ES2305118T3

ES2305118T3 - Uso de rosuvastatina (zd-4522) en el tratamiento de hipercolesteremia familiar heterocigota.

Info

Publication number: ES2305118T3
Application number: ES01982623T
Authority: ES
Inventors: Ali Raza; Howard Gerard Hutchinson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: PT1339409E; HUP0301380A3; US6858618B2; MXPA03004336A; CA2429263C; ATE394103T1; EE05507B1; KR100815042B1; EP1339409B1; UA75614C2; DE60133921D1; CA2429263A1; BG107811A; HUP0301380A2; BR0115511A; DK1339409T3; IS6819A; IL155919A; ZA200303636B; AU2002214165B2

Abstract

El uso del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Description

Uso de rosuvastatina (ZD-4522) en el tratamiento de hipercolesteremia familiar heterocigota.

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La presente invención se refiere a un nuevo uso de un fármaco de estatina en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) severa y en particular pacientes con LDL-C basal >220 mg/l.

En la actualidad existe un gran conjunto de pruebas obtenidas de ensayos clínicos que demuestran que los agentes farmacológicos (particularmente las estatinas) que reducen los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad LDL-C también disminuyen el riesgo de Cardiopatía Crónica (CHD) (Lipid Research Clinics Program 1984, Gould et al 1998). Tomados en forma conjunta, los ensayos publicados hasta la fecha respaldan el concepto de que la disminución de los niveles de LDL-C debería ser el principal objetivo de la terapia modificadora de lípidos (Ansell et al 1999), y que la reducción del riesgo coronario que se produce durante el tratamiento con estatinas está directamente relacionada con estos efectos reductores del LDL-C de los agentes (Gould et al 1998, Pedersen et al 1998).

Hiperlipidemia primaria es un término utilizado para describir un defecto en el metabolismo de las lipoproteínas. Las lipoproteínas comúnmente afectadas son la LDL-C, que transporta principalmente colesterol, y la VLDL-C, que transporta principalmente TG. La mayoría de los individuos con hiperlipidemia poseen un defecto en el metabolismo de LDL, caracterizado por los niveles elevados de colesterol, LDL-C, con o sin niveles elevados de triglicéridos; a dichos individuos se los califica como hipercolesterolémicos (Fredrickson Tipo II). La hipercolesterolemia familiar (FH) es causada por cualquier defecto dentro de una cantidad de defectos determinados genéticamente en el receptor de LDL, el cual es importante para el ingreso del colesterol en las células. La afección se caracteriza por un número reducido de receptores funcionales de LDL, y por ello se la asocia a los niveles séricos elevados de LDL-C debido a un incremento en la LDL. En su forma heterocigota (HeFH) la misma es una de las enfermedades genéticas más comunes, con una frecuencia de aproximadamente 1 en 500 en el Reino Unido (UK), los Estados Unidos (US) y Japón (Myant 1981, Mabuchi et at 1979).

Se sabe que la LDL y la VLDL son aterogénicas, y por consiguiente los individuos con hipercolesterolemia corren un mayor riesgo de desarrollar arterosclerosis, un proceso patológico que ocasiona manifestaciones clínicas generalizadas, incluyendo la enfermedad cardíaca coronaria (CHD), enfermedad cerebrovascular (CVD) y enfermedad vascular periférica (PVD). En los individuos con HeFH, las manifestaciones clínicas de cardiopatía pueden producirse tan temprano como a mediados de la tercera década de vida. Por consiguiente, muchos individuos con hipercolesterolemia fallecen cada año, y muchos poseen una calidad de vida disminuida; inevitablemente, esto genera demandas muy grandes con respecto a los recursos en los servicios de salud.

Un importante objetivo de la terapia en estos individuos es reducir los niveles de colesterol en sangre, ya que esto puede reducir el avance de la enfermedad y puede incluso inducir regresión (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).

La mención del % de individuos incorporados a los objetivos de las directrices relevantes (NCEP, EAS) para los niveles de LDL-C es una manera útil de expresar la eficacia de los agentes reguladores de lípidos, y se está volviendo más común en la literatura. Las directrices del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) son muy bien reconocidos y han sido internacionalmente aceptados.

