 1,069 (3H, s, 18-H_{3}),
0,973 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-H_{3}); ^{13}C NMR
(125 MHz) \delta 166,70 (s, C=O), 123,94 (d, p-C_{Bz}),
131,05 (s, i-C_{Bz}), 129,76 (d, o-C_{Bz}), 128,59
(d, m-C_{Bz}), 72,28 (d, C-8), 66,95 (t,
C-22), 52,94 (d), 51,77 (d), 41,96 (s,
C-13), 39,56 (t), 37,78 (d), 30,75 (t), 26,67 (t),
22,71 (t), 18,25 (t), 16,76 (q, C-21), 14,14 (q,
C-18); MS (EI) m/z 316 (16, M^{+}), 301
(5, M^{+} - Me), 299 (2, M^{+} - OH), 298 (3, M^{+} -
H_{2}O), 285 (9, M^{+} - CH_{2}OH), 257 (5), 242 (11), 230
(8), 194 (60), 147 (71), 105 (100); masa exacta calculada para
C_{20}H_{28}O_{3} 316,2038, hallada 316,2050.
A una disolución agitada del alcohol 3 (393 mg,
1,24 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y Et_{3}N (0,7 mL, 0,51 g,
5,04 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL) se añadió cloruro
de p-toluenosulfonilo (320 mg, 1,68 mmol) a 0ºC. Se dejó que
la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente (4
horas) y se continuó agitando durante 22 horas más. Se añadió
cloruro de metileno (60 mL), y se lavó la mezcla con una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para proporcionar
el tosilato 4 (533 mg, rendimiento 91%) en forma de un aceite
incoloro: [\alpha]_{D} +15,0 (c 0,54, CHCl_{3});
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta 8,02 (2H, m,
o-H_{Bz}), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz, o-H_{Ts}),
7,55 (1H, m, p-H_{Bz}), 7,44 (2H, m, m-H_{Bz}),
7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz, m-H_{Ts}), 5,39 (1H, s ancho,
8\alpha-H), 4,15 (1H, dd, J = 9,4, 3,4 Hz,
22-H), 3,83 (1H, dd, J = 9,4, 7,1 Hz,
22-H), 2,457 (3H, s, Me_{Ts}), 1,98 (1H, m),
0,978 (3H, s, 18-H_{3}), 0,898 (3H, d, J = 6,6 Hz,
21-H_{3}); ^{13}C NMR (125 MHz) \delta 166,60
(s, C=O), 144,87 (s, p-C_{Ts}), 133,35 (s,
i-C_{Ts}), 132,98 (d, p-C_{Bz}), 130,94 (s,
i-C_{Bz}), 129,97 (d, m-C_{Ts}), 129,72 (d,
o-C_{Bz}), 128,58 (d, m-C_{Bz}), 128,13 (d,
o-C_{Ts}), 74,21 (t, C-22), 72,03 (d,
C-8), 52,44 (d), 51,52 (d), 41,82 (s,
C-13), 39,30 (t), 35,00 (d), 30,57 (t), 26,56 (t),
22,54 (t), 21,85 (q, Me_{Ts}), 18,12 (t), 16,85 (q,
C-21), 14,09 (q, C-18); MS (EI)
m/z 470 (1, M^{+}), 365 (33, M^{+} - PhCO), 348 (64,
M^{+} - PhCOOH), 193 (52), 176 (71), 134 (72), 105 (100); masa
exacta calculada para C_{27}H_{34}O_{5}S 470,2127, hallada
470,2091.
