ES2307905T3 - Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos de obtencion y de uso. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende temozolomida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un diluyente acuoso, y al menos un agente mejorador de !a disolución suficiente para disolver sustancialmente dicha temozolomida, en donde el agente mejorador de la disolución es urea, L-histidina, L-treonina, L-asparagina, L-serina, L-glutamina y sus mezclas.
Description
Formulaciones farmacéuticas de agentes
antineoplásicos, en particular temozolomida, procedimientos de
obtención y de uso.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº 60/359.198, presentada
el 22 de febrero de 2002.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden agentes antineoplásicos, tales como
temozolomida, y agentes mejoradores de la disolución.
Los agentes antineoplásicos son útiles en
terapias para cáncer contra un amplio conjunto de cánceres y otras
enfermedades. La temozolomida es uno de dichos agentes
antineoplásicos. La patente de EE.UU. 6.096.759 enumera una
variedad de agentes antineoplásicos que incluyen temozolomida,
incorporándose como referencia la descripción de dicha patente en
la presente memoria.
La temozolomida se conoce por sus efectos
antitumorales. Por ejemplo, un estudio muestra que se alcanzan
respuestas clínicas en 17% de los pacientes con melanoma avanzado
(Newland ES, et al. Br. J. Cancer 65 (2)
287-2981 (1992)). En otro estudio, se alcanza una
respuesta clínica en 21% de los pacientes con melanoma avanzado
(Journal of Clinical Oncology, 13(4)
910-913 (1995)). También se conoce el tratamiento
con temozolomida de gliomas en adultos (Eur. J. Cancer
29A 940 (1993)). Se han descrito tratamientos con
temozolomida de los siguientes cánceres en adultos: melanoma
metastásico, melanoma maligno, glioma de grado elevado, glioblastoma
y otros cánceres de cerebro; cáncer de pulmón; cáncer de mama;
cáncer de testículos; cánceres de colon y recto; carcinomas;
sarcomas; linfomas; leucemias; astrocitoma anaplásico; y micosis
fungoides.
La temozolomida es un compuesto insoluble en
agua. La temozolomida ha sido administrada a pacientes en forma de
suspensiones micronizadas, como se describe en la patente de EE.UU.
6.251.886. Sin embargo, las formulaciones en suspensión no son
deseables porque pueden conducir a venas obturadas.
La conservación de agentes farmacéuticos y
biológicos, especialmente agentes antineoplásicos, en forma de una
solución congelada puede causar que el ingrediente activo se
deteriore rápidamente.
La liofilización, también conocida como secado
por congelación, es un proceso por el cual se sublima el agua de
una composición después que se congela dicha composición. En este
proceso, los agentes farmacéuticos y biológicos, que son
relativamente inestables en una solución acuosa durante un periodo,
puede ser colocados en recipientes de dosificación en un estado
liquido procesado fácilmente, secados sin el uso de calor
perjudicial y conservados en un estado seco durante largos
periodos. La mayoría de los agentes farmacéuticos y biológicos,
incluyendo los agentes antineoplásicos, requieren ingredientes
adicionales para proteger el ingrediente activo durante la
liofilización. Además, puede ser difícil reconstituir un agente
antineoplásico liofilizado en una solución acuosa.
Por consiguiente, hay una necesidad creciente de
formulaciones que contengan agentes antineoplásicos, tal como
temozolomida, que sean solubles en agua, estables y/o adecuadas para
liofilización, para conservación durante periodos prolongados o
para reconstitución de la formulación liofilizada en una solución
acuosa.
Además, hay una necesidad creciente de
administrar a un paciente un agente antineoplásico, tal como
temozolomida, en forma de una formulación soluble en agua y
estable.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden al menos un agente antineoplásico, a
procesos para su preparación, a procesos de liofilización de las
formulaciones farmacéuticas, a polvos liofilizados y artículos de
fabricación de los mismos, a formulaciones farmacéuticas que
comprenden el polvo liofilizado reconstituido en al menos un
diluyente acuoso, y a procesos de tratamiento o prevención de
enfermedades, que comprenden administrar la formulación
farmacéutica a un animal que lo necesite.
Un aspecto de la invención se refiere a una
formulación farmacéutica que comprende al menos un agente
antineoplásico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al
menos un diluyente acuoso, y al menos un agente mejorador de la
disolución suficiente para disolver sustancialmente el(los)
agente(s) antineoplásico(s), en donde el agente
mejorador de la disolución es urea, L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina, L-glutamina o sus
mezclas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
proceso para preparar la formulación farmacéutica de la invención.
Este proceso comprende las etapas de disolver al menos un agente
mejorador de la disolución en al menos un diluyente acuoso, y
añadir al menos un agente antineoplásico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
polvo liofilizado producido por liofilización de la formulación
farmacéutica de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
artículo de fabricación que comprende un recipiente que contiene el
polvo liofilizado de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
formulación farmacéutica adecuada para la administración a un
paciente, en donde la formulación se prepara por reconstitución
(re-solubilización) del polvo liofilizado de la
invención en un volumen de agua u otro diluyente acuoso.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
proceso para tratar o prevenir enfermedades en pacientes, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la
formulación farmacéutica de la invención a un paciente que lo
necesite.
