ES2309373T3 - Derivados de 1-aminociclohexano-4-sustituidos utiles como ligandos del receptor orl1 y del receptor mu-opioide. - Google Patents
Derivados de 1-aminociclohexano-4-sustituidos utiles como ligandos del receptor orl1 y del receptor mu-opioide. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 1-aminociclohexano 4-sustituidos de fórmula general I, (Ver fórmula) donde n = 0 ó 1; X = un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH2, C(O)CH= ó C(O)NHCH2; R 1 y R 2 significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R 1 y R 2 forman conjuntamente un anillo y significan (CH2)5; R 3 representa alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1 - 4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R 4 y R 5 representan, independientemente entre sí, H o (CH2)mR 7 ; siendo m = 0-6 y R 7 se selecciona entre H, cicloalquilo(C3 - 8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R 4 y R 5 ser igual a H; con la condición de que cuando n = 1, uno de los grupos R 1 o R 2 significa CH3 y el otro grupo R 1 o R 2 significa H, R 3 significa fenilo y R 5 significa H, el grupo R 4 no es 4-fluorofenilo; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Description
Derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos útiles como ligandos del receptor ORL1
y del receptor \mu-opioide.
La presente invención se refiere a derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos, a
procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like -
análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y
en la médula espinal y que presenta una alta afinidad por el
receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores
opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos
del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los
péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por
nociceptina conduce a una inhibición de la
adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535).
Después de una administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794). Estos resultados se pueden explicar como
una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este
contexto, también se ha podido identificar una actividad ansiolítica
de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales
también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, en especial después de su administración intratecal. La
nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos
de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones
(King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116).
También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es
especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la
nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios
espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos,
cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J.
Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 interviene además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y en muchos otros procesos. En un
artículo de la revista especializada de Calo y col. (Br. J.
Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) aparece una
sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los
que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría
desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia,
estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en
\mu-agonistas tales como la morfina, tratamiento
de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a
opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos
de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de
neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y
dopamina, y, en consecuencia, en enfermedades neurodegenerativas;
influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una
erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión
arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal
(diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de
micturición (incontinencia urinaria). También se discute la
utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos
(también en administración conjunta con opioides) o como
nootrópicos.
Por ello, las posiblidades de utilización de los
compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son
variadas. Junto a éstos, receptores opioides tales como el receptor
\mu y otros subtipos desempeñan un papel importante precisamente
en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las
indicaciones mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que
el compuesto también tenga efecto en estos receptores opioides.
Los documentos WO01/87838 y US4113866 describen
compuestos adecuados para el tratamiento del dolor.
Un objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema
nociceptina/receptor ORL1 y/o el receptor
\mu-opioide y, con ello, que fueran adecuados para
medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes
enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado
actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones
mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos de fórmula general I,
donde
- n =
- 0 ó 1;
- X =
- un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH_{2}, C(O)CH= ó C(O)NHCH_{2};
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R^{1}
y R^{2} forman conjuntamente un anillo y significan
(CH_{2})_{5};
- R^{3}
- representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
R^{4} y R^{5} representan,
independientemente entre sí, H o
(CH_{2})_{m}R^{7};
- \quad
- siendo m = 0-6 y R^{7} = H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R^{4} y R^{5} ser igual a H;
con la condición de que cuando n = 1, uno de los
grupos R^{1} o R^{2} significa CH_{3} y el otro grupo R^{1}
o R^{2} significa H, R^{3} significa fenilo y R^{5} significa
H, el grupo R^{4} no es 4-fluorofenilo;
en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus
sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma
de sus solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos según la invención
muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con
otros receptores opioides, en particular con el receptor
\mu-opioide.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma
simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto,
alquilo(C_{1-2}) representa C1- o
C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o
C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6-
o C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún
sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o
cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la
sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios
grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo
entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de
forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y
OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede
estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o etoxi.
\newpage
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de
anillo con como mínimo un anillo aromático, pero sin heteroátomos
en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que
pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar
sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un
sistemas de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo
insaturado, que contiene uno o más heteroátomos del grupo formado
por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar
sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de
los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno,
benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol,
benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano,
carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o
heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un
alquilo(C_{1-6}) (saturado), un
alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto:
el grupo R^{22} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado,
no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su
vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, no
pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez
con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado,
no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su
vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
con un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y la sal
citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El
clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) -
como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico,
que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
correspondientes como anión con como mínimo un catión inorgánico
que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
Para una forma de realización preferente de los
derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos según la invención es aplicable lo
siguiente:
Son especialmente preferentes los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos en
los que R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí,
CH_{3} o H, no siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo
tiempo.
En el sentido de esta invención también son
preferentes los derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos en los que
- \quad
- R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
- \quad
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
en particular
- \quad
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos en
los que R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo,
en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente
preferente fenilo.
También son preferentes los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos en
los que
- \quad
- R^{7} significa H; ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, acenaftilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Son totalmente preferentes los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos en
los que R^{7} representa indolilo sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido.
Además, son totalmente preferentes los derivados
de 1-aminociclohexano 4-sustituidos
del siguiente grupo:
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
apolar)
apolar)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
polar)
polar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
diastereoisómeros)
*
{1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
polar y apolar)
polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar) o hemicitrato (diastereoisómero
apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona;
clorhidrato
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
clorhidrato
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (diaste-
reoisómero polar y apolar)
reoisómero polar y apolar)
\newpage
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
diastereoisómeros)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar y polar)
*
2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar).
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias según la invención actúan, por
ejemplo, sobre el receptor ORL1, que es importante en relación con
diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios
activos farmacéuticos para medicamentos. Por consiguiente, otro
objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como
mínimo un derivado de 1-aminociclohexano
4-sustituido.
Además de como mínimo un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según la invención, los medicamentos según la invención contienen,
en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también
materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes,
colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos
líquidos, en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como
medicamentos semisólidos, en forma de granulados, tabletas,
pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de
los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los
mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía
oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la
administración oral son adecuados los preparados en forma de
tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y
para la administración parenteral, tópica o por inhalación son
adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un
emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención de forma retardada. En principio, a los
medicamentos según la invención se les pueden añadir otros
principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función de su peso, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente
de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según la invención.
\newpage
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de como mínimo un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido,
también contenga otro principio activo, en particular un opioide,
preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un
anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de 1-aminociclohexano
4-sustituido según la invención en forma de
diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en
forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros
y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado
actual de la técnica, el receptor ORL1 ha sido identificado
principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención se pueden utilizar para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según la invención para producir un medicamento para el tratamiento
del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o
crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según la invención para producir un medicamento para el tratamiento
de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el
estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje
y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o
dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones
sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión,
tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal
deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia,
obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia
urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o
para la administración conjunta en caso de tratamiento con un
analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o
antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad
motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas
con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para
reducir el potencial de adicción a opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas,
puede ser preferible que el derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero
puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en
procedimientos para la preparación de los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y
los ejemplos. En este contexto son particularmente adecuados los
siguientes procedimientos para la preparación de derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención con los pasos indicados más abajo,
- \quad
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
- \quad
- R^{01} y R^{02}, independientemente entre sí, representan un grupo protector o tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de fórmula I según la invención y "Bn" representa el grupo protector bencilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento
I
Las piperidinas 3-sustituidas se
preparan análogamente a partir de 3-piperidona.
En el procedimiento I para preparar derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos de
fórmula general I donde n significa 0, una maleimida o su
N-metil-derivado se somete a
reacción con R^{4}H, con adición de un ácido, por ejemplo ácido
acético, con o R^{4}M, siendo M Li o MgX (X = Cl, Br). En caso
dado, el producto obtenido se desmetila por la adición de una base,
por ejemplo NaOH, y adición subsiguiente de una fuente de
NH_{4}^{+}, por ejemplo NH_{4}OAc, y a continuación se reduce
con hidruro de litio-aluminio para obtener el
derivado pirrolidina correspondiente.
Para preparar derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos de
fórmula general I donde n significa 1, una
4-piperidona o 3-piperidona, o los
derivados N-bencilo correspondientes, se someten a
reacción con R^{4}H añadiendo un ácido, por ejemplo ácido
acético, o con R^{4}M, siendo M Li o Mg, y adición de ácido. En
caso dado, la tetrahidropiridina obtenida se reduce, por ejemplo
con H_{2}/Pd, para obtener la piperidina correspondiente.
El derivado de pirrolidina o piperidina obtenido
se somete a reacción con un derivado de
4-aminociclohexanona adecuado bajo condiciones
conocidas por los especialistas para la aminación reductora, por
ejemplo con hidruros como borohidruro de sodio o litio,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro
de diisobutilaluminio, borohidruro de
tri(sec-butilo)-litio
(L-Selectride®) o hidruro de
litio-aluminio, para obtener los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención.
La literatura da a conocer la preparación de
4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J.
Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
El aislamiento de los compuestos según la
invención mediante cromatografía en columna, con gel de sílice como
fase estacionaria y acetato de etilo, metanol, mezclas de acetato de
etilo y metanol o mezclas de acetato de etilo y dietil éter como
eluyentes, conduce a una separación de los diastereoisómeros de
diferente polaridad. Éstos se caracterizaron conforme a su tiempo
de propagación durante la separación como "diastereoisómero con
la mayor apolaridad" (tiempo de propagación más corto) hasta
"diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de
propagación más largo).
Procedimiento
II
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento II para la preparación de
derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos de fórmula general I, los derivados
de 4-aminociclohexanona: a) se someten a reacción
con cloruro de metoxitrifosfonio y una base, por ejemplo hidruro de
sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl, para
obtener los aldehídos correspondientes. Los ácidos carboxílicos
correspondientes se obtienen mediante adición de un agente
oxidante, por ejemplo permanganato de potasio; b) los derivados de
4-aminociclohexanona también se puede someter a
reacción con éster trimetilsilílico de ácido fosfonoacético y una
base, por ejemplo hidruro de sodio, para obtener derivados de ácido
ciclohexilidenacético. En caso dado, el enlace doble también se
hidrogena, por ejemplo con H_{2}/Pd.
Los derivados de ácido carboxílico así obtenido
se someten a reacción con los derivados de piperidina, pirrolidina
y tetrahidropiridina arriba descritos utilizando reactivos de
acoplamiento conocidos por los especialistas de la química de los
péptidos, o después de la conversión de los ácidos carboxílicos en
cloruros de ácido o ésteres activo, por ejemplo éster
4-nitrofenílico o
N-hidroxisuccinimida éster.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento
III
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento III, los derivados de
4-aminociclohexanona o los ciclohexanocarbaldehídos
descritos en el procedimiento II se someten a reacción con
hidroxilamina para obtener la oxima, que después se reduce con un
agente reductor, por ejemplo hidruro de
litio-aluminio, para obtener la amina. Después de
someter a reacción la amina con cloroformiato de etilo, los
productos se someten a reacción con los derivados de piperidina,
pirrolidina y tetrahidropirideno descritos en el procedimiento I, a
una temperatura entre 50 y 130ºC, para obtener las ureas según la
invención. También se pueden someter a reacción los
4-aminociclohexanocarbaldehídos con derivados de
piperidina, pirrolidina y tetrahidropirideno bajo condiciones
conocidas por los especialistas para la aminación reductora, por
ejemplo con hidruros como borohidruro de sodio o litio,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro
de diisobutilaluminio, borohidruro de
tri-(sec-butilo)-litio
(L-Selectride®) o hidruro de
litio-aluminio, para obtener las aminas según la
invención.
El aislamiento de los compuestos según la
invención mediante cromatografía en columna con gel de sílice como
fase estacionaria conduce a una separación de los diastereoisómeros
de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron conforme a su
tiempo de propagación durante la separación como "diastereoisómero
con la mayor apolaridad" (tiempo de propagación más corto) hasta
"diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de
propagación más largo).
\newpage
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación
"equivalentes" significa equivalentes de cantidades de
sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión,
"desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente,
"abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc."
concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días,
"% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por
ciento en masa, y "M" es una indicación de la concentración en
mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos se indican siempre en
volumen/volumen.
Los compuestos utilizados más abajo son o bien
comerciales o su preparación es conocida en el estado actual de la
técnica o ha sido derivada del estado actual de la técnica de modo
evidente para los especialistas.
Se disolvieron indol (4,38 g, 40 mmol) y
maleimida (7,84 g, 80 mmol) en ácido acético concentrado (35 ml) y
la solución se agitó durante 36 h a reflujo. Después de enfriar la
carga, se añadió lentamente agua gota a gota (10 ml). A
continuación, la solución se mantuvo durante 24 h en el
refrigerador. El sólido formado se filtró. De este modo se obtuvo
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona
con un rendimiento de 3,24 g (38%) en forma de un sólido marrón.
Se suspensió hidruro de
litio-aluminio (2,86 g, 75,6 mmol) en THF seco (50
ml) bajo exclusión de humedad en el aire. La suspensión se enfrió
con un baño de hielo-sal común hasta una temperatura
interior de aproximadamente 0ºC. A continuación, se añadió
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona
(3,24 g, 15,12 mmol) poco a poco a lo largo de 15 min. Después de
aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción había alcanzado la TA y
después se calentó a ebullición bajo reflujo durante 32 h. Después
de enfriarla, la mezcla de reacción se combinó primero
cuidadosamente con THF húmedo (5 ml de agua en 25 ml de THF), luego
con hidróxido sódico 5M (3 ml) y finalmente con agua (3 ml). La
carga se agitó durante 20 min y se filtró a través de tierra de
diatomeas. La mezcla de disolventes obtenida después de varios
lavados de la torta de filtrado con metanol se concentró hasta
sequedad. El residuo oleaginoso obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice con metanol/amoníaco
acuoso al 30 por ciento (20:1). El producto se filtró otra vez a
través de tierra de diatomeas. La solución obtenida después de
varios lavados de la tierra de diatomeas con cloroformo se concentró
hasta sequedad. De este modo se obtuvo el producto deseado con un
rendimiento de 670 mg (24%) en forma de un aceite viscoso.
En una mezcla de
1,2-dicloroetano seco (5 ml) y tetrahidrofurano (15
ml) se disolvieron
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(186 mg, 1 mmol). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (57
\mul, 1 mmol) y sulfato de sodio (500 mg). Después de un tiempo de
reacción de 15 min, la mezcla de reacción se combinó con
triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,5 mmol) y se agitó durante
4 d a TA. Para el procesamiento, el disolvente se retiró por
destilación y la carga se mezcló con una disolución saturada de
bicarbonato sódico (20 ml) y agua (20 ml). Esta fase acuosa se
extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación cromatográfica de
la mezcla de sustancias en gel de sílice se llevó a cabo con
metanol/amoníaco acuoso al 30 por ciento (500:1). Al disolver la
mezcla de sustancias en el eluyente precipitó un sólido incoloro,
que se separó por filtración. Este se identificó mediante análisis
espectroscópico por NMR como el diastereoisómero apolar de
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina.
El diastereoisómero apolar se obtuvo con un rendimiento de 79 mg
(20%). La mezcla de sustancia restante se purificó mediante
cromatografía flash. Se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros con un
rendimiento de 136 mg (35%).
Para preparar el diclorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(79 mg, 0,2 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml), se
combinó con Me_{3}SiCl (65 \mul, 0,5 mmol) y se agitó durante 2
h a TA. El sólido formado se separó por filtración. De este modo se
obtuvo el diclorhidrato de la base apolar con un rendimiento de 77
mg (82%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
181-209ºC (Ejemplo 1).
Para preparar el diclorhidrato de
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
la mezcla de diastereoisómeros (136 mg, 0,35 mmol) se disolvió en
etil metil cetona (5 ml), se combinó con Me_{3}SiCl (111 \mul,
0,87 mmol) y se agitó durante 1 h a TA. El sólido formado se separó
por filtración. De este modo se obtuvo el producto con un
rendimiento de 145 mg (90%) en forma de un sólido incoloro con un
p.f. de 182-206ºC.
Se disolvió
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(2 g, 9,25 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió
Pd/carbono (100 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante
8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través
de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se
concentró y se secó. Se obtuvo
5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
con un rendimiento de 2 g (100%) y un p.f. de
156-158ºC.
Se disolvió
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(218 mg, 1 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexano
(217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml).
A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos, que
se pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El
diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 210 mg (48%); el diastereoisómero polar se
obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 80 mg
(18%).
Para preparar el diclorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(210 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (155 \mul, 1,2 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de la amina apolar con un rendimiento de 180 mg
(73%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
249-251ºC (Ejemplo 3).
Para preparar el diclorhidrato polar, el
diastereoisómero polar de
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(80 mg, 0,18 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (60 \mul, 0,45 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de la amina polar con un rendimiento de 80 mg
(86%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
198-200ºC (Ejemplo 4).
Se disolvió
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(3 g, 16,5 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió
Pd/carbono (150 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante
8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través
de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se
concentró y se secó. Se obtuvo el
3-piperidin-4-il-1H-indol
con un rendimiento de 3,3 g (100%) y un p.f. de
190-192ºC.
Se disolvió
3-piperidin-4-il-1H-indol
(200 mg, 1 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20 ml).
A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se
pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El
diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar se obtuvieron en
cada caso en forma de aceites incoloros con un rendimiento de 90 mg
(22%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diclorhidrato polar, el
diastereoisómero polar de
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(90 mg, 0,22 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (70 \mul, 0,55 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato de la amina polar con un rendimiento de 106 mg
(100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
247-249ºC
(Ejemplo 5).
(Ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diclorhidrato apolar, el
diastereoisómero apolar de
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(90 mg, 0,22 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (70 \mul, 0,55 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de la amina apolar con un rendimiento de 106 mg
(100%) en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
263-265ºC (Ejemplo 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(2 g, 9,44 mmol) en metanol (50 ml) bajo argón. Después se añadió
Pd/carbono (100 mg, 5%) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante
8 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró a través
de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 20 ml). El filtrado se
concentró y se secó. Se obtuvo
5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
con un rendimiento de 1,9 g (88%) y un p.f. de
160-162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
(461 mg, 2 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexano
(435 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (40 ml).