Se refluyeron virutas de magnesio (1,32 g, 55
mmol),
1-cloro-3-metilbutano
(3,3 mL, 2,9 g, 27,2 mmol) y yodo (2 cristales) en THF anhidro (18
mL) durante 10 horas. La disolución del reactivo de Grignard 5
formado se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota, a través de una
cánula, a una disolución del tosilato 4 (348 mg, 0,74 mmol) en THF
anhidro (5 mL) a -78ºC. Después se añadieron gota a gota a la mezcla
de reacción a -78ºC, a través de una cánula, 6 mL de una disolución
de Li_{2}CuCl_{4} [preparada disolviendo LiCl seco (232 mg, 5,46
mmol) y CuCl_{2} seco (368 mg, 2,75 mmol) en THF anhidro (27
mL)]. Se retiró el baño refrigerante, se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 horas, y después se vertió sobre
disolución acuosa 1M de H_{2}SO_{4} (25 mL) que contenía hielo
(aproximadamente 100 g). Se extrajo la mezcla con cloruro de
metileno (3 x 50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron
con NH_{4}Cl acuoso saturado, con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo para
proporcionar el alcohol 6 (149 mg, rendimiento 76%) en forma de un
aceite incoloro: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta
4,07 (1H, d, J = 2,2 Hz, 8\alpha-H), 1,98 (1H,
dm, J = 13,1 Hz), 0,93 (3H, s, 18-H_{3}), 0,86
(6H, d, J = 6,6 Hz, 26 y 27-H_{3}), 0,81 (3H, d,
J = 6,6 Hz, 21-H_{3}); ^{13}C NMR (125 MHz)
\delta 69,41 (d, C-8), 56,27 (d), 52,62 (d),
41,84 (s, C-13), 40,28 (t), 39,38 (t), 35,40 (t),
34,83 (d), 33,51 (t), 28,03 (d), 27,10 (t), 23,93 (t), 22,72 (q,
C-26/27), 22,63 (q, C-26/27), 22,40
(t), 18,53 (q, C-21), 17,47 (t), 13,73 (q,
C-18); MS (EI) m/z 266 (7, M^{+}), 251 (6,
M^{+} - Me), 248 (2, M^{+} - H_{2}O), 233 (4, M^{+} - Me -
H_{2}O), 163 (6), 152 (11), 135 (38), 111 (100); masa exacta
calculada para C_{18}H_{34}O 266,2610, hallada 266,2601.
Se añadió dicromato de piridinio (90 mg, 239
\mumol) a una disolución del alcohol 6 (15 mg, 56 \mumol) y
p-toluenosulfonato de piridinio (2 mg, 8 \mumol)
en cloruro de metileno anhidro (6 mL). Se agitó la suspensión
resultante a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se filtró la
mezcla de reacción a través de un cartucho de sílice Waters
Sep-Pak (2 g), que después se lavó con CHCl_{3}.
Después de eliminar los disolventes se obtuvo la cetona II (13 mg,
rendimiento 88%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta 2,46 (1H, dd, J = 11,5, 7,6 Hz),
0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz, 26 y 27-H_{3}), 0,87 (3H,
d, J = 6,1 Hz, 21-H_{3}), 0,65 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 264 (41, M^{+}),
249 (37, M^{+} - Me), 246 (3, M^{+} - H_{2}O), 231 (3,
M^{+} - Me - H_{2}O), 221 (50, M^{+} - C_{3}H_{7}), 152
(34), 125 (100), 111 (69); masa exacta calculada para
C_{18}H_{32}O 264,2453, hallada 264,2454.
A una disolución de óxido de fosfina 7 (34 mg,
58 \mumol) en THF anhidro (450 \muL) a -20ºC se añadió
lentamente PhLi (1,7 M en ciclohexano-éter, 75 \muL, 128 \mumol)
bajo argón, con agitación. La disolución tomó un color anaranjado
oscuro. Transcurridos 30 minutos se enfrió la mezcla hasta -78ºC y
se añadió lentamente una disolución preenfriada (a -78ºC) de cetona
II (12 mg, 45 \mumol) en THF anhidro (200 + 100 \muL). Se agitó
la mezcla, bajo argón, a -78ºC durante 3 horas y a 0ºC durante 18
horas. Se añadió acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se disolvió el
residuo en hexano, y se aplicó a un cartucho de sílice Waters
