ES2301662T3 - Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
Un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X usando radiación Kalfa1 Cu (lambda = 1,5406 A) (Ver tabla)
Description
Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina.
Esta solicitud se refiere a un nuevo polimorfo
de fexofenadina y a un procedimiento para su preparación.
Terfenadina,
1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidenil]-butanol,
es una antihistamínico no sedante. Se sabe que es un receptor
específico H_{2} que también está desprovisto de cualesquiera
efectos anticolinérgico, antiserotoninérgico y antiadreneérgico
tanto in vivo como in vitro.
Sin embargo, terfenadina ha estado unida a los
ritmos del corazón anormales potencialmente anormales con
enfermedades del hígado o que también tienen el fármaco antifúngico
cetoconazol o el antibiótico eritromicina.
En los estudios metabólicos de animales y de
seres humanos, la terfenadina se mostró que experimenta un efecto
de primer pase, que da como resultado las concentraciones en plasma
que se pueden medir fácilmente del metabolito principal ácido
4-[4[4-(hidroxi difenil
metil)-1-piperidenil]-1-hidroxi
butil]-\alpha,\alpha-dimetilfenil
acético, también conocido como metabolito del ácido carboxílico de
terfenadina o fexofenadina, cuya estructura se ilustra más
adelante.
La fexofenadina posee actividad antihistamínica
en modelos animales y se cree que carece de efectos secundarios
cardíacos observados con la terfenadina. Además, se ha postulado
que la terfenadina es de hecho un profármaco y la fexofenadina que
es el agente activo.
Por lo tanto existe un considerable interés en
la preparación de fexofenadina ya que su uso puede eliminar
numerosos efectos secundarios saciados con el uso de la
terfenadina.
El clorhidrato de fexofenadina es un
antihistamínico eficaz que evita los efectos adversos asociados a la
administración de terfenadina.
La industria farmacéutica ha llevado a cabo
recientemente estudios sobre el polimorfismo en fármacos y la
diferencia en la actividad de diferentes formas polimórficas de un
fármaco dado. El término polimorfismo significa que incluye
diferentes formas físicas, formas cristalinas, formas
cristalina/cristalina líquida/no cristalina (amorfismo). El
polimorfismo ha interesado a científicos después que se hicieran
observaciones que muchos antibióticos, antibacterianos,
tranquilizantes, etc., muestren polimorfismo y que alguno/uno de
las formas polimórficas de un fármaco dado muestre una
biodisponibilidad superior y por lo tanto muestre una actividad
mucho más alta comparada con otro polimorfos. También se ha descrito
que algunas formas polimórficas de un número de fármacos muestran
diferentes características de disolución y en algunos casos
diferentes patrones de biodisponibilidad comparados con la forma
cristalina. Para algunas indicaciones terapéuticas se puede
favorecer un patrón de biodisponibilidad sobre otro.
Las formas polimórficas de fexofenadina se han
identificado en la técnica anterior. En el documento WO 00/71124 se
ha descrito una forma amorfa de clorhidrato de fexofenadina
preparada disolviendo el clorhidrato de fexofenadina cristalino en
un disolvente adecuado o disolviendo la base fexofenadina en un
disolvente adecuado y añadir un disolvente adecuado que contiene
cloruro de hidrógeno y recuperar la forma amorfa de clorhidrato de
fexofenadina en la misma solución mediante secado por
pulverización de las técnicas de secado por congelación.
El documento WO 95/31437 también describe formas
polimorfas de fexofenadina, en particular la forma llamada anhidra
I y la forma III de clorhidrato de fexofenadina y las formas
hidratadas II y IV de clorhidrato de fexofenadina. Quizás el
polimorfo de la forma I sea más próxima en estructura al polimorfo
de la presente invención, no obstante, el polimorfo de la forma I
muestra un espectro de difracción de rayos X muy diferente que el
requerido más adelante.