A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg, 2,8 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (20 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se
pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El
diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 590 mg (68%); el diastereoisómero polar se
obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 170 mg
(20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diclorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(590 mg, 1,37 mmol) se disolvió en etil metil cetona (7 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (435 \mul, 3,4 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
apolar con un rendimiento de 690 mg (100%) en forma de un sólido
incoloro con un p.f. de 224-226ºC (Ejemplo 7).
\newpage
Para preparar el diclorhidrato, el
diastereoisómero polar de
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(170 mg, 0,4 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (125 \mul, 1,0 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
polar con un rendimiento de 200 mg (100%) en forma de un sólido
incoloro con un p.f. de 201-203ºC (Ejemplo 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió KOH (2,12 g, 37,8 mmol), indol (1,0
g, 8,54 mmol) y clorhidrato de
1-bencil-3-piperidona
(4,82 g, 21,34 mmol) en metanol (20 ml) y se calentaron a 65ºC
durante 8 h bajo argón. A la mezcla se añadió, a TA, agua (40 ml),
gota a gota, a lo largo de 40 min. Después se eliminó el metanol por
destilación y la fase acuosa se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. El
3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol
se purificó mediante cromatografía con ciclohexano/EE (1:1). Se
obtuvo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 860 mg
(35%) y un p.f. de 105-107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol
(430 mg, 1,48 mmol) en metanol (30 ml) bajo argón. Después se
añadió Pd/carbono (43 mg, 10%) y la mezcla de reacción se hidrogenó
durante 16 h a 2 bar. Para el procesamiento, la solución se filtró
a través de gel de sílice y se lavó con metanol (10 x 10 ml). El
filtrado se concentró y se secó. Se obtuvo
3-piperidin-3-il-1H-indol
con un rendimiento de 233 mg (79%) en forma de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-piperidin-3-il-1H-indol
(233 mg, 1,16 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(253 mg, 1,16 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20
ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1,16 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (350 mg, 1,63 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (20 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que se
pudieron separar mediante cromatografía con metanol. El
diastereoisómero apolar se obtuvo en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 208 mg (45%); el diastereoisómero polar se
obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 50 mg
(11%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diclorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(208 mg, 0,52 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (165 \mul, 1,3 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
apolar con un rendimiento de 245 mg (100%) en forma de un sólido
incoloro con un p.f. de 188-190ºC (Ejemplo 9).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diclorhidrato polar, el
diastereoisómero polar de
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
(50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (40 \mul, 0,3 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diclorhidrato de
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
polar con un rendimiento de 59 mg (100%) en forma de un sólido
incoloro con un p.f. de 186-188ºC (Ejemplo 10).
A una solución de ácido
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilidenacético
(891 mg, 3,0 mmol) en dimetilformamida seca (15 ml) se añadieron
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(810 mg, 6,0 mmol),
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(558 mg, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,666 ml, 6,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (1,2 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 4 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco la
diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
una disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso
precipitó más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó
con agua (300 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35
mmol) y se mantuvo durante 3 d a 5ºC. Durante este tiempo, precipitó
el producto crudo de la amida en forma de un sólido beige (994 mg).
Después de separación cromatográfica en gel de sílice (80 g) con
EE/metanol (1:1) se aisló
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
con un rendimiento del 46% (585 mg) y un p.f. de
94-97ºC en forma de un sólido incoloro. El compuesto
se obtuvo en forma de mezcla de diastereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(200 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (0,09 ml, 0,7 mmol). Después de 1,5
h se obtuvo el clorhidrato en forma de un compuesto incoloro con un
p.f. de 220-223ºC y un rendimiento del 96% (210 mg)
en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 11).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 12 y
13
Se disolvió
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(0,701 g, 2,98 mmol), bajo argón, en una mezcla de
1,2-dicloroetano (20 ml) y tetrahidrofurano (15 ml),
y se combinó con
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(0,554 g, 2,98 mmol) y ácido acético (0,164 ml, 2,98 mmol). La
solución transparente de color marrón claro se agitó durante 15 min
a TA y después se combinó con triacetoxiborohidruro de sodio (0,9 g,
4,2 mmol). Después de 3 d de agitación a TA, la mezcla de reacción
se concentró y el residuo sólido incoloro se agitó con NaOH 1M (50
ml) y EE (40 ml) durante 20 min a TA. Una parte del sólido no se
disolvió. Ésta se filtró y se lavó con EE (10 ml). De este modo se
obtuvo el diastereoisómero apolar en forma de un sólido incoloro
(629 mg). Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se
extrajo con EE (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. Se obtuvo un residuo sólido de color marrón claro
(0,558 g), que se separó en los dos diastereoisómeros por
cromatografía en columna con metanol/amoníaco acuoso al 30 por
ciento (75:1). De este modo se obtuvieron de forma
diastereoisoméricamente pura el diastereoisómero apolar de
{1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina
en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
248-250ºC y un rendimiento total de 0,682 g (57%) y
también el diastereoisómero polar en forma de un sólido incoloro
(0,331 g, 27%, p.f. 201-205ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero apolar de
{1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina
(300 mg, 0,74 mmol), muy poco soluble, se disolvió bajo
calentamiento en una mezcla de metanol (80 ml), etil metil cetona
(30 ml) y cloroformo (20 ml) y se combinó con ácido clorhídrico
isopropanólico 5,5M (0,4 ml, 2,22 mmol). La solución, antes turbia,
se volvió inmediatamente transparente. Dos horas después se
concentró a aproximadamente 5 ml. Después de añadir éter (10 ml),
la mezcla se agitó durante una noche. Después de 18 h se pudo
filtrar el diclorhidrato apolar (Ejemplo 13). Se aisló en forma de
una sustancia incolora, cristalina, con un p.f. de
208-210ºC y un rendimiento del 96% (338,8 mg).
A una solución del diastereoisómero polar de
{1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}di-
metilamina (330 mg, 0,81 mmol) en etil metil cetona (25 ml) y metanol (5 ml) se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5,5M (0,44 ml, 2,43 mmol). Después de 2 h de reacción se pudo filtrar el diclorhidrato polar (Ejemplo 12) con un rendimiento del 92% (358 mg) y un p.f. de 223-230ºC.
metilamina (330 mg, 0,81 mmol) en etil metil cetona (25 ml) y metanol (5 ml) se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5,5M (0,44 ml, 2,43 mmol). Después de 2 h de reacción se pudo filtrar el diclorhidrato polar (Ejemplo 12) con un rendimiento del 92% (358 mg) y un p.f. de 223-230ºC.
\newpage
Ejemplos 14 y
15
A una solución de
5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(317,9 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (528,7 mg, 1,5 mmol). A continuación, la mezcla se coció
bajo reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se encontraba en
forma de suspensión a TA. El sólido se separó por filtración, se
lavó con dioxano frío (3 x 1 ml) y se secó. El sólido era una parte
del diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(99 mg, p.f. 120-125ºC, 14%). La solución de
reacción (filtrado y fases de lavado) se concentró. El residuo
contenía fenol y también el producto apolar y residuos del producto
polar. Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se
utilizó metanol (900 ml). De este modo se obtuvo en forma pura el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(234 mg, p.f. 98-104ºC, 32%) y otra parte del
diastereoisómero polar (120 mg, p.f. 108-111ºC,
16%).
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(230 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etanol abs. (8 ml). Después se
añadió gota a gota, bajo agitación a TA, ácido cítrico (91 mg, 0,47
mmol) disuelto en etanol caliente (1 ml). Después de una hora de
agitación a TA sólo se había producido un poco de precipitado. La
mezcla de reacción se combinó con 25 ml de dietil éter y se agitó
de nuevo durante aproximadamente 1 h a TA. El precipitado se filtró,
se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. El
diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(237 mg, p.f. 142-145ºC, 74%, Ejemplo 14) era un
sólido de color amarillo claro.
El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(186 mg, 0,38 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml). Después se
añadió gota a gota, bajo agitación a TA, ácido cítrico (73,4 mg,
0,38 mmol) disuelto en etanol caliente (1 ml). Se produjo
espontáneamente un precipitado de color naranja intenso. Una hora
después, el precipitado se separó por filtración, se lavó con
Et_{2}O (4 x 2 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar
de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(190 mg, p.f. 110-130ºC, 73%, Ejemplo 15) era un
sólido de color naranja.
Ejemplos
16-18
A una solución de
3-piperidin-4-il-1H-indol
(340,5 mg, 1,7 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (599 mg, 1,7 mmol). A partir de 40ºC, la mezcla de
reacción consistía en una solución transparente. Ésta se coció bajo
reflujo durante 24 h. No se produjo ningún precipitado, ni siquiera
a TA. El disolvente se eliminó por destilación en vacío. Además de
fenol, el residuo contenía los dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se
utilizo metanol/EE (1:1; 800 ml) y metanol (500 ml). De este modo
se obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar (281 mg, p.f.