Sep-Pak (2 g). Se lavó el cartucho con hexano y
hexano/acetato de etilo (99,5:0,5) para proporcionar del derivado
de 19-norvitamina 8 (12 mg). Después se lavó el
Sep-Pak con hexano/acetato de etilo (96:4) para
recuperar la cetona II inalterada en el anillo C,D (7 mg), y con
acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfosfina 7 (19
mg). La vitamina protegida 8 se purificó adicionalmente mediante
HPLC (columna Zorbax-Silica de 10 x 250 mm, 4
mL/min) utilizando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (99,9:0,1). El compuesto 8 puro
(10 mg, rendimiento 36%) eluyó a R_{v} = 15 mL en forma de un
aceite incoloro: UV (en hexano) \lambda_{max} 262,5, 252,5,
243,5 nm; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,21 y 5,82
(1H y 1H, cada uno d, J = 11,1 Hz, 6- y 7-H), 4,95
y 4,90 (1H y 1H, cada uno s, =CH_{2}), 4,41 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 2,80 (1H, dd, J = 11,9, 3,5 Hz,
9\beta-H), 2,49 (1H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz,
10\alpha-H), 2,44 (1H, dd, J = 12,7, 4,6 Hz,
4\alpha-H), 2,32 (1H, dd, J = 13,2, 3,1 Hz,
10\beta-H), 2,16 (1H, dd, J = 12,7, 8,2 Hz,
4\beta-H), 1,98 (2H, m), 1,84 (1H, m), 0,876 (9H,
s, Si-t-Bu), 0,851 (6H, d, J = 6,0 Hz, 26- y
27-H_{3}), 0,845 (9H, s, Si-t-Bu), 0,820
(3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H_{3}), 0,521 (3H, s,
18-H_{3}), 0,060, 0,046, 0,029 y 0,006 (cada uno
3H, cada uno s, 4 x Si-CH_{3}); MS (EI)
m/z 628 (3, M^{+}), 613 (1, M^{+} - Me), 571 (3, M^{+}
- t-Bu), 496 (63, M^{+} - t-BuMe_{2}SiOH), 383
(4, M^{+} -
t-BuMe_{2}SiOH-C_{8}H_{17}), 366 (21),
234 (20), 129 (41), 75 (100); masa exacta calculada para
C_{39}H_{72}O_{2}Si_{2} 628,5071, hallada 628,5068.
La vitamina protegida 8 (10 mg, 16 \mumol) se
disolvió en THF anhidro (3 mL) y se añadió una disolución de
fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 160 \muL, 160 \mumol),
seguida por tamices moleculares 4A recién activados (300 mg). Se
agitó la mezcla bajo argón a temperatura ambiente durante 2 horas,
después se diluyó con 2 mL de hexano/acetato de etilo (6:4) y se
aplicó a un cartucho de sílice Waters Sep-Pak (2
g). La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el
producto V bruto, que se purificó adicionalmente mediante HPLC
(columna Zorbax-Silica de 10 x 250 mm, 4 mL/min)
utilizando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (9:1). La
2-metilen-19-norvitamina
V analíticamente pura (3,3 mg, rendimiento 52%) se recogió a R_{v}
= 32 mL en forma de un aceite incoloro: UV (en EtOH)
\lambda_{max} 261,5, 251,5, 243,5 nm; ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3} + TMS) \delta 6,36 y 5,88 (1H y 1H, cada uno d, J =
11,3 Hz, 6- y 7-H), 5,11 y 5,09 (cada uno 1H, cada
uno s, =CH_{2}), 4,47 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 2,85 (1H, dd, J = 13,4, 4,6 Hz,
10\beta-H), 2,81 (1H, d ancho, J = 13,9 Hz,
9\beta-H), 2,58 (1H, dd, J = 13,2, 3,7 Hz,
4\alpha-H), 2,33 (1H, dd, J = 13,2, 6,1 Hz,
4\beta-H), 2,29 (1H, dd, J = 13,4, 8,4 Hz,
10\alpha-H), 1,99 (2H, m), 1,86 (1H, m), 0,867
(6H, d, J = 6,6 Hz, 26 y 27-H_{3}), 0,839 (3H, d,
J = 6,5 Hz, 21-H_{3}), 0,547 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 400 (100, M^{+}),
385 (5, M^{+} - Me), 382 (16, M^{+} - H_{2}O), 367 (6, M^{+}
- Me - H_{2}O), 349 (3, M^{+} - Me - 2H_{2}O), 315 (46), 287
(56, M^{+} - C_{8}H_{17}), 269 (52), 247 (42); masa exacta
calculada para C_{27}H_{44}O_{2} 400,3341, hallada
400,3346.