Otros aspectos de esta invención se refieren a,
y describen, formulaciones farmacéuticas de temozolomida, un
proceso para su preparación, un polvo liofilizado de dicha
formulación y artículos de fabricación del mismo, una formulación
farmacéutica que comprende el polvo liofilizado reconstituido en
agua u otros diluyentes acuosos, y un proceso de tratamiento o
prevención de enfermedades (tal como, por ejemplo, cáncer) que
comprende administrar la formulación farmacéutica a un paciente que
lo necesite.
La formulación farmacéutica de la invención
comprende al menos un agente antineoplásico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, al menos un diluyente acuoso, y al
menos un agente mejorador de la dilución suficiente para disolver
sustancialmente el agente antineoplásico en el(los)
diluyente(s) acuoso(s). El porcentaje del agente
antineoplásico que se disuelve en la formulación farmacéutica puede
variar desde alrededor de 50% hasta alrededor de 100%,
preferiblemente desde alrededor de 75% hasta alrededor de 100%, y
más preferiblemente alrededor de 100%.
El agente mejorador de la disolución es urea,
L-histidina, L-treonina,
L-asparagina, L-serina,
L-glutamina o sus mezclas. El agente mejorador de
la disolución aumenta la velocidad a la cual el agente
antineoplásico se disuelve en el(los) diluyente(s)
acuoso(s). El tiempo que tarda en completarse la disolución
de al menos un agente antineoplásico con un agente de disolución en
al menos un diluyente acuoso en un vial de 25 mg puede variar desde
alrededor de 30 segundos hasta alrededor de 90 segundos,
preferiblemente desde alrededor de 30 segundos hasta alrededor de
60 segundos, más preferiblemente alrededor de 30 segundos.
Cuando se usa urea en la formulación
farmacéutica como agente mejorador de la disolución, su porcentaje
en peso (% en peso) en la formulación farmacéutica puede variar
desde alrededor de 4% en peso hasta alrededor de 60% en peso,
preferiblemente desde alrededor de 8% en peso hasta alrededor de 30%
en peso, más preferiblemente desde alrededor de 12% en peso hasta
alrededor de 22% en peso.
Cuando se usan L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina, L-glutamina o sus mezclas
en la formulación farmacéutica como agente(s)
mejorador(es) de la disolución, su % en peso en la
formulación farmacéutica puede variar desde alrededor de 2% en peso
hasta alrededor de 60% en peso, preferiblemente desde alrededor de
4% en peso hasta alrededor de 40% en peso, más preferiblemente
desde alrededor de 8% en peso hasta alrededor de 20% en peso.
Cuando la L-histidina es el
único aminoácido usado en la formulación farmacéutica como agente
mejorador de la disolución, su % en peso en la formulación
farmacéutica puede variar preferiblemente desde alrededor de 1% en
peso hasta alrededor de 30% en peso, más preferiblemente desde
alrededor de 2% en peso hasta alrededor de 20% en peso, y más
preferiblemente aun desde alrededor de 4% en peso hasta alrededor de
10% en peso.
Ejemplos no limitativos de agentes
antineoplásicos incluyen temozolomida (comercialmente disponible
bajo la marca TEMODAR® de Schering-Plough
Corporation, Kenilworth, New Jersey, Estados Unidos), mostaza de
uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan,
clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina,
trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina,
estreptozocina, dacarbazina, metotrexato,
5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina,
6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina,
vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, paclitaxel, mitramicina,
desoxicoformicina, mitomicina-C,
L-asparaginasa, interferones, etopósido, tenipósido,
17-alfa-etinilestradiol,
dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona,
propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona,
triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona,
aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona,
leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino,
carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano,
mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina y sus
mezclas.
En una realización preferida, al menos uno de
los agentes antineoplásicos es temozolomida.
En otra realización preferida, el agente
antineoplásico es una cantidad terapéuticamente aceptable de
temozolomida.
El % en peso del agente antineoplásico en la
formulación farmacéutica puede variar desde alrededor de 1% en peso
hasta alrededor de 50% en peso, preferiblemente desde alrededor de
2% en peso hasta alrededor de 30% en peso, más preferiblemente
desde alrededor de 4% en peso hasta alrededor de 16% en peso.
En otra realización, la formulación farmacéutica
comprende además al menos un excipiente. Ejemplos no limitantes de
excipientes adecuados incluyen polisorbatos, polietilenglicoles
(PEG), propilenglicoles, polisorbatos o sus mezclas adecuadas. El
excipiente se usa para aumentar la solubilidad del agente
antineoplásico.
El peso molecular medio de los polisorbatos
puede variar desde alrededor de 500 g/mol hasta alrededor de 1900
g/mol, preferiblemente desde alrededor de 800 g/mol hasta alrededor
de 1600 g/mol, más preferiblemente desde alrededor de 1000 g/mol
hasta alrededor de 1400 g/mol. Ejemplos no limitativos de
polisorbatos incluyen polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato
40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 81,
polisorbato 85 y polisorbato 120. Los polisorbatos preferidos
incluyen polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas.
