ES2331487T3 - Forma cristalina estable de bifeprunox mesilato, formas de dosificacion del mismo y metodos de utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un ingrediente activo que comprende mesilato de bifeprunox y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, - en la que al menos aproximadamente 90% en peso del compuesto activo es la forma cristalina polimórfica alfa (alfa) y comprende menos de 10% en peso de las formas delta (delta) o gamma (gamma), siendo las difracciones de rayos X en polvo de las formas: - en la que la cantidad eficaz de mesilato de bifeprunox es aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40 mg, con la condición de que la cantidad eficaz no es 10 mg, y que comprende además lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón, estearil fumarato sódico y celulosa microcristalina.
Description
Forma cristalina estable de bifeprunox mesilato,
formas de dosificación del mismo y métodos de utilización.
La presente descripción se refiere a una
formulación farmacéutica que comprende una forma polimórfica estable
del compuesto monometanosulfonato de
7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona
y al uso de dicha formulación farmacéutica para el tratamiento de
varios trastornos tales como trastornos del SNC.
La sal mesilato del compuesto
monometanosulfonato de
7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona
(INNM mesilato de bifeprunox) tiene la fórmula
La sal de ácido clorhídrico de este compuesto
(7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona
(bifeprunox) se describe y reivindica en WO97/36893 y la sal
monometanosulfonato se describe y reivindica en WO02/066449. En la
segunda de esta publicaciones de patente se describe la formación
directa de la sal monometanosulfonato por la reacción entre el
éster mesilato reactivo de
N,N,N-bis(2-etanol)-m-fenilbencil
amina y
7-amino-2(3H)-benzoxazolona.
Se ha descubierto que por el método descrito en
WO02/066449 el mesilato de bifeprunox se obtiene normalmente como
un producto crudo (intervalo de fusión indicado en WO02/066449 como
263-275ºC) en una forma polimórfica que se indica
adicionalmente en esta solicitud como polimorfo \delta (delta).
Después de purificación adicional, el producto se obtiene en dos
modificaciones diferentes de cristal o una mezcla de estas dos
modificaciones. La primera de las dos modificaciones es el
polimorfo \delta (delta) ya mencionado y tiene un punto de fusión
en la forma pura de 265ºC. La segunda modificación se indica
adicionalmente como polimorfo \gamma (gamma). Cuando el polimorfo
\gamma se obtiene de forma predominante, se obtiene en casi todos
los casos en una mezcla de dicho polimorfo con el polimorfo
\delta, teniendo la mezcla un punto de fusión de aproximadamente
273ºC.
Durante investigaciones adicionales resultó que
los polimorfos \gamma y \delta son metastables, y por lo tanto
pueden presentar inconvenientes cuando se usan en una formulación
farmacéutica. La formación impredecible de uno de los dos
polimorfos \gamma y \delta o una mezcla de éstos tampoco es
deseable. Sería deseable, por lo tanto, proporcionar una forma
cristalina estable del monometanosulfonato de
7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona
para uso farmacéutico que pueda producirse consistentemente.
Se ha encontrado que el monometanosulfonato de
7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona
tiene también otra forma cristalina polimórfica (referida más
adelante como polimorfo \alpha (alfa)) que no tiene las
desventajas de los polimorfos mencionados anteriormente. Esta forma
cristalina del mesilato de bifeprunox es más estable
termodinámicamente. La forma polimórfica \alpha no sufre
conversión, incluso a una humedad atmosférica alta o una
temperatura alta. Además, esta forma cristalina cristaliza en la
forma de cristales grandes que pueden filtrarse fácilmente y tienen
una alta pureza. Por lo tanto, este polimorfo \alpha es
particularmente adecuado para la formulación del mesilato de
bifeprunox en una forma sólida, si se desea después de la reducción
del tamaño de las partículas.
La presente descripción proporciona la forma
polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox a varios niveles de
pureza, formas de dosificación farmacéuticas que comprenden la forma
polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox y el uso de dichas
formas de dosificación para el tratamiento o prevención de varias
enfermedades y trastornos.
La Fig. 1 muestra un patrón de XRPD de la forma
polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 2 muestra una señal de DSC de la forma
polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 3 muestra un espectro de IR (ATR) de la
forma polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 4 muestra un espectro de ^{13}C RMN en
estado sólido de la forma polimórfica \alpha del mesilato de
bifeprunox.
La Fig. 5 muestra la configuración de la forma
polimórfica \alpha del mesilato de bifeprunox obtenida a partir
de cristalografía de rayos X.
La Fig. 6 muestra un patrón de XRPD de la forma
polimórfica \gamma del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 7 muestra una señal de DSC de la forma
polimórfica \gamma del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 8 muestra un espectro de IR (ATR) de la
forma polimórfica \gamma del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 9 muestra un espectro de ^{13}C RMN en
estado sólido de la forma polimórfica \gamma del mesilato de
bifeprunox.
La Fig. 10 muestra la configuración de la forma
polimórfica \gamma del mesilato de bifeprunox obtenida a partir
de cristalografía de rayos X.
La Fig. 11 muestra un patrón de XRPD de la forma
polimórfica \delta del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 12 muestra una señal de DSC de la forma
polimórfica \delta del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 13 muestra un espectro de IR (ATR) de la
forma polimórfica \delta del mesilato de bifeprunox.
La Fig. 14 muestra un espectro de ^{13}C RMN
en estado sólido de la forma polimórfica \delta del mesilato de
bifeprunox.
La Fig. 15 muestra la configuración de la forma
polimórfica \delta del mesilato de bifeprunox obtenida a partir
de cristalografía de rayos X.
