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ES2303565T3 - Derivados de aminobenzamida como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3beta. - Google Patents

Derivados de aminobenzamida como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3beta. Download PDF

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ES2303565T3
ES2303565T3 ES02802307T ES02802307T ES2303565T3 ES 2303565 T3 ES2303565 T3 ES 2303565T3 ES 02802307 T ES02802307 T ES 02802307T ES 02802307 T ES02802307 T ES 02802307T ES 2303565 T3 ES2303565 T3 ES 2303565T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
monocyclic
bicyclic
tricyclic
heterocycle
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Expired - Lifetime
Application number
ES02802307T
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy J. E. Janssen Pharmaceutica N.V. FREYNE
Peter J. J. A. Janssen Pharmaceutica N.V. BUIJNSTERS
Marc Janssen Pharmaceutica N.V. WILLEMS
Werner C. J. Janssen Pharmaceutica N.V. EMBRECHTS
Paul A. J. Janssen
Paulus Joannes Janssen Pharmaceutica N.V. LEWI
Jan Janssen Pharmaceutica N.V. Heeres
Marc R. Janssen Pharmaceutica N.V. DE JONGE
Lucien M. H. Janssen Pharmaceutica N.V. KOYMANS
Frederik F. D. Janssen Pharmaceutica N.V. DAEYAERT
Michael J. Kukla
Hugo A. G. Geerts
Rony M. Janssen Pharmaceutica N.V. NUYDENS
Marc H. Janssen Pharmaceutica N.V. MERCKEN
Donald W. Janssen Pharmaceutica Inc. LUDOVICI
Jasmine Josee Werner Janssen
Maroussia Godelieve Frank Janssen
Paul Peter Maria Janssen
Theodora Joanna Francisca Arts
Herwig Josephus Margareta Janssen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula (Ver fórmula) un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C1-6)carbonilo; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-6)carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, (alquil C1-6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, (alquil C1-6)carboniloxilo; (alquiloxi C1-6)-(alquil C1-6)carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C1-6)carbonilo; X es -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C1-6); -C(=O)-O-(alquilo C1-6); -O-(alquil C1-6)-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C1-6)-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-, -(alquil C1-6)-C(=O)-NR1-; -O-(alquil C1-6)-C(=O)-NR1-; -(alquil C1-6)-O-C(=O)-NR1-; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-6; -(alquil C1-6)-O-; -NR1-alquilo C1-6; -(alquil C1-6)-NR1-; -NR1-(alquil C1-6)-NR1-; -NR1-(alquil C1-6)-cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; -O-alquenilo C2-6-: -(alquenil C2-6)-O-; -NR1-alquinilo C2-6; -(alquenil C2-6)-NR1-; -NR1-(alquenil C2-6)-NR1-; -NR1-(alquenil C2-6)-cicloalquilo C3-7; -O-alquinilo C2-6; -(alquinil C2-6)-O-; -NR1-alquinilo C2-6; -(alquinil C2-6)-NR1-; -NR1-(alquinil C2-6)-NR1-; -NR1-(alquinil C2-6)-cicloalquilo C3-7; -O-(alquil C1-6)-O-; -O-(alquenil C2-6)-O-; -O-(alquinil C2-6)-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-alquilo C1-6; -(alquil C1-6)-S-; -S-alquenilo C2-6; -(alquenil C2-6)-S-; -S-alquinilo C2-6; -alquinil C2-6)-S-; -O-(alquil C1-6)-S(=O)2- o un enlace directo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, R20, cada uno de dichos grupos que representan R2 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R15; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R15-O-; SH; R15-S-; formilo; carboxilo; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-alquilo C1-6-; R5R6N-cicloalquilo C3-7; R5R6N-alquiloxilo C1-6; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)nNH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2NR16-Y1-; R15Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; R3 es hidrógeno; hidroxilo; halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R7; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C2-6; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; (alquiloxi C1-6)carbonilo; (alquil C1-6)carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquiltio C1-6; R21; R21-alquilo C1-6; R21-O-R21-S-; R21-C(=O); R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(-O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21; R4a o R4b son cada uno independientemente hidrógeno o R8; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10, R11-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10, o R5 y R6 pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; R7 es alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, amino, mono o di(alquil C1-6)amino o polihaloalquilo C1-6; R8 es alquilo C1-6; R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o R8, o dos cualesquiera de R9, R10 y R11 juntos pueden ser alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; R12, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno; R15; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R15-O-; SH; R15-S-; formilo; carboxilo; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16-S(=O)-; R17R18-Y1-; R17R18Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; oxo, o dos cualesquiera de R12, R13 y R14 juntos pueden ser alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o dos cualesquiera de R12, R13 y R14 juntos pueden ser -O-(CH2)r-O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos; R15 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C1-4 sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R15 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; R16, R17, R18 y R19 son cada uno independientemente hidrógeno o R15, o R17 y R18, o R15 y R19 juntos pueden ser alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; o R17 y R18 junto con R16 pueden ser alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; R20 es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; R21 es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R21 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R12, R13 y R14; Y1a es -Y3-S(=O)-Y4; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-C(=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4- o -Y3-C(=O)-O-Y4-; Y1 o Y2 son cada uno independientemente un enlace directo, -Y3-S(=O)-Y4-;-Y3-S(=O)2-Y4-, Y3-C(=O)-Y4 , Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4- o -Y3-C(=O)-O-Y4-; Y3 o Y4 son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; n es 1 ó 2; m es 1 ó 2; p es 1 ó 2; r es de 1 a 5; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6 y polihaloalquiloxilo C1-6; siempre que -X-R2 y/o R3 sea distinto de hidrógeno.

Description

Derivados de aminobenzamida como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3\beta.
La presente invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos, su uso como medicina, su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucógeno sintasa cinasa 3, en particular glucógeno sintasa cinasa 3\beta; procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento WO 00/62778 describe inhibidores de la proteína cíclica tirosina cinasa.
El documento WO 91/18887 se refiere a derivados de diaminopirimidina que tienen propiedades de inhibición de secreción de ácido gástrico.
El documento US 5.691.364 se refiere a derivados de benzamidina como anticoagulantes.
El documento WO 98/41512 se refiere a 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de la proteína cinasa de la familia src.
El documento WO 00/78731 da a conocer 5-ciano-2-aminopirimidinas como inhibidores de KDR y/o FGFr cinasa.
Los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825 se refieren a derivados de aminopirimidina inhibidores del VIH. El documento WO 95/09853 describe derivados de N-fenil-2-pirimidinamina para el tratamiento de enfermedades tumorales.
El documento WO 98/18782 se refiere a derivados selectivos de 2-pirimidinamina como inhibidores de la proteína tirosina cinasa.
El documento EP 0.337.943 da a conocer derivados de N-fenil-N-pirimidin-2-ilo que tienen actividad reguladora del crecimiento vegetal y herbicida.
El documento EP 0.164.204 se refiere a 2-aminopirimidinas que aumentan la respuesta inmunitaria.
El documento EP 0.233.461 se refiere a 2-pirimidinaminas sustituidas en 4,5,6 que tienen actividad antiasmática.
El documento US 5.516.775 se refiere al uso de 2-anilinopirimidinas como inhibidores de la proteína cinasa C. El documento WO 99/65897 se refiere a compuestos a base de pirimidina o piridina como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3.