Las terapias disponibles para tratar la HeFH incluyen resinas, tales como colestiramina y colestipol. Las resinas reducen los niveles de LDL-C secuestrando ácidos biliares (esenciales para la absorción de los lípidos dietarios) en el intestino y evitando su reabsorción; sin embargo, su uso está limitado por la falta de palatabilidad y el escaso cumplimiento del individuo. Los fibratos, tales como fenofibrato y gemfibrozil, poseen un mecanismo complejo de acción sobre el LDL-C, y parecen ser más útiles reduciendo los niveles de TG que los niveles de colesterol; estos fármacos por ello son poco útiles en los individuos con HeFH (quienes típicamente no poseen niveles de triglicéridos significativamente elevados). Se considera que los fármacos fibratos actúan a través del receptor-\alpha activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-\alpha) y afectan a la activación génica en varios genes involucrados en el ateroma. Los pacientes tratados con fármacos fibratos muestran una distribución mejorada de la substracción de LDL (VLDL reducida y HDL aumentada), niveles reducidos de LDL y niveles reducidos de triglicéridos y posibles ventajas a través de la mejora de la sensibilidad a la insulina. Los ejemplos de fármacos fibratos incluyen bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozol. El ácido nicotínico y sus derivados poseen algún beneficio, pero están limitados por los efectos colaterales mediados por las prostaglandinas, tales como rubor facial y mareos.

Un gran avance en el tratamiento de la hipercolesterolemia ha provenido de los agentes conocidos como estatinas. Estos fármacos, que incluyen atorvastatina, pravastatina y simvastatina, disminuyen los niveles de LDL-C por inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima involucrada en la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol en el hígado. Se piensa que la inhibición parcial del metabolismo del colesterol hepático tiene como resultado un incremento en el número de los receptores celulares de LDL-C, conduciendo a una eliminación incrementada de LDL-C de la circulación.

La utilización de estatinas en pacientes que sufren de HeFH se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias:

(i) Current Therapeutic Research, vol. 57, no. 1, 1996, páginas 62-71, que describe un estudio en el que siete pacientes que padecían HeFH fueron tratados con simvastatina;

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(ii) American Journal of Cardiology, vol. 76, no. 2, 1995, páginas 47A-50A, que describe un estudio en el que 24 pacientes que padecían HeFH fueron tratados con fluvastatina;

(iii) JAMA. vol. 281, no. 2, 13 de enero de 1999, páginas 137-144, que describe un estudio en el que varones adolescentes con HeFH fueron tratados con lovastatina; y

(iv) Atherosclerosis, vol. 100, no. 1, 1993, páginas 65-74, que describe los efectos de la aféresis de LDL sobre la concentración sérica de Lp(a) en pacientes con hipercolesterolemia familiar, algunos de los cuales habían recibido tratamiento concomitante con pravastatina.

A pesar de los beneficios de la terapia con estatinas, se logran resultados terapéuticos menos que óptimos por el uso de estatinas en pacientes que padecen HeFH. Típicamente la mayoría de los pacientes que padecen HeFH son tratados con al menos una estatina y un fibrato o una estatina y un secuestrante de ácidos biliares, o posiblemente todos ellos, en un intento agresivo por reducir los niveles de LDL-C de los pacientes dentro de los límites aceptables de las directrices. La miopatía y rabdomiolisis se han asociado con la toma de una estatina en combinación con gemfibrozil y niacina (inhibidores de la HMG CoA reductasa, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22-28) ya que todos ellos son sustratos de P450 3A4 y pueden provocar interacciones de fármacos clínicamente significativas.

Por ello, actualmente no existe un tratamiento con fármaco único que pueda utilizarse solo y que incorpore coherentemente a un número importante de pacientes que padecen HeFH a las directrices del NCEP o la EAS.

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Categorías de riesgo y niveles buscados de LDL-C en las directrices del NCEP y la EAS

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Se ha descubierto que el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]pirimidin-5il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante denominado ZD4522), cuya sal de calcio se muestra en la Figura 1 más abajo, es particularmente bueno en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota, en particular la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) severa.