La forma cristalina polimórfica del mesilato de
bifeprunox según la presente descripción se define por al menos uno
de los parámetros fisicoquímicos siguientes:
Patrones de difracción de rayos X (Tabla 1 y
Figura 1);
El punto de fusión de la forma polimórfica
\alpha es 277ºC (velocidad de calentamiento DSC 10 K/min) (véase
el termograma de DSC, Figura 2);
Espectro de IR (Tabla 2 y Figura 3), en el que
las bandas de absorción IR características de la forma \alpha del
mesilato de bifeprunox que pueden usarse para distinguir esta forma
de las formas \gamma y \delta se proporcionan en la Tabla
2a;
Espectro de ^{13}C-RMN en
estado sólido (Tabla 3 y Figura 4), en el que los desplazamientos
^{13}C-RMN característicos de la forma \alpha
del mesilato de bifeprunox que pueden usarse para distinguir esta
forma de las formas \gamma y \delta se proporcionan en la Tabla
3a;
Difracción de rayos X de cristal único (Tablas 4
y 5 y Figura 5).
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La Tabla 1 muestra las difracciones de rayos X
en polvo (XRPD) características de las formas \alpha, \gamma y
\delta del mesilato de bifeprunox. La Figura 1 proporciona un
patrón de XRPD representativo de la forma polimórfica \alpha del
mesilato de bifeprunox.
\newpage
La Tabla 2 muestra las bandas de absorción IR
características de las formas \alpha, \gamma y \delta del
mesilato de bifeprunox. La Figura 2 proporciona un espectro de IR
representativo de la forma polimórfica \alpha del mesilato de
bifeprunox.
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La Tabla 2a también muestra bandas de absorción
IR importantes de las formas \alpha, \gamma y \delta del
mesilato de bifeprunox que pueden usarse para distinguir las tres
formas.
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La Tabla 3 muestra los desplazamientos químicos
característicos de ^{13}C RMN en estado sólido en las formas
\alpha, \gamma y \delta del mesilato de bifeprunox. La Figura
3 proporciona un espectro de ^{13}C RMN en estado sólido
representativo de la forma polimórfica \alpha del mesilato de
bifeprunox.
\newpage
La Tabla 3a también muestra bandas de
desplazamientos químicos de ^{13}C RMN en estado sólido
importantes de las formas \alpha, \gamma y \delta del
mesilato de bifeprunox que pueden usarse para distinguir las tres
formas.
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\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 4 muestra parámetros relevantes de la
recogida de datos de Difracción de Rayos X de Cristal Único para la
determinación de la estructura cristalina de las formas \alpha,
\gamma y \delta del mesilato de bifeprunox.
\newpage
La Tabla 5 muestra las coordenadas atómicas (x
10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) de la estructura cristalina de la
forma \alpha del mesilato de bifeprunox. U(eq) se define
como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
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La Tabla 6 muestra las coordenadas atómicas (x
10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) de la estructura cristalina de la
forma \gamma del mesilato de bifeprunox. U(eq) se define
como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
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\newpage
La Tabla 7 muestra las coordenadas atómicas (x
10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) de la estructura cristalina de la
forma \delta del mesilato de bifeprunox. U(eq) se define
como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica \alpha se diferencia
sustancialmente de las formas \gamma y \delta en sus parámetros
fisicoquímicos: comportamiento de fusión DSC, patrón de difracción
de rayos X, espectro de IR y espectro de
^{13}C-RMN en estado sólido. Los parámetros
fisicoquímicos de las formas \gamma y \delta se proporcionan en
las Tablas 1 -4, 6 y 7 y en las Figuras 6-15.
Una realización de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
ingrediente activo que comprende mesilato de bifeprunox y al menos
un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la cantidad
eficaz de mesilato de bifeprunox - en la que al menos
aproximadamente 90% en peso del compuesto activo es la forma
cristalina polimórfica \alpha (alfa) y que comprende menos del 10%
en peso de las formas \delta (delta) o \gamma (gamma), siendo
las difracciones de rayos X en polvo características de las formas
como se ha definido en la Tabla 1 - es aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 40 mg, con la condición de que la cantidad eficaz
no es 10 mg, y que comprende además lactosa monohidrato, glicolato
sódico de almidón, estearil fumarato sódico y celulosa
microcristalina.
En otra realización, la presente descripción
proporciona mesilato de bifeprunox en el que al menos
aproximadamente 95% en peso del mesilato de bifeprunox está en la
forma polimórfica \alpha. En otra realización, dichas
realizaciones carecen sustancialmente de cualquiera de las formas
polimórficas \gamma o \delta de mesilato de bifeprunox. En otra
realización, el mesilato de bifeprunox proporcionado por la presente
descripción comprende menos de 5% en peso, o menos de 2,5% en peso,
de las formas polimórficas \gamma o \delta del mesilato de
bifeprunox. En otra realización, al menos aproximadamente 99% en
peso del mesilato de bifeprunox está en la forma polimórfica
\alpha.
La preparación de la forma polimórfica \alpha
se realiza por recristalización en un disolvente orgánico o una
mezcla de un disolvente orgánico con agua, preferiblemente una
mezcla de un alcohol (C_{1}-C_{6}) y agua o una
mezcla de acetonitrilo y agua. El disolvente es una mezcla de
2-propanol y agua o una mezcla de acetonitrilo y
agua. El disolvente es una mezcla de acetonitrilo y agua. La forma
polimórfica \gamma puede prepararse haciendo la base libre de
bifeprunox directamente seguido de la adición de ácido metano
sulfónico y cristalización en metiletilcetona.
La forma polimórfica \alpha y \gamma según
la presente descripción puede formularse en formas de dosificación
en las que la sustancia cristalina activa está presente en la forma
sólida por métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichas
formas de dosificación son (opcionalmente recubiertas) comprimidos,
cápsulas, granulares, aerosoles, supositorios y suspensiones.