La presente invención se refiere a compuestos que pueden distinguirse de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica, potencia o selectividad.
La presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en la que
Z representa O o S;
el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(-O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}=C(=S)-NR^{1}-; NR^{1}-S(=O)NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-C_{2-6}il-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{48} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}.
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualesquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y
R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-;
formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{15}R^{16}-S(=O)_{2}; R^{17}R^{18}-Y_{1}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{18}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-
Y_{1}-; oxo, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{r}-O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a},
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=C)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-OC(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno; y
siempre que los siguientes compuestos
4-[(5-ciano-4-fenil-2-pirimidinil)amino]-N-[2-(dietilamino)etil]-benzamida;
4-[[4-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-metil-4-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[4-[(3-metoxifenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-benzamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dimetil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dietil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N-metil-benzamida;
4-[[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[1-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[3-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
2-[[4-metil-6-(trifluorometil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-aminopropil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-hidroxipropil)-3-[[4-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-aminopropil)-3-[[4-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
3-[[4,-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-benzamida;
4,4'-[(6-metil-5-nitro-2,4-pirimidindiil)diimino]bis-benzamida;
4-[[5-amino-4-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida;
N,N-dietil-4-[[4-(metilamino)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzamida no estén incluidos.
La presente descripción también se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por GSK3, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I')
2
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en la que
Z representa O o S;
el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}-; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-, -NR^{1}-S(=O)-; NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquilo C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-, R^{15}-O-C(=O)-NH; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(-S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualesquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y
R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-;
formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{15}R^{16}N-S(=O)_{2}-; R^{17}R^{18}-Y_{1}-; R^{17}R^{18}NY_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; oxo, o
dos cualesquiera de R^{12},R^{13} y R^{14} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
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dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{r}-O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico,
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6} ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno.
Tal como se usa en el presente documento alquilo C_{1-3} como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C_{1-4} como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-3} y butilo; alquilo C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C_{1-10} como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-6} y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno y similares; alquenilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquenilo C_{2-10} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como los grupos definidos para alquenilo C_{2-6} y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares; alquenodiilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen uno o más dobles enlaces tales como etenodiilo, propenodiilo, butenodiilo, pentenodiilo, hexenodiilo y similares; alquinilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; alquinilo C_{2-10} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como los grupos definidos para alquinilo C_{2-6} y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares; alquinodiilo C_{2-6} define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como etinodiilo, propinodiilo, butinodiilo, pentinodiilo, hexinodiilo y similares; cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; cicloalquilo C_{3-7} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillos sólo por átomos de carbono y conteniendo dicho sistema de anillos sólo enlaces simples; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillos sólo por átomos de carbono y que comprende al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromático; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillos sólo por átomos de carbono; el término aromático se conoce bien por un experto en la técnica y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n' + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. electrones n (regla de Hückel; siendo n' 1, 2, 3 etc.); un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillos sólo enlaces simples; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromático; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillos aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
Ejemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo.
Ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenilo.
Ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo.
Ejemplos particulares de heterociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidroxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo.
Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazoxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se usó con anterioridad y a continuación en el presente documento, polihalometilo como un grupo o parte de un grupo se define como metilo mono o polisustituido con halo, en particular metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C_{1-6} como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} mono o polisustituido con halo, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo C_{1-6}, pueden ser los mismos o diferentes.
Se pretende que el término heterociclo como en la definición de por ejemplo R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{8} o R^{15} incluya todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo.
Los carbociclos mencionados anteriormente en el presente documento pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) o (I') a través de cualquier carbono de anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, cuando el carbociclo bicíclico parcialmente saturado es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, pueden ser 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y similares.
Los heterociclos mencionados anteriormente en el presente documento pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) o (I') a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo monocíclico aromático es imidazolilo, pueden ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Cuando se produce cualquier variable (por ejemplo, R^{5}, R^{6} etc.) más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos desde los sustituyentes indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) o (I') son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento comprendan las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I'). Estas últimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa la forma de sal puede transformarse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) o (I') que contienen protones ácidos pueden transformarse en sus formas de sales adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal puede transformarse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido
libre.
El término sal de adición también comprende las formas de adición de disolvente y los hidratos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I'). Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" tal como se usó anteriormente en el presente documento define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I') mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) o (I') y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I') y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que pueden presentar los compuestos de fórmula (I) o (I'), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la denominación química de compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) o (I') y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener o bien la configuración cis o bien la trans. Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de 
\hbox{los compuestos  de fórmula (I) o (I') estén
abarcadas dentro del alcance de esta invención.}
Se pretende que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprendan los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno terciario estén oxidados para dar el denominado N-óxido.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I') también pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo tautomería ceto-enol). Se pretende que tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, se pretende que la expresión "compuestos de fórmula (I)" o "compuestos de fórmula (I) o (I')" también incluya sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') que son estereoquímicamente puros.
Son compuestos particulares aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definió anteriormente en el presente documento siempre que la masa molecular de los compuestos sea como máximo de 1000 u, en particular como máximo de 800 u, más en particular como máximo 700 u (u representa la unidad de masa atómica unificada y equivale a 1,66 X 10^{-27} kg).
También son compuestos interesantes particulares aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definió anteriormente en el presente documento, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que Z representa O o S; el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(-O)-; R^{15}-C(-O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}N-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(-O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)- NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(-NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{15}R^{16}N-S(=O)_{2}-; R^{17}R^{18}-Y_{1}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; oxo;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
\newpage
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}a-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=-O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea(n) distinto(s) de hidrógeno; y
siempre que los siguientes compuestos
4-[(5-ciano-4-fenil-2-pirimidinil)amino]-N-[2-(dietilamino)etil]-benzamida;
4-[[4-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-metil-4-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[4-[(3-metoxifenil)tio]-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-benzamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dimetil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dietil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N-metil-benzamida;
4-[[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[1-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[3-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
2-[[4-metil-6-(trifluorometil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-aminopropil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-hidroxipropil)-3-[[4-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
N-(3-aminopropil)-3-[[4-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
3-[[4-[2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-benzamida;
4,4'-[(6-metil-S-nitro-2,4-pirimidinadiil)diimino]bis-benzamida;
4-[[5-amino-4-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida;
N,N-dietil-4-[[4-(metilamino)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzamida no estén incluidos.
Compuestos interesantes adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definió anteriormente en el presente documento en la que Z representa O;
el anillo A es pirimidinilo;
R^{1}
es hidrógeno;
X
es -NR^{1}-; -O-; -O-alquilo C_{1-6}; -NR^{1}-alquilo C_{1-6} o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de R^{15}; ciano; R^{15}-O-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-;
R^{3}
es hidrógeno; halo; ciano; nitro; amino; R^{21}-alquilo C_{1-6};
R^{48} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
R^{8}
es alquilo C_{1-6};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son R^{15};
R^{15}
es alquilo C_{1-6}; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{20}
es un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
s
es 1 ó 2;
siempre que X-R^{2} y/o R^{3} sean distintos de hidrógeno; y
siempre que los siguientes compuestos
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dimetil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N,N-dietil-benzamida;
4-[(5-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]-N-metil-benzamida;
4-[[1-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[3-oxido-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
4-[[5-amino-4-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida;
N,N-dietil-4-[[4-(metilamino)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzamida no estén incluidos.