El peso molecular medio de PEG puede variar
desde alrededor de 200 g/mol hasta alrededor de 600 g/mol,
preferiblemente desde alrededor de 200 g/mol hasta alrededor de 500
g/mol, más preferiblemente desde alrededor de 200 g/mol hasta
alrededor de 400 g/mol. Ejemplos no limitativos incluyen PEG 200,
PEG 300, PEG 400, PEG 540 y PEG 600.
El propilenglicol es una molécula pequeña con un
peso molecular de alrededor de 76,1 g/mol.
Cuando se usa un excipiente en la formulación
farmacéutica, su % en peso en la formulación farmacéutica puede
variar desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 50% en peso,
preferiblemente desde alrededor de 2% en peso hasta alrededor de
30% en peso, más preferiblemente desde alrededor de 4% en peso hasta
alrededor de 16% en peso.
En otra realización, la formulación farmacéutica
comprende además al menos un agente de voluminosidad. Ejemplos no
limitantes de agentes de voluminosidad adecuados que pueden ser
incluidos en la formulación farmacéutica incluyen manitol, lactosa,
sacarosa, cloruro de sodio, trehalosa, dextrosa, almidón,
hidroxietil-almidón (heta-almidón),
celulosa, ciclodextrinas, glicina o sus mezclas.
En una realización preferida, el agente de
voluminosidad en la formulación farmacéutica es manitol.
Cuando se usa un agente de voluminosidad en la
formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación
farmacéutica puede variar desde alrededor de 20% en peso hasta
alrededor de 80% en peso, preferiblemente desde alrededor de 35% en
peso hasta alrededor de 65% en peso, más preferiblemente desde
alrededor de 40% en peso hasta alrededor de 56% en peso.
En otra realización, la formulación farmacéutica
comprende además al menos una solución tampón.
Ejemplos no limitantes de soluciones tampones
adecuadas que pueden ser incluidas en la formulación farmacéutica
incluyen soluciones tampones de citrato, lactato de litio, lactato
de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio,
fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de
litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio,
tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato
de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de
potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio,
acetato de potasio, acetato de calcio o sus mezclas.
Preferiblemente, una solución tampón usada en la
formulación farmacéutica es al menos una solución tampón de
citrato. Ejemplos no limitantes de soluciones tampones de citrato
incluyen citrato de litio monohidrato, citrato de sodio
monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio
monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio
dihidrato, citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio
dihidrato, citrato de litio trihidrato, citrato de sodio
trihidrato, citrato de potasio trihidrato, citrato de calcio
trihidrato, citrato de litio tetrahidrato, citrato de sodio
tetrahidrato, citrato de potasio tetrahidrato, citrato de calcio
tetrahidrato, citrato de litio pentahidrato, citrato de sodio
pentahidrato, citrato de potasio pentahidrato, citrato de calcio
pentahidrato, citrato de litio hexahidrato, citrato de sodio
hexahidrato, citrato de potasio hexahidrato, citrato de calcio
hexahidrato, citrato de litio heptahidrato, citrato de sodio
heptahidrato, citrato de potasio heptahidrato o citrato de calcio
heptahidrato.
Cuando se usa una solución tampón en la
formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación
farmacéutica puede variar desde alrededor de 5% en peso hasta
alrededor de 60% en peso, preferiblemente desde alrededor de 10% en
peso hasta alrededor de 40% en peso, más preferiblemente desde
alrededor de 15% en peso hasta alrededor de 28% en peso.
En otra realización, la formulación farmacéutica
comprende además un agente ajustador del pH. Ejemplos no
limitativos de agentes ajustadores del pH adecuados que pueden ser
incluidos en la formulación farmacéutica son ácido clorhídrico,
hidróxido de sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido succínico o sus mezclas.
Un agente ajustador del pH preferido para la
formulación farmacéutica es ácido clorhídrico.
Cuando se usa un agente ajustador del pH en la
formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación
farmacéutica puede variar desde alrededor de 1% en peso hasta
alrededor de 20% en peso, preferiblemente desde alrededor de 2% en
peso hasta alrededor de 12% en peso, más preferiblemente desde
alrededor de 4% en peso hasta alrededor de 8% en peso.
El pH de la formulación farmacéutica varía
preferiblemente desde alrededor de 2,5 hasta alrededor de 6,0, más
preferiblemente desde alrededor de 3,0 hasta alrededor de 4,5, y aun
más preferiblemente desde alrededor de 3,8 hasta alrededor de
4,2.
La formulación farmacéutica y sus polvos
liofilizados pueden ser conservados en recipientes usados
habitualmente en la industria farmacéutica, que pueden incluir
recipientes de plástico o recipientes de vidrio, tales como
recipientes de vidrio de borosilicato USP Tipo 1 estándar. Por
ejemplo, el recipiente usado puede ser una jeringa o un vial.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
proceso para preparar la formulación farmacéutica de la invención.
Este proceso comprende las etapas de disolver al menos un agente
mejorador de la disolución en al menos un diluyente acuoso, y
añadir al menos un agente antineoplásico o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, preferiblemente, en ese orden. En una
realización ideal, el agente antineoplásico se añade después de la
disolución completa del agente mejorador de la disolución. El
agente mejorador de la disolución puede ser urea,
L-histidina, L-treonina,
L-asparagina, L-serina,
L-glutamina o sus mezclas. El volumen del (de los)
diluyente(s) acuosos preferiblemente comprende al menos 80%
del volumen total.