Dichas formas de dosificación pueden prepararse mezclando la forma
polimórfica \alpha o \gamma de la sustancia activa con
excipientes y vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, una a una pocas (p. e.j., 1
a aproximadamente 4) de las unidades de dosificación de una
composición de la presente descripción comprenden aproximadamente
0,75 a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente
30 mg o aproximadamente 0,125 a aproximadamente 20 mg de mesilato de
bifeprunox (en la forma \alpha, \delta, y/o \gamma) por
unidad de dosificación. Ilustrativamente, dicha unidad de
dosificación puede comprender 0,125 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, ó 20 mg
de mesilato de bifeprunox.
Las composiciones de la presente descripción
pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticos. Los ejemplos
no limitativos de excipientes adecuados incluyen agentes de
suspensión (por ejemplo, gomas, xantanos, celulósicos y azúcares),
humectantes (por ejemplo, sorbitol), solubilizantes (por ejemplo,
etanol, agua, PEG y propilen glicol), tensioactivos (por ejemplo,
lauril sulfato sódico, Spans, Tweens, y cetil piridina);
conservantes, antioxidantes (por ejemplo, parabenos y vitaminas E y
C), agentes antitorta, agentes de recubrimiento, agentes quelantes
(por ejemplo, EDTA), estabilizantes, agentes antimicrobianos,
agentes antifúngicos o antibacterianos (por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico), agentes isotónicos (por
ejemplo, azúcar, cloruro sódico), agentes espesantes (por ejemplo,
metil celulosa), agentes saporíferos (por ejemplo, chocolate,
talmantina, aspartamo, cerveza de raíz o sandía u otros saporíferos
estables a pH 7 a 9), agentes antiespumantes (p. ej.,
simeticona, Mylicon®), disgregantes, auxiliares de flujo,
lubricantes, adyuvantes, colorantes, diluyentes, agentes
humectantes, conservantes, vehículos, aglutinantes (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirilodona, otros materiales
celulósicos y almidón), diluyentes (por ejemplo, lactosa y otros
azúcares, almidón, fosfato de dicalcio y materiales celulósicos),
agentes disgregantes (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales
celulósicos), deslizantes y lubricantes o agentes lubricantes
insolubles en agua o solubles en agua.
Una forma de dosificación ilustrativa comprende,
aparte de la sustancia activa molida y tamizada (bifeprunox como se
describe en la presente memoria), lactosa monohidrato, celulosa
microcristalina, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, tipo A),
estearil fumarato sódico y opcionalmente sílice coloidal anhidra. En
una realización, la lactosa está presente en una cantidad de
aproximadamente 20% a aproximadamente 90% en peso, aproximadamente
70% a aproximadamente 90% en peso, o aproximadamente 75% a
aproximadamente 85% en peso, en base al peso total del núcleo del
comprimido. La celulosa microcristalina está presente en una
cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% en peso,
aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso, o aproximadamente
11% a aproximadamente 12% en peso, en base al peso total del núcleo
del comprimido. El glicolato sódico de almidón (p. ej., tipo
A) está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 2,5% en peso, aproximadamente 0,3% a
aproximadamente 0,7% en peso, o aproximadamente 0,5% en peso, en
base al peso total del núcleo del comprimido. El estearil fumarato
sódico está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 1,5% en peso, aproximadamente 0,6% a aproximadamente
1,3% en peso, o aproximadamente 1,0% en peso, en base al peso total
del núcleo del comprimido. La sílice coloidal anhidra se añade
opcionalmente a la formulación con el fin de mejorar las
propiedades de flujo del polvo. Si se desea, la sílice coloidal
anhidra está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente
0,05% a aproximadamente 0,5% en peso o aproximadamente 0,4% en
peso, en base al peso total del núcleo del comprimido. La cantidad
de recubrimiento opcional es aproximadamente 2,0% a aproximadamente
5,0% en peso, aproximadamente 3,0% a aproximadamente 4,0% en peso,
o aproximadamente 3,5% en peso, en base al peso total del núcleo del
comprimido.
En otra realización, la presente descripción se
refiere a un método para producir la formulación descrita
anteriormente, en el que la sustancia activa que tiene la forma
polimórfica \alpha o \gamma según la presente descripción se
muele y posteriormente usando un mezclador adecuado (p. ej.,
un mezclador orbital con tornillo interno (mezclador Nauta) o una
combinación de un mezclador por difusión (mezclador de tolva) con un
molino con propulsor rotatorio (quadro comil)) con lactosa
monohidrato, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón
tipo A, estearil fumarato sódico y opcionalmente con sílice coloidal
anhidra. La mezcla se comprime en comprimidos con el contenido de
ingrediente activo deseado. Durante la formación de comprimidos,
puede usarse cualquier presión adecuada, por ejemplo
aproximadamente 200 MPa a aproximadamente 400 MPa, aproximadamente
250 MPa a aproximadamente 350 MPa, o aproximadamente 300 MPa. La
forma de dosificación se recubre opcionalmente con un recubrimiento
de color y sabor pulverizando una suspensión de recubrimiento en el
núcleo del comprimido usando cualquier equipo de recubrimiento
adecuado (p. ej., aplicador de capa de bandeja perforado o un
aplicador de lecho fluidizado).
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
la forma polimórfica \alpha y/o \gamma según la presente
descripción pueden administrarse a un sujeto, por ejemplo un sujeto
humano, que las necesite. Dichas composiciones son útiles, inter
alia, para el tratamiento de seres humanos que padecen
trastornos psicóticos (p. ej., esquizofrenia) o enfermedad
de Parkinson.