Aún compuestos interesantes particulares adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definió anteriormente en el presente documento siempre que el compuesto sea distinto de
a)
3
en la que
R^{2} es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, (alquil C_{1-4})carbonilo o fenilalquilo C_{1-4} en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido o R^{2} es NR^{2'}R^{2''} representando R^{2'} y R^{2''} cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, siempre que cuando R^{2} sea un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico entonces esté presente al menos un átomo de N y R^{2} esté unido al anillo pirimidinilo mediante un átomo de nitrógeno; R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y s se define tal como anteriormente en el presente documento;
b)
4
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido; R^{1'} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, (alquil C_{1-4})carbonilo o fenilalquilo C_{1-4} en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido y s es tal como se definió anteriormente en el presente documento;
c)
5
en la que
R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{2} es alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alquinilo C_{2-10}; carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido; R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{3} y s son tal como se definió anteriormente en el presente documento;
d)
6
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; X es un enlace directo, alquilo C_{1-6}, NR^{1}-, NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-alquilo C_{1-4}, -NR^{1}-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4}; R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, dichos grupos que representan R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; R^{3a} representa hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{7}, alquiloxilo C_{1-6}, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{7}, -NH-S(=O)_{p}R^{7}, -C(=O)R^{7}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{7}, -C(=NH)R^{7} o arilo; R^{3b} es hidroxilo, ciano, carboxilo, halo, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-S(=O)_{p}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo opcionalmente sustituido con imino, un anillo heteroaromático de 5 miembros, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, isoxazolidinona, o un radical de fórmula
7
siendo A_{2} O, CH_{2} o un enlace directo;
siendo A_{3} CH_{2} o NH;
siendo A_{4} CH_{2} o un enlace directo; o representando A_{3}-A_{4} CH=CH;
siendo R^{x} hidrógeno o (alquil C_{1-4})carbonilo.
e)
8
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R^{2} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, dichos grupos que representan R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; R^{3a} representa hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{7}, alquiloxilo C_{1-6}, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{7}, -NH-S(=O)_{p}R^{7}, -C(=O)R^{7}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{7},-C(=NH)R^{7} o arilo; R^{3b} es hidroxilo, ciano, carboxilo, halo, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, (alquil C_{1-6})-S(=O)_{p}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo opcionalmente sustituido con imino, un anillo heteroaromático de 5 miembros, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, isoxazolidinona o un radical de fórmula
9
siendo A_{2} O, CH_{2} o un enlace directo;
siendo A_{3} CH_{2} o NH;
siendo A_{4} CH_{2} o un enlace directo; o representando A_{3}-A_{4} CH=CH;
siendo R^{x} hidrógeno o (alquil C_{1-4})carbonilo.
f)
10
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R^{2} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, dichos grupos que representan R^{2} están sustituidos en posición para (en comparación con el conector NR^{1}) y opcionalmente sustituidos en posición orto o meta (en comparación con el conector NR^{1}); R^{3a} es hidroxilo, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{7}, alquiloxilo C_{1-6}, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{7}, -NH-S(=O)_{p}R^{7}, -C(=O)R^{7}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{7}, -C(=NH)R^{7} o arilo; R^{3b} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo, R^{7}-C(=O)-NH-;
g)
11
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos; X es un enlace directo, alquilo C_{1-6}, -NR^{1}-, NHNH-, NN-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-, -O-alquilo C_{1-4}, -NR^{1}-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4}; R^{3a} representa hidroxilo, halo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o -C(=O)R^{7}, alquiloxilo C_{1-6}, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C_{1-6}) amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{7}, -NH-S(=O)_{p}R^{7}, -C(=O)R^{7}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{7}, -C(=NH)R^{7} o arilo; R^{3b} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6}) amino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo, R^{7}-C(=O)-NH-;
h)
12
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{3a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3b} es hidrógeno, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo, R^{7}-C(=O)-NH-; X es un enlace directo, alquilo C_{1-10}, -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p},-, -O-alquilo C_{1-4}, -NR^{1}-alquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4}; R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, indolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, dichos grupos que representan R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos;
i)
13
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{2} es fenilo o piridilo, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxilo o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o aminocarbonilo; R^{3a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3b} es hidrógeno, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo, R^{7}-C(=O)-NH-;
j)
14
en la que
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido, X-R^{2} es tal como se definió anteriormente en el presente documento;
k)
15
en la que
R^{4a} y R^{4b} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo, alquilo C_{1-6} sustituido con fenilo o naftilo, en el que fenilo o naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, nitro o carboxilo; R^{1} es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con halo; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; nitro o carboxilo; X es -O-, -NH-, -N-alquilo C_{1-6}, -S-, -OCH_{2}-; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-6}, nitro o carboxilo; el anillo A es pirimidinilo, piridilo, pirazinilo; s y R^{3} son tal como se definió anteriormente en el presente documento;
l)
16
en la que
R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; R^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-fenotiazinilo, 4-pirazinilo, 2-benzofurilo, N-oxido-2-piridilo, N-oxido-3-piridilo, N-oxido-4-piridilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 4-quinolinilo, yoduro de 1-metil-piridinio-4-ilo; R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; s es tal como se definió anteriormente en el presente documento;
m)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z, R^{4a}, R^{4b} son tal como se definió anteriormente en el presente documento; R^{2} es piridilo sustituido con heterociclo saturado opcionalmente sustituido que contiene desde 3 hasta 7 átomos; R^{3} es hidrógeno; halo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; polihaloalquilo C_{1-6}-; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}NH-; R^{7}-C(=O)-; R^{7}-C(=O)NH-; -C(=NH)R^{7} representando R^{7} alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o polihaloalquilo C_{1-6};
n)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2} es 4-piridilo sustituido en la posición 3; n es 2 ó 3; R^{4a'} es hidroxilo, amino, imidazolilo o di(alquil C_{1-3})amino;
o)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, polihaloalquilo C_{1-3}, halo, o polihaloalquiloxilo C_{1-3}; -X-R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-S(=O)_{p}-, polihaloalquilo C_{1-4}, polihaloalquiloxilo C_{1-4}, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo o alquilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-4} o alquiloxilo C_{1-4}, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, polihaloalquenilo C_{2-4}, (alquiloxi C_{1-4})alquilo C_{1-4}, (alquiloxi C_{1-4})alquiloxilo C_{1-4}, polihaloalquiltio C_{1-4}; o X-R^{2} es hidrógeno cuando R^{3} es ciano;
p)
20
en la que
R^{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento; -X-R^{2} es piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, fenilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, aminocarbonilo, -C(=O)-O-R^{2'}, -C(=O)-R^{2'}, -S(=O)_{2}-NR^{2'}R^{2''}, NR^{2'}R^{2''}, -O-R^{2'} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con fluoro representando R^{2'} y R^{2''} cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono o di(alquil C_{1-6}) amino; o con X-R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}; R^{3a} y R^{3b} son cada uno independientemente piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, fenilo, cada uno de dichos anillos que representan R^{3a} y R^{3b} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, aminocarbonilo, -C(=O)-O-R^{3'}, -C(=O)-R^{3'}, -S(=O)_{2}-NR^{3'}R^{3''}, NR^{3'}R^{3''}, -O-R^{3'} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con fluoro representando R^{3'} y R^{3''} cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono o di(alquil C_{1-6})amino; o R^{3a} y R^{3b} son hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6};
g)
21
en la que
n es 2 ó 3; R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; s es 1 ó 2; -X-R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 6-metil-3-piridilo, 2-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-feno-tiazinilo, 2-pirazinilo, 2-benzofuranilo, 2-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 4-piridil-N-óxido, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 4-quinolinilo, yoduro de 4-piridil-metilo, dimetilaminofenilo; R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 6-metil-3-piridilo, 2-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-feno-tiazinilo, 2-pirazinilo, 2-benzofuranilo, 2-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 4-piridil-N-óxido,1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 4-quinolinilo, yoduro de 4-piridil-metilo, dimetilaminofenilo.