89-93ºC, 36%) y el diastereoisómero polar (262 mg,
p.f. 104-107ºC, 34%) de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(280 mg, 0,61 mmol) se disolvió en etanol abs. (16 ml) y DCM (6
ml). Después se añadió ácido cítrico (118 mg, 0,616 mmol) de una
sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 20 min
comenzó a producirse un precipitado incoloro. La suspensión se
agitó durante 24 h a TA. Después, el precipitado se separó por
filtración y se lavó con etanol (2 x 1 ml) y dietil éter (4 x 2
ml). Se obtuvo el diastereoisómero apolar de hemicitrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(241 mg, p.f. 165-168ºC, 61%, Ejemplo 16) en forma
de un sólido incoloro.
El filtrado se concentró a 3 ml de solución y se
combinó poco a poco con dietil éter (12 ml). El precipitado formado
se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se
secó. Se trataba del diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(78 mg, p.f. 120-128ºC, 20%, Ejemplo 17) en forma
de un sólido de color blanco grisáceo.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(262 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etanol abs. (7 ml) y DCM (2 ml).
Después se añadió ácido cítrico (111 mg, 0,575 mmol) de una sola
vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de varias horas
de agitación a TA no se había producido ningún precipitado. El
disolvente se separó por destilación en vacío excepto
aproximadamente 2 ml. Mediante adición de dietil éter (15 ml) se
produjo un precipitado. Éste se filtró, se lavó con dietil éter (3
x 2 ml) y se secó. El sólido de color crema era el diastereoisómero
polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(348 mg, 94%, Ejemplo 18).
Ejemplos 19 y
20
A una suspensión de
5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
(516 mg, 2,2 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió la mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (774 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción consistía en
una suspensión incluso a 100ºC. Ésta se coció bajo reflujo durante
40 h. Para el procesamiento, el precipitado presente se separó por
filtración, se lavó con dioxano (1 x 1 ml) y con dietil éter (3 x 2
ml) y se secó en vacío. El sólido aislado (183 mg, 17%, p.f.
145-150ºC) era una parte muy contaminada del
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice [20
g, eluyente: metanol (500 ml)]. La solución madre y las fases de
lavado se concentraron en vacío. Además de fenol, el residuo
contenía los dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (75 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). Así obtuvo el diastereoisómero
apolar (335 mg, p.f. 205-207ºC, 31%) y el
diastereoisómero polar (115 mg, p.f. 140-143ºC,
11%) de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
en forma de sólidos de color amarillo.
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(327 mg, 0,66 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml) y DCM (4
ml). Después se añadió ácido cítrico (129 mg, 0,67 mmol) de una
sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de una hora
de agitación a TA se produjo un precipitado. La suspensión se agitó
durante 18 h a TA. Después, ésta se combinó con dietil éter (35 ml)
y se agitó de nuevo durante 2 h. El precipitado incoloro se separó
por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en
vacío. El hemicitrato apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(355 mg, p.f. 152-156ºC, 79%, Ejemplo 20) era un
sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(267 mg, 0,54 mmol) se disolvió en etanol abs. (7 ml). Después se
añadió ácido cítrico (105,1 mg, 0,55 mmol) de una sola vez bajo
agitación a aproximadamente 35ºC. Después de varias horas de
agitación a TA no había ningún precipitado visible. La mezcla de
reacción se redujo a aproximadamente 1 ml de solución y se combinó
poco a poco con dietil éter (25 ml). Después de 18 h, el precipitado
formado se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O (3 x 2 ml)
y se secó en vacío. El citrato polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(324 mg, p.f. 125-130ºC, 88%, Ejemplo 19) era un
sólido incoloro.
Ejemplos 21 y
22
Como alternativa al
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo, para la síntesis de las ureas a partir de los derivados
de piperidina y pirrolidina también se puede utilizar
4-(dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de 4-nitrofenilo. Éste se prepara análogamente a
partir de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
y cloroformiato de 4-nitrofenilo en
DCM/piridina.
El cloroformiato de
4-nitrofenilo (913,5 mg, 4,53 mmol) disuelto en DCM
abs. (15 ml) se añadió lentamente gota a gota a una solución de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(1 g, 4,3 mmol) en DCM abs. (15 ml) y piridina (766 \mul, 9,49
mmol) bajo enfriamiento con agua helada. A continuación, la mezcla
se agitó durante 20 h a TA. Para el procesamiento, la mezcla de
reacción roja se lavó con agua (3 x 10 ml), con HCl 1M (3 x 10 ml)
y con NaOH 1M (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentró por evaporación. El
residuo consistía en una mezcla de los diastereoisómeros de éster
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de 4-nitrofenilo (1,25 g, aceite marrón rojizo,
73%).
A una solución de
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(411,8 mg, 2,08 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió la mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de 4-nitrofenilo (825,5 mg, 2,08 mmol). A partir de
60ºC, la mezcla de reacción consistía en una solución transparente
de color marrón rojizo. Ésta se coció bajo reflujo durante 12 h.
Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por destilación en
vacío. Además de nitrofenol, el residuo contenía los dos
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (120 g). Como eluyente se
utilizó metanol (2.000 ml). De este modo se obtuvo el
diastereoisómero apolar (351 mg, p.f. 204-206ºC,
37%) y el diastereoisómero polar (270 mg, p.f.
112-115ºC, 28%) de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
en forma de sólidos de color amarillo claro.
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(337 mg, 0,738 mmol) se disolvió en etanol abs. (22 ml) y DCM (4
ml). Después se añadió ácido cítrico (143 mg, 0,745 mmol) de una
sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 10 min se
produjo una pequeña cantidad de precipitado de color amarillo
claro. La suspensión se agitó durante 4 h a TA. La cantidad de
disolvente se redujo en vacío a aproximadamente 10 ml. Después, la
suspensión se combinó con dietil éter (70 ml) y se agitó de nuevo
durante 2 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero
apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(393 mg, p.f. 152-155ºC, 82%, Ejemplo 21) era un
sólido de color beige.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(256 mg, 0,56 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml) y DCM (2
ml). Después se añadió ácido cítrico (108,8 mg, 0,57 mmol) de una
sola vez bajo agitación a aproximadamente 35ºC. Después de cuatro
horas de agitación a TA sólo se veían gotas marrones en la pared
del matraz. La solución sobrenadante se decantó y se concentró en
vacío a aproximadamente 5 ml. Después se añadió dietil éter (50 ml)
poco a poco a TA. Dos horas después, el precipitado formado se
separó por filtración, se lavó con éter (2 x 3 ml) y se secó en
vacío. El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(222 mg, p.f. 125-130ºC, 61%, Ejemplo 22) era un
sólido de color marrón claro.
Ejemplos 23 y
24
A una solución de
5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol
(240,1 mg, 1,1 mmol) en dioxano (11 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbmato
de fenilo (387,7 mg, 1,1 mmol). La solución se coció bajo reflujo
durante 16 h. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por
destilación en vacío. Además de fenol, el residuo contenía los dos
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los dos diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (25 mg). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). De este modo se obtuvieron en
forma pura el diastereoisómero apolar (150 mg, p.f.
95-98ºC, 29%) y el diastereoisómero polar (120 mg,
p.f. 206-208ºC, 23%) de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(150 mg, 0,314 mmol) se disolvió en etanol abs. (11 ml) y DCM (2
ml). Después se añadió ácido cítrico (61,1 mg, 0,318 mmol) de una
sola vez bajo agitación a aproximadamente 40ºC. Después de 10 min se
produjo un precipitado incoloro. Después de cinco horas de
agitación a TA, la suspensión se mantuvo en el refrigerador a lo
largo de la noche. Veinte horas después, el precipitado se separó
por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en
vacío. El diastereoisómero apolar de hemicitrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(117 mg, p.f. 162-166ºC, 56%, Ejemplo 23) era un
sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(120 mg, 0,252 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Después se
añadió ácido cítrico (48,9 mg, 0,254 mmol) de una sola vez bajo
agitación a aproximadamente 40ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 20 h a TA. A lo largo de este tiempo no se produjo ningún
precipitado. El etanol se eliminó por destilación hasta sequedad y
el residuo se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(168 mg, p.f. 110-115ºC, 99%, Ejemplo 24) era una
espuma sólida de color crema.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético
(296 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(270 mg, 2,0 mmol),
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(199 mg, 1,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,222 ml, 2,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (413 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 7 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco
la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso se precipitó más urea, que
también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se
combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante
16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
en forma de un sólido amarillo (213 mg, 49%). Después de separación
cromatográfica en gel de sílice (30 g) con EE/metanol (3:1) se
aisló la
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
con un rendimiento del 35% (153 mg) en forma de un sólido de color
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
(150 mg,
0,34 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,063 ml, 0,5 mmol). Una hora después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido de color marrón rojizo con un p.f. de 177-182ºC y un rendimiento del 69% (112 mg) (Ejemplo 25).