En otra realización, el proceso comprende además
añadir al menos un agente de voluminosidad; añadir al menos una
solución tampón; y añadir al menos un agente ajustador de pH para
formar una solución; preferiblemente, en ese orden, y filtrar la
solución.
En otra realización, el proceso comprende además
colocar la solución filtrada en un recipiente de liofilización y
liofilizar la solución contenida dentro del recipiente de
liofilización para producir un polvo liofilizado. "Polvos
liofilizados" para los propósitos de esta invención incluyen
todas las formas liofilizadas incluyendo tortas liofilizadas.
El contenido de humedad de los polvos
liofilizados puede variar desde alrededor de 0,1% hasta alrededor de
3%, preferiblemente desde alrededor de 0,2% hasta alrededor de
0,8%, más preferiblemente desde alrededor de 0,2% hasta alrededor
de 0,6%. El contenido de humedad puede ser medido por un analizador
de humedad. Hay muchos analizadores de humedad disponibles
comercialmente.
La liofilización es un proceso por el cual el
agua se sublima desde una formulación después de ser congelada. En
este proceso, los agentes farmacéuticos y biológicos que son
relativamente inestables en una solución acuosa durante un periodo
pueden ser colocados en recipientes de dosificación en un estado
liquido fácilmente procesado, secados sin el uso de calor
perjudicial, y conservados en un estado seco durante periodos
prolongados.
Otro aspecto de la invención se refiere a polvos
liofilizados producidos por liofilización de la formulación
farmacéutica de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
artículo de fabricación que comprende un recipiente que contiene el
polvo liofilizado producido por la liofilización de la formulación
farmacéutica de la invención. Recipientes adecuados han sido
descritos anteriormente. En una realización preferida, el articulo
de fabricación contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del
(de los) agente(s) antineoplásico(s) en un polvo
liofilizado.
En otra realización, el articulo de fabricación
comprende además un volumen de al menos un diluyente acuoso para la
reconstitución del polvo liofilizado. El tiempo de reconstitución
tarda generalmente desde alrededor de 30 segundos hasta alrededor
de 60 segundos.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
formulación farmacéutica adecuada para administración a un paciente,
donde dicha formulación se prepara por reconstitución
(re-solubilización) del polvo liofilizado de la
invención en un volumen de al menos un diluyente acuoso.
Las formulaciones liofilizadas de las
formulaciones farmacéuticas pueden ser diluidas o reconstituidas
antes de la administración con uno o más diluyentes acuosos
adecuados para obtener una concentración terminada. Par ejemplo,
una concentración de alrededor de 0,5 mg/ml hasta alrededor de 5
mg/ml, preferiblemente desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor
de 3 mg/ml, y más preferiblemente de alrededor de 2 mg/ml hasta
alrededor de 3 mg/ml es adecuada para transferir a una bolsa de
infusión para usar en un paciente que necesita un agente
antineoplásico, tal como temozolomida.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
proceso para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la
formulación farmacéutica de la invención a un paciente que lo
necesite. La formulación farmacéutica en este aspecto de la
invención puede ser una formulación que está constituida por los
polvos liofilizados reconstituidos con agua u otros diluyentes
acuosos, o las formulaciones que no son preparadas por
reconstitución de polvos liofilizados. Ejemplos no limitativos de
enfermedades que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen
carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer
cerebral, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer de
páncreas, cáncer de mama, astrocitoma anaplásico, cáncer de vejiga,
mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de
colon y recto, linfoma, leucemia o micosis fungoides.
El régimen de dosificación utilizando las
formulaciones farmacéuticas de la invención se selecciona teniendo
en cuenta numerosos factores, que incluyen especies, edad, peso,
sexo y estado médico del paciente; la enfermedad especifica que se
ha de tratar, la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar; la
vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y
el ingrediente activo especifico o su sal empleada. Un médico de
experiencia normal puede determinar fácilmente y prescribir la
cantidad eficaz de agente antineoplásico requerido para prevenir,
contrarrestar o detener el proceso de la enfermedad. Por ejemplo, la
dosificación de temozolomida para un adulto es generalmente
alrededor de 150 mg/m^{2} del área de la superficie del
cuerpo.
La formulación farmacéutica de la invención
puede ser usada para tratar o prevenir una o más enfermedades,
tales como carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma,
cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides,
cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de vejiga,
mielodisplasia, astracitoma anaplásico, cáncer de próstata, cáncer
de testículos, cáncer de colon y recto, linfoma, leucemia y micosis
fungoides.