Compuestos preferidos adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que se aplican una o cuando sea posible más de las siguientes restricciones:
a) X es un enlace directo y R^{2} es hidrógeno;
b) R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno;
c) R^{3} es hidrógeno;
d) X es distinto de un enlace directo;
e) el resto -C(=Z)NR^{4a}R^{4b} está situado en la posición meta en comparación con el conector NR^{1};
f) R^{3} cuando está situado en la posición para en comparación con el conector NR^{1} es distinto de ciano;
g) X es distinto de NR^{1} o S;
h) X es distinto de un enlace directo y R^{2} es distinto de hidrógeno;
i) cuando X es NR^{1} entonces R^{4a} y/o R^{4b} es/son distinto(s) de hidrógeno;
j) el anillo A es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo.
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que los compuestos son compuestos de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere en particular a aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en la que los compuestos son compuestos de la siguiente fórmula
23
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (a-1) en la que se aplican una o cuando sea posible más de las siguientes restricciones:
(a) X es distinto de un enlace directo, S o alquilo C_{1-6};
(b) R^{2} es distinto de fenilo opcionalmente sustituido cuando X es NR^{1};
(c) R^{3} es hidrógeno;
(d) R^{3} es distinto de hidrógeno, ciano o alquilo C_{1-4};
(e) R^{2} es distinto de fenilo opcionalmente sustituido;
(f) -X-R^{2} es distinto de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-S(=O)_{p}-, polihaloalquilo C_{1-4}, polihaloalquiloxilo C_{1-4};
(g) R^{4b} es distinto de -(CH_{2})_{n}-N(alquil C_{1-3})_{2} siendo n 2 ó 3 cuando R^{4a} es hidrógeno;
(h) X-R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno;
(i) R^{2} es R^{20}.
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (a-2) en la que se aplica la siguiente restricción:
(a) X-R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno.
Compuestos preferidos particulares son aquellos compuestos de fórmula (a-1) en la que
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6})-; -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6})-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C (=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, NR^{1}-C(=S)-; NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}; -(alquil C_{1-6})-O-C(-O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}-;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenil C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C (=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}N-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-Y^{19}-Y_{1}-; HY_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} cada uno es independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} cada uno es independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{9}, R^{10} y R^{11} cada uno es independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualesquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, pudiendo estar cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} cada uno es independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(-O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}N-S(=O)-; R^{15}R^{16}N-S(=O)_{2}-; R^{17}R^{18}N-Y_{1}-; R^{17}R^{18}NY_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-Y^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; oxo, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{r}O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
siempre que no estén incluidos
4-[[5-amino-4-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida; y N,N-dietil-4-[[4-(metilamino)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzamida.
Compuestos preferidos particulares adicionales son aquellos compuestos de fórmula (a-2) en la que
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -C-C(=O)-C(=C)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O); -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=C)-NR^{1}-; O-(alquil C_{1-6})-C(=C)_{n}R^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})- O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenil C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}-;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C (=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}N-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C (=S)- NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualesquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S-(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{15}R^{16}-S(=O)_{2}-; R^{17}R^{18}-Y_{1}-; R^{17}R^{18}-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}NR^{19}-Y_{1}-; oxo, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{r}-O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, pudiendo cada uno de dichos heterociclos estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6}.
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (a-1) o (a-2) en la que
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenil C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}- NH-; R^{15}-C(=O)-NH-;
R^{3}
es hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C (=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{7}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8}
es alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{12}, R^{13} y R^{14} cada uno es independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{15}R^{16}N-S(=O)_{2}-;
R^{15}
es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}
es hidrógeno o R^{15};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
y de manera adecuada siempre que no estén incluidos
4-[[5-amino-4-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida; y N,N-dietil-4-[[4-(metilamino)-5-nitro-2-pirimidinil]amino]-benzamida.
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (a-1) o (a-2) tal como se definió anteriormente en el presente documento en la que R^{2} es distinto de hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) o (I') son aquellos compuestos que tienen la siguiente fórmula
24
con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b} y X tal como se definió para los compuestos de fórmula (I) y en la que tanto X-R^{2} como R^{3} son distintos de hidrógeno.
Se prefieren particularmente aquellos compuestos de fórmula (a-3) en la que se aplican una o cuando sea posible más de las siguientes restricciones:
(a) X es distinto de un enlace directo, S o alquilo C_{1-6};
(b) R^{2} es distinto de fenilo opcionalmente sustituido cuando X es NR^{1};
(c) R^{3} es hidrógeno;
(d) R^{3} es distinto de hidrógeno, ciano o alquilo C_{1-4};
(e) R^{2} es distinto de fenilo opcionalmente sustituido;
(f) -X-R^{2} es distinto de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-S(=O)_{p}-, polihaloalquilo C_{1-4}, polihaloalquiloxilo C_{1-4};
(g) R^{4b} es distinto de -(CH_{2})_{n}-N(alquil C_{1-3})_{2} siendo n 2 ó 3 cuando R^{4a} es hidrógeno.
Compuestos preferidos particulares de fórmula (I) o (I') son aquellos compuestos seleccionados de
4-[[5-bromo-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida (compuesto 22);
3-[[5-bromo-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida (compuesto 4);
4-[[5-ciano-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida (compuesto 23);
3-[[5-ciano-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida (compuesto 9);
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Compuestos preferidos adicionales de fórmula (I) o (I') son aquellos compuestos seleccionados de N,N-dimetil-4-[4-(2,4,6-trimetil-feniloamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; N-metil-4-[4-(2,4,6-trimetil-feniloamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; N-isopropil-4-[4-(2,4,6-trimetil-feniloamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; 3-(4-benciloxipirimidin-2-ilamino)-benzamida; 3-(4-hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; 3-(5-bromo-4-hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o (alquil C_{1-6})-S-, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, diglime, tetrahidrofurano, agua, un alcohol, por ejemplo etanol, isopropanol y similares, y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, o una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio, N,N-dietiletanamina o N,N-diisopropiletanamina.
25
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) en la que W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH.
26
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es O, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) en la que W_{3} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, o alquiloxilo C_{1-6}, con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares.
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es O y R^{4a} y R^{4b} son hidrógeno, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo H_{2}O_{2} o NaBO_{3}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua, dimetilsulfóxido o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de dipotasio.
