CN103432085A - 一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂，其由40ml溶液制成，所述的溶液包含抗肿瘤活性成分替莫唑胺50-150mg，和至少一种氨基酸增溶剂150-350mg，其中所述的增溶剂选自L-精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一种或它们的混合物。该制剂中搅拌溶解过程温度为10-15℃，两次用盐酸调节pH值至3.0-3.5。采用本发明技术制备的替莫唑胺冻干制剂复溶时间较快，在放置过程中有关物质未见明显变化，质量更稳定，使用方便，而且制备工艺简单，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂，属于药物化学技术领域。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar)是先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。
替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，CAS号为85622-93-1，分子式：C6H6N602，分子量194.15。化学结构式为：
替莫唑胺于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。它是一类称之为咪唑四嗪新型物质的第一个化合物，由于其毒性小、耐受性好而在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。常规化疗(BCNU、CCNU)耐药后用替莫唑胺仍然有效，而且这两类药物不仅无交叉耐药性且有协同增效作用。
替莫唑胺针对性强、特异性高，可透过血脑屏障，是治疗多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的特效药。由于其毒副作用低，可以较长时间用药，提高了病人的生活质量和治疗效果。
另外，替莫唑胺对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。目前，国内用于临床的只有口服替莫唑胺胶囊，虽然其口服后完全吸收、生物利用度高、组织分布好、可透过血脑屏障，但其主要的副作用为恶心、呕吐、乏力和轻度的骨髓抑制等。由于恶心、呕吐造成药物吸收不全，通常在服药前先服用止吐药，给患者带来极大的痛苦和经济负担。另外，手术后病人常不适用固体药物，再加上传统的临床用药习惯，替莫唑胺静脉注射剂将更适合病人临床使用，提高病人用药的顺应性，还可满足临床医尘的用药习惯。
替莫唑胺在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶，替莫唑胺具有水溶液稳定性较差，pH值大于5的条件下迅速降解等缺点，给替莫唑胺冻干制剂的制备带来很大的难度。
目前公开的文献报道对替莫唑胺冻干制剂的研究主要有以下几个方面：
US6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液形式给药的替莫唑胺注射剂，但会导致血管堵塞，该制剂并不成功。
中国专利CN200510014962.3中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂通过调节pH值和加热超声使替莫唑胺溶解，但整个配置过程时间长，替莫唑胺溶液不稳定，配置过程中产尘大量水解产物，该注射制剂的使用存在质量安全隐患。
中国专利CN03804363.7中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种足以溶解替莫唑胺的增溶剂，所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰胺酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。该冻干制剂方法虽然一定程度上增加了替莫唑胺溶液的稳定性，但该制备方法存在溶解后形成的溶液易于析出固体，专利采用二次过滤的方法来解决此问题，但该方法存在尘产时间长、操作繁琐、主药浪费等缺点，工业化难以实现批量重复。
发明内容
本发明的目的是提供一种或多种更好的增溶剂，提高替莫唑胺的溶解性和溶液的稳定性，缩短替莫唑胺冻干制剂复溶时间，克服现有技术的不足之处，提供一种质量稳定的替莫唑胺冻干制剂。
本发明选用一种或多种氨基酸作为增溶剂，增加了替莫唑胺的溶解性和溶液的稳定性。氨基酸优选L-精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一种或它们的混合物。实验证明，用以上氨基酸做增溶剂，溶解后形成的溶液稳定性好，减少了生产中二次过滤的步骤，更利于制剂的工业化生产。
本发明提供的含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂，其由40ml溶液制成，所述的溶液包含活性成分替莫唑胺，和至少一种氨基酸增溶剂，其中所述的增溶剂选自L-精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一种或它们的混合物。其中活性成分替莫唑胺50-150mg，氨基酸增溶剂150-350mg。
本发明提供的替莫唑胺冻干制剂，还包含一种赋形剂：聚山梨酯-80 120mg，一种填充剂：甘露醇600mg，一种缓冲剂：枸橼酸钠235mg，一种pH值调节剂：盐酸160mg。
本发明的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取聚山梨酯-80、甘露醇、增溶剂、枸橼酸钠，10-15℃下搅拌溶解于适量注射用水中，用盐酸调节pH值至3.0-3.5，加入活性炭搅拌30分钟，脱碳，加入替莫唑胺，搅拌至替莫唑胺完全溶解，再次用盐酸调节pH值至3.0-3.5，补加注射用水至全量；
(2)除菌过滤，灌装，冷冻干燥。