Los presentes inventores han encontrado
sorprendentemente una nueva forma polimorfa de clorhidrato de
fexofenadina que se puede aislar usando pentanona. Se contempla que
la forma polimorfa de clorhidrato de fexofenadina descrita en el
presente documento tendrá propiedades medicinales particularmente
beneficiosas, están especialmente biodisponibles y tienen una larga
vida útil.
De este modo, la invención proporciona un
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina que tiene el siguiente
patrón de difracción de rayos X obtenido usando radiación
K\alpha1 Cu (\lambda = 1,5406 \ring{A})
\newpage
La invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un polimorfo de clorhidrato
de fexofenadina como se ha descrito en el presente documento
anteriormente junto con uno o más vehículos/excipientes
farmacéuticos.
La invención además proporciona un polimorfo de
clorhidrato de fexofenadina como se ha descrito en el presente
documento anteriormente para uso en medicina, por ejemplo, como un
agente antihistamínico, antialérgico o broncodilatador.
La invención además proporciona el uso de un
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina como se ha descrito en el
presente documento anteriormente en la fabricación de un medicamento
para uso como un antihistamínico, antialérgico o
broncodilatador.
El contenido en agua (medido por el
procedimiento de la determinación en agua de Karl Fischer) del
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina de la invención debe estar
entre 0,5%, por ejemplo, entre 0,1 y 0,4%, preferiblemente por
debajo de 0,3% por ejemplo, entre 0,2 y 0,3%.
El punto de fusión del polimorfo de clorhidrato
de fexofenadina (medido por calorimetría de barrido diferencial)
debe estar en el intervalo: aparición de la endotermia de fusión
entre 195 y 197ºC.
El espectro infrarrojo del polimorfo de
clorhidrato de fexofenadina también se ha obtenido y se describe más
adelante. Los máximos subrayados se consideran los más
característicos del polimorfo.
IR _{\mu max} (cm^{-1}) (KBr): 3412,
3051, 2980, 2940, 2871, 2725, 1713, 1512, 1492, 1468, 1447,
1389, 1273, 1250, 1238, 1169, 1150, 1099,
1091, 1066, 1020, 1009, 1000, 967, 881, 841, 819, 751,
744, 704, 693, 664, 637.
De este modo, la invención también proporciona
un polimorfo fexofenadina que tiene los máximos de IR
característicos descritos anteriormente.
El patrón de difracción de Rayos X del polimorfo
puede tener los siguientes máximos. (Las intensidades pueden variar
debido a la orientación preferida)
\newpage
El polimorfo del clorhidrato de fexofenadina de
la invención se puede obtener suspendiendo ácido 4-[4-[4-(hidroxi
difenil
metil)-1-piperidenil]-1-hidroxi
butil]-\alpha,\alpha-dimetilfenil
acético (fexofenadina) en pentanona. La suspensión se concentra
mientras se mantiene el Karl Fischer de la suspensión por debajo de
1%, se deja que se enfríe y se añade HCl en alcohol. Tras la adición
de ácido, se forma un precipitado y después de enfriar, se recoge
por filtración, se lava y se seca. El sólido resultante se vuelve a
suspender en pentanona, la suspensión se calienta a reflujo y el
polimorfo de la invención se aísla mediante filtración tras
enfriamiento.
De este modo, la invención además proporciona un
procedimiento para la preparación de un polimorfo de clorhidrato de
fexofenadina que comprende:
I) mezclar fexofenadina en pentanona para formar
una suspensión;
II) calentar dicha suspensión de manera que se
retire por destilación una cantidad de pentanona mientras se
mantiene el Karl Fischer de la suspensión por debajo del 1% para
formar una suspensión;
III) poner en contacto dicha suspensión con HCl
en alcohol; y
IV) aislar el precipitado resultante y calentar
a reflujo el mismo en pentanona.
La invención de este modo además proporciona un
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina que se puede obtener, por
ejemplo, que se obtiene mediante, un procedimiento como se ha
descrito en el presente documento anteriormente.
La pentanona empleada en el procedimiento de la
invención debe ser preferiblemente 3-pentanona. Sin
embargo, se cree que otros disolventes tales como
2-pentanona, y otras cetonas también se pueden
emplear. Típicamente, aproximadamente 10 ml de pentanona por 1 g de
fexofenadina de debe mezclar inicialmente.