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En esta y las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente transformando compuestos de fórmula (I) entre sí según reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para transformar un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo t-butil-hidro-peróxido. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halo o en la que R^{2} está sustituido con halo, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es ciano o en la que R^{2} está sustituido con ciano, mediante reacción con un agente de introducción de ciano adecuado, tal como cianuro de sodio o CuCN, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio y un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es ciano o en la que R^{2} está sustituido con ciano, puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es aminocarbonilo o en la que R^{2} está sustituido con aminocarbonilo, mediante reacción con HCOOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es ciano o en la que R^{2} es sustituido con ciano, también puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es tetrazolilo o en la que R^{2} está sustituido con tetrazolilo, mediante reacción con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio y N,N-dimetilacetoacetamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con halo, también pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con mercapto, mediante reacción con sulfuro de disodio en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con halo, también pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con alquiltio C_{1-6}, mediante reacción con un reactivo de fórmula metal alcalino^{+}-S-alquilo C_{1-6}, por ejemplo Na^{+}-S-alquilo C_{1-6}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido. Los últimos compuestos pueden transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con (alquil C_{1-6})-S(=O)-, mediante reacción con un agente oxidante adecuado, tal como un peróxido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halo o en la que R^{2} está sustituido con halo, también pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es alquiloxilo C_{1-6}, o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, mediante reacción con sal alcoholato, tal como, por ejemplo, LiO-alquilo C_{1-6}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halo o en la que R^{2} está sustituido con halo, también pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxilo, o en la que R^{2} está sustituido con hidroxilo, mediante reacción con un carboxilato adecuado, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente inerte para la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, seguido por tratamiento del producto de reacción obtenido con una base adecuada, tal como piridina, y cloruro de acetilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es halo o en la que R^{2} está sustituido con halo, también pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, o en la que R^{2} está sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, estando dichos sustituyentes representados por -L, mediante reacción con H-L en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, carbonato de dipotasio, hidruro de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es cloro o en la que R^{2} está sustituido con cloro, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es fluoro o en la que R^{2} está sustituido con fluoro, mediante reacción con una sal de fluoruro adecuada, tal como por ejemplo fluoruro de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo sulfolano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X-R^{2} es hidrógeno y en la que el sustituyente R^{3} situado en la posición meta en comparación con el conector NR^{1}, es halo, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que dicho sustituyente R^{3} está sustituido por X-R^{2} en el que X es distinto de un enlace directo cuando R^{2} es hidrógeno, mediante reacción con H-X-R^{2} en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con (alquiloxi C_{1-4})alquilo C_{1-6}, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}, mediante desalquilación del éter en presencia de un agente desalquilante adecuado, tal como, por ejemplo, tribromoborano, y un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} o X-R^{2} son (alquiloxi C_{1-6})-carbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con (alquiloxi C_{1-6})-carbonilo, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o X-R^{2} son aminocarbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con aminocarbonilo o mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo mediante reacción con un agente adecuado tal como amoniaco, NH_{2}(alquil C_{1-6}), AlCH_{3}[N(alquil C_{1-6}-)_{2}]Cl opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo metanol; tetrahidrofurano; N,N-diisopropiletano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno o en la que R^{2} no está sustituido, pueden transformarse en un compuesto en el que R^{3} es halo o en el que R^{2} está sustituido con halo, mediante reacción con un agente de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo Br_{2} o bis[tetrafluoroborato] de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, cloroformo y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como N,N-dietiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} o -X-R^{2} son (alquiloxi C_{1-6})-carbonilo o en la que R^{2} está sustituido con (alquiloxi C_{1-6})-carbonilo, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o X-R^{2} son hidroximetilo o en la que R^{2} está sustituido con hidroximetilo mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que -X-R^{2} es -O-CH_{2}-fenilo (opcionalmente sustituido) pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que X-R^{2} representa OH mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, o N,N-dimetilacetamida. Los compuestos de fórmula (I) en la que -X-R^{2} representa OH pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que X-R^{2} representa -O-X_{1}-R^{2} mediante reacción con W_{1}-X_{1}-R^{2} en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, y en la que -O-X_{1} representa los conectores que se encuentran en la definición de X que están fijados al anillo A mediante un átomo de O (en dicha definición X_{1} representa la parte del conector en la que el átomo de O no está incluido), en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de dipotasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es nitro o en la que R^{2} está sustituido con nitro, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es amino o en la que R^{2} está sustituido con amino, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con NH_{2}, pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} está sustituido con NH-S(=O)_{2}-NR^{5}R^{6}, mediante reacción con W_{1}-S(=O)_{2}-NR^{5}R^{6} en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida y una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas puras estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diastereoisómeros mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos, de distribución a contracorriente y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas transformando en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereoméricas; después separando físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoméricas, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente transformando dichos compuestos o sales diastereoméricas separadas en los enantiómeros correspondientes. También pueden obtenerse formas puras estereoquímicamente isoméricas a partir de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios implica la cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 o EP 0.834.507.
Los productos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) en la que W_{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento, con un producto intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo o dioxano, y en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina.
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Los productos intermedios de fórmula (VI) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) con un producto intermedio de fórmula (XI) en la que W_{4} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH.
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Los productos intermedios de fórmula (VI) en la que R^{1} es hidrógeno, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (VI-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XI) con un producto intermedio de fórmula (XII) en presencia de una sal adecuada tal como por ejemplo carbonato de dipotasio y CuI.
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Los productos intermedios de fórmula (XII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) en la que R^{1} es hidrógeno, estando representado dicho producto intermedio por la fórmula (V-a), con ácido fórmico.
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Los productos intermedios de fórmula (VI) en la que X-R^{2} es OH, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (VI-b), pueden prepararse reduciendo un producto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
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Los productos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano y dietil éter, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico.
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Los productos intermedios de fórmula (VIII) en la que X es -O-alquilo C_{1-6}, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (VIIIa), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de fórmula (XVI) en presencia de hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I) o (I') inhiben la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), en particular glucógeno sintasa cinasa 3 beta (GSK3\beta). Son inhibidores selectivos de la glucógeno sintasa cinasa 3. Los compuestos inhibidores específicos son agentes terapéuticos superiores ya que están caracterizados por una mayor eficacia y menor toxicidad debido a su especificidad. Sinónimos de GSK3 son proteína tau cinasa I (TPK I), FA (factor A) cinasa, cinasa FA y ATP-citrato lisasa cinasa (ACLK).
La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), que existe en dos isoformas, es decir, GSK3\alpha y GSK3\beta, es una serina/treonina cinasa dirigida a prolina identificada originalmente como una enzima que fosforila la glucógeno sintasa. Sin embargo, se ha demostrado que GSK3 fosforila numerosas proteínas in vitro tales como glucógeno sintasa, inhibidor 1-2 de la fosfatasa, la subunidad de tipo II de la proteína cinasa dependiente de cAMP, la subunidad G de la fosfatasa-1, ATP-citrato liasa, acetil-coenzima A carboxilasa, proteína básica de mielina, una proteína asociada a microtúbulos, una proteína de neurofilamento, una molécula de adhesión celular N-CAM, receptor del factor de crecimiento nervioso, factor de transcripción de c-Jun, factor de transcripción de JunD, factor de transcripción de c-Myb, factor de transcripción de c-Myc, factor de transcripción de L-Myc, proteína supresora de tumores de poliposis colónica adenomatosa, proteína tau y \beta-catenina.