Se ha realizado un ensayo Fase III diseñado para evaluar la eficacia de ZD4522 en individuos con HeFH. La respuesta a la dosis de ZD4522 se comparó con la atorvastatina utilizando la variación del porcentaje respecto del valor basal en los niveles de LDL-C como criterio de valoración primario. Se utilizaron dosis de ZD4522 de hasta 80 mg por día. Se eligió la atorvastatina como la estatina de comparación en este ensayo debido a que la misma tiene la mejor actividad reductora de LDL-C entre las estatinas actualmente comercializadas.

Un mayor porcentaje de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota se incorporan a las directrices del NCEP o la EAS con el tratamiento con ZD4522 en solitario, en comparación con cualquier otra terapia, en particular pacientes de alto riesgo.

ZD4522 es una estatina que muestra una potente inhibición in vitro e in vivo de la HMG-CoA reductasa. Ensayos clínicos previos han demostrado que el ZD4522 posee un efecto beneficioso sobre el perfil de los lípidos, por reducción de los niveles de LDL-C, colesterol total (TC) y TG. Además, se ha demostrado que el ZD4522 incrementa los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C).

El European Heart Journal, vol. 21, no. Suplemento Resumen, agosto de 2000, página 156 y el Canadian Journal of Cardiology, vol. 16, no. Suplemento F, septiembre de 2000, página 196F, describen un estudio (4522IL/0008) realizado con rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada.

Por medio de la utilización del término hipercolesterolemia familiar heterocigota se hace referencia a los pacientes a quienes se les ha diagnosticado este tipo de afección, tales como pacientes en los que se ha determinado que su genotipo es indicativo de HePH. Los pacientes particulares con HeFH que obtienen beneficios a partir del ZD4522 son los que sufren de HeFH severa. Por medio de la utilización del término "HeFH severa" hacemos referencia a los pacientes que pertenecen a la categoría de alto riesgo, conforme a lo definido por las directrices del NCEP (según lo detallado en JAMA 1993; 269:3015-23, cuyas directrices y tablas se incorporan a la presente a modo de referencia), siendo menores los niveles de LDL-C buscados en tales pacientes, es decir \leq100 mg/dl.

Para los fines de claridad, se excluyen del alcance de esta invención los pacientes que sufren de hipercolesterolemia familiar homocigota.

Por ello, la presente invención se refiere a la utilización de ZD 4522 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota en un paciente.

El ZD4522 está descrito en la Solicitud de Patente Europea, Publicación No. 0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 como inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). Preferentemente se utiliza la sal de calcio conforme a lo que se ilustra en la Figura 1. Preferentemente se utiliza el ZD4522 en una dosis de 5 a 80 mg por día, en particular 40 a 80 mg por día.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse de una manera estándar, por ejemplo por administración oral o parenteral, utilizando formas de dosificación sistémicas convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables. Estas formas de dosificación incluirán el material vehículo necesario, excipiente, lubricante, tampón, agente de relleno, antioxidante, dispersante o similares. En particular, se prefieren las composiciones para administración oral, por ejemplo conforme a lo revelado en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación No. WO 01/54668.

La dosis de ZD4522 que puede administrarse conforme a la presente invención depende de varios factores, por ejemplo la edad, peso y severidad de la afección bajo tratamiento, como así también la vía de administración, forma de dosificación y el régimen y el resultado deseado. En el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota severa se desea el efecto máximo de disminución de lípidos y por ello se recomienda una dosis máxima de al menos 40 mg por día, preferentemente 80 mg por día.

Una formulación de dosificación unitaria tal como un comprimido o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg de ZD4522. Preferentemente una formulación de dosis unitaria contendrá 5 a 80 mg de ZD4522.

Más abajo se expone un protocolo clínico que evalúa la efectividad de ZD4522 en la hipercolesterolemia familiar heterocigota y los resultados.

Un Ensayo Aleatorizado, Doble Ciego, Multicéntrico, Multinacional de 24 Semanas de Duración para Evaluar la Eficacia y Seguridad de ZD4522 y Atorvastatina en el Tratamiento de Individuos con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota Objetivos

El objetivo principal era comparar la eficacia de ZD4522 (titulado a 80 mg) con la de la atorvastatina (titulada a 80 mg) en la reducción de los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en individuos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) luego de 18 semanas de tratamiento.