En una realización de la presente descripción,
después de la administración oral de una composición de la presente
descripción a un sujeto humano (o una pluralidad de éstos), por
ejemplo un sujeto humano adulto en ayunas, el sujeto presenta un
T_{max} plasmático (o un T_{max} plasmático medio si se
administra a una pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox en
aproximadamente 3 horas, en aproximadamente 2,8 horas, en
aproximadamente 2,7 horas, en aproximadamente 2,6 horas, en
aproximadamente 2,5 horas, en aproximadamente 2,4 horas, en
aproximadamente 2,3 horas, en aproximadamente 2,2 horas, en
aproximadamente 2,1 horas o en aproximadamente 2 horas. El término
"T_{max}" se refiere al tiempo en el que se alcanza la máxima
concentración plasmática de bifeprunox después de la administración
de mesilato de bifeprunox al sujeto.
En otra realización de la presente descripción,
después de la administración oral de una composición de la presente
descripción a un sujeto humano (o una pluralidad de éstos), por
ejemplo un sujeto humano adulto en ayunas, el sujeto presenta una
C_{max} plasmática (o una C_{max} media si se administra a una
pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox de al menos
aproximadamente 0,1 ng/ml, al menos aproximadamente 0,12 ng/ml, al
menos aproximadamente 0,13 ng/ml, al menos aproximadamente 0,14
ng/ml, al menos aproximadamente 0,15 ng/ml, al menos
aproximadamente 0,16 ng/ml, al menos aproximadamente 0,17 ng/ml, al
menos aproximadamente 0,18 ng/ml, al menos aproximadamente 0,19
ng/ml, al menos aproximadamente 0,2 ng/ml, al menos aproximadamente
0,21 ng/ml, al menos aproximadamente 0,22 ng/ml, al menos
aproximadamente 0,23 ng/ml, al menos aproximadamente 0,24 ng/ml, al
menos aproximadamente 0,25 ng/ml, al menos aproximadamente 0,26
ng/ml, al menos aproximadamente 0,27 ng/ml, o al menos
aproximadamente 0,28 ng/ml. El término "C_{max}" se refiere a
la concentración plasmática máxima de bifeprunox.
En otra realización de la presente descripción,
después de la administración oral de una composición de la presente
descripción a un sujeto humano (o una pluralidad de éstos), por
ejemplo un sujeto humano adulto en ayunas, el sujeto presenta una
AUC_{0-24} plasmática (o una
AUC_{0-24} plasmática media si se administra a
una pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox de al menos
aproximadamente 0,9 hr\cdotng/ml, 1,0 hr\cdotng/ml, 1,1
hr\cdotng/ml, 1,2 hr\cdotng/ml, 1,3 hr\cdotng/ml, ó 1,4
hr\cdotng/ml. El término "AUC_{0-24}" se
refiere al área debajo de la curva de concentración plasmática
frente a tiempo durante el periodo de veinticuatro horas después de
la administración.
En otra realización más, después de la
administración oral de una composición de la presente descripción a
un sujeto humano (o una pluralidad de éstos), por ejemplo un sujeto
humano adulto en ayunas, el sujeto presenta al menos uno de:
- A.
- Un T_{max} plasmático (o un T_{max} medio si se administra a una pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox en aproximadamente 3 horas, en aproximadamente 2,8 horas, en aproximadamente 2,7 horas, en aproximadamente 2,6 horas, en aproximadamente 2,5 horas, en aproximadamente 2,4 horas, en aproximadamente 2,3 horas, en aproximadamente 2,2 horas, en aproximadamente 2,1 horas o en aproximadamente 2 horas;
- B.
- Una C_{max} plasmática (o una C_{max} media si se administra a una pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox de al menos aproximadamente 0,1 ng/ml, al menos aproximadamente 0,12 ng/ml, al menos aproximadamente 0,13 ng/ml, al menos aproximadamente 0,14 ng/ml, al menos aproximadamente 0,15 ng/ml, al menos aproximadamente 0,16 ng/ml, al menos aproximadamente 0,17 ng/ml, al menos aproximadamente 0,18 ng/ml, al menos aproximadamente 0,19 ng/ml, al menos aproximadamente 0,2 ng/ml, al menos aproximadamente 0,21 ng/ml, al menos aproximadamente 0,22 ng/ml, al menos aproximadamente 0,23 ng/ml, al menos aproximadamente 0,24 ng/ml, al menos aproximadamente 0,25 ng/ml, al menos aproximadamente 0,26 ng/ml, al menos aproximadamente 0,27 ng/ml, o al menos aproximadamente 0,28 ng/ml; o
\newpage
- C.
- Una AUC_{0-24} plasmática (o una AUC_{0-24} media si se administra a una pluralidad de sujetos humanos) de bifeprunox de al menos aproximadamente 0,9 hr\cdotng/ml, 1,0 hr\cdotng/ml, 1,1 hr\cdotng/ml, 1,2 hr\cdotng/ml, 1,3 hr\cdotng/ml, ó 1,4 hr\cdotng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que todos los datos de la presente
memoria son aproximados y que están sujetos al error normal de
medida dependiendo, por ejemplo, del aparato usado y otros
parámetros que afectan a las posiciones de los picos y a las
intensidades de los picos. A no ser que se defina específicamente
otra cosa o a no ser que el contexto demande otra cosa, la palabra
"aproximadamente" tal y como se usa en la presente memoria
significa generalmente \pm 5% del valor indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes solo están destinados a
ilustrar adicionalmente la presente descripción, con más detalle, y
por lo tanto no se considera que estos ejemplos restrinjan de ningún
modo el alcance de la presente descripción.
Ejemplo
1a
Se suspendieron 143,6 g (1 mol) de
2-amino-4-clorofenol
en 550 ml de metil t-butil éter bajo una purga de nitrógeno
suave. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se disolvió el
material. Después de 40 minutos, se añadieron 112,3 g de anhídrido
acético. Después de la adición, la mezcla se enfrió hasta
20-25ºC en una hora. Después de agitar durante una
hora adicional, la mezcla de enfrió hasta 0-5ºC con
agitación y se mantuvo a esta temperatura durante una hora
adicional. El producto se recogió por filtración, se lavó con 200 ml
de metil t-butil éter dos veces y se secó a 50ºC y 100
mbares bajo una corriente de nitrógeno suave hasta la sequedad.