La diversidad indicada anteriormente de proteínas que pueden fosforilarse por GSK3 implica que GSK3 está implicada en diversos procesos metabólicos y reguladores en células. Por tanto, los inhibidores de GSK3 pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por actividad GSK3 tal como trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, DFTP-17 (demencia frontotemporal asociada con enfermedad de Parkinson), degeneración cortico-basal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (DLF), enfermedad de granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos tales como alopecia, daño neuronal, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Los inhibidores de GSK3 también pueden usarse para inhibir la movilidad de los espermatozoides y por tanto pueden usarse como anticonceptivos masculinos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2 (diabetes no insulinodependiente).
Las principales señales neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer son la pérdida neuronal, la deposición de fibras amiloides y filamentos helicoidales apareados (PHF) u ovillos neurofibrilares (NF1). La formación de ovillos parece ser la consecuencia de acumulación de proteína tau fosforilada de manera aberrante. Esta fosforilación aberrante desestabiliza el citoesqueleto neuronal, lo que conduce a una reducción del transporte axonal, funcionamiento deficiente y finalmente muerte neuronal. Se ha mostrado que la densidad de ovillos neurofibrilares es paralela a la duración y gravedad de la enfermedad de Alzheimer. La reducción del grado de fosforilación tau puede proporcionar neuroprotección y puede evitar o tratar la enfermedad de Alzheimer o puede ralentizar la progresión de la enfermedad. Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, la GSK3 fosforila la proteína tau. Por tanto, los compuestos que tienen una actividad inhibidora para GSK3 pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La insulina regula la síntesis del polisacárido de reserva glucógeno. La etapa limitante de la velocidad en la síntesis del glucógeno está catalizada por la enzima glucógeno sintasa. Se cree que la glucógeno sintasa resulta inhibida por la fosforilación y que la insulina estimula la glucógeno sintasa provocando una reducción neta en la fosforilación de esta enzima. Por tanto, con el fin de activar la glucógeno sintasa, la insulina debe o bien activar las fosfatasas o bien inhibir las cinasas, o bien ambas. Se cree que la glucógeno sintasa es un sustrato para la glucógeno sintasa cinasa 3 y que la insulina activa la GSK3 favoreciendo así la desfosforilación de la glucógeno sintasa. Además del papel de GSK3 en la síntesis de glucógeno inducida por insulina, GSK3 también puede desempeñar un papel en la resistencia a la insulina. Se cree que la fosforilación del sustrato 1 receptor de insulina dependiente de GSK3 contribuye a la resistencia a la insulina. Por tanto, la inhibición de GSK3 puede dar como resultado el aumento de la deposición de glucógeno y una reducción concomitante de glucosa en sangre, imitando así el efecto hipoglucémico de la insulina. La inhibición de GSK3 proporciona una terapia alternativa para tratar la resistencia a la insulina observada comúnmente en la diabetes mellitus no insulinodependiente y la obesidad. Por tanto los inhibidores de GSK3 pueden proporcionar una modalidad novedosa para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2.
Los inhibidores de GSK3, en particular inhibidores de GSK3\beta, también pueden estar indicados para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático. Tras la axotomía o lesión por constricción crónica, las células neuronales mueren mediante una ruta apoptótica y los cambios morfológicos se correlacionan con la aparición de la hiperalgesia y/o alodinia. La inducción de apoptosis está probablemente activada por un suministro reducido de factores neurotróficos ya que el transcurso temporal de la pérdida neuronal se ve positivamente alterado por la administración de neurotrofinas. Se ha mostrado que GSK, en particular GSK3\beta, está implicada en el inicio de la cascada apoptótica y la retirada de factor trófico estimula la ruta de apoptosis por GSK3\beta. En vista de lo anterior, los inhibidores de GSK3\beta podrían reducir las señales, e incluso evitar los niveles de dolor neuropático.
Debido a sus propiedades inhibidoras de GSK3, particularmente sus propiedades inhibidoras de GSK3\beta, los compuestos de fórmula (I) o (I'), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles para evitar o tratar enfermedades mediadas por GSK3, en particular enfermedades mediadas por GSK3\beta, tales como trastorno bipolar (en particular depresión maniaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, DFTP-17 (demencia frontotemporal asociada con enfermedad de Parkinson), degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (DLF), enfermedad de granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos tales como alopecia, daño neuronal, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Los presentes compuestos también son útiles como anticonceptivos masculinos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen una enfermedad mediada por GSK3, en particular GSK3\beta, o pueden ser útiles para evitar que animales de sangre caliente padezcan una enfermedad mediada por GSK3, en particular GSK3\beta. Más particularmente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden usarse como medicina. En particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por GSK3, en particular GSK3\beta. Más particularmente, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) o (I'), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen, o un método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan, enfermedades mediadas por GSK3, en particular GSK3\beta, más particularmente un método para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar. Dicho método comprende la administración, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I'), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas por GSK3, en particular GSK3\beta, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I') y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo del mismo pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar fármacos de forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma farmacéutica unitaria adecuada, particularmente, para su administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de unidades de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso los se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están previstas para transformarse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para su administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación en la piel, como un ungüento. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración de esta manera. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para administrar disoluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo que se calcula que produce el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, envases de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos separados de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos activos por vía oral, y se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta, la cantidad terapéuticamente eficaz y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) o (I') usado, el estado particular que está tratándose, la gravedad del estado que está tratándose, la edad, peso, sexo, grado del trastorno y estado físico general del paciente particular así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, tal como saben bien los expertos en la técnica. Además, resulta evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.
Cuando se usa como medicamento para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la enfermedad de Alzheimer, tales como galantamina, donepezilo, rivastigmina o tacrina. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan como medicamento para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la diabetes tipo 2, tales como glibenclamida, clorpropamida, gliclazida, glipizida, gliquidona, tolbutamida, metformina, acarbosa, miglitol, nateglinida, repaglinida, acetohexamida, glimepirida, gliburida, tolazamida, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, isaglitazona. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de diabetes tipo 2. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar el cáncer, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el cáncer tales como compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino; compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel o docetaxel; compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecan o topotecan; alcaloides de la vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados de nucleósidos antitumorales por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes alquilantes nitrosourea o mostaza nitrogenada por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina o lomustina; derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos de HER2, por ejemplo, trastuzumab; y derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo, etopósido y tenipósido; y agentes antiestrógenos incluyendo antagonistas del receptor de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos, preferiblemente tamoxifeno, o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno; inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrozol y vorozol; agentes de diferenciación por ejemplo retinoides, vitamina D e inhibidores de la ADN metil transferasa por ejemplo azacitidina; inhibidores de la cinasa por ejemplo flavopiridol e imatinib mesilato o inhibidores de la farnesil transferasa por ejemplo
R115777.
Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento del cáncer. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el trastorno bipolar tales como antipsicóticos atípicos, antiepilépticos, benzodiazepinas, sales de litio, por ejemplo olanzapina, risperidona, carbamazepina, valproato, topiramato. Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento del trastorno bipolar. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir enfermedades inflamatorias tales como esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticuerpos de TNF-\alpha, tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido tiaprofeno, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazona, tramadol, beclometasona dipropionato, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina.
Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
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Parte experimental
A continuación en el presente documento, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DMSO" se define como dimetilsulfóxido, "TFA" se define como ácido trifluoroacético.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Reacción bajo atmósfera de argón. Se añadió 2,4,6-trimetilanilina (0,0678 mol) a 2,4-dicloropirimidina (0,0664 mol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió N,N-di(1-metiletil)-etanamina (N,N-diisopropiletanamina) (0,0830 mol). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 4 días y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 17,1 g de residuo sólido. Se disolvió este sólido en CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1; 150 ml) y se concentró la disolución resultante hasta 100 ml, después se filtró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre KP-Sil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se agitó la fracción menos polar en CH_{2}Cl_{2} durante 3 horas y se filtró, dando 0,44 g de 4-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina. Se recristalizó una segunda fracción en acetonitrilo, se separó mediante filtración y se secó, dando 2-cloro-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-4-pirimidinamina (producto intermedio 1) (pf. 182-183ºC).
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 1 (1,06 mol) y HCl 5,4 N/2-propanol (1,15 mol) en agua (4000 ml) y se calentó hasta 40-45ºC a lo largo de 30 minutos. Se añadió 4-aminobenzonitrilo (1,29 mol) a 40-45ºC. Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 3,5 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (1000 ml) y se alcalinizó la mezcla mediante la adición en porciones de NaHCO_{3}. Se añadió EtOAc (1000 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla durante 10 minutos. Se separó el conjunto mediante filtración para dar un precipitado (I) y un filtrado (I). Se separaron las fases del filtrado (I). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en etanol (300 ml), se separó mediante filtración, después se secó (vacío, 40ºC), dando: 50 g de fracción 1. Se agitó el precipitado (I) en EtOAc (1000 ml), se separó mediante filtración y se secó (vacío, 40ºC). Se agitó esta fracción en etanol (400 ml), se separó mediante filtración y se secó (vacío, 40ºC). Dando: 248 g de fracción 2. Se combinaron las fracciones 1 y 2, se agitaron durante 45 minutos en etanol en ebullición (2000 ml, p.a.), después se dejó enfriar mientras se agitaba durante la noche. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con etanol y se secó (vacío, 40ºC, 24 horas), dando 271 g de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (producto intermedio 2) (pf. 217,1-218,2ºC).
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Ejemplo A2
a) Preparación de producto intermedio 3 
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Se calentaron compuesto 8 (preparado según B4) (0,0162 mol) y POCl_{3} (25 ml) en un baño de aceite a 125-135ºC y se agitaron durante 12 minutos. Se vertió la muestra sobre hielo, se agitó y se filtró. Se secó el sólido resultante a temperatura ambiente durante 3 días a 200 mmHg, dando 4,86 g de producto intermedio 3 (sólido amarillo, 97%).
b) Preparación de producto intermedio 4 
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Se agitaron NaH (0,00808 mol), THF (0,00808 mol) y bencenometanol (0,00808 mol) durante 5 minutos bajo Ar. Se añadió producto intermedio 3 (0,00646 mol) y se sometió la muestra a reflujo durante la noche. Se evaporó la muestra. Se añadieron más THF, agua y CH_{3}CN. Se agitó la mezcla durante 60 minutos, después se filtró para producir 2,49 g de sólido. Se secó el sólido a 65ºC durante 3 días a 200 mmHg, después 1 día a 80ºC y 0,2 mmHg. Se purificó una muestra de 0,26 g mediante cromatografía en columna ultrarrápida en CH_{2}Cl_{2}, después se secó a 80ºC durante 16 horas a 0,2 mmHg, dando 0,23 g de producto intermedio 4 (88%) (pf. 156-157ºC).
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B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B 1
a) Preparación de compuesto 1 
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Se agitó una disolución de 2-cloro-5-nitro-N-(fenilmetil)-4-pirimidinamina (0,012 mol), 3-aminobenzamida (0,012 mol) y Et_{3}N (0,012 mol) en DMF (50 ml) durante 2 horas a 60ºC. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió metanol (10 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y se separó el precipitado resultante mediante filtración, se lavó y se secó, dando 3,3 g de compuesto 1 (77%).
b) Preparación de compuesto 2 
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Se sometieron a reflujo 4,5-diamino-6-metil-2(1H)-pirimidintiona (0,0704 mol), 3-aminobenzamida (0,106 mol) y (CH_{3}OCH_{2}CH_{2})_{2}O (20 ml) bajo Ar durante 3 horas, después se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se calentó la muestra hasta reflujo, se filtró y se lavó con (CH_{3}OCH_{2}CH_{2})_{2}O caliente (2x) después se filtró, dando 15,25 g de compuesto 2.
c) Preparación de compuesto 3 
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Se añadió una mezcla de MeOH (4 ml), H_{2}O (4 ml) y HCl/2-propanol (0,2 ml) a una mezcla de producto intermedio 1 (0,000242 mol) y 4-amino-N-metil-benzamida (0,000242 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 60ºC. Se aisló el compuesto deseado y se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP C-18 (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/15/15; 0/50/50; 0/0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,017 g de compuesto 3.
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Ejemplo B2
Preparación de compuesto 4 
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Se añadió gota a gota H_{2}O_{2} al 30% (7,3 ml) al producto intermedio 4 (0,00378 mol) y K_{2}CO_{3} (1,22 g) en DMSO (17,5 ml) en un baño de agua a 16-17ºC. Se añadió más DMSO (20 ml), y se agitó la reacción y se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió más DMSO (20 ml) para reducir la espuma, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua y se filtró la muestra para dar 2,56 g de sólido. Se repartió el sólido entre CHCl_{3} y agua, se agitó durante la noche, después se filtró para dar 1,11 g de sólido blanco y se evaporó filtrado para dar 0,17 g. Se recristalizó el sólido filtrado con metanol. Se secó la muestra a 80ºC durante 16 horas a 0,2 mmHg, dando 0,08 g de compuesto 4 (pf.:216-217ºC).
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Ejemplo B3
a) Preparación de compuesto 5 
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42 
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Se trató una mezcla de 0,0127 mol de compuesto 6
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43 
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(preparado según B1a) en DMF (80 ml)) con 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencenamina (0,0127 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0127 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a 60ºC, después se enfrió hasta temperatura ambiente, dando compuesto 5 (100%).
b) Preparación de compuesto 7 
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44 
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Se hidrogenó (H166-080) la mezcla de 0,0127 mol de compuesto 5 en DMF (80 ml) a 50ºC con Pd/C, al 10% (2 g) como catalizador en presencia de disolución de tiofeno (2 ml) y DMF suplementario (20 ml). Tras la captación de H_{2} (3 equiv.), se eliminó el catalizador mediante filtración, se lavó y se evaporó el filtrado a presión reducida, dando compuesto 7 (100%).
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Ejemplo B4
Preparación de compuesto 8 
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45 
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Se burbujeó N_{2} a través de una disolución de compuesto 2 (preparado según B1b) (0,0663 mol), DMSO (800 ml) y Et_{3}N (0,0729 mol) bajo Ar durante 0,5 horas. Se añadió Br_{2} (0,0729 mol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió gota a gota agua (1 l). La filtración produjo 17,5 g de sólido. Se sometió la muestra a reflujo en MeOH (1 l) durante 60 minutos, después se enfrió, se filtró y se secó a 80ºC durante 3 días a 200 mmHg, dando 11,51 g de compuesto 8 (55%).