Los objetivos secundarios eran comparar la eficacia de ZD4522 con la de la atorvastatina con relación a lo siguiente: reducción de los niveles de LDL-C después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento; modificación de otras fracciones de lípidos y lipoproteínas después de 2, 6, 12 y 18 semanas de tratamiento; reducción de los niveles de LDL-C conforme a las directrices nacionales e internacionales correspondientes después de 6,12 y 18 semanas de tratamiento; modificación de la proteína C reactiva de alta afinidad como marcador inflamatorio (CRP) después de 18 semanas de tratamiento. Un objetivo secundario adicional era determinar la seguridad de ZD4522.

Métodos

Diseño: Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 2 grupos, en grupos paralelos, de titulación forzada, multicéntrico, multinacional de 24 semanas de duración. Después de un período introductorio dietético de 6 semanas, los individuos se distribuyeron al azar para tratamiento con ZD4522 20 mg, o bien con atorvastatina 20 mg durante 6 semanas. Tras este período inicial de tratamiento, todos los individuos con un nivel de LDL-C >1,3 mmol/l (50 mg/dl) fueron sometidos a titulación forzada en intervalos de 6 semanas de la siguiente manera: ZD4522 desde 20 mg a 40 a 80 mg, y atorvastatina desde 20 mg a 40 a 80 mg. La dosis máxima titulada de cualquiera de los dos tratamientos después de 18 semanas fue de 80 mg.

Población: Se requirió un total de 265 individuos distribuidos aleatoriamente (200 en el grupo de ZD4522, 65 en el grupo de atorvastatina) y evaluables con FH heterocigota documentada, obtenidos a partir de aproximadamente 1240 individuos reclutados, para permitir una capacidad del 80% para detectar una diferencia del 6% entre los grupos en la variación porcentual a partir de la evaluación basal en los niveles de LDL-C.

Criterios de inclusión claves: Hombres y mujeres con una edad \geq18 años con FH heterocigota; interrupción de todos los fármacos reductores del colesterol y suplementos dietéticos; niveles de LDL-C en ayunas entre 5,69 y <12,93 mmol/l (220 y <500 mg/dl); niveles de triglicéridos (TG) en ayunas \leq4,52 mmol/l (400 mg/dl); una puntuación \leq28 en la Herramienta de Evaluación de los Patrones de Alimentación (EPAT) para demostrar el cumplimiento dietético.

Criterios de exclusión claves: Diversas enfermedades concomitantes, incluyendo enfermedad activa hepática o disfunción hepática (definida por una concentración de alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] o bilirubina \geq1,5 x el límite superior normal [LSN]), enfermedad arterial activa, antecedentes de tumores malignos (salvo carcinoma de piel de células basales o escamosas), hipertensión no controlada e hipotiroidismo no controlado; concentración de creatina quinasa sérica (CK) >3 x LSN; uso de medicaciones concomitantes que se sabe afectan el perfil de lípidos o presentan una preocupación de seguridad potencial (por ejemplo, a través de la interacción entre fármacos).

Dosificación: Los individuos ingirieron dosis orales del tratamiento del ensayo una vez por día, aproximadamente 3 horas después de la cena. Las dosis del tratamiento fueron las siguientes: ZD4522 de 20, 40 y 80 mg, atorvastatina de 20, 40 y 80 mg. A los individuos se les tituló la dosis hasta en intervalos de 6 semanas de manera secuencial, si correspondía.

Evaluaciones claves

Eficacia: Se evaluaron el LDL-C, colesterol total (TC), colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y TG en ayunas en las Semanas 0, 2, 6, 12 y 18; se evaluaron la apolipoproteína (ApoB) y apolipoprotepina A-1 (ApoA-1) en ayunas en las Semanas 0 y 18; se evaluó la proteína reactiva C (CRP) en las Semanas 0 y 18. Se valoró y evaluó el cumplimiento dietético a lo largo del ensayo.

El criterio de valoración primario fue la variación porcentual desde la evaluación basal hasta la Semana 18 en los niveles de LDL-C, y se analizó empleando análisis de varianza (ANOVA) en la última observación realizada (LOCF) a partir de una población con intención de tratamiento (ITT); el modelo del ANOVA inicial incluyó términos para el tratamiento, el centro y la interacción centro por tratamiento. Se utilizaron análisis adicionales que utilizan los datos observados a partir de poblaciones ITT y por protocolo (PP) para confirmar la robustez del análisis principal de ITT.