Durante la etapa de destilación (II), se
prefiere que al menos un 20%, por ejemplo, al menos un 25%, tal como
aproximadamente 30%, de la pentanona se destile para dejar la
suspensión. Durante todo el este procedimiento el Karl Fischer de la
suspensión se debe mantener por debajo de 1%, preferiblemente por
debajo de 0,5%, especialmente por debajo de 0,3%.
"Karl Fischer" se refiere a un
procedimiento convencional para determinar el contenido en agua en
sólidos y disolventes orgánicos. De este modo, "Karl Fischer"
es una medida del contenido en agua de la suspensión y se mide
usando medios convencionales, véase, por ejemplo, Skoog y West,
"Fundamentals of Analytical Chemistry", 4ª ed., 1982, páginas
389-91, (ISBN
4-8337-0082-4).
El ácido clorhídrico añadido a la suspensión en
la etapa III se mezcla con un alcohol. Preferiblemente, la
relación de ácido a alcohol debe estar en el intervalo 1:1 a 1:2,
especialmente aproximadamente 2:3. It También es preferible usar
una solución de 2-3 M de ácido clorhídrico en
alcohol. El alcohol de uso es preferiblemente etanol aunque se
pueden usar otros alcoholes tales como propanol, metanol o
isopropanol. Un ligero exceso molar de HCl (por ejemplo,
aproximadamente 1,05:1 ó 1,1:1) se debe usar en la proporción de
fexofenadina. Además, se prefiere si se puede usar una pequeña
cantidad de solución de HCl/alcohol tanto como sea posible ya que
mayores volúmenes de la solución ácido/alcohol impide la
precipitación. Por lo tanto, se prefiere una solución más
concentrada ya que se requiere menos solución con el fin de el HCl
esté en un ligero exceso molar.
Después de la adición de ácido se produce la
precipitación. Se cree que esto es un solvato de clorhidrato de
fexofenadina pentanona. La mezcla acidificada se puede agitar para
asegurar la completa precipitación después de que la mezcla se
enfríe hasta aproximadamente 0ºC. Después el precipitado se puede
aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo,
filtración.
La conversión mediante el polimorfo de la
invención se logra mediante calentamiento a reflujo del precipitado
(solvato de clorhidrato de fexofenadina pentanona) en pentanona,
típicamente durante 1 a 3, por ejemplo, aproximadamente 2 horas.
Tras enfriamiento el polimorfo deseado se puede aislar mediante
técnicas convencionales, por ejemplo, filtración.
El polimorfo de fexofenadina descrito
anteriormente se puede formular y emplear en el tratamiento médico
como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, la fexofenadina se
puede emplear como un antihistamínico, agente antialérgico o
broncodilatador y se puede administrar sola o junto con otros
agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas de fexofenadina o
sus derivados pueden tener la forma de comprimidos, cápsulas,
polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, etc. Esto se puede
preparar usando excipientes o vehículos farmacéuticos
convencionales.
El polimorfo de la invención se puede
administrar junto con otros polimorfos de fexofenadina o clorhidrato
de fexofenadina y la composición farmacéutica de la invención cubre
esta posibilidad. De este modo, por ejemplo, la composición
farmacéutica de la invención puede comprender 10%, preferiblemente
al menos 20%, especialmente al menos 30% del polimorfo de
fexofenadina de la invención.
La Fexofenadina o sus derivados se pueden
administrar por vía oral, parenteral, o a través de la membrana
mucosa. Los expertos en la técnica son conscientes de otros
procedimientos de administración.
La cantidad de fexofenadina o sus derivados
empleada variará dependiendo de la naturaleza del paciente pero será
determinada fácilmente por los expertos en la técnica.
La invención se describirá ahora en relación a
los siguientes ejemplos y Figuras no limitantes.
La Figura 1 muestra la curva de DSC del
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina de la invención que muestra
una aparición de endotermia de fusión de196,56ºC.