La formulación farmacéutica, su polvo
liofilizado, y la formulación farmacéutica formada por
reconstitución del polvo liofilizado con el menos un diluyente
acuoso puede proporcionar una mejor estabilidad química. La
estabilidad química mejorada de la formulación farmacéutica
significa que la formulación farmacéutica es estable en solución
durante al menos 60 horas a temperatura ambiente (alrededor de 25ºC)
y condiciones de luz ambiente. La estabilidad química mejorada del
polvo liofilizado significa que el polvo liofilizado es adecuado
para almacenamiento desde alrededor de 4ºC hasta alrededor de 40ºC
preferiblemente durante alrededor de 12 meses o más. La estabilidad
química mejorada de la formulación farmacéutica formada por
reconstitución del polvo liofilizado con agua u otro diluyente
acuoso significa que el polvo liofilizado reconstituido es estable
en solución durante alrededor de 48 horas o más a temperatura
ambiente y condiciones de luz ambiente. Una ventaja de la
estabilidad del polvo liofilizado es el periodo de validez (shelf
life en su expresión inglesa) prolongado del producto
farmacéutico. El periodo de validez prolongado del producto
farmacéutico ofrece ventajas económicas importantes.
En incluso otra realización, la presente
invención describe formulaciones farmacéuticas estables que
comprenden temozolomida y al menos un agente mejorador de la
disolución suficiente para disolver sustancialmente la temozolomida
en al menos un diluyente acuoso. El agente mejorador de la
disolución puede ser urea, L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina, L-glutamina o sus mezclas.
La formulación farmacéutica que comprende temozolomida puede tener
al menos otro ingrediente, tal como, por ejemplo, un agente de
voluminosidad, una solución tampón o un agente ajustador del pH,
que se han descrito anteriormente tanto en su naturaleza como en sus
cantidades. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden tener la
estabilidad anteriormente descrita. La invención describe
adicionalmente un proceso para preparar dichas formulaciones
farmacéuticas estables.
En otra realización, las formulaciones
anteriormente descritas que comprenden temozolomida pueden ser
liofilizadas para obtener un polvo liofilizado y conservadas en un
recipiente adecuado o en un artículo de fabricación en un estado
estable para ser reconstituidas después en un tiempo apropiado en
agua u otros diluyentes acuosos para la administración a un
paciente que necesite el tratamiento anteriormente descrito. Los
polvos liofilizados pueden tener estabilidad de conservación a
largo plazo como se describió anteriormente.
Las formulaciones farmacéuticas estables y las
formas liofilizadas que comprenden temozolomida se describen con
más detalle más adelante en el apartado de Ejemplos.
Por consiguiente, la invención es ventajosa
porque permite la formación de una solución acuosa estable que
contiene un agente antineoplásico. Otras ventajas incluyen la
capacidad de la formulación farmacéutica para ser liofilizada y
conservada como un polvo liofilizado para ser reconstituido como una
solución acuosa, que es adecuada para ser administrada a un
paciente que la necesite.
El término "aséptico" significa que
previene la contaminación microbiana.
El término "diluyente(s)
acuoso(s)" significa fluido(s) acuoso(s)
adecuado(s) para inyección a un paciente. Ejemplos no
limitativos de diluyentes acuosos incluyen agua, solución salina
normal, solución de dextrosa al 5%, y otros fluidos adecuados para
inyección a un paciente, preferiblemente adecuados para inyección
intravenosa a un paciente.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
como las sales de adición de ácido y sales que proporcionan el
anión de la sal cuaternaria incluyen las preparadas a partir de
ácidos tales coma clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico,
maleico, cítrico, acético, tartárico, succínico, málico, glutámico,
pamoico y similares, y otros ácidos relacionados con las sales
farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
El término "cantidad terapéuticamente
aceptable" significa la cantidad de ingredientes activo que
producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o
animal que el investigador o el médico pretende.
El término "periodo de validez farmacéutico
prolongado" significa un periodo de validez de productos
farmacéuticos desde alrededor de 12 meses hasta alrededor de 18
meses, en donde hay una pérdida no mayor del 10% del agente activo
cuando se conserva en las condiciones de conservación recomendadas.
El agente activo para esta invención significa el agente
antineoplásico.
El término "paciente" significa animales,
mamíferos, seres humanos, monos, roedores, animales domésticos y de
granja.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz
" significa una cantidad de un agente terapéutico de la
composición, tal como temozolomida u otros agentes antineoplásicos
anteriormente descritos, que tendrán un efecto antineoplásico sobre
un tejido, sistema, animal o mamífero que está siendo buscado por el
administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que
incluye alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando
y la prevención, disminución o paralización del progreso del estado
neoplásico.
El término "porcentaje en peso" ("% en
peso") para los propósitos de esta invención se calcula sobre la
base del peso total de la formulación farmacéutica.
El término "temozolomida" significa un
compuesto que tiene la formula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de la temozolomida es conocida.
Véase, por ejemplo, Stevens et al., J. Med. Chem, 27,
196-201 (1984), y Wang et al., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1687-1688 (1994) que se
incorporan en la presente memoria como referencias.
Los siguientes ejemplos se exponen a
continuación como una guía para el practicante y no significan de
modo alguno una limitación del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La formulación farmacéutica de la invención se
prepara generalmente mediante el siguiente procedimiento:
1. Se cargan urea o un aminoácido con un agente
de voluminosidad Polisorbato, y una solución tampón y se disuelven
en al menos un diluyente acuoso, en donde el aminoácido es
L-histidina, L-treonina,
L-asparagina, L-serina,
L-glutamina o sus mezclas.