Las variaciones porcentuales a partir de la evaluación basal en los otros lípidos y lipoproteínas fueron criterios de valoración secundarios del ensayo y se analizaron utilizando ANOVA. Los otros criterios de valoración secundarios del porcentaje de individuos en la población ITT que lograron los objetivos para los niveles de LDL-C especificados por el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) o la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS), y la variación porcentual a partir de la evaluación basal en el marcador inflamatorio CRP, sólo fueron resumidos.

Se realizaron análisis exploratorios y de sub-grupos sobre los datos de LDL-C y HDL-C, basados en agrupaciones demográficas predefinidas.

Seguridad: Las evaluaciones de seguridad estándar incluyeron informes de episodios adversos, datos de laboratorio clínico (bioquímica hepática, CK, bioquímica renal, hematología, análisis de orina), signos vitales, electrocardiogramas (ECGs) y examen físico.

Resultados

Demografía: se reclutó un total de 999 individuos de 58 centros, y de los mismos, 623 individuos de 57 centros (el único individuo del Centro 0254 no fue asignado aleatoriamente) reunían los requisitos para la distribución aleatoria después del período dietético introductorio. A un total de 435 individuos se les administró ZD4522 20/40/80 mg y a 187 individuos se les administró atorvastatina 20/40/80 mg; un individuo que fue asignado aleatoriamente al grupo de tratamiento con ZD4522 20/40/80 mg no tomó la medicación del estudio y se lo excluyó de ambas poblaciones de ITT y seguridad. Aunque el número de individuos reclutados fue menor que el número proyectado de 1240, el número de fallos de selección/retiros durante el período dietético introductorio fue aproximadamente la mitad de la tasa de fallo prevista del 60%. Debido a que a todos los individuos reclutados que cumplieron con los criterios de asignación aleatoria se les dio la oportunidad de completar el ensayo, en consecuencia en ambos grupos de tratamiento se reclutaron en exceso aproximadamente 100 individuos cada uno. Las características demográficas generalmente estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los individuos eran caucásicos de entre 18 y 65 años de edad, con un Indice de Masa Corporal (IMC) promedio de 27,13 kg/m^{2}. Hubo 376 fallos de selección/retiros durante el período dietético introductorio, de los cuales la mayoría (88%) fueron fallos de selección, definidos como incumplimiento de requisitos de inclusión/exclusión. De los 623 individuos asignados aleatoriamente a tratamiento, 34 se retiraron; los episodios adversos fueron la razón más común de retiro (el 71% de los individuos se retiraron durante el período de distribución aleatoria). Hubo 622 individuos en la población de seguridad y los mismos 622 individuos se incluyeron en la población ITT; hubo 514 individuos en la población PP. Un total de 589 individuos completaron exitosamente el ensayo.

Eficacia: En la tabla I se presenta un resumen de los hallazgos claves de eficacia.

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TABLA I Resumen de los hallazgos claves de eficacia (LOCF sobre la población ITT)

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En el análisis de eficacia primaria (los datos LOCF de ITT), ZD4522 20/40/80 mg dio como resultado una reducción de % considerablemente mayor (p<0,001) en los niveles de LDL-C que la atorvastatina 20/40/80 mg a las 18 semanas. La diferencia entre los tratamientos fue >6%, la diferencia sobre la cual se accionó el ensayo, y por ello se consideró clínicamente relevante (la reducción de % promedio en LDL-C fue del 57,88% en el grupo de ZD4522 20/40/80 mg y del 50,41% en el grupo de atorvastatina 20/40/80 mg). El ZD4522 dio como resultado una reducción de % considerablemente (p<0,001) y clínicamente mayor en el LDL-C en las Semanas 2, 6 y 12. ZD4522 a razón de 20/40/80 mg también dio como resultado reducciones de % considerablemente (p<0,001)mayores en el TC y un incremento de % considerablemente (p\leq0,003) mayor en el HDL-C que la atorvastatina a razón de 20/40/80 mg en todos los puntos de tiempo (datos observados para las Semanas 2, 6 y 12; observado y LOCF para la semana 18). Tanto el ZD4522 20/40/80 mg como la atorvastatina 20/40/80 mg redujeron los niveles de TG en todos los puntos de tiempo, pero las reducciones de % fueron similares en ambos grupos de tratamiento y las diferencias no fueron considerablemente diferentes (p>0,050 a las 2, 6 y 12 semanas para los datos observados y a las 18 semanas para LOCF). ZD4522 a razón de 20/40/80 mg dio como resultado disminuciones considerablemente (p<0,001) mayores en ApoB e incrementos en ApoA-l en comparación con la atorvastatina 20/40/80 mg en la Semana 18 (LOCF). Además, ZD4522 a razón de 20/40/80 mg dio como resultado reducciones considerablemente (p<0,001) mayores en las relaciones LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C y no-HDL-C/HDL-C en todos los puntos de tiempo.