Las Figuras 2a a 2c muestran el espectro de IR
spectrum del polimorfo de clorhidrato de fexofenadina de la
invención.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de
rayos X del polimorfo de clorhidrato de fexofenadina de la
invención.
Ácido 4-[4[4-(hidroxi difenil
metil)-1-piperidenil]-1-hidroxi
butil]-\alpha,\alpha-dimetilfenil
acético (330,0 g, 0,598 mol) se agitó con
3-pentanona (3000 ml). La suspensión resultante se
calentó para retirar por destilación 900 ml de la
3-pentanona mientras se mantenía el Karl Fischer de
la suspensión por debajo de 1%. El Karl Fischer de la suspensión era
inicialmente 0,28%, después de la destilación, el Karl Fischer de la
suspensión era 0.13%. Si el Karl Fischer es mayor que 1% entonces
sobre un embudo de vidrio sinterizado se debe añadir más
3-pentanona y volver a comenzar la destilación.
La suspensión espesa resultante se enfrió y se
trató posteriormente con una solución 2,7 N de ácido clorhídrico en
etanol (250 ml, 0,675 mol). Se agitó la reacción y se observó una
precipitación. La solución se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante
una hora. Se recogió el sólido mediante filtración sobre un embudo
de vidrio sinterizado, se lavó con 3-pentanona (450
ml) y se secó a vacío a 40 a 50ºC.
Una suspensión de este sólido (328,8 g, Pérdida
después de secado de aproximadamente 10%) se calentó a reflujo con
3-pentanona (3619 ml). La conversión completa en el
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina se comprobó mediante IR. La
suspensión se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 1 hora. Se recogió
el sólido mediante filtración sobre un embudo de vidrio
sinterizado, se lavó con 3-pentanona (329 ml) y se
secó a vacío a 40 a 50ºC.
Rendimiento 282 g de polimorfo de clorhidrato de
fexofenadina.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de disolvente, medido mediante
cromatografía de gas era aproximadamente 0,3%
(3-pentanona).
El punto de fusión se determine usando DSC
(Metller Toledo STAR^{e} System, DSC821^{e}module). La
temperatura se tomó entre 40ºC y 240ºC, 5ºC/min. Aparición de
endotermia de fusión 195-197ºC. (véase la Figura
1).
IR se midió usando un Nicolet AVATAR 320. Los
resultados se presentan en las Figuras 2a-c.
El patrón de difracción de rayos X del producto
se midió usando un Debye-Scherrer INEL
CPS-120, radiación K\alpha1 Cu (\lambda = 1,5406
\ring{A}). The results are presented below and en la figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina
que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X usando
radiación K\alpha1 Cu (\lambda = 1,5406 \ring{A})
2. Un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina
de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene los máximos de IR
característicos IR _{\mu max} (cm^{-1}) (KBr):
3412, 1713, 1250, 1238, 1150, 1091, 751, 744,
704, 693.
3. Una composición farmacéutica que comprende el
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina según la reivindicación 1 ó
2 junto con uno o más vehículos/excipientes farmacéuticos.
4. Un polimorfo de clorhidrato de fexofenadina
de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para uso en medicina.
5. El uso del polimorfo de clorhidrato de
fexofenadina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la
fabricación de un medicamento para uso como un antihistamínico,
agente antialérgico o broncodilatador.
6. Un procedimiento para la preparación de un
polimorfo de clorhidrato de fexofenadina como se ha definido en la
reivindicación 1 que comprende:
I) mezclar fexofenadina en pentanona para formar
una suspensión;
II) calentar dicha suspensión de manera que se
retire por destilación una cantidad de pentanona mientras se
mantiene el Karl Fischer de la suspensión por debajo del 1% para
formar una suspensión;
III) poner en contacto dicha suspensión con
cloruro de hidrógeno en alcohol; y
IV) aislar el precipitado resultante y calentar
a reflujo el mismo en pentanona.
7. A polimorfo de clorhidrato de fexofenadina
que se puede obtener por un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6.
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