0,34 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,063 ml, 0,5 mmol). Una hora después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido de color marrón rojizo con un p.f. de 177-182ºC y un rendimiento del 69% (112 mg) (Ejemplo 25).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético
(592 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(540 mg, 4,0 mmol),
3-piperidin-4-il-1H-indol
(400 mg, 2,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,444 ml, 4,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (826 mg, 4,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 4 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco
la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitaron unos productos
oleaginosos que no pudieron ser separados por filtración. La mezcla
de reacción se extrajo con DCM (3 x 70 ml), los extractos se
reunieron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml). Después
de secado, se concentró la fase orgánica, con lo que se obtuvo
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
en forma de un producto crudo oleaginoso de color marrón. Después
de separación cromatográfica en gel de sílice (70 g) con EE/metanol
(2:1) se aisló la
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
con un rendimiento del 41% (359 mg) en forma de un sólido espumoso
de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
(344 mg, 0,779 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (0,15 ml, 1,2 mmol). Cuarenta y
cinco minutos después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido
de color beige con un p.f. de 178-180ºC y un
rendimiento del 65% (242 mg) (Ejemplo 26).
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético
(444 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadieron
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(405 mg, 3,0 mmol),
5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
(352 mg, 1,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,333 ml, 3,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (618 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 7 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco
la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitaron unos productos
oleaginosos que no pudieron ser separados por filtración. La mezcla
de reacción se extrajo con DCM (3 x 50 ml), la fase acuosa se
combinó con agua (300 ml) e hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y
se conservó durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó
1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-etanona
en forma de un sólido de color amarillo (167 mg, 23%) con un p.f.
de 115-119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona
(167 mg, 0,35
mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,067 ml, 0,53 mmol). Cincuenta minutos después se aisló el clorhidrato en forma de un compuesto de color beige con un p.f. de 188-190ºC y un rendimiento del 73% (131 mg) (Ejemplo 27).
mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se combinó con clorotrimetilsilano (0,067 ml, 0,53 mmol). Cincuenta minutos después se aisló el clorhidrato en forma de un compuesto de color beige con un p.f. de 188-190ºC y un rendimiento del 73% (131 mg) (Ejemplo 27).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético
(444 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadieron
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(405 mg, 3,0 mmol),
5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(345 mg, 1,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,333 ml, 3,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (618 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 4 d a TA, con lo que poco a poco fue precipitando
la diciclohexilurea junto con
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona.
El procesamiento de la carga se llevó a cabo mediante separación
por filtración de los productos de reacción precipitados (605 mg) e
incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución saturada
de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó
más urea, que también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua
(400 ml), se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se
mantuvo durante 16 h a 5ºC. Durante este tiempo precipitó más
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
en forma de un producto crudo sólido de color amarillo (283 mg).
Después de separación cromatográfica de la mezcla de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
y diciclohexilurea en gel de sílice (40 g) con EE/metanol (4:1) y
metanol se obtuvo
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
con un rendimiento del 24% (172 mg) en forma de un sólido incoloro
con un p.f. de 215-220ºC. La fracción amida aislada
de la fase acuosa pudo ser purificada mediante lavado con metanol
(40 ml). Como residuo quedó
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
en forma de un sólido incoloro (120 mg, 17%).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
(252 mg, 0,536 mmol) se suspendió en etanol (20 ml) y se combinó con ácido clorhídrico isopropanólico 5M (0,214 ml, 1,07 mmol). El clorhidrato precipitó en la solución transparente y después de 1 h pudo ser aislado en forma de un sólido incoloro (222 mg, 82%) con un p.f. de 175-178ºC (Ejemplo 28).
(252 mg, 0,536 mmol) se suspendió en etanol (20 ml) y se combinó con ácido clorhídrico isopropanólico 5M (0,214 ml, 1,07 mmol). El clorhidrato precipitó en la solución transparente y después de 1 h pudo ser aislado en forma de un sólido incoloro (222 mg, 82%) con un p.f. de 175-178ºC (Ejemplo 28).
\newpage
Ejemplos 29 y
30
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(338 mg, 1,0 mmol) se añadió a una solución de
3-piperidin-4-il-1H-indol
(200 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se
coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano
se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La
carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. La
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
apolar se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en
forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 125 mg (28%).
Se añadió diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (316 mg, 0,93 mmol) a una solución de
3-piperidin-4-il-1H-indol
(187 mg, 0,93 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x
15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de un
sólido incoloro con un rendimiento de 210 mg (51%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el diastereoisómero apolar de
clorhidrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico,
el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(125 mg, 0,28 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (54 \mul, 0,42 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato de la amida apolar con un rendimiento de 135 mg
(100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 29) con un p.f. de
210-214ºC.
Para preparar el diastereoisómero polar de
clorhidrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico,
la
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
polar (210 mg, 0,47 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y
se combinó con clorotrimetilsilano (91 \mul, 0,71 mmol). El
sólido formado se separó por filtración y se secó. De este modo se
obtuvo el clorhidrato de la amida polar con un rendimiento de 227
mg (100%) en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 30) con un p.f. de
175-177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (338 mg, 1,0 mmol) a una solución de
5-cloro-3-piperidin-4-il-1H-indol
(218 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se
coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano
se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La
carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de
un sólido incoloro con un rendimiento de 120 mg (25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el clorhidrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico,
el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(120 mg, 0,25 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (48 \mul, 0,38 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el diastereoisómero apolar de clorhidrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 129 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 31) con un p.f. de 198-200ºC.
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (338 mg, 1,0 mmol) se añadió a una solución de
5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
(230 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se
coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano
se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La
carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de
un sólido incoloro con un rendimiento de 170 mg (36%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(170 mg, 0,36 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (68 \mul, 0,54 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 183 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 32) con un p.f. de 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 33 y
34
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (322 mg, 0,95 mmol) se añadió a una solución de
5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol
(208 mg, 0,95 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x
20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de
un sólido incoloro con un rendimiento de 220 mg (50%).
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (322 mg, 0,95 mmol) se añadió a una solución de
5-flúor-3-piperidin-4-il-1H-indol
(208 mg, 0,95 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x
15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se recristalizó a partir de metanol (5 ml). Se obtuvo en forma de
un sólido incoloro con un rendimiento de 230 mg (52%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(220 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (92 \mul, 0,71 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 237 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 33) con un p.f. de 167-170ºC.
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(230 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (96 \mul, 0,75 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 248 mg (100%) en forma de un sólido de color
amarillo (Ejemplo 34) con un p.f. de 170-172ºC.
\newpage
Ejemplos 35 y
36
Se añadió diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (288 mg, 0,85 mmol) a una solución de
5-cloro-3-piperidin-3-il-1H-indol
(200 mg, 0,85 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x
15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se
obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 217 mg
(53%).
Se añadió diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (288 mg, 0,85 mmol) a una solución de
5-cloro-3-piperidin-3-il-1H-indol
(200 mg, 0,85 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x
15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se
obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 86 mg
(21%).
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(217 mg, 0,45 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (86 \mul, 0,68 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 233 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 35) con un p.f. de 195-198ºC.
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(86 mg, 0,18 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (34 \mul, 0,27 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 92 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 36) con un p.f. de 158-160ºC.
Ejemplos 37 y
38
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (330 mg, 0,98 mmol) se añadió a una solución de
5-metoxi-3-piperidin-3-il-1H-indol
(225 mg, 0,98 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3
x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se
obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 244 mg
(53%).
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (330 mg, 0,98 mmol) se añadió a una solución de
5-metoxi-3-piperidin-3-il-1H-indol
(225 mg, 0,98 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla
se coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el
dioxano se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10
ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3
x 15 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró por evaporación. El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se purificó mediante cromatografía en columna con metanol. Se
obtuvo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 220 mg
(47%).
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(244 mg, 0,51 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (98 \mul, 0,77 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 262 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 37) con un p.f. de 160-162ºC.
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(220 mg, 0,46 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (89 \mul, 0,70 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 236 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 38) con un p.f. de 175-177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acético
(897 mg, 3,0 mmol) en dimetilformamida seca (15 ml) se añadió
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(810 mg, 6,0 mmol),
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(558 mg, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,666 ml, 6,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (1,2 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 4 d a TA, con lo que poco a poco fue precipitando la
diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, que
también se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se
combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se mantuvo durante
3 d a 5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
en forma de un sólido de color beige (1,11 g). Después de
separación cromatográfica en gel de sílice (80 g) con metanol se
aisló la
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 40% (521 mg) y
un p.f. de 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(510 mg, 1,19 mmol) en etil metil cetona (15 ml) y se combinó con
clorotrimetilsilano (0,226 ml, 1,8 mmol). Una hora después se aisló
el clorhidrato en forma de un compuesto incoloro con un p.f. de
180-191ºC y un rendimiento del 94% (523 mg) (Ejemplo
39).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 40 y
41
A una solución de
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(605 mg, 1,36 mmol) en metanol abs. (100 ml) se añadió
paladio/carbono (5%, 60 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó
durante 23 h a TA a una presión de 3 bar. El catalizador se separó a
través de Celite y el filtrado se concentró. Después de separar el
residuo (579 mg) por cromatografía en gel de sílice (50 g) con
EE/metanol (2:1) se aisló el diastereoisómero apolar de
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
con un rendimiento del 31% (190 mg) y el diastereoisómero polar de
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
con un rendimiento del 64% (386 mg). Los dos compuestos eran
aceites incoloros.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero apolar de
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(190 mg, 0,43 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (0,08 ml, 0,63 mmol). Después de
1,5 h de reacción se obtuvo el clorhidrato en forma de un sólido
incoloro con un rendimiento del 100% (208 mg) y un p.f. de
168-173ºC (Ejemplo 40).