Se añadió cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (3,5 mg, 3,9
\mumol) a benceno seco (2,5 mL), previamente saturado con
hidrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se
formó una disolución homogénea (unos 45 minutos). Después se añadió
una disolución de vitamina V (1,8 mg, 4,5 \mumol) en benceno seco
(400 + 400 \muL) y se dejó que la reacción continuase bajo una
continua corriente de nitrógeno durante 3 horas. Se eliminó el
benceno a vacío, se redisolvió el residuo en hexano/acetato de etilo
(1:1) y se aplicó a un cartucho de sílice Waters
Sep-Pak (2 g). Con el mismo sistema de disolventes
se eluyó una mezcla de
2-metil-vitaminas. Los compuestos
se purificaron ulteriormente mediante HPLC (columna
Zorbax-Silica de 10 x 250 mm, 4 mL/min) utilizando
el sistema de disolventes hexano/2-propanol (9:1).
La mezcla de
2-metil-19-norvitaminas
Ia y Ib proporcionó un pico único a Rv = 34 mL. La separación de
ambos epímeros se consiguió mediante HPLC en fase invertida
(columna Chromegabond C18 de 10 x 250 mm, 3 mL/min) utilizando el
sistema de disolventes metanol/agua (9:1). La
2\beta-metil-vitamina Ib (280
\mug, rendimiento 15%) se recogió a R_{v} = 47 mL, y su epímero
2\alpha Ia (382 \mug, rendimiento 21%) a R_{v} = 51mL.
Ia: UV (en EtOH) \lambda_{max} 260,5, 250,5,
242,5 nm; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta 6,37 y
5,82 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,1 Hz, 6- y 7-H),
3,96 (1H, m, w/2 = 14 Hz, 1\beta-H), 3,61 (1H, m,
w/2 = 20 Hz, 3\alpha-H), 2,80 (2H, m ancho,
9\beta- y 10\alpha-H), 2,60 (1H, dd, J = 13,0,
4,5 Hz, 4\alpha-H), 2,22 (1H, d ancho, J = 12,8
Hz, 10\beta-H), 2,13 (1H, ~t, J = 13,0 Hz,
4\beta-H), 1,133 (3H, d, J = 6,8 Hz,
2\alpha-CH_{3}), 0,866 (6H, d, J = 6,6 Hz, 26- y
27-H_{3}), 0,833 (3H, d, J = 6,4 Hz,
21-H_{3}), 0,530 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 402 (100, M^{+}),
387 (4, M^{+} - Me), 384 (7, M^{+} - H_{2}O), 369 (3, M^{+}
- Me - H_{2}O), 317 (24), 289 (60, M^{+} - C_{8}H_{17}),
271 (33), 259 (40), 247 (63); masa exacta calculada para
C_{27}H_{46}O_{2} 402,3498, hallada 402,3496.
Ib: UV (en EtOH) \lambda_{max} 260,5, 250,0,
242,0 nm; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3} + TMS) \delta 6,26 y
5,87 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,3 Hz, 6-H y
7-H), 3,90 (1H, m, w/2 = 14 Hz,
3\alpha-H), 3,50 (1H, m, w/2 = 26 Hz,
1\beta-H); 3,08 (1H, dd, J = 12,6, 4,3 Hz,
10\beta-H), 2,80 (1H, dd, J = 12,5, 3,8 Hz,
9\beta-H), 2,43 (1H, d ancho, J = aprox. 14 Hz,
4\alpha-H), 2,34 (1H, dd, J = 13,9, 3,0 Hz,
4\beta-H), 1,143 (3H, d, J = 6,8 Hz,
2\beta-CH_{3}), 0,867 (6H, d, J = 6,6 Hz, 26- y
27-H_{3}), 0,839 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}), 0,543 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 402 (100, M^{+}),
387 (8, M^{+} - Me), 384 (8, M^{+} - H_{2}O), 369 (5, M^{+}
- Me - H_{2}O), 317 (42), 289 (88, M^{+} - C_{8}H_{17}),
271 (52), 259 (55), 247 (66); masa exacta calculada para
C_{27}H_{46}O_{2} 402,3498, hallada 402,3486.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
2\beta-metil-(20S)-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3} no se fija al receptor de vitamina D, mientras que la
2\alpha-metil-(20S)-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3} se fija al receptor, pero con una afinidad 100 veces
inferior que la de 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (1,25-(OH)_{2}D_{3}) (Figura 1). De esta
actividad disminuida es responsable en gran medida la ausencia de un
grupo 25-hidroxilo en estos compuestos (véase
Eisman, J.A. y H.F. DeLuca, Steroids 30,
245-257, 1977). Es importante señalar que el
derivado 2\alpha-metil es superior al análogo
2\beta-metil en la fijación al receptor.