Rendimiento aproximadamente 92%.
Ejemplo
1b
Se disolvieron 224,5 g de ácido sulfúrico (50%
p/p) en 300 ml de agua y se enfrió hasta 25ºC mientras se agitaba
bajo una purga de nitrógeno suave. Se añadieron 185,1 g (1 mol) de
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamida
preparada según el Ejemplo 1a al ácido sulfúrico diluido y se
mezcló intensamente. Se añadieron 4 ml de ácido nítrico al 65% p/p
a la espuma formada en la parte superior de la mezcla de reacción a
una velocidad de agitación baja. La velocidad de la agitación se
incrementó y se añadieron 75 ml de ácido nítrico al 65% p/p en 45
minutos, mientras se mantenía la temperatura entre 23 y 26ºC. La
mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora adicional a 23 -26ºC.
La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó
vigorosamente a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se
recogió por filtración rápidamente, se lavó tres veces con 300 ml de
agua fría, se succionó durante al menos 30 minutos y se secó a 50ºC
y 100 mbares bajo una corriente de nitrógeno suave hasta la
sequedad.
El producto crudo se suspendió en 2.000 ml de
etanol al 96%, se calentó hasta reflujo y se sometió a reflujo con
agitación durante aproximadamente 15 minutos hasta que se obtuvo una
disolución transparente. La disolución se enfrió hasta
25-30ºC en aproximadamente 1 hora, mientras se
agitaba lentamente, se enfrió más hasta 0-5ºC y se
agitó a esta temperatura durante una hora adicional. El sólido se
recogió por filtración, se lavó dos veces con 250 ml de etanol al
96% frío, y se secó a 50ºC y 100 mbares bajo una corriente de
nitrógeno suave hasta la sequedad. Rendimiento aproximadamente
78%.
Ejemplo
1c
Se suspendieron 230,6 g (1 mol) de
N-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)acetamida
preparada según el Ejemplo 1b en una mezcla de 950 ml de agua y 100
ml de 2-propanol bajo una purga de nitrógeno suave.
Se añadieron 345 ml de ácido clorhídrico al 36% p/p seguido de 25
ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo en aproximadamente 30ºC,
mientras se agitaba vigorosamente y se sometió a reflujo durante 2
horas. La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC en
aproximadamente una hora y se agitó durante una hora adicional a
0-5ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó
dos veces con 250 ml de agua, y se secó a 50ºC y 100 mbares bajo una
corriente de nitrógeno suave hasta la sequedad. Rendimiento
aproximadamente 91%.
\newpage
Ejemplo
1d
Se suspendieron 188,6 g (1 mol) de
6-amino-4-cloro-2-nitrofenol
preparado según el Ejemplo 1c en 1.000 ml de acetato de etilo bajo
una purga de nitrógeno suave y el agua opcionalmente presente se
eliminó por destilación azeotrópica de 250 ml del disolvente. La
mezcla se enfrió hasta 20-25ºC y se añadieron 224 g
de carbonildiimidazol como una suspensión de sólido en 650 ml de
acetato de etilo. Se añadieron 100 ml adicionales de acetato de
etilo y la mezcla se agitó vigorosamente durante dos horas, sin la
aplicación de enfriamiento. Se añadieron 1.000 ml de agua y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se eliminaron por destilación
1.450-1.500 ml de acetato de etilo a
aproximadamente 200 mBares y aproximadamente 50ºC. La mezcla se
enfrió hasta 0-5ºC, se añadieron 225 ml de HCl al
36% y la mezcla se enfrió de nuevo hasta 0-5ºC y se
agitó a esta temperatura durante 15 minutos. El sólido se recogió
por filtración, se lavó con 400 ml de 1 N HCl, se lavó dos veces con
500 ml de agua fría y una vez con 500 ml de agua/etanol (4/1) frío,
y se secó a 50ºC y 100 mbares bajo una corriente de nitrógeno
suave hasta la sequedad. Rendimiento aproximadamente 99%.
Ejemplo
1e
Se suspendieron 107,5 g (1 mol) de
5-cloro-7-nitro-2(3H)-benzoxazolona
preparada según el Ejemplo 1d en 1.000 ml de etanol. Se añadieron
9,25 g de Pd/C al 5% y 50 ml de etanol y la mezcla se hidrogenó a 4
bares de presión de hidrógeno durante cuatro a seis horas a
60-65ºC mientras se agitaba vigorosamente. Cuando se
completó la hidrogenación, la mezcla se enfrió hasta 45ºC y se
filtró sobre Hyflo®. El Hyflo® se lavó dos veces con 175 ml de
metanol. Se eliminaron por destilación 500 ml de disolvente bajo
presión reducida a 50ºC, seguido de la adición de 250 ml de agua y
la eliminación de 300 ml de disolvente fue por destilación bajo
presión reducida a 50ºC. El último procedimiento se repitió dos
veces y finalmente se añadieron 250 ml de agua y 400 ml del
disolvente se eliminaron por destilación. La mezcla resultante se
enfrió hasta 0-5ºC en aproximadamente una hora. El
sólido se recogió por filtración, se lavó tres veces con 125 ml de
agua fría, y se secó a 50ºC y 100 mbares bajo una corriente de
nitrógeno suave hasta la sequedad. Rendimiento aproximadamente
94%.