El diastereoisómero polar de
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(329 mg, 0,73 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml), se
combinó con trimetilclorosilano (0,14 ml, 1,1 mmol) y se agitó
durante 1,5 h a TA. Se aisló el clorhidrato precipitado con un
rendimiento del 93% (329 mg) y un p.f. de 170-177ºC
(Ejemplo 41).
Se añadió diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)carbamato
de fenilo (338 mg, 1 mmol) a una solución de
5-flúor-3-piperidin-3-il-1H-indol
(218 mg, 1 mmol) en dioxano (10 ml). A continuación, la mezcla se
coció bajo reflujo durante 32 h. Para el procesamiento, el dioxano
se separó por destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La
carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
se purificó mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (25 g);
metanol (250 ml)]. Se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento de 200 mg (43%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(200 mg, 0,43 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (82 \mul, 0,65 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato del diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
con un rendimiento de 215 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 42) con un p.f. de 160-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 43 y
44
A una solución de
5-flúor-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(428,2 mg, 1,98 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (700 mg, 1,98 mmol). A continuación, la mezcla se coció
bajo reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción era ligeramente
turbia a TA. Para el procesamiento, el disolvente se eliminó por
destilación. Además de fenol, el residuo contenía los dos
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 1.000 ml). De este modo se obtuvo en forma
pura el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(300 mg, amarillo claro, p.f. 105-109ºC, 32%) y el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(142 mg, 15%).
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(288 mg, 0,606 mmol) se disolvió en etanol abs. (6 ml) y DCM (5
ml). Después se añadió bajo agitación a TA un exceso de ácido
cítrico (216 mg, 1,12 mmol). Después de agitar la mezcla a lo largo
de una noche a TA no se había producido ningún precipitado. Los
disolventes se eliminaron por destilación. El diastereoisómero
apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(516 mg, Ejemplo 43) era un sólido higroscópico de color
naranja.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(140 mg, 0,294 mmol) se disolvió en etanol abs. (10 ml). Se añadió
ácido cítrico (105,7 mg, 0,55 mmol) en forma sólida. La mezcla se
agitó a 40ºC hasta que el ácido cítrico se disolvió por completo. A
TA se formó en la pared del matraz un precipitado pegajoso. El
alcohol se eliminó por destilación y el residuo se secó en vacío.
El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(255 mg, higroscópico, Ejemplo 44) era un sólido de color marrón
anaranjado.
En dos recipientes de reacción para microondas
se disolvió, en cada caso,
5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
(169,3 mg, 0,735 mmol) en dioxano (4,5 ml) y una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (259,0 mg, 0,735 mmol). La mezcla de reacción se trató
con microondas de la siguiente manera: ensayo 1 (150ºC, 52 min) y
ensayo 2 (200ºC, 2 min). Para el procesamiento, el disolvente de
cada ensayo se eliminó por destilación en vacío. Además de fenol,
cada residuo contenía los dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (30 g o 40 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1, aproximadamente 600 ml). De este modo se
obtuvo en forma pura el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
[ensayo 1 (116 mg, p.f. 106-107ºC, 32%) o ensayo 2
(89 mg, p.f. 110-112ºC, 25%)] y el diastereoisómero
polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
[ensayo 1 (108 mg, p.f. 98-100ºC, 30%) o ensayo 2
(92 mg, p.f. 92-97ºC, 26%)].
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(203 mg, 0,415 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml) y DCM (3
ml). Después se añadió ácido cítrico (80,7 mg, 0,419 mmol) de una
sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. Inmediatamente se
produjo un precipitado incoloro a TA. Después de dos horas de
agitación a TA, la suspensión se combinó con dietil éter (25 ml) y
la agitación continuó a lo largo de la noche. Veinte horas después,
el precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3
x 1 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(249,5 mg, p.f. 155-158ºC, 88%, Ejemplo 45) era un
sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(197 mg, 0,403 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml) y DCM (5
ml). Después se añadió ácido cítrico (78,3 mg, 0,407 mmol) de una
sola vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 h a TA. A lo largo de este tiempo no se
produjo ningún precipitado. El disolvente se eliminó por destilación
excepto 2 ml. El residuo se combinó con dietil éter (30 ml). La
suspensión se agitó durante 20 h a TA. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío.
El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(239 mg, p.f. 139-143ºC, 87%, Ejemplo 46) era un
sólido incoloro.
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Ejemplos 47 y
48
A una solución de
3-piperidin-3-il-1H-indol
(300 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (529 mg, 1,5 mmol). A continuación, la mezcla se coció
bajo reflujo durante 20 h. Para el procesamiento, el disolvente se
eliminó por destilación. Además de fenol, el residuo contenía los
dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 900 ml). De este modo se obtuvo en forma
pura el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(220,6 mg, p.f. 165-170ºC, 32%) y el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(142 mg, p.f. 95-99ºC, 31%).
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(220 mg, 0,48 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml) y DCM (3 ml).
Después se añadió ácido cítrico (93,1 mg, 0,484 mmol) de una sola
vez, bajo agitación, a aproximadamente 40ºC. Al principio no se
produjo ningún precipitado a TA. La cantidad de disolvente se
redujo a 1 ml en vacío y se combinó con dietil éter (20 ml).
Después de dos horas de agitación a TA, el precipitado se separó por
filtración, se lavó con dietil éter (3 x 1 ml) y se secó en vacío.
El diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(292 mg, p.f. 150-158ºC, 93%, Ejemplo 47) era un
sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(214 mg, 0,467 mmol) se disolvió en etanol abs. (3 ml). Después se
añadió ácido cítrico (90,6 mg, 0,471 mmol) de una sola vez, bajo
agitación, a aproximadamente 40ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h a TA. A lo largo de este tiempo no se produjo ningún
precipitado. El etanol se eliminó por destilación excepto 1 ml. El
residuo se combinó con dietil éter (10 ml). La suspensión se agitó
durante 20 h a TA. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero
polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(297 mg, p.f. 116-120ºC, 98%, Ejemplo 48) era un
sólido de color crema.
Ejemplos 49 y
50
A una solución de
5-flúor-3-piperidin-3-il-1H-indol
(220 mg, 1 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de 4-nitrofenilo (400 mg, 1 mmol). A continuación,
la mezcla se coció bajo reflujo durante 8 h. Para el procesamiento,
el disolvente se eliminó por destilación. Además de nitrofenol, el
residuo contenía los dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (30 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 850 ml). De este modo se obtuvo en forma
pura el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(143 mg, p.f. 110-115ºC, 30%) y el diastereoisómero
polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(118 mg, p.f. 98-101ºC, 25%).
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(140 mg, 0,294 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Después se
añadió ácido cítrico (57,1 mg, 0,297 mmol) de una sola vez, bajo
agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado
a TA. La solución de reacción se combinó lentamente con dietil éter
(50 ml). La suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2
ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(178 mg, p.f. 127-132ºC, 91%, Ejemplo 49) era un
sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(115 mg, 0,241 mmol) se disolvió en etanol abs. (1,5 ml). Después
se añadió ácido cítrico (46,8 mg, 0,244 mmol) de una sola vez, bajo
agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado
a TA. La solución de reacción se combinó lentamente con dietil éter
(50 ml). La suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 2
ml) y se secó en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
(133 mg, p.f. 128-130ºC, 83%, Ejemplo 50) era un
sólido incoloro.
Ejemplos 51 y
52
A una solución de
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(274 mg, 1,47 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió una mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (519 mg, 1,47 mmol). A continuación, la mezcla se coció
bajo reflujo durante 12 h. Para el procesamiento, el disolvente se
eliminó por destilación. Además de fenol, el residuo contenía los
dos diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico.
Los diastereoisómeros se separaron y purificaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (50 g). Como eluyente se
utilizó metanol/EE (1:1; 1.000 ml). De este modo se obtuvo en forma
pura el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(234 mg, p.f. 101-103ºC, 36%) y el diastereoisómero
polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(244 mg, p.f. 103-106ºC, 37%).
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(222 mg, 0,499 mmol) se disolvió en etanol abs. (5 ml). Después se
añadió ácido cítrico (96,9 mg, 0,504 mmol) de una sola vez, bajo
agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado
a TA. La cantidad de disolvente se redujo a 2 ml en vacío y después
se combinó con dietil éter (20 ml). Después de agitar la mezcla
durante la noche a TA, el precipitado se separó por filtración, se
lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El
diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(292 mg, 92%, Ejemplo 51) era un sólido de color beige claro.