本发明经过优选后，使用L-精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺作为增溶剂，制得的替莫唑胺冻干制剂复溶时间较快，并且在放置过程中稳定性较好。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1：
单剂量处方组成
制备方法：
(1)配制方法：
称取处方量的甘露醇、L-精氨酸、聚山梨酯-80、枸橼酸钠，加入配制总量约80％的注射用水，10-15℃下搅拌使完全溶解并混合均匀，用盐酸溶液调节pH值至3.0-3.5。加入活性炭搅拌30分钟，脱碳，加入处方量的替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解并混和均匀，再次用盐酸调节pH值至3.0-3.5，补加注射用水至配制总量，除菌过滤，灌装40ml/瓶于100ml冻干瓶中，冷冻干燥。
(2)冻干过程：
样品温度降低至-45℃并保持5小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持12小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-10℃并维持18小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-1℃并维持12小时，然后在1小时内使搁板温度升高至20℃并维持10小时，最后经压塞，放入滤过无菌空气出箱。
实施例2：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
实施例3：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
实施例4：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
实施例5：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
对照例1：参照中国专利CN200510014962.3
单剂量处方组成
制备方法：
(1)配制方法：
称取处方量氯化钠，加入注射用水，室温下搅拌使完全溶解，加入处方量的替莫唑胺，40℃水浴搅拌使替莫唑胺完全溶解并混和均匀，加注射用水至全量，用盐酸调节pH值至3.0，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装40ml/瓶于100ml冻干瓶中，冷冻干燥。
(2)冻干过程：同实施例1。
对照例2：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
对照例3：参照中国专利CN03804363.7
单剂量处方组成
制备方法：
(1)配制方法：
称取处方量的甘露醇、L-苏氨酸、聚山梨酯-80、枸橼酸钠、盐酸，加入注射用水，搅拌5分钟使完全溶解并混合均匀，加入处方量的替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解并混和均匀，加注射用水至全量，用0.22μ.m微孔滤膜除菌过滤，溶液放置8小时，再次用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装40ml/瓶于100ml冻干瓶中，冷冻干燥。
(2)冻干过程：同实施例1。
对照例4：
单剂量处方组成
制备方法：同实施例1。
实施例6：
取实施例1-5配制的替莫唑胺溶液和对照例1-4配制的替莫唑胺溶液，分别在0.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时测定替莫唑胺溶液的有关物质，结果见表1。
表1
由以上结果可以看出，本发明实施例配制的替莫唑胺溶液稳定性优于对比例配制的溶液。
实施例7：
按照实施例1-5和对照例1-4中的方法制备替莫唑胺冻干制剂，分别检查其外观、复溶时间、可见异物、不溶性微粒、水分、含量和有关物质，结果见表2。
表2
由以上结果可以看出，本发明实施例的替莫唑胺冻干制剂有关物质明显低于对比例。
Claims (6)
1.一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂，其由40ml溶液制成，所述的溶液包含活性成分替莫唑胺，和至少一种氨基酸增溶剂，其特征在于，所述的增溶剂选自L-精氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、天冬酰胺中的一种或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，活性成分替莫唑胺50-150mg。
3.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，氨基酸增溶剂150-350mg。
4.如权利要求1所述的冻干制剂，采用下述方法制备而成：
称取聚山梨酯-80、甘露醇、增溶剂、枸橼酸钠，10-15℃下搅拌溶解于适量注射用水中，用盐酸调节pH值至3.0-3.5，加入活性炭搅拌30分钟，脱碳，加入替莫唑胺，搅拌至替莫唑胺完全溶解，再次用盐酸调节pH值至3.0-3.5，补加注射用水至全量，除菌过滤，灌装，冷冻干燥。
5.如权利要求4所述的冻干制剂制备方法，其特征在于，搅拌溶解过程温度为10-15℃。
6.如权利要求4所述的冻干制剂制备方法，其特征在于，两次用盐酸调节pH值至3.0-3.5。
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| CN201310360550XA CN103432085A (zh) | 2013-08-19 | 2013-08-19 | 一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2003072082A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same |
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