Ejemplo
1f
Se preparó una mezcla de 123,4 g de
dietanolamina, 100 ml de agua y 100 ml de metiletilcetona (MEK) y
500 ml de metil t-butil éter mientras se agitaba bajo una
purga de nitrógeno suave. Se añadieron 124,75 g de
3-(bromometil)-1,1'-bifenilo junto
con 750 ml de metil t-butil éter. La mezcla se calentó hasta
reflujo y se sometió a reflujo durante 18 horas, seguido de
enfriamiento hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla
se lavó una vez con 375 ml de 2N NaOH y cuatro veces con 375 ml de
agua. Las capas de 2N NaOH y agua combinadas se extrajeron con 750
ml de metil t-butil éter. Las capas de metil t-butil
éter combinadas se lavaron con 250 ml de agua seguido de
destilación de tanto metil t-butil éter como fue posible de
la capa orgánica. Se añadieron 1.350 ml de metiletilcetona y 600 ml
de disolvente se eliminaron por destilación a presión atmosférica.
La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se almacenó
para usarse en la etapa siguiente. Rendimiento basado en ensayo
cuantitativo 97%.
Ejemplo
1g
Una disolución de 128,9 g de
3-[[bis(2-hidroxietil)amino]metil]-1,1'-bifenilo
en aproximadamente 750 ml de metiletilcetona preparada según el
Ejemplo 1f se agitó bajo una purga de nitrógeno suave. En un
recipiente diferente se disolvieron 202 g de anhídrido
metanosulfónico en 600 ml de metiletilcetona a 10 -20ºC. A la
disolución de
3-[[bis(2-hidroxietil)amino]metil]-1,1'-bifenilo
en metiletilcetona se añadieron 212,8 g de trietilamina y 60 ml de
metiletilcetona. La disolución de anhídrido metanosulfónico se
añadió en aproximadamente 45-60 minutos a la
disolución de
3-[[bis(2-hidroxietil)amino]metil]-1,1'-bifenilo/trietilamina,
mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Se
añadieron 60 ml de metiletilcetona y la mezcla se agitó durante 15
minutos más, seguido de la adición gota a gota de 109,7 g de ácido
metanosulfónico y la adición de 60 ml de metiletilcetona con el fin
de lavar el recipiente de la adición.
Se suspendieron 71,3 g de
7-amino-2(3H)-benzoxazolona,
preparada según el Ejemplo 1e en 100 ml de metiletilcetona y se
añadieron a la mezcla de reacción seguido de 60 ml de
metiletilcetona. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se
sometió a reflujo durante 20-24 horas. Después de
20-24 horas de reflujo, se añadieron 48 ml de agua
y la mezcla se sometió a reflujo de nuevo durante 1 hora. Se
añadieron 420 ml de metiletilcetona y 490 ml metiletilcetona/agua
se eliminaron por destilación. Esta última etapa se repitió tres
veces. Se añadieron 46,1 g de ácido metanosulfónico, la mezcla se
sometió a reflujo durante una hora adicional y se enfrió hasta
temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla se enfrió más hasta
0-5ºC y se agitó a esta temperatura durante otra
hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó dos veces con 75
ml de metiletilcetona fría, y se secó a 50ºC y 100 mbares bajo una
corriente de nitrógeno suave hasta la sequedad. Rendimiento
aproximadamente 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 10,06 g de mesilato de
bifeprunox crudo preparado como se describe en el Ejemplo 1g en una
mezcla de 200 ml de 2-propanol y 40 ml de agua bajo
una purga de nitrógeno. La suspensión se calentó hasta reflujo y se
enfrió hasta temperatura ambiente en 120 minutos con agitación. La
suspensión formada se enfrió más con agitación hasta 0ºC y se agitó
a esta temperatura durante 120 minutos más. Los cristales se
recogieron por filtración y se secaron a 50ºC y 100 mbares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 50 g de mesilato de bifeprunox
preparado crudo como se describe en el Ejemplo 1g en una mezcla de
875 ml de acetonitrilo y 250 ml de agua bajo una purga de nitrógeno.
Se añadieron 375 ml de acetonitrilo y la mezcla de reacción se
calentó hasta reflujo. Se eliminaron 500 ml de disolvente por
destilación y se añadieron 500 ml de acetonitrilo y este
procedimiento se repitió una segunda vez. Después de destilar otros
500 ml de disolvente, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente
en 120 minutos. La mezcla se enfrió más hasta 0-5ºC
y se agitó durante 120 minutos a esta temperatura. Los cristales
formados se recogieron por filtración y se lavaron dos veces con
acetonitrilo. Los cristales aislados se secaron a 50ºC y 100 mbares
bajo una purga de nitrógeno suave. Rendimiento 85,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 12,50 g de mesilato de
bifeprunox (crudo) preparado como se describe en el Ejemplo 1g en
150 ml de metiletilcetona (MEK), se añadieron 75 ml de una
disolución de NaHCO_{3} al 5% en aproximadamente
10-15 min. Después de 5-10 minutos
de agitación, la suspensión se filtró sobre Hyfto® o Celite® en otro
recipiente en el que se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con 125 y 75 ml de metiletilcetona. Las capas de
metiletilcetona se combinaron y se lavaron con una mezcla de 50 ml
de agua y 10 ml de etanol al 96%.
La capa de metiletilcetona se filtró a través de
un filtro de 1 \mum en un recipiente limpio, después de lo cual
el filtro se lavó con 25 ml de metiletilcetona. La metiletilcetona
se eliminó por destilación hasta que se alcanzó un volumen de
aproximadamente 130 ml, se añadieron 200 ml de metiletilcetona y de
nuevo la metiletilcetona se eliminó por destilación hasta alcanzar
un volumen de 175 ml.
A continuación, se añadió una disolución de 3,00
gramos de ácido metano sulfónico en 50 ml de metiletilcetona en
aproximadamente 30 min. Después de enfriar hasta 5ºC y de agitar
durante 1½ horas a esta temperatura, el producto se recogió por
filtración y se lavó dos veces con 50 ml de metiletilcetona fría.
Después de secar a 50ºC y 100 mbares bajo una purga de nitrógeno
suave, el rendimiento del polimorfo gamma (\gamma) del mesilato
de bifeprunox fue aproximadamente 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizaron 2,227 kg de lactosa y se pusieron
en un mezclador de cizallamiento alto. Se tamizaron y añadieron 125
g de mesilato de bifeprunox en su forma polimórfica \alpha. La
composición se mezcló con un mezclador de cizallamiento alto (p.
ej., Collette Gral 10 o Collette Gal 75) hasta que fue homogénea
(aproximadamente 4 minutos). Se añadieron 24 g de un disgregante
(p. ej., glicolato sódico de almidón USP-NF tal como
Primojel®) y 24 g de un lubricante (p. ej., estearil fumarato
sódico tal como PRUV®) y la composición se mezcló de nuevo hasta
que fue homogénea (aproximadamente 1 minuto). El polvo se puso en
cápsulas en una cantidad de 0,240 mg por cápsula mediante una
máquina de llenado de cápsulas (p. ej., llenadora Zanasi LZ 64 o
Zanasi RM63). Se obtuvieron aproximadamente 10.000 cápsulas
rellenas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon comprimidos con un contenido de 10
mg según los procedimientos siguientes (las cantidades requeridas
se proporcionan en la Tabla 8). Un tercio de la cantidad
proporcionada de lactosa monohidrato se tamizó y se puso en un
mezclador de cizallamiento alto y se mezcló durante 5 minutos. La
cantidad requerida de mesilato de bifeprunox molido en su forma
polimórfica \alpha se añadió a la mezcla, junto con 0,100 kg de
glicolato sódico de almidón, tipo A, 2,32 kg de celulosa
microcristalina y el resto de la lactosa monohidrato. La composición
se mezcló con un mezclador de cizallamiento alto (p. ej., Collette
Gral 10 o Collette Gal 75) hasta que fue homogénea (aproximadamente
10 minutos). Se añadió la cantidad requerida de estearil fumarato
sódico (tal como PRUV®), tamizada a través de un tamiz de 0,42 mm y
la composición se mezcló de nuevo hasta que fue homogénea
(aproximadamente 5 minutos). El producto final se comprimió con 300
MPa en comprimidos. El producto se recubrió usando 15% m/m de la
suspensión en agua de Opadry II HP indicada hasta 3,5% del peso del
núcleo.
La Tabla 8 muestra la cantidad del ingrediente
activo y de los materiales auxiliares usada en una producción a
gran escala de comprimidos de 10 mg de mesilato de bifeprunox.
Los patrones de XRPD se midieron en un
difractómetro usando radiación CuK\alpha monocromática (voltaje
del tubo 40 kV, intensidad del tubo 40 mA) a temperatura ambiente.
Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro IR de
transformada de Fourier por reflectancia total atenuada (cristal de
silicio) con una resolución espectral de 2 cm^{-1} usando un
detector de teluro de mercurio y cadmio.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato DSC como temperaturas de inicio del endotermo en fusión
usando 40 \muL de crisoles de aluminio con una tapa agujereada.
Programa de temperatura: calentamiento desde 25ºC hasta 300ºC con
10 K min^{-1}. Atmósfera de N_{2} a un caudal de 80 mL
min^{-1}.
Los espectros de ^{13}C RMN en estado sólido
se obtuvieron usando el accesorio de polarización cruzada giro con
ángulo mágico (CP/MAS) en un instrumento Bruker AM300 (tiempo de
contacto de 4 ms, tiempo de espera entre pulsos 3 s, anchura
espectral 30 kHz, ^{1}H 90º pulso de 6 \mus, velocidad de giro
aproximadamente 8,5 kHz. Se usó una sonda estándar 4 mm Bruker
CP/MAS. Los desplazamientos químicos están referidos a la glicina
(\delta_{c}=176,03 ppm para la resonancia C=O).
Los cristales de la forma alfa (\alpha)
aparecieron bajo el microscopio en forma de bloque, los del cristal
de la forma gamma (\gamma) tenían forma plana o de varilla,
mientras que los cristales de la forma cristalina delta (\delta)
tenían forma de bloque con los bordes redondeados.
Para cada forma de cristal, se transfirió un
cristal a la corriente de nitrógeno fría en un difractómetro de
rayos X con ánodo rotatorio. Las estructuras se resolvieron por
métodos automatizados directos. Los átomos de hidrógeno unidos a
nitrógeno se localizaron en un mapa de densidad electrónica y sus
coordenadas se incluyeron como parámetros en el refinamiento. En el
refinamiento se incluyeron otros átomos de hidrógeno en posiciones
calculadas situadas en sus átomos vehiculares. Todos los átomos
distintos de hidrógeno se refinaron con parámetros de
desplazamiento atómico anisotrópico. Se proporcionó a los átomos de
hidrógeno factores de desplazamiento fijos, relacionados con los de
sus átomos vehiculares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un estudio en un centro, abierto,
aleatorizado, de dos vías de grupos cruzados doble para evaluar la
biodisponibilidad relativa de una formulación en cápsula de 0,125 mg
y de 20 mg (cantidad de ingrediente activo) (forma polimórfica
\delta del mesilato de bifeprunox) respectivamente con una
formulación en comprimido de 0,125 mg y de 20 mg (cantidad de
ingrediente activo) de la forma polimórfica \alpha del mesilato de
bifeprunox después de la administración oral a voluntarios
masculinos y femeninos sanos. Las cápsulas y comprimidos se
prepararon sustancialmente como se describe en los Ejemplos 5 y 6
con los ajustes apropiados para la dosis y formulación, p. ej.,
cápsulas o
comprimidos.
comprimidos.
El tratamiento empezó con una única dosis de
0,125 mg de mesilato de bifeprunox como una formulación bien de
cápsula o de comprimido. El primer entrecruzamiento empezó el Día 3
cuando se proporcionó una única dosis de 0,125 mg de mesilato de
bifeprunox, en la formulación opuesta con la que se había empezado.
Después, tras un día sin fármaco, los sujetos se trataron con la
formulación del Día 3 durante un periodo de 8 días (Días
5-12). Posteriormente, se proporcionó la formulación
de 20 mg durante 3 días adicionales (Días 13 -15), seguido de un
segundo entrecruzamiento a un tratamiento de 20 mg de la primera
formulación (cápsula o comprimido) durante cuatro días (Días
16-19).
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron
dos veces durante 48 horas empezando en los Días 1 y 3 (para las
farmacocinéticas de dosis única), y dos veces durante 24 horas
empezando en los Días 15 y 19 (para farmacocinéticas de dosis
múltiple). Para las diferencias entre el tratamiento de ensayo
(comprimido) y referencia (cápsula), se proporcionan intervalos de
confianza del 90% para los tratamientos con 0,125 mg y 20 mg. La
información para los datos de 0,125 se obtuvo de las medidas del
Día y del Día 3, mientras que los niveles plasmáticos estacionarios
del Día 15 y del Día 19 se usaron para la información
farmacocinética del régimen de 20 mg. Los resultados
farmacocinéticos se muestran en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra más arriba, la biodisponibilidad
(AUC, C_{max}) del comprimido de 0,125 mg fue mayor comparada con
la cápsula de referencia. Comparado con la cápsula, este comprimido
también mostró un T_{max} más rápido. Desde las 6 horas después
de la administración hasta las últimas concentraciones plasmáticas
mensurables, los perfiles medios de concentraciones plasmáticas
tiempo fueron casi congruentes para ambas formulaciones.
Después de múltiples dosis de 20 mg, no se
encontraron diferencias importantes entre la formulación en cápsula
y en comprimido. Para la AUC, los intervalos de confianza del 90% de
la relación comprimido/cápsula estuvieron en el intervalo
80%-125%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon tres contenidos diferentes de
comprimidos (10 mg, 5 mg y 1 mg de mesilato de bifeprunox) que
tienen las composiciones mostradas en la Tabla 10; los comprimidos
se designaron T1, T2 y T3, respectivamente.
Cada uno de los comprimidos se puso en un ensayo
de disolución en las condiciones siguientes: Aparato: método de
paleta; Velocidad de agitación: 50 rpm; Cantidad de medio de
disolución de ensayo: 900 ml; Temperatura del medio de disolución:
37ºC \pm 0,5ºC.
Se usaron seis medios de disolución diferentes
como sigue:
- Medio 1:
- Disolver 2,0 g de cloruro sódico disueltos en 7,0 ml de ácido clorhídrico, c.s. con agua para hacer 1.000 ml (pH 1,2);
- Medio 2:
- Disolución de tampón de McILvaine (pH 3,0), pH ajustado con 0,05 moles/L de hidrógeno fosfato de sodio y 0,025 moles/L de ácido cítrico;
- Medio 3:
- Disolución de tampón de McILvaine (pH 4,0);
- Medio 4:
- Disolución de tampón de McILvaine (pH 5,0);
- Medio 5:
- Agua;
- Medio 6:
- A 250 ml de 0,2 moles/L de dihidrógenofosfato de potasio TS añadir 118 ml de 0,2 moles/L de hidróxido sódico TS y agua para hacer 1.000 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Tablas 11-16 muestran los
resultados de disolución en cada uno de los medios anteriores,
respectivamente. El ensayo de disolución se realizó en
triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver en las tablas anteriores, no
hay diferencia en el comportamiento de disolución entre los
comprimidos de 1,0 mg, 5,0 mg y 10,0 mg de bifeprunox. Bifeprunox se
disuelve casi inmediatamente en el tampón McILvaine pH 3,0.
Se cree que la diferencia en el bifeprunox
disuelto en la Tabla 11 entre los comprimidos de 1,0 mg, 5,0 mg y
10,0 mg es causada por las diferentes cantidades de excipientes, p.
ej., 10 comprimidos de 1,0 mg, 2 comprimidos de 5,0 mg y 1
comprimido de 10,0 mg en los recipientes de disolución. Algunos de
los excipientes son tensioactivos.
En conjunto, el comportamiento de disolución de
los comprimidos con contenidos de 1,0 mg, 5,0 mg y 10,0 mg de
bifeprunox es sustancialmente el mismo.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un ingrediente activo que comprende mesilato
de bifeprunox y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable,
- en la que al menos aproximadamente 90% en peso
del compuesto activo es la forma cristalina polimórfica \alpha
(alfa) y comprende menos de 10% en peso de las formas \delta
(delta) o \gamma (gamma), siendo las difracciones de rayos X en
polvo de las formas:
- en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40 mg, con la
condición de que la cantidad eficaz no es 10 mg, y que comprende
además lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón, estearil
fumarato sódico y celulosa microcristalina.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es aproximadamente 0,75 a aproximadamente 35 mg.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es aproximadamente 0,125 a aproximadamente 20 mg.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es 0,125 mg.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es 1 mg.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es 5 mg.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de mesilato de
bifeprunox es 20 mg.
9. Uso de la composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
del SNC, en el que la cantidad es eficaz para el tratamiento del
trastorno y en el que la administración al paciente resulta en la
aparición de al menos uno de:
- (a)
- un T_{max} plasmático de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H) como mucho en aproximadamente 3 horas;
- (b)
- una C_{max} plasmática de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona de al menos a- proximadamente 0,1 ng/ml; o
- (c)
- una AUC_{0-24} plasmática de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperacinil]-2(3H)-benzoxazolona de al menos aproximadamente 0,9 hr ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
el trastorno del SNC se elige de un trastorno psicótico y la
enfermedad de Parkinson.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
el trastorno psicótico es esquizofrenia.
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