El mismo hallazgo se verificó para la relación ApoB/ApoA-l en la Semana 18 (LOCF). Un mayor porcentaje de individuos en el grupo ZD4522 20/40/80 mg logró los niveles buscados del NCEP y la EAS en comparación con los del grupo de atorvastatina 20/40/80 mg, observándose la mayor diferencia entre los tratamientos para el grupo de alto riesgo del NCEP. El análisis de la variación de % en CRP no demostró diferencias evidentes relacionadas con el tratamiento; sin embargo, los datos fueron extremadamente variables. Los resultados de la población PP generalmente respaldaron estos resultados. Los análisis exploratorios y de los sub-grupos de la reducción del % de LDL-C respecto de la evaluación basal demostraron efectos significativos para las siguientes variables: edad, HDL-C basal y TG basales. El efecto del tratamiento también fue una variable significativa para los TG basales.

Conclusiones generales

ZD4522 fue considerablemente más efectivo que la atorvastatina en la mejora del perfil de lípidos aterogénicos (LDL-C, HDL-C y TC); ZD4522 también fue clínicamente superior a la atorvastatina con respecto al efecto sobre los niveles de LDL-C, el lípido primario de interés. ZD4522 produjo más individuos que lograron los objetivos de las directrices para el LDL-C en comparación con la atorvastatina, particularmente con aquellos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. ZD4522 tuvo un perfil de seguridad satisfactorio, que fue comparable a la atorvastatina.

Criterio de valoración primario

Los análisis de eficacia primaria se basaron en el ITT (LOCF a las 18 semanas); los análisis de los datos observados en la semana 18 y PP respaldan el uso de los análisis ITT de LOCF.

\bullet ZD4522 redujo significativamente más el LDL-C desde el punto de vista estadístico y clínico que la atorvastatina a las 18 semanas.

Criterios de valoración secundarios

\bullet ZD4522 redujo significativamente más el LDL-C desde el punto de vista estadístico y clínico que la atorvastatina en las semanas 2, 6 y 12.

\bullet ZD4522 redujo significativamente más el TC desde el punto de vista estadístico que la atorvastatina en las semanas 2, 6, 12 y 18.

\bullet ZD4522 incrementó significativamente más el HDL-C desde el punto de vista estadístico que la atorvastatina en las semanas 2, 6, 12 y 18.

\bullet ZD4522 y la atorvastatina demostraron similar eficacia en la reducción de los TG en todos los puntos de tiempo.

\bullet ZD4522 redujo la Apo B e incrementó la Apo A-I significativamente más desde el punto de vista estadístico que la atorvastatina a las 18 semanas.

\bullet ZD4522 redujo significativamente más las cuatro relaciones desde el punto de vista estadístico que la atorvastatina en todos los puntos de tiempo evaluados (LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, no-LDL-C/HDL-C en las semanas 6, 12 y 18 y Apo B/ Apo A-I a las 18 semanas).

\bullet ZD4522 incorporó una mayor proporción de pacientes a los objetivos de las directrices del NCEP y la EAS para el LDL-C que la atorvastatina en todos los puntos de tiempo. Esto fue particularmente evidente en los pacientes de la categoría de alto riesgo y fue más marcado a medida que avanzaba el tratamiento.

\bullet Los datos de CRP fueron sumamente variables y no existieron diferencias evidentes relacionadas con el tratamiento.