2. Se carga un agente antineoplásico y se
disuelve en la solución de la etapa 1. Se completa la disolución del
agente antineoplásico por mezclamiento.
3. Se añade agua a la solución de la etapa 2
para llevar el lote a un volumen con una densidad de solución
deseada.
4. Se filtra asépticamente la solución de la
etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
* Para los lotes A-D en los
Ejemplos 2-5, la cantidad real de temozolomida que
se ha de cargar se ajusta de acuerdo con la pureza del lote del
fármaco usando la siguiente fórmula:
gramos de temozolomida = 2,50 x 100/% de
pureza.
Cálculo de muestra:
Fármaco temozolomida = 97,0% puro.
2,50 x 100/97,0 = 2,58 gramos de temozolomida a
cargar para un lote de un litro.
\vskip1.000000\baselineskip
** Para los lotes A-D en los
Ejemplos 2-5, los gramos de ácido clorhídrico
concentrado (HCl) que se han de cargar se calculan como sigue:
gramos de HCl concentrado = 100 x (gramos de HCl
requeridos)/% p/p de HCl concentrado
Cálculo de muestra:
HCl concentrado = 38,0% p/p
100 x 1,48/38,0 = 3,895 gramos de HCl
concentrado
Un litro del lote A se preparó por el
procedimiento descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Lote
A
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se cargaron 4,00 g de
L-treonina, 3,00 g de polisorbato 80, 15 g de
manitol, 5,88 g de citrato de sodio dihidrato y 1,48 g de ácido
clorhídrico, en ese orden, y se disolvieron en agua con agitación.
La cantidad de agua fue alrededor de 80% del volumen total (volumen
del lote).
2. * Se cargaron 2,58 g de temozolomida y se
disolvieron con agitación en la solución de la etapa 1. La
disolución completa de la temozolomida puede requerir hasta 2 horas
de mezclamiento.
3. ** Se añadió agua para llevar el lote hasta
el volumen final con una densidad de solución de 1,008 \pm 0,002
g/ml a 25ºC. La solución se mezcla durante al menos 15 minutos.
4. La solución se filtró asépticamente a través
de un filtro de 0,22 \mum esterilizado (Millipore, GVWP,
Durapore), que se lavó y ensayó en cuanto a su integridad, en un
recipiente a presión de acero inoxidable esterilizado o
equivalente. Para un tote de 10 litros o menos, se usó un filtro de
membrana 293 mm o equivalente. Para totes de tamaños mayores a 10
litros, se usó un filtro de cartucho de 0,22 \mum (MCGL4OS
Millidisk, Durapore GVWP).
El lote compuesto puede conservarse a
temperatura ambiente (19-25ºC) hasta durante 8 horas
en un recipiente a presión de acero inoxidable esterilizado y luego
se vuelve a filtrar seguido por conservación.
5. La solución de la etapa 4 se coloca
asépticamente en viales de vidrio flint de 20 ml en partes
alícuotas de 10,7 \pm 0,2 ml. Los viales se lavan y esterilizan
antes de ser llenados.
6. Tapones de goma con configuración adecuada
para liofilización Daikyo D-713 de 20 mm previamente
lavados, siliconados y esterilizados se insertaron asépticamente en
los viales de vidrio de la etapa 5 en la posición de
liofilización.
\newpage
Ejemplo
3
Un litro del lote B se preparó mediante el
procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 2 g de
L-histidina en lugar de 4,00 g de
L-treonina, y 2,08 g de ácido clorhídrico en lugar
de 1,48 g de ácido clorhídrico en la etapa 1.
Lote
B
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Un litro del lote C se preparó por el
procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 4 g de
L-asparagina en lugar de 4,00 g de
L-treonina en la etapa 1.
Lote
C
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Un litro del lote D se preparó por el
procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 5 g de
urea en lugar de 4,00 g de L-treonina y 3,00 g de
Polisorbato 80 en la etapa 1.
Lote
D
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la liofilización de los lotes
A-D, el polvo resultante se conservó y las muestras
se reconstituyeron con agua para análisis después de una, cuatro,
ocho y doce semanas. Los resultados se presentan en la Tabla 1 a
continuación.
Los resultados muestran que la temozolomida en
los totes A-D es estable durante periodos de uno,
cuatro, ocho y doce semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Los viales de vidrio de 20 ml de los Ejemplos
2-5, que fueron llenados con la solución de uno de
los Lotes A-D, se colocaron en bandejas antes de la
liofilización. La liofilización se llevó a cabo por el siguiente
proceso. Se usó para la liofilización un liofilizador Lyostar
fabricado por FTS Systems.
1. Los estantes del liofilizador se enfriaron a
-50 \pm 5ºC.
2. Las bandejas con los viales llenos se
cargaron asépticamente en los estantes del liofilizador.
3. Los estantes del liofilizador se mantuvieron
a una temperatura de alrededor de -50 \pm 5ºC durante 4,5
horas.
4. Los estantes del liofilizador se calentaron
hasta alrededor de -22 \pm 2ºC y el producto se mantuvo a una
temperatura de alrededor de -22 \pm 2ºC durante al menos 6
horas.