Sorprendentemente, la Figura 2 ilustra que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} es casi tan potente como 1,25-(OH)_{2}D_{3} en
la diferenciación de HL-60, lo que la hace un
excelente candidato para el tratamiento de psoriasis y cáncer,
especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y
cáncer de próstata. Además, gracias a su actividad de diferenciación
celular relativamente alta, este compuesto proporciona un agente
terapéutico para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas
tales como arrugas, falta de adecuada hidratación dérmica, es decir
piel seca, falta de adecuada firmeza de la piel, es decir piel
flácida, e insuficiente secreción de sebo. Por tanto, el uso de esto
compuestos no sólo da como resultado la hidratación de la piel,
sino que mejora también la función de barrera de la piel. El
derivado 2\beta es 100 veces menos activo que
1,25-(OH)_{2}D_{3}, lo que le hace menos eficaz en
estas
áreas.
áreas.
Los datos de la Tabla 1 muestran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una elevada actividad en comparación con la de la
1,25-(OH)_{2}D_{3}, la hormona natural, en la
estimulación del transporte intestinal de calcio. Además, la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una actividad significativa en la estimulación del
transporte intestinal de calcio, y su actividad es casi la misma
que la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Los datos de la Tabla 1 demuestran también que
la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una actividad de movilización del calcio óseo
superior, en comparación con la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Además, la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una actividad de movilización del calcio óseo
significativa, y su actividad es casi la misma que
1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Una característica muy importante de estos
análogos es que se fijan escasamente o nada en absoluto al receptor
de vitamina D, aunque tienen una actividad biológica superior o
igual que la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Esto sugiere que
tales análogos son profármacos. Es decir, que probablemente son
activados in vivo al ser hidroxilados en posición 25. Una
vez hidroxilados en posición 25, son capaces de fijarse al receptor
de vitamina D y proporcionar actividad. Estos resultados sugieren
que dichos compuestos podrían ser preferibles al fármaco final ya
que son activados lentamente dentro del organismo, proporcionando
una actividad más controlada y prolongada.
Así, los datos de la Tabla 1 ilustran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} puede ser caracterizada por poseer una actividad calcémica
significativa y muy potente, que es superior a la de
1,25-(OH)_{2}D_{3}, y que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene también una actividad calcémica significativa y muy
potente, que es aproximadamente la misma que la de
1,25-(OH)_{2}D_{3}.
La fijación competitiva de los análogos al
receptor intestinal porcino se llevó a cabo por el método descrito
por Dame y otros (Biochemistry 25, 4523-4534,
1986).
La diferenciación de promielocitos
HL-60 a monocitos se determinó de la manera descrita
por Ostrem y otros (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
El transporte intestinal de calcio se determinó
de la manera descrita por Perlman y otros (Biochemistry 29,
190-196, 1990).
Los ensayos in vivo para determinar el
calcio sérico de ratas con una dieta baja en calcio proporcionan una
estimación de la actividad osteoblástica u ósea de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} y de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3}. Los datos de la Tabla 1 muestran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} es significativamente más potente que
1,25-(OH)_{2}D_{3} para incrementar los niveles de calcio
en el plasma a través de la estimulación de los osteoblastos. Al
mismo tiempo, la actividad de la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} sobre el transporte intestinal de calcio es también
significativamente superior a la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}
(Tabla 1). Por tanto, estos datos muestran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una actividad significativa y muy potente sobre el
hueso, que es superior a la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Los datos de la Tabla 1 también muestran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} es sólo ligeramente menos potente que
1,25-(OH)_{2}D_{3} en el incremento del calcio en el
plasma a través de la estimulación de los osteoblastos. Al mismo
tiempo, la actividad de la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} sobre el transporte intestinal de calcio es aproximadamente
la misma que la de 1,25-(OH)_{2}D_{3} (Tabla 1). Por
tanto, estos datos muestran que la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tiene una actividad significativa y muy potente sobre el
hueso, aproximadamente igual a la de
1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Los compuestos Ia y Ib presentan un perfil de
actividad de actividad biológica deseado, y sumamente ventajoso.
Estos compuestos se caracterizan por una actividad de transporte
intestinal de calcio relativamente elevada, en comparación con la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, al tiempo
que presentan también una actividad relativamente elevada, en
comparación con la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}, en su capacidad para movilizar el calcio desde el hueso.