\bullet La incidencia global de los AEs en los dos grupos de tratamiento (incluyendo los AEs relacionados con el tratamiento, AEs que ocasionaron los retiros y SAEs) fue similar (61,8% y 65,8% para ZD4522 y atorvastatina, respectivamente). En términos globales, no hubo tendencias relacionadas con el tratamiento y no hubo tendencias hacia un incremento en la incidencia con las dosis crecientes.

\bullet No hubo elevaciones clínicamente importantes (\geq10xULN) en CK en ninguno de los dos tratamientos. La incidencia de las elevaciones clínicamente significativas en ALT (\geq3xULN) fue del 2,3% (10 pacientes) en el grupo de ZD4522 y 1,1% (2 pacientes) en el grupo de atorvastatina. La cantidad de pacientes fue demasiado pequeña para permitir inferencias comparativas.

\bullet Los datos sobre signos vitales, ECGs y evaluaciones oftalmológicas no sugirieron ninguna diferencia obvia entre los grupos de tratamiento.

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(Tabla pasa a página siguiente)

Abreviaturas y convenciones Abreviaturas

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Referencias

Ansell BJ. Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines. JAMA 1999;282;2051-7.

Frick MH, EloO, HaapaK, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45.

Gotto AM. Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:22Q-25Q.

Gould AL. Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statina trials. Circulation 1998;97:946-52.

Mabuchi H, Tatami R, Veda K, Veda R, Haba T et al. Serum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1979;32:435-444.

Myant NB. Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias. In: The biology of cholesterol and related steroids. London: Heinemann Medical, 1981:689-772.

Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Kjekshus J, Wddel H, Berg K et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60.

Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-8.

Ejemplo 1

Cápsula: mg

ZD4522: 5,0

Lactosa: 42,5

Almidón de maíz: 20,0

Celulosa microcristalina: 32,0

Almidón pregelatinizado: 3,3

Hidrotalcita: 1,1

Estearato de magnesio: 1,1

Pueden obtenerse cápsulas que contienen 1; 2,5 o 10 mg de ZD4522 de manera similar por medio de la utilización de más o menos lactosa, según corresponda, para lograr un peso de llenado de 105 mg.

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Ejemplo 2

Comprimido: mg

ZD4522: 10

Povidona: 10

Manitol: 187,6

Celulosa microcristalina: 188,0

Fosfato de calcio Tribásico: 80,0

Glicolato de almidón sódico: 12,0

Hidroxitolueno butilado: 0,2

Estearato de magnesio: 6,0

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Ejemplo 3

ZD4522: 20

Povidona: 3,73

Manitol: 69,41

Celulosa microcristalina: 70,21

Fosfato de calcio Tribásico: 29,88

Glicolato de almidón sódico: 4,48

Hidroxitolueno butilado: 0,05

Estearato de magnesio: 2,0

Pueden obtenerse comprimidos que contienen 40 mg de ZD4522 duplicando las cantidades expresadas en el Ejemplo 3.

Claims

1. El uso del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.

2. El uso según la reivindicación 1, donde la hipercolesterolemia familiar heterocigota es hipercolesterolemia familiar heterocigota severa.

3. El uso según la reivindicación 1, donde la hipercolesterolemia familiar heterocigota está acompañada de una o más de las siguientes: enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad vascular periférica o diabetes.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se utiliza la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.

5. El uso según la reivindicación 4, donde se utilizan 20 o 40 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de la sal de calcio una vez por día.

6. El uso según la reivindicación 4, donde se utilizan 40 a 80 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de la sal de calcio una vez por día.

7. El uso según la reivindicación 4, donde se utilizan 80 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de la sal de calcio una vez por día.

8. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.

9. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 8, donde la hipercolesterolemia familiar heterocigota es hipercolesterolemia familiar heterocigota severa.

10. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 8, donde la hipercolesterolemia familiar heterocigota está acompañada de una o más de las siguientes: enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad vascular periférica o diabetes.

11. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde se utiliza la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.

12. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 11, donde se utilizan 20 o 40 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de sal de calcio una vez por día.

13. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 11, donde se utilizan 40 a 80 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de sal de calcio una vez por día.

14. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 11, donde se utilizan 80 mg de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsufonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico en la forma de sal de calcio una vez por día.