5. Los estantes se enfriaron a alrededor de
-50ºC en 3 horas y se mantuvieron a alrededor de -50 \pm 5ºC
durante 3 horas.
6. La temperatura del condensador se bajó a
alrededor de -45ºC o menos, y luego se hizo el vacío en la cámara
hasta alrededor de 100 \mum de Hg.
7. Una vez que la cámara alcanzó una presión de
100 \mum de Hg, se aplico vacío total (50-70
\muM de Hg) y se mantuvo durante alrededor de 2 horas con la
temperatura del estante a alrededor de -50 \pm 5ºC.
8. La presión se cambió a alrededor de 150
\mum de Hg y se mantuvo durante 30 minutos.
9. Los estantes se calentaron a alrededor de 5ºC
en una hora y 45 minutos. La temperatura del estante se mantuvo
luego a alrededor de 5ºC durante alrededor de 6 horas a alrededor de
150 \mum de Hg.
10. Los estantes se enfriaron a -2ºC en
alrededor de 3 horas y la temperatura del estante se mantuvo a
alrededor de -2 \pm 2ºC durante 32 horas a una presión de
alrededor de 150 \mum de Hg.
11. Los estantes se calentaron a alrededor de
45ºC en 8 horas y se mantuvieron a una temperatura de alrededor de
45 \pm 2ºC durante alrededor de 5 horas a una presión de alrededor
de 150 \mum de Hg. La temperatura del producto se mantuvo luego
por encima de -10ºC.
12. Los estantes se enfriaron a alrededor de 4ºC
a una presión de la cámara de alrededor de 150 \mum Hg y se
mantuvieron a alrededor de 4ºC durante un mínimo de alrededor de 1
hora.
13. La cámara se purgó con nitrógeno filtrado
estéril a alrededor de 933 milibares.
14. Los viales se taparon dentro del
liofilizador.
15. La cámara se purgó con nitrógeno filtrado
estéril a presión atmosférica.
16. Los viales se sacaron del liofilizador y se
cerraron con sellos de aluminio de 20 mm.
17. Los viales se conservaron desde alrededor de
2º hasta alrededor de 8ºC hasta que se completó la inspección.
Una persona experta en la técnica se dará cuenta
que se podrían hacer cambios en las realizaciones descritas
anteriormente, incluyendo cambios químicos y estereoquímicos, sin
apartarse del concepto inventivo amplio. Por consiguiente, ha de
entenderse que esta invención no está limitada a las realizaciones
particulares descritas, sino que pretende cubrir las modificaciones
que estén dentro del espíritu y alcance de la invención, como se
define en las siguientes reivindicaciones.
Claims (39)
1. Una formulación farmacéutica que comprende
temozolomida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al
menos un diluyente acuoso, y al menos un agente mejorador de !a
disolución suficiente para disolver sustancialmente dicha
temozolomida, en donde el agente mejorador de la disolución es urea,
L-histidina, L-treonina,
L-asparagina, L-serina,
L-glutamina y sus mezclas.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un excipiente seleccionado
de polisorbato, polietilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol
o sus mezclas.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde dicho excipiente se selecciona del grupo
que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además al menos un agente de
voluminosidad.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el agente de voluminosidad es manitol,
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, trehalosa, dextrosa, almidón,
heta-almidón, celulosa, ciclodextrinas, glicina y
sus mezclas.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde dicho agente de voluminosidad es
manitol.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además al menos una solución
tampón.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde dicha solución tampón se selecciona del
grupo que consiste en citrato de litio monohidrato, citrato de sodio
monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio
monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio dihidrato,
citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato
de litio trihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de
potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de litio
tetrahidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio
tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de litio
pentahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio
pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de litio
hexahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio
hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de litio
heptahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio
heptahidrato, citrato de calcio heptahidrato, lactato de litio,
lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de
litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio,
maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de
calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio,
tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio,
succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato
de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio y sus mezclas.
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde dicha solución tampón se selecciona del
grupo que consiste en citrato de litio monohidrato, citrato de sodio
monohidrato, citrato de potasio monohidrato, citrato de calcio
monohidrato, citrato de litio dihidrato, citrato de sodio dihidrato,
citrato de potasio dihidrato, citrato de calcio dihidrato, citrato
de litio trihidrato, citrato de sodio trihidrato, citrato de
potasio trihidrato, citrato de calcio trihidrato, citrato de litio
tetrahidrato, citrato de sodio tetrahidrato, citrato de potasio
tetrahidrato, citrato de calcio tetrahidrato, citrato de litio
pentahidrato, citrato de sodio pentahidrato, citrato de potasio
pentahidrato, citrato de calcio pentahidrato, citrato de litio
hexahidrato, citrato de sodio hexahidrato, citrato de potasio
hexahidrato, citrato de calcio hexahidrato, citrato de litio
heptahidrato, citrato de sodio heptahidrato, citrato de potasio
heptahidrato, citrato de calcio heptahidrato y sus mezclas.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, que comprende además un agente ajustador del
pH.
11. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10, en donde dicho agente ajustador del pH se
selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, hidróxido de
sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido succínico y sus mezclas.
12. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, en donde dicho agente ajustador del pH es
ácido clorhídrico.
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde el pH de dicha formulación varía
desde alrededor de 2,5 a alrededor de 6,0.
14. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en donde el pH de dicha formulación varía
desde alrededor de 3,0 a alrededor de 4,5.
15. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, en donde el pH de dicha formulación varía
desde alrededor de 3,8 a alrededor de 4,2.
16. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde dicho diluyente acuoso se selecciona
de agua, solución salina fisiológica normal, solución de dextrosa al
5% y sus mezclas.
17. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde dicho agente mejorador de la
disolución es urea y en donde dicha formulación farmacéutica
comprende además ácido clorhídrico, al menos una solución tampón de
citrato, y manitol.
18. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17, en donde dicha temozolomida está presente en
una cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor
de 50% en peso, dicho ácido clorhídrico está presente en una
cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de
20% en peso, dicha(s)
solución(es) tampón(es) de citrato está(n) presente(s) en una cantidad que varía desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 60% en peso, dicha urea está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 4% en peso hasta alrededor de 60% en peso, y dicho manitol está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 85% en peso.
solución(es) tampón(es) de citrato está(n) presente(s) en una cantidad que varía desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 60% en peso, dicha urea está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 4% en peso hasta alrededor de 60% en peso, y dicho manitol está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 85% en peso.
19. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde dicho agente mejorador de la
disolución se selecciona de L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina, L-glutamina y sus mezclas,
y en donde dicha formulación farmacéutica comprende además
polisorbato, ácido clorhídrico, al menos una solución tampón de
citrato, manitol y agua.
20. La formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 19, en donde dicha temozolomida está presente en
una cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor
de 50% en peso, dicho ácido clorhídrico está presente en una
cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de
20% en peso, dicha(s)
solución(es) tampón(es) está(n) presente(s) en una cantidad que varía desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 60% en peso, dicho polisorbato está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 50% en peso, dicho agente mejorador de la disolución está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 2% en peso hasta alrededor de 60% en peso, y dicho manitol está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 15% en peso hasta alrededor de 85% en peso.
solución(es) tampón(es) está(n) presente(s) en una cantidad que varía desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 60% en peso, dicho polisorbato está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 50% en peso, dicho agente mejorador de la disolución está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 2% en peso hasta alrededor de 60% en peso, y dicho manitol está presente en una cantidad que varía desde alrededor de 15% en peso hasta alrededor de 85% en peso.
21. Un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica, que comprende las etapas de:
(i) disolver al menos un agente mejorador de la
disolución en al menos un diluyente acuoso, en donde dicho agente
mejorador de la disolución es urea, L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina y L-glutamina; y
(ii) añadir temozolomida o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación
21, que comprende además;
a) añadir al menos un agente de
voluminosidad;
b) añadir al menos una solución tampón;
c) añadir al menos un agente ajustador del pH
para formar una solución; y
d) filtrar dicha disolución.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación
22, que comprende además liofilizar dicha disolución de la etapa
(d) para formar un polvo liofilizado.
24. El polvo liofilizado producido de acuerdo
con la reivindicación 23.
25. Un artículo de fabricación, que comprende un
recipiente que contiene el polvo liofilizado de la reivindicación
24.
26. El artículo de fabricación de acuerdo con la
reivindicación 25, en donde el recipiente es una jeringa o vial
27. El artículo de fabricación de acuerdo con la
reivindicación 25, que comprende además un volumen de al menos un
diluyente acuoso adecuado para la reconstitución de dicho polvo
liofilizado
28. Una formulación farmacéutica adecuada para
la administración a un paciente, en donde dicha formulación se
prepara reconstituyendo el polvo liofilizado de la reivindicación 24
en un volumen de al menos un diluyente acuoso.
29. Una formulación farmacéutica que
comprende:
temozolomida o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, al menos un diluyente acuoso, y al
menos un agente mejorador de !a disolución suficiente para disolver
sustancialmente dicha temozolomida, en donde dicho agente mejorador
de la disolución es urea, L-histidina,
L-treonina, L-asparagina,
L-serina y L-glutamina para uso
como un medicamento.
30. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 29, para uso en tratar o prevenir carcinoma, sarcoma,
melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer de cerebro, cáncer de
pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer de
mama, cáncer de vejiga, mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer
de testículos, astrocitoma anaplásico, cáncer de colon y recto,
linfoma, leucemia o micosis fungoides.
31. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 29, para administración a un animal.
32. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 31, en donde dicho animal es un mamífero.
33. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 32, en donde dicho mamífero es un ser humano.
34. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 28, para uso como un medicamento.
35. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 34, para uso en tratar o prevenir carcinoma, sarcoma,
melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer cerebro, cáncer de pulmón,
cáncer folicular de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer de mama,
cáncer de vejiga, mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer de
testículos, astrocitoma anaplásico, cáncer de colon y recto,
linfoma, leucemia o micosis fungoides.
36. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 34, para administración a un animal.
37. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 36, en donde dicho animal es un mamífero.
38. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 37, en donde dicho animal es un ser humano.
39. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 29, en donde dicho agente mejorador de la disolución
es L-treonina.
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