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(115 mg, 0,241 mmol) se disolvió en etanol abs. (1,5 ml). Después
se añadió ácido cítrico (46,8 mg, 0,244 mmol) de una sola vez, bajo
agitación, a aproximadamente 40ºC. No se produjo ningún precipitado
a TA. La cantidad de disolvente se redujo a 2 ml en vacío y después
se combinó con dietil éter (20 ml). Después de agitar la mezcla a
lo largo de la noche a TA, el precipitado se separó por filtración,
se lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. El
diastereoisómero apolar de citrato de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico
(312 mg, 94%, Ejemplo 52) era un sólido de color beige claro.
A una solución de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
(220 mg, 0,498 mmol) en metanol abs. (30 ml) se añadió
paladio/carbono (5%, 60 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó
durante 24 h a TA a una presión de 3 bar. El catalizador se separó a
través de Celite y el filtrado se concentró. Después de separar el
residuo (210 mg) por cromatografía en gel de sílice (20 g) con
EE/metanol (2:1) se aisló la
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 30% (66 mg).
El compuesto se obtuvo en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
(66 mg, 0,148 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (0,03 ml, 0,23 mmol). Una hora
después se aisló el clorhidrato en forma de un sólido incoloro con
un rendimiento del 65% (46 mg) (Ejemplo 53). No se pudo determinar
ningún p.f. El clorhidrato se obtuvo en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
A una solución de ácido
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acético
(739 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(675 mg, 5,0 mmol),
3-piperidin-3-il-1H-indol
(500 mg, 2,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,555 ml, 5,0 mmol).
La solución se enfrió en un baño de hielo y se combinó con
diciclohexilcarbodiimida (1,03 g, 5,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 5 d a TA, con lo que fue precipitando poco a poco
la diciclohexilurea. El procesamiento de la carga se llevó a cabo
mediante separación de la urea precipitada e incorporación del
filtrado en una mezcla de una disolución saturada de NaCl (40 ml) y
de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso precipitó más urea, junto
con
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
(1,5 g). La fase acuosa se diluyó con agua (300 ml), se combinó con
hidróxido sódico 5M (7 ml, 35 mmol) y se conservó durante 16 h a
5ºC. Durante este tiempo precipitó el producto crudo en forma de un
sólido incoloro (464 mg). El producto crudo de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
se purificó por cromatografía en gel de sílice (60 g) con
EE/metanol (4:1) y (2:1) y se obtuvo con un rendimiento del 30%
(322 mg). La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
se obtuvo en forma de una mezcla de diastereoisómeros. No se pudo
realizar ninguna separación.
La
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
(316 mg, 0,716 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (0,14 ml, 1,1 mmol). Después de 1,5
h se obtuvo el clorhidrato de
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona
en forma de un compuesto incoloro con un p.f. de
177-180ºC y un rendimiento del 89% (305 mg), en
forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 54).
Se suspendió KOH (8,19 g, 146 mmol),
5-cloroindol (5,0 g, 33 mmol) y clorhidrato de
piperidin-4-ona (10,22 g, 85,7
mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón.
A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA,
durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por
filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir
de metanol (20 ml). Se obtuvo
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
con un rendimiento de 6,4 g (90%) en forma de un sólido amarillo
con un p.f. de 166-168ºC.
Se disolvió
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(170 mg, 0,79 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(171 mg, 0,79 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10
ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (0,79 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. La mezcla de
diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento de 340 mg (100%).
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de
diastereoisómeros de
4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina
(340 mg, 0,79 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato con un rendimiento de 170 mg (46%) en forma de un
sólido incoloro (Ejemplo 55) con un p.f. de
210-212ºC.
Se suspendió KOH (8,19 g, 146 mmol), indol (3,87
g, 33 mmol) y clorhidrato de
piperidin-4-ona (10,22 g, 85,7
mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón.
A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA,
durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por
filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir
de metanol (20 ml). Se obtuvo
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
con un rendimiento de 4,26 g (71%) en forma de un sólido amarillo
con un p.f. de 172-174ºC.
Se disolvió
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(182 mg, 1 mmol) y una
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml).
A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos que
no pudieron ser separados por cromatografía. La mezcla de
diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento de 320 mg (80%).
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de
diastereoisómeros de
{4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
(320 mg, 0,8 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato con un rendimiento de 378 mg (100%) en forma de un
sólido incoloro (Ejemplo 56) con un p.f. de
188-191ºC.
Se suspendió KOH (8,44 g, 150 mmol),
5-metoxiindol (5,0 g, 34 mmol) y clorhidrato de
piperidin-4-ona (10,53 g, 88,3
mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 8 h bajo argón.
A la mezcla se añadió lentamente agua (50 ml), gota a gota, a TA,
durante un tiempo de 40 min. El sólido formado se separó por
filtración, se lavó con agua (3 x 20 ml) y se recristalizó a partir
de metanol (20 ml). Se obtuvo
5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
con un rendimiento de 4,66 g (75%) en forma de un sólido amarillo
con un p.f. de 173-175ºC.
Se disolvió
5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(212 mg, 1,0 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (20
ml). A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (1,0 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). A continuación,
la mezcla se agitó durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con EE (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos compuestos diastereoisoméricos. La
mezcla de diastereoisómeros se obtuvo en forma de un sólido incoloro
con un rendimiento de 343 mg (80%).
Para preparar los clorhidratos, la mezcla de
diastereoisómeros de
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina
(343 mg, 0,8 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
combinó con clorotrimetilsilano (255 \mul, 2,0 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato con un rendimiento de 400 mg (100%) en forma de un
sólido incoloro (Ejemplo 57) con un p.f. de
201-203ºC.
Ejemplos 58 y
59
A una solución de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(2,32 g, 10 mmol) en DCM abs. (25 ml) y piridina (888 \mul, 11
mmol) se añadió lentamente, bajo enfriamiento con agua helada,
cloroformiato de fenilo (1,32 ml, 10,5 mmol) disuelto en DCM abs.
(25 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 20 h a TA. Para
el procesamiento, la mezcla de reacción se extrajo con agua (3 x 10
ml), con HCl 1M (3 x 10 ml) y con NaOH 1M (2 x 10 ml). La fase
orgánica se secó con NaSO_{4} y a continuación se concentró por
evaporación. El residuo consistía en la mezcla de diastereoisómeros
de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo. Ésta se obtuvo en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento de 3,18 g (p.f. 108-124ºC, 90%).
A una solución de
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(465,4 mg, 2 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió la mezcla de
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (705 mg, 2 mmol). A continuación, la mezcla se coció bajo
reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se encontraba en forma
de una suspensión a TA. El sólido se separó por filtración, se lavó
con dioxano frío (3 x 2 ml) y se secó. El sólido era el
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(259 mg, p.f. 120-130ºC, 26%). La solución de
reacción (filtrado y fases de lavado) se concentró y el residuo se
combinó con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y
se extrajo con EE (3 x 20 ml). Los extractos de EE reunidos se
lavaron con NaOH 1M (1 x 5 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se eliminó por destilación en vacío. El residuo
contenía fenol y preponderantemente el diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
Se separaron y purificaron los diastereoisómeros mediante
cromatografía flash en gel de sílice (80 g). Como eluyente se
utilizó etanol (1.000 ml). De este modo se aislaron el
diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(304 mg, p.f. 216-222ºC, 31%) y otra parte del
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(85 mg, p.f. 108-111ºC, 9%).
El diastereoisómero apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(288 mg, 0,59 mmol) se disolvió en acetona (25 ml) y etanol (25
ml). Después se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5M (176
\mul, 0,88 mmol), gota a gota, a la suspensión, bajo agitación y a
TA. Se produjo espontáneamente una solución transparente en la que
no se formó ningún precipitado después de una hora de agitación a
TA. La solución de reacción se redujo en vacío a 2 ml y se combinó
lentamente con dietil éter (50 ml). Después se agitó intensamente
durante 2 h a TA. Se formó un precipitado de color naranja. El
sólido se separó por filtración, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml)
y se secó en vacío. De este modo se obtuvo el diastereoisómero
apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
con un rendimiento de 308 mg (p.f. 191-193ºC, 99%)
en forma de un sólido de color canela (Ejemplo 58).
El diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(246 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (10 ml).
Después se añadió clorotrimetilsilano (95 \mul, 0,75 mmol), gota
a gota, bajo agitación, a TA. Tras una hora de agitación se había
formado una pequeña cantidad de precipitado. La solución de
reacción se combinó con dietil éter (35 ml). Después se agitó
intensamente durante 2 h a TA. Se formó un precipitado de color
naranja. El sólido se aspiró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y
se secó en vacío. De este modo se obtuvo el clorhidrato del
diastereoisómero polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(207 mg, p.f. 183-185ºC, 78%) en forma de un sólido
de color canela (Ejemplo 59).