Por tanto, estos compuestos son altamente específicos en su
actividad calcémica. Su actividad de movilización del calcio óseo y
su actividad elevada o normal de transporte intestinal de calcio
permite la administración in vivo de estos compuestos para el
tratamiento de enfermedades óseas metabólicas en las cuales es una
preocupación fundamental la pérdida de hueso. Gracias a su actividad
calcémica sobre el hueso, estos compuestos serán agentes
terapéuticos preferidos para el tratamiento de enfermedades en las
cuales se desee la formación de hueso, tales como la osteoporosis,
en especial la osteoporosis con bajo recambio óseo, la osteoporosis
inducida por esteroides, la osteoporosis senil o la osteoporosis
posmenopáusica, así como la osteomalacia.
La
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} y la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} son mucho menos activas que 1,25-(OH)_{2}D_{3}
en su fijación al receptor de vitamina D (Figura1), y ambas son
sólo ligeramente menos activas que 1,25-(OH)_{2}D_{3} en
provocar la diferenciación del promielocito HL-60
para dar el monocito (Figura 2). Este resultado sugiere que tanto la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} como la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} serán muy eficaces en la psoriasis, ya que tienen una
actividad celular directa para provocar la diferenciación celular y
en la supresión del crecimiento celular. Ello indica también que
ambas tendrán una actividad significativa como agentes
anticancerosos, en especial contra leucemia, cáncer de colon,
cáncer de mama y cáncer de próstata, así como contra afecciones
cutáneas tales como piel seca (falta de hidratación dérmica),
flacidez indebida de la piel (insuficiente firmeza de la piel),
insuficiente secreción de sebo y arrugas. Estos resultados revelan
también que tanto la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} como la
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} serán excelentes candidatas para numerosas terapias en
seres humanos, y que serán útiles en numerosas circunstancias además
el cáncer y la psoriasis, por ejemplo en enfermedades
autoinmunitarias.
Se mantuvo a ratas Spague-Dawley
machos, destetadas, con Diet 11 (0,47% de Ca) + AEK durante 11 días,
seguida por Diet 11 (0,02% de Ca) + AEK durante 31 días. La
administración (por vía intraperitoneal (i.p.) se inició 7 días
antes del sacrificio). Las dosis se administraron sobre una base
diaria, a intervalos de 24 horas. Se extirparon los primeros 10 cm
del intestino, para los estudios del transporte intestinal, y se
recogió el suero para los análisis de movilización de Ca óseo. En
la Tabla 1 se indican los resultados.
Para los fines terapéuticos, los compuestos de
esta invención definidos por las fórmulas Ia y Ib pueden formularse
para aplicaciones farmacéuticas en forma de disolución en
disolventes inocuos, o en forma de emulsión, suspensión o
dispersión en disolventes o vehículos apropiados, o en forma de
píldoras, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de
acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica.
Cualquiera de estas formulaciones puede contener también otros
excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como
estabilizantes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o
agentes emulsionantes o modificadores del sabor.
Los compuestos se pueden administrar por vía
oral, tópica, parenteral o transdérmica. Los compuestos se
administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa
de disoluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o
sólidas a través del tubo digestivo, o en forma de cremas, pomadas,
parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones
transdérmicas. Las dosis de 0,01 \mug a 100 \mug de los
compuestos por día son apropiadas para fines terapéuticos, y dichas
dosis se ajustan a la enfermedad que se está tratando, a su
gravedad y a la respuesta del paciente, como es bien conocido en la
técnica. Como los compuestos presentan especificidad de acción,
cada uno de ellos puede ser administrado, de manera conveniente,
solo o junto con dosis adecuadas de otro compuesto activo de
vitamina D, por ejemplo 1\alpha-hidroxivitamina
D_{2} ó D_{3}, en situaciones en donde resulten ventajosos
distintos grados de movilización mineral del calcio y de
estimulación del transporte del calcio.
Las composiciones para uso en los tratamientos
antes mencionados comprenden una cantidad eficaz de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} o de
(20S)-1\alpha-hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} tales como se definen por las fórmulas Ia y Ib precedentes,
como ingrediente activo, y un vehículo adecuado. Una cantidad eficaz
de dichos compuestos para uso de acuerdo con la presente invención
se sitúa en el intervalo de aproximadamente 0,01 \mug a
aproximadamente 100 \mug por gramo de composición, y se puede
administrar por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral, en
dosis desde aproximadamente 0,01 \mug/día hasta aproximadamente
100 \mug/día.