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Ejemplo B5
Preparación de compuesto 9 
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Se añadieron compuesto 4 (preparado según B2) (0,00226 mol), CuCN (0,03383 mol) y DMF (27 ml) a un recipiente a presión bajo argón. Se agitó la mezcla a 110-120ºC durante 2 días. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente durante 2 días. Se sonicó la mezcla y se agitó en MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna, lavando con MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} para producir 0,05 g de sólido. Se purificó la muestra mediante HPLC preparativa de Gilson (gradiente de TFA al 0,1% en H_{2}O y TFA al 0,1% en CH_{3}CN), se liofilizó, después se secó a 80ºC durante 16 horas a 0,2 mmHg, dando 0,02 g de compuesto 9 (pf.: 260-
261ºC).
Las tablas 1 a 3 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
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TABLA 1 
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TABLA 2
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50 
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TABLA 3
51
52
C. Ejemplo farmacológico
Se examinó la actividad farmacológica de los presentes compuestos usando la siguiente prueba.
Se realizaron ensayos de GSK3beta a 25ºC en un volumen de reacción de 100 \mul de Tris 25 mM (pH 7,4) que contenía MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, glicerol al 5% y que contenía GSK3\beta 19 nM, péptido CREB fosforilado biotinilado 5 \muM, ATP 1 \muM, ATP-P^{33} 2 nM y una cantidad adecuada de un compuesto de prueba de fórmula (I) o (I'). Tras una hora, se terminó la reacción añadiendo 70 \mul de mezcla de detención (ATP 1 mM, perla de SPA de PVT recubierta con estreptavidina 18 mg/ml pH 11,0). Se dejó que las perlas a las que se une el péptido CREB fosforilado sedimentaran durante 30 minutos y se contó la radiactividad de las perlas en un contador por centelleo para placas de microtitulación y se comparó con los resultados obtenidos en un experimento control (sin la presencia de un compuesto de prueba) con el fin de determinar el porcentaje de inhibición de GSK3\beta. Se calculó el valor de CI_{50}, es decir, la concentración (M) del compuesto de prueba a la que se inhibe el 50% de GSK3\beta, a partir de la curva de respuesta a la dosis obtenida realizando el ensayo de GSK3\beta descrito anteriormente en presencia de diferentes cantidades del compuesto de prueba.
La tabla 4 enumera los valores de pCI_{50} (-log CI_{50} (M)) obtenidos en la prueba descrita anteriormente para los presentes compuestos.
TABLA 4
53

Claims (15)

1. Compuesto de fórmula
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54 
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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
R^{1} es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})carboniloxilo; (alquiloxi C_{1-6})-(alquil C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con (alquiloxi C_{1-6})carbonilo;
X es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-, -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-;
-NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}-: -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alquenil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-;
-S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6};
-(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-;
R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo C_{1-6}-; R^{5}R^{6}N-cicloalquilo C_{3-7}; R^{5}R^{6}N-alquiloxilo C_{1-6}; R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3} es hidrógeno; hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-alquilo C_{1-6}; R^{21}-O-R^{21}-S-; R^{21}-C(=O); R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-;
R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(-O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}, R^{11}-Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10},
o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
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R^{7} es alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, mono o di(alquil C_{1-6})amino o polihaloalquilo C_{1-6};
R^{8} es alquilo C_{1-6};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualesquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; R^{15}; hidroxilo; halo; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-;
R^{15}R^{16}N-S(=O)-; R^{15}R^{16}-S(=O)-; R^{17}R^{18}-Y_{1}-; R^{17}R^{18}Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; oxo, o dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualesquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{r}-O- formando de este modo un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-4} sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo benceno, estando dicho anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} juntos pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiilo C_{1-6} o alquenodiilo C_{2-6} formando de este modo un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20} es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21} es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a} es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-;-Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, Y_{3}-C(=O)-Y_{4}, Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiilo C_{1-6}, alquenodiilo C_{2-6} o alquinodiilo C_{2-6};
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
p es 1 ó 2;
r es de 1 a 5;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6} y polihaloalquiloxilo C_{1-6};
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-(alquilo C_{1-6}); -C(=O)-O-(alquilo C_{1-6}); -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-(alquil C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O); -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-(alquil C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -(alquil C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; alquilo C_{1-6}; -O-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquil C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}; -O-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-(alquenil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}: -O-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-O-, -NR^{1}-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-NR^{1}; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-NR^{1}; -NR^{1}-(alquinil C_{2-6})-cicloalquilo C_{3-7}; -O-(alquil C_{1-6})-O-; -O-(alcanil C_{2-6})-O-; -O-(alquinil C_{2-6})-O-: -CHOH-; -S(=O); -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; S(=O)_{2}-
NR^{1}-; -NR^{1}-5(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo C_{1-6}; -(alquil C_{1-6})-S-; -S-alquenilo C_{2-6}; -(alquenil C_{2-6})-S-; -S-alquinilo C_{2-6}; -(alquinil C_{2-6})-S-; -O-(alquil C_{1-6})-S(=O)_{2}-;
R^{3} es hidroxilo; halo; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo C_{2-6}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; (alquiloxi C_{1-6})carbonilo; (alquil C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil C_{1-6})amino; polihaloalquilo C_{1-6}; polihaloalquiloxilo C_{1-6}; polihaloalquiltio C_{1-6}; R^{21}; R^{21}-(alquil C_{1-6})-; R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es distinto de NR^{1} o S.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno;
X es -NR^{1}-; -O-; -O-alquilo C_{1-6}; -NR^{1}-alquilo C_{1-6} o un enlace directo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de R^{15}; ciano; R^{15}-O-; R^{5}R^{6}-C(=O)-;
R^{3} es hidrógeno; halo; ciano; nitro; amino; R^{21}-alquilo C_{1-6};
R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son R^{15};
R^{15} es alquilo C_{1-6}; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o bicíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo C_{1-6} sustituido con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{20} es un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21} es un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X-R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es distinto de hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es
3-[[5-bromo-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
3-[[5-ciano-4-(fenilmetoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzamida;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
3-(4-benciloxi-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
3-(4-hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-benzamida;
3-(5-bromo-4-hidroxi-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar como una medicina.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por GSK3.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, DFTP-17 (demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de Parkinson), degeneración córtico-basal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemman-Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, demencia asociada al SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (DLF), enfermedad con granos argirófilos, panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos, daño neuronal, esquizofrenia, dolor.
12. Uso según la reivindicación 11, para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, diabetes, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
13. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizado porque se mezcla de manera íntima una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado o una base adecuada
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55 
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representando W_{1} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b} y X tal como se definieron en la reivindicación 1;
\newpage
b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado
56
representando W_{2} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b} y X tal como se definieron en la reivindicación 1;
c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado
57
representando W_{3} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b} y X tal como se definieron en la reivindicación 1;
d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada
58
con R^{1}, R^{2}, R^{3} y X tal como se definieron en la reivindicación 1;
y, si de desea, convertir los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si de desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o formas N-óxido del mismo.
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