A una solución de ácido
[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]acético
(1,055 g, 4 mmol) en dimetilformamida seca (40 ml) se añadió
sucesivamente, bajo argón, 1-hidroxibenzotriazol
(1,08 g, 8 mmol),
3-pirrolidin-3-il-1H-indol
(744 mg, 4 mmol) y N-metilmorfolina (0,888 ml, 8 mmol). La
solución transparente se enfrió en un baño de hielo y se combinó
con diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 5 d a temperatura ambiente, con lo que fue
precipitando poco a poco la diciclohexilurea. El procesamiento de
la carga se llevó a cabo mediante separación de la urea precipitada
e incorporación del filtrado en una mezcla de una disolución
saturada de NaCl (40 ml) y de NaHCO_{3} (10 ml). En este proceso
precipitó más urea, que también se separó. El filtrado se diluyó
con agua (300 ml) y se combinó con hidróxido sódico 5M (7 ml, 35
mmol). Precipitó el producto crudo de
2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
en forma de un sólido de color beige (1,67 g). La separación
cromatográfica en gel de sílice (80 g) se llevó a cabo con
EE/metanol (1:1). De este modo se obtuvo la
2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
como una mezcla de diastereoisómeros con un rendimiento del 52%
(916 mg), en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
109-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona
(300 mg, 0,67 mmol) en etil metil cetona (25 ml) se añadió
clorotrimetilsilano (0,13 ml, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó
durante 2 h a TA. De este modo precipitó el clorhidrato (300 mg,
93%) como una mezcla de diastereoisómeros con un punto de fusión de
189-194ºC, en forma de un sólido incoloro (Ejemplo
60).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió piperidina (400 \mul, 4 mmol) y
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(434 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml).
A esta mezcla se añadió ácido acético glacial (2 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (600 mg, 2,8 mmol) y se agitó
durante 24 h a TA. Para el procesamiento, el
1,2-dicloroetano se eliminó por destilación y la
carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M. La fase alcalina se diluyó con
agua (10 ml) y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. La
dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina
se purificó por cromatografía con etanol. El diastereoisómero
apolar (15 mg) todavía contenía impurezas, que no pudieron ser
eliminadas mediante otros intentos de purificación. El
diastereoisómero polar se obtuvo en forma de un aceite incoloro con
un rendimiento de 92 mg (16%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para producir el clorhidrato, el
diastereoisómero polar de
dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina
(92 mg, 0,32 mmol) se disolvió en etil metil cetona (4 ml) y se
combinó con trimetilclorosilano (102 \mul, 0,8 mmol). El sólido
formado se separó por filtración y se secó. De este modo se obtuvo
el clorhidrato de
dimetil-(1-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil)-amina
con un rendimiento de 103 mg (100%) en forma de un sólido incoloro
(Ejemplo 61) con un p.f. de 260-261ºC.
Los datos obtenidos en los siguientes ensayos y
modelos se resumen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de ciclohexano de fórmula general
I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en membranas de
células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de
ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por
Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos
era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso
con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga
en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con
el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y
medida subsiguiente en un contador de escintilación Trilux (Wallac,
Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor
K_{i} nanomolar o en% de inhibición a c = 1 \muM.
\newpage
La afinidad del receptor por el receptor
\mu-opioide humano se determinó en una carga
homogénea en placas microtituladas. Para ello, se incubó una serie
de diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido
a ensayar en cada caso durante 90 minutos a temperatura ambiente con
una preparación de membrana receptora (15-40 \mug
proteína por 250 \mul de carga de incubación) de células
CHO-K1, que expresan el receptor
\mu-opioide humano (preparación de membrana
receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo
[^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ
agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg,
Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de
incubación se utilizó 50 mmol/l Tris-HCl
complementado con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en
peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica
se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas
microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un \beta-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión al receptor
\mu-opioide humano con una concentración de las
sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como inhibición
porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del
desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de
los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon en
parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un
desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través
de una conversión con la relación de Cheng-Prusoff
se obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de ensayo. En
algunos casos (indicados en la Tabla 2 mediante DA) la medida se
realizó con respecto a
[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]encefalina
("DAMGO") en lugar de naloxona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se colocaron individualmente en
jaulas de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor
enfocado de una lámpara eléctrica (tipo tail-flick
55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se
ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de
encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola
(latencia de dolor) fuera de 3 a 5 segundos en el caso de los
animales no tratados. Antes de la administración de las soluciones
que contenían el compuesto según la invención o de las soluciones
comparativas correspondientes, los ratones se sometieron dos veces a
un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor
medio de estas medidas como valor medio previo al ensayo.
Entonces se administraron vía intravenosa las
soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y
las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo
en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración
intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la
latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de
acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} -
T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x
100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes
de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia
después de la administración de la combinación de principios activos
y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12
segundos).
\vskip1.000000\baselineskip
38 g de uno de los derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la invención, en este caso según el Ejemplo 1, se disuelven en
1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación
se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de glucosa
anhidra para inyección.
Claims (13)
1. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos de
fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- n = 0 ó 1;
- \quad
- X = un enlace, ó C(O), C(O)NH, C(O)CH_{2}, C(O)CH= ó C(O)NHCH_{2};
- \quad
- R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H, metilo o etilo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo y significan (CH_{2})_{5};
- \quad
- R^{3} representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{4} y R^{5} representan, independientemente entre sí, H o (CH_{2})_{m}R^{7};
- \quad
- siendo m = 0-6 y R^{7} se selecciona entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, pudiendo sólo uno de los grupos R^{4} y R^{5} ser igual a H;
con la condición de que cuando n = 1, uno de los
grupos R^{1} o R^{2} significa CH_{3} y el otro grupo R^{1}
o R^{2} significa H, R^{3} significa fenilo y R^{5} significa
H, el grupo R^{4} no es 4-fluorofenilo;
en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus
sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma
de sus solvatos, en particular de hidratos.
2. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y
R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no
siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
3. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según una de las reivindicaciones 1-2,
caracterizados porque
- \quad
- R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
- \quad
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
\newpage
en particular
- \quad
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
4. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados
porque R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en
cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente
preferente fenilo.
5. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R^{7} significa H; ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
indanilo, acenaftilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo,
pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma
simple o múltiple o no sustituido.
6. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque R^{7} representa indolilo sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido.
7. Derivados de
1-aminociclohexano 4-sustituidos
según una de las reivindicaciones 1 a 6 del siguiente grupo
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
apolar)
apolar)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
polar)
polar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
{4-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-1-fenilciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero polar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
diastereoisómeros)
*
{1-(4-fluorofenil)-4-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]ciclohexil}dimetilamina;
diclorhidrato (diastereoisómero
polar y apolar)
polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar) o hemicitrato (diastereoisómero
apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
hemicitrato o citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
1-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)etanona;
clorhidrato
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona;
clorhidrato
clorhidrato
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato
*
2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (diaste-
reoisómero polar y apolar)
reoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero polar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(5-flúor-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-carboxílico;
citrato (diastereoisómero polar y apolar)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
{4-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de
diastereoisómeros)
diastereoisómeros)
*
{4-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-1-fenilciclohexil}-dimetilamina;
diclorhidrato (mezcla de diastereoisómeros)
*
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)amida
de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico;
clorhidrato (diastereoisómero apolar y polar)
*
2-(4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden)-1-[3-(1H-indol-3-il)pirrolidin-1-il]etanona;
clorhidrato (mezcla de diastereoisómeros).
8. Medicamento que contiene como mínimo un
derivado de 1-aminociclohexano
4-sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 7
y en caso dado también aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados
y/o en caso dado otros principios activos.
9. Utilización de un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, visceral, neuropático o crónico.
10. Utilización de un derivado de
1-aminociclohexano 4-sustituido
según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un
medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico),
síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o de
drogas y/o de medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades
cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito,
migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la
conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores,
diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante
muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración
conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un
anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiolisis, para la
modulación de la actividad motora, para la modulación de la
distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de
síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción
a opioides.
11. Procedimiento para la preparación de
derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos según una de las reivindicaciones
1-7, caracterizado porque un derivado de
pirrolidina o piperidina
se somete a reacción con un
4-aminociclohexanona-carbaldehído o
4-aminociclohexano-carbaldehído
adecuado bajo condiciones de aminación reductora, por ejemplo con
hidruros tales como borohidruro de sodio o de litio,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro
de diisobutilaluminio,
tri-(sec-butil)-borohidruro de litio
o hidruro de
litio-aluminio.
12. Procedimiento para la preparación de
derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos según una de las reivindicaciones
1-7, caracterizado porque un derivado de
pirrolidina o piperidina
se somete a reacción con un
derivado de ácido 4-aminociclohexanoico o
4-aminociclohexilacético adecuado utilizando
reactivos de acoplamiento, o, después de la conversión de los ácidos
carboxílicos en cloruros de ácido o ésteres activo, por ejemplo un
éster 4-nitrofenílico o un éster de
N-hidroxisuccinimida.
13. Procedimiento para la preparación de
derivados de 1-aminociclohexano
4-sustituidos según una de las reivindicaciones
1-7, caracterizado porque un derivado de
pirrolidina o piperidina
se somete a reacción con un
derivado de fenil éster de ácido
(4-aminociclohexil)carbámico o de fenil éster
de ácido (4-aminociclohexil)metilcarbámico,
que se prepara mediante la reacción de cloroformiato de fenilo y un
derivado de 1,4-diaminociclohexano o de
4-aminometilciclohexilamina, a una temperatura de
50-130ºC.
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