Los compuestos se puede formular en cremas,
lociones, pomadas, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en formas líquidas tales como soluciones,
emulsiones, dispersiones, o suspensiones en disolventes o aceites
farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas preparaciones
pueden contener, además, otros componentes farmacéuticamente
inocuos o beneficiosos, tales como estabilizantes, antioxidantes,
emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes
modificadores del sabor.
Los compuestos se administran ventajosamente en
cantidades suficientes para provocar la diferenciación de
promielocitos para dar macrófagos normales. Las dosis tales como las
descritas con anterioridad son adecuadas, entendiéndose que las
cantidades administradas deben ajustarse a la gravedad de la
enfermedad, el estado y la respuesta del paciente, como es bien
conocido en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo, y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de las
formulaciones y no perjudiciales para el receptor de las
mismas.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración por vía oral pueden estar en forma
de unidades discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos o
pastillas, que contienen cada una cantidad predeterminada de
ingrediente activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de una
disolución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no
acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión
de agua en aceite.
Las formulaciones para la administración por vía
rectal pueden encontrarse en forma de un supositorio que contiene
el ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o
bien en forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación oleosa o acuosa estéril del ingrediente activo, que
preferiblemente es isotónica con la sangre de quien la recibe.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones de aceite
en agua o de agua en aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o
bien soluciones o suspensiones tales como gotas; o bien
nebulizaciones.
Para el tratamiento del asma o la inhalación de
un polvo, se pueden emplear formulaciones autopropelentes o en
nebulización, dispensadas con un envase a presión para
nebulizaciones, un nebulizador o un atomizador. Cuando se han
dispersado, las formulaciones tienen preferiblemente un tamaño de
partícula dentro del intervalo de 10 a 100 \mum.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de dosificación unitaria, y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Con la expresión "forma de dosificación
unitaria" se quiere significar una dosis unitaria, es decir,
única, que se puede administrar a un paciente en forma de una dosis
unitaria física y químicamente estable que comprende el ingrediente
activo, como tal o en forma de una mezcla del mismo con diluyentes
o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Claims (19)
1.
(20S)-1\alpha-Hidroxi-2\alpha-metil-19-nor-vitamina
D_{3} que tiene la fórmula:
2.
(20S)-1\alpha-Hidroxi-2\beta-metil-19-nor-vitamina
D_{3} que tiene la fórmula:
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de psoriasis.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de
leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de
esclerosis múltiple, lupus, diabetes sacarina, rechazo de huésped
contra injerto, y rechazo de trasplantes de órganos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
seleccionada de artritis reumatoide, asma y enfermedades
inflamatorias del intestino.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de una afección cutánea seleccionada de
arrugas, falta de adecuada firmeza de la piel, falta de adecuada
hidratación dérmica, e insuficiente secreción de sebo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
para uso en el tratamiento de una enfermedad ósea metabólica donde
se desea mantener o incrementar la masa ósea.
9. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
10. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada
de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de
próstata.
11. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
autoinmunitaria seleccionada de esclerosis múltiple, lupus,
diabetes sacarina, rechazo de huésped contra injerto, y rechazo de
trasplantes de órganos.
12. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
seleccionada de artritis reumatoide, asma y enfermedades
inflamatorias del intestino.
13. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una afección cutánea
seleccionada de arrugas, falta de adecuada firmeza de la piel,
falta de adecuada hidratación dérmica, e insuficiente secreción de
sebo.
14. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ósea
metabólica donde se desea mantener o incrementar la masa ósea.
15. El uso según la reivindicación 9 ó 13, en
donde el medicamento es adecuado para la administración por vía
oral, parenteral, transdérmica o tópica.
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 ó 14, en donde el medicamento es adecuado
para la administración por vía oral, parenteral o transdérmica.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, adecuado para la administración en una
pauta de 0,01 \mug/día a 100 \mug/día.
18. El uso según la reivindicación 14, en donde
la enfermedad es osteoporosis senil, osteoporosis posmenopáusica,
osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis con bajo recambio
óseo, u osteomalacia.
19. Un compuesto que tiene la fórmula:
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