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ES2297150T7 - Antagonistas triciclicos de receptores de trombina. - Google Patents

Antagonistas triciclicos de receptores de trombina. Download PDF

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ES2297150T7
ES2297150T7 ES03718393T ES03718393T ES2297150T7 ES 2297150 T7 ES2297150 T7 ES 2297150T7 ES 03718393 T ES03718393 T ES 03718393T ES 03718393 T ES03718393 T ES 03718393T ES 2297150 T7 ES2297150 T7 ES 2297150T7
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nhc
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ES03718393T
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Samuel Chackalamannil
Martin C Clasby
William J Greenlee
Yuguang Wang
Yan Xia
Enrico P Veltri
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of ES2297150T3 publication Critical patent/ES2297150T3/es
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Description

Antagonistas tricíclicos de receptores de trombina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas tricíclicos sustituidos de los receptores de trombina, a composiciones farmacéutica que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencias cardiaca, isquemia cerebral, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La invención también se refiere a la combinación de los nuevos compuestos de la invención y otras agentes cardiovasculares.
Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos de células como plaquetas humanas, células de la musculatura lisa vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que los antagonistas de los receptores de trombina, también conocidos como antagonistas de los receptores activados por proteasas (abreviadamente PAR por la expresión inglesa protease activated receptor) sean de utilidad en el tratamiento de los trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferantes, así como en otros trastornos en los cuales la trombina y sus receptores desempeñan una función patológica.
Se han identificado péptidos antagonistas de los receptores de trombina basándose en estudios de estructura-actividad que implican sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En el trabajo de Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996) se describen tetra- y penta-péptidos como potentes antagonistas de los receptores de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2} y N-transcinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}. También se describen antagonistas peptídicos de los receptores de trombina en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de 1994.
En las patentes de EE.UU. 6.063.847, 6.326.360 y la solicitud de patente de EE.UU. 09/880222 (documento WO 01/96330) y 10/271715 se describen antagonistas tricíclicos sustituidos de los receptores de trombina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas de los receptores de trombina representados por la Fórmula I:
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,
en donde \overline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace opcional:
n es 0-2:
Q es
2
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{5}), -C(O)OR^{17}, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o -NR^{22}R^{23};
Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W;
W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R^{21}-arilo y R^{21}-heretoarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o R^{4} y R^{5} considerados juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1}, con la condición de que cuando está presente el doble enlace opcional, R^{10} está ausente;
R^{9} es H, OH o alcoxi(C_{1}-C_{6});
B es -CH=CH-;
cada R^{13} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n9}NHSO_{2}NR^{4}R^{5}, y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, haloalquilo, y halógeno;
cada R^{14} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
R^{13} y R^{14} considerados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos;
en donde al menos uno de R^{13} o R^{14} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5};
n_{6} es 0-4;
R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo;
R^{16b} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{22}-O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), R^{21}-arilo, R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R^{21}-heteroarilo, R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, R^{28}R^{29}N-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}O(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)-N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), (OH)_{2}P(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-S-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}) o hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo;
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-, NR^{25}R^{26}alquil(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, -C(O)OR^{17}, -C(O)R^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, -C(O)NR^{25}R^{26}, -NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
R^{22} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{23} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{24}, -SO_{2}R^{24},-C(O)NHR^{24} o -SO_{2}NHR^{24};
R^{24} es alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}) o NR^{25}R^{26}-(alquil(C_{1}-C_{6}))-;
R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y -OH; y
R^{28} y R^{29} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos antagonistas de los receptores de trombina de la presente invención pueden tener actividad anti-trombótica, anti-agregación de las plaquetas, anti-ateroesclerótica, anti-restenósica y/o anti-coagulante. Las enfermedades relacionadas con la trombosis tratadas por los compuestos de esta invención incluyen trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros trastornos en los cuales la trombina y sus receptores desempeñan una función fisiológica.
Ciertas realizaciones de esta invención también se refieren a un método de usar al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales para el tratamiento de trombosis, agregación plaquetaria, coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o respiratorias, que comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un agente cardiovascular adicional a un mamífero que necesite dicho tratamiento. En particular, la presente invención se refiere a un método de usar dicha combinación en el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica o bronquitis. Se considera que una combinación de esta invención puede ser útil en tratar más de una de las enfermedades enumeradas.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un agente cardiovascular adicional en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la invención se refieren al uso de un antagonista de los receptores de trombina descrito en cualquiera de las patentes y solicitudes de patentes siguientes: patentes de EE.UU. 6.063.847, 6.326.380, solicitudes de patente de EE.UU. nº de serie 09/880222 y 10/271715, todas las cuales se incorporan como referencia en la presente memoria, en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales, para el tratamiento de trombosis, agregación plaquetaria, coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o respiratorias. En particular, la presente invención se refiere a un método de usar dicha combinación en el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica o bronquitis.
También se considera que la combinación de la invención puede proporcionarse en forma de un kit que comprende al menos un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y al menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada
Para los compuestos de Fórmula I, las definiciones preferidas de los símbolos variables son como sigue:
El símbolo variable n es 0-2, y más preferiblemente 0. El doble enlace opcional preferiblemente está ausente (es decir, el enlace es una enlace sencillo).
Q es
3
siendo el anillo Q de seis miembros más preferido. R^{13} es preferiblemente H o -CH_{3}. R^{14} es preferiblemente H o -CH_{3}. Para el anillo Q de cinco miembros, preferiblemente no más de dos sustituyentes R^{13} y R^{14} son distintos de hidrógeno. Para el anillo Q de seis miembros, preferiblemente no más de cuatro sustituyentes R^{13} y R^{14} son distintos de hidrógeno, más preferiblemente no más de dos sustituyentes R^{13} y R^{14} son distintos de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los anillos Q especialmente preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
4
En los anillos Q preferidos anteriores, R es -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2, y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H. Se prefieren los compuestos de Fórmula I en donde R es -NHC(O)OR^{16b}, -NHC(O)R^{16b}, -NHC(O)NR^{4}R^{5}, -NHSO_{2}R^{16} o -NHSO_{2}NR^{4}R^{5}, en donde R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{5}) y R^{5} es H. Incluso más preferidos son los compuestos de Fórmula I en donde R es -NHC(O)OR^{16b}, -NHC(O)R^{16b} o -NHC(O)NR^{4}R^{5}, en donde R^{16b} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6}); más preferiblemente, R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{2} es H; especialmente preferidos son los compuestos en donde R^{1} es -CH_{3} y R^{2} es H.
R^{3} es H, -OH, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
-C(O)OR^{17} o -NR^{22}R^{23}; preferiblemente, R^{3} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
Het es piridilo unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y está preferiblemente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de W, más preferiblemente 1 sustituyente. W es R^{21}-arilo o R^{21}-heteroarilo. Arilo es preferiblemente fenilo. Heteroarilo es preferiblemente piridilo. R^{21} es preferiblemente H, halógeno o -CN, o -CF_{3}, especialmente F, -CN o -CF_{3}.
R^{8}, R^{10} y R^{11} son cada uno independiente y preferiblemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente H o -CH_{3}; especialmente preferidos son los compuestos de Fórmula I en donde R^{8}, R^{10} y R^{11} son cada uno H.
R^{9} es H, OH, o alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferiblemente R^{9} es H.
B es -CH=CH-.
Son especialmente preferidos los compuestos de Fórmula I en donde R es -HC(O)OR^{16b} en donde R^{16b} es alquilo(C_{1}-C_{6}). R^{16b} es preferiblemente metilo o etilo. También son preferidos los compuestos en donde el grupo R está unido a la posición C-7 del anillo Q, como en la Fórmula IA siguiente.
Una realización preferida de la invención es un compuesto de Fórmula IA;
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, B y Het se definen como se ha indicado anteriormente para los valores preferidos. Al menos uno de los 5-8 átomos de carbono del anillo 5-8 está preferiblemente sustituido con -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHCOR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHCONR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2, y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
\newpage
Una realización más preferida de la invención es un compuesto de Fórmula IB;
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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en donde Het es piridilo sustituido con un grupo R^{21}-arilo, preferiblemente un grupo R^{21}-fenilo en donde R^{21} es preferiblemente F ó -CF_{3}.
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Son especialmente preferidos los compuestos de Fórmula IA ó IB en donde al menos uno de los 5-8 átomos de carbono del anillo está unido a -NHC(O)OR^{16b} en donde R^{16b} es alquilo(C_{1}-C_{6}). R^{16b} es preferiblemente metilo o etilo.
Como se ha usado anteriormente, y en toda la memoria descriptiva, se entenderá que los siguientes términos y expresiones, salvo que se indique lo contrario, tiene los siguientes significados:
"Sujeto" incluye tanto animales mamíferos como no mamíferos.
"Mamíferos" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
La expresión "opcionalmente sustituidos" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. Debe advertirse que cualquier átomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas de la presente memoria se supone que tiene átomo(s) de hidrógeno satisfaciendo las valencias.
Las siguientes definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, salvo indicación contraria. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
Como se emplea en la presente memoria, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 aproximadamente 20 de átomos carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos más preferidos comprenden 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. El alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2} (los cuales alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático (cadena carbonada lineal o ramificada) que comprende uno o más dos dobles enlaces en la cadena y que pueden estar conjugados o no conjugados. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferiblemente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-enilo y n-pentenilo.
Cuando una cadena de alquilo o alquenilo se junta con otras dos variables y es por tanto bivalente, se usan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi está unido a un resto adyacente a través del oxígeno etéreo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, como se han definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno" significa un grupo fenilo bivalente que incluye sustitución orto, meta y para.
El término "Boc" se refiere a N-terc.butoxicarbonilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multi-cíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, como se han definido antes, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, en donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros posicionales.
"Dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi en dos átomos de carbono diferentes.
"Fluoroalquilo", "difluoroalquilo" y "trifluoroalquilo" significan cadenas de alquilo en donde el carbono terminal está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, respectivamente, por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CHF_{2} o -CH_{2}CH_{2}F.
"Halógeno" o "halo" se refiere radicales de flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro.
"Heteroarilo" significa un anillo sencillo, bicíclico o un grupo heteroarilo benzofusionado de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente alrededor de 5 a 10 átomos en el anillo, constituido por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que comprende N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de de los nitrógenos de anillo, también están incluidos, así como los compuestos en donde un nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) para formar una amina cuaternaria. Los ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7), imidazopiridilo, pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se consideran todos los isómeros posicionales por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
El término "Het" se ilustra por grupos heteroarilo de un solo anillo, bicíclicos y benzofusionados como se ha definido inmediatamente antes. Los grupos Het están unidos al grupo B por un miembro del anillo carbonado, por ejemplo, Het es 2-piridilo o 3-piridilo. El anillo Het puede estar sustituido en cualquier carbono del anillo disponible mediante un grupo W; pueden estar presentes 1 a 4 sustituyentes W en el anillo Het.
"Heterocicloalquilo" significa un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, con la condición de que los heteroátomos no son adyacentes. Ejemplos de anillos de heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
El término "heteroespirocíclico" se refiere a una estructura espirocíclica que contiene 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, con la condición de que los heteroátomos no están adyacentes.
El doble enlace opcional representado por \overline{\text{- - - - -}} significa que debe estar presente al menos un enlace sencillo, pero que puede estar presente un doble enlace; cuando está presente el doble enlace, R^{10} está ausente.
Cuando R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo con al átomo de nitrógeno al que están unidos, los anillos formados son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-piperazinilo, en donde el anillo de piperazinilo también puede estar sustituido en el nitrógeno de la posición 4 mediante un grupo R^{7}.
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Las definiciones anteriores, en donde, por ejemplo, se dice que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de un grupo de sustituyentes, significa que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente cuando están unidos al mismo nitrógeno, pero también que cuando R^{4} o R^{5} son variables más de una vez en la molécula, estas veces están seleccionados independientemente. Similarmente, cada vez que se presenta R^{13} o R^{14} es independiente de cualquier otro R^{13} ó R^{14} en el mismo anillo Q. Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y la naturaleza del (de los) sustituyente(s) afectará al número de sustituyentes que pueden estar presentes.
Los compuestos de la invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos Fórmula (I) (cuando existen) se consideran parte de esta invención. La invención incluye los isómeros d y I, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, bien sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puro u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de Fórmula I. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un doble enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I), ya sean cristalinas o amorfas, también se consideran parte de esta invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad que otros isómeros.
Los compuestos típicos preferidos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica:
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siendo más preferidos los compuestos que tienen la estereoquímica absoluta.
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Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que los otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen sales bisulfato. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede ser regenerada tratando la sal con una solución de una base acuosa diluida adecuada, tal como bicarbonato sódico acuoso diluido. La forma de base libre difiere algo de su respectiva sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte la sal es equivalente a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invención. Los compuestos de la invención también pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro y plata. También está incluidas las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
"Solvato" significa asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace por puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan uno o más moléculas de disolvente en la red cristalina. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de dichos solvatos incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula del disolvente es H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención en los cuales n_{6} es 0 pueden prepararse, por ejemplo por los procesos descritos en la patente de EE.UU. 6.063.847, que se incorpora en la presente memoria como referencia, y por los procesos ilustrados en los ejemplos que figuran a continuación.
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Los compuestos de la presente invención en los cuales n_{6} es 1 ó 2 se preparan generalmente por procesos de acuerdo con el esquema general siguiente:
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La cetona 4 se somete a una reacción de Wittig para proporcionar el éter vinílico 5 que se hidroliza en condiciones ácidas para proporcionar el aldehído 6. El aldehído se reduce al alcohol 7 y se convierte en la azida 8 vía su mesilato. La reducción del grupo azida con Me_{3}P proporciona la amina 9 que se trata con diferentes agentes electrófilos para proporcionar diversos análogos.
Los siguientes son ejemplos de preparar compuestos de Fórmula I. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: Et (etilo); Me (metilo); Pr (propilo); Ac (acetilo); ta (temperatura ambiente); PTLC (cromatografía en capa delgada preparativa; THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); Tips (triisopropilsililo); y Tf (trifluorometanosulfonilo).
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Ejemplo 1 
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Etapa 1
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El Compuesto 1, descrito en la patente de EE.UU. 6.063.847, (1,95 g, 42 mmol) se disolvió en EtOH (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Luego, se burbujeó NH_{3} (g) en la solución durante 5 minutos. La mezcla reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió Ti(OiPr)_{4} (1,89 ml, 6,3 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadió TiCl_{4} 1 M (6,3 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH (10 ml) y se añadió NaBH_{3}CN (510 mg, 8 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se secó con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó el producto 2 (1,2 g, 62%). Una separación adicional por PTLC (NH_{3} 2 M al 5% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-2 (mancha 1) y \alpha-2 (mancha 2) en una relación 1:2. \beta-2: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,81-1,15 (m, 2H), 1,11-1,38 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,82-2,01 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,45 (m ancho, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H). \alpha-2: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 1H), 1,10-1,40 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 1 H), 1,84-2,0 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,42 (s ancho, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 1,6, Hz, 1H).
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Etapa 2
El Compuesto \alpha-2 (110 mg), cloroformiato de etilo (0,4 ml) y Et_{3}N (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se agitaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó directamente por PTLC (EtOAc/hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (100 mg, 79%). MS m/z 543 (M+1). HRMS Calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{4}F_{3} (M+1): 543,2471, encontrado 543,2467.
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Ejemplo 1A
(Ejemplo de referencia no dentro el alcance de la invención)
Compuesto de N-metilo para comparación 
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Etapa 1
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12 
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El Compuesto 1 (646 mg, 1,38 mmol) se disolvió en CH_{3}NH_{2} 2,0 M en CH_{3}OH (15 ml, 30 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido por la adición de NaCNBH_{3} (173 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. La eliminación del disolvente por separación por PTLC (NH_{3} al 7% 1 M en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-4 (mancha 1, 76 mg, 11%) y \alpha-4 (mancha 2, 100 mg, 15%). \beta-4: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,15-1,24 (m, 5H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,42-1,61 (m, 2H), 1,71-1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H), 2,71 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H). \alpha-4: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,82-1,95 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
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Etapa 2
El Compuesto \alpha-4 (50 mg), cloroformiato de etilo (0,15 ml) y Et_{3}N (0,3 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó directamente por PTLC (EtOAc/hexano, 1:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (48 mg, 84%). MS m/z 557 (M+1). HRMS Calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{4}F_{3} (M+1): 557,2627, encontrado 557,2620.
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Ejemplo 2 
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Etapa 1
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14 
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El fosfonato 7, descrito en la patente de EE.UU. 6.063.847, (3,27 g, 8,1 mmol) se disolvió en THF (12 ml) y se enfrió a 0ºC, seguido por adición de n-BuLi 2,5 M (3,2 ml, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se calentó hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución en THF (12 ml) del aldehído 6, descrito en la patente de EE.UU. 6.063.847. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El tratamiento acuoso estándar seguido por cromatografía en columna (EtOAc al 30-50%en hexano) proporcionó el producto 8. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,92-1,38 (m, 31H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,28-6,41 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 8,19 (s ancho, 1H).
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Etapa 2
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15 
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El Compuesto 8 (2,64 g, 4,8 mmol) se disolvió en THF (48 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC seguido por adición de TBAF 1 M (4,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos seguida por tratamiento acuoso estándar. La cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hexano) proporcionó el producto 9 (1,9 g, 100%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1 H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,18-6,45 (m, 2H), 7,19 (s ancho, 2H), 8,19 (s ancho, 1H).
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Etapa 3
16
A una solución del Compuesto 9 (250 mg, 0,65 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0ºC se añadió Tf_{2}O (295 \muL, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso estándar seguido por cromatografía en columna proporcionó el producto 10 (270 mg, 80%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1 H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,42-6,68 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
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Etapa 4
17
El Compuesto 10 (560 mg, 1,1 mmol), ácido 3-fluorofenil-borónico (180 mg, 1,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,6 mmol) se mezclaron con tolueno (4,4 ml), H_{2}O (1,5 ml) y EtOH (0,7 ml) en un tubo cerrado. Bajo una atmósfera de N_{2} se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (110 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2x20 ml). La solución EtOAc se secó con NaHCO_{3} y se concentró a presión reducida para dar un residuo. La separación por TLC preparativa del residuo (EtOAc al 50% en hexano) proporcionó el producto 11 (445 mg, 89%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,15-1,59 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
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Etapa 5
18
El Compuesto 11 (445 mg, 0,96 mmol) se disolvió en una mezcla de acetona (10 ml) y HCl 1 N (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. El tratamiento acuoso seguido por separación por TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) proporcionó el producto 12 (356 mg, 89%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,21-1,45 (m, 2H), 1,47 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,35-2,51 (m, 5H), 2,71 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H).
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Etapa 6
19
El Compuesto 12 (500 mg, 4,2 mmol) se disolvió en EtOH (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se burbujeó NH_{3} (g) en la solución durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC seguido por la adición de Ti(OiPr)_{4} (1,89 ml, 6,3 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadió TiCl_{4} 1 M (6,3 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH (10 ml) y se añadió NaBH_{3}CN (510 mg, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas se reunieron y secaron con NaHCO_{3}. La eliminación del disolvente y la separación por PTLC (NH_{3} 2 M al 5% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-13 (mancha 1, 30 mg, 6%) y \alpha-13 (mancha 2, 98 mg, 20%). \beta-13: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,50-1,38 (m, 5H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,51-1,75 (m, 5H), 1,84 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,38 (s ancho, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,59 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,77 (d, J = 2 Hz, 1H). \alpha-13: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H), 1,02-1,35 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,82-1,95 (m, 4H), 2,37 (m; 2H), 2,69 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
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Etapa 7
El Compuesto \alpha-13 (300 mg, 0,71 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) seguido por la adición de Et_{3}N (0,9 ml). La mezcla de reacción se enfrió 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (14) (300 mg, 86%). MS m/z 493 (M+1). HRMS Calculado para C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}F (M+1): 493,2503, encontrado 493,2509.
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Ejemplo 2A
(Ejemplo de referencia no dentro del alcance de la invención)
Compuesto de N-metilo para comparación
20
Etapa 1
21
El Compuesto 12 (130 mg, 0,31 mmol) se disolvió en CH_{3}NH_{2} 2,0 M en CH_{3}OH (5 ml, 10 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió NaCNBH_{3} (40 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La eliminación del disolvente seguido por separación por PTLC (NH_{3} 1 M al 7% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-15 (mancha 1, 20 mg, 15%) y \alpha-15 (mancha 2, 25 mg, 19%). \beta-15: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,15-1,25 (m, 5H), 1,42 (m, 3H), 1,42-1,61 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 3H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,51-6,61 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H). \alpha-15: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,90 (m, 2H), 1,10-1,35 (m, 5H), 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,82-2,01 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55-2,65 (s ancho, 1H), 2,71 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
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Etapa 2
El Compuesto \alpha-15 (25 mg, 0,06 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por la adición de Et_{3}N (0,2 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (25 mg, 85%). MS m/z 507 (M+1). HRMS Calculado para C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}F (M+1): 507,2659, encontrado 507,2652.
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Ejemplo 3 
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22 
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El Compuesto \alpha-13 (10 mg, 0,02 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) seguido por la adición de Et_{3}N (0,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió CH_{3}SO_{2}Cl (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (10 mg, 84%). MS m/z 499 (M+1). HRMS Calculado para C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}FS (M+1): 499,2067, encontrado 499,2071.
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Ejemplo 4 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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El Compuesto \alpha-13 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por adición de CH_{3}NCO (250 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 7%) para dar el compuesto del epígrafe (60 mg en forma de la sal con HCl, 98%). MS m/z 478 (M+1). HRMS Calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}F(M+1): 478,2506, encontrado 478,2516.
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Ejemplo 5
24
El Compuesto \alpha-13 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) seguido por la adición de Et_{3}N (0,5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió anhídrido acético (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 8%) para dar el compuesto del epígrafe (52 mg, 94%). MS m/z 463 (M+1). HRMS Calculado para C_{23}H_{32}N_{2}O_{3}F (M+1): 463,2397, encontrado 463,2399.
Usando los métodos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de la siguiente estructura:
25
en donde R^{21} y R son como se definen en la Tabla 1:
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TABLA 1
26
27
28
\text{*}Ejemplo comparativo, no dentro del alcance de la invención.
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Los siguientes análogos se prepararon empleando otras variaciones de W seleccionadas de grupos fenilo y heteroarilo sustituidos.
29
en donde R y Ar son como se definen en la Tabla 3.
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TABLA 3
30
31
32 
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Ejemplo 69 
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33 
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Etapa 1
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34 
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El Compuesto 17 (100 mg, 0,239 mmol), preparado como se describe en la patente de EE.UU. 6.063.847 se agitó con acetato de amonio (1,84 g, 23,9 mmol) y NaCNBH_{3} (24 mg, 0,38 mmol) en CH_{3}OH (7 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 16 horas. La mezcla se trató con NH_{4}OH (10 ml, acuoso al 29%), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), y se lavó con NaHCO_{3} (sat.), La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La separación por PTLC del residuo con NH_{3} 2,0 M /CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (5-95) como eluyente dio 18A (43 mg, 43%, R_{f} inferior), MS (ESI) m/z 421 (MH^{+}), y 18B (17 mg, 17%, R_{f} superior), MS (ESI) m/z 421 (MH^{+}).
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Etapa 2
El Compuesto 18A (0,100 g, 0238 mmol) se agitó con cloroformiato de etilo (0,195 ml, 2.38 mmol) y Et_{3}N (0,5 ml, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc-hexano (50-50) como eluyente dio el producto del Ejemplo 69A (100 mg, 85%). MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}). El Compuesto 32B se preparó de modo similar a partir de 18B. MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}).
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Ejemplo 70 
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35 
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Etapa 1
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36 
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Usando el método del Ejemplo 32, Etapa 1, partiendo del compuesto 19 (véase la patente de EE.UU. 6.063.847), se preparó: 20A (R_{f} inferior), MS (FAB) m/z 421 (MH^{+}), y 20B (R_{f} superior), MS (FAB) m/z 421 (MH^{+}).
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Etapa 2
Usando el método del Ejemplo 69, Etapa 2, se preparó el producto del Ejemplo 70A a partir del compuesto 20A: MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}). Usando el método del Ejemplo 69, Etapa 2, se preparó el compuesto del Ejemplo 70B a partir del compuesto 20B: MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}).
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Ejemplo 71 
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37 
\newpage
Etapa 1
38
La lactona 21, descrita en la patente de EE.UU. 6.063.847 (10 g, 0,0251 mol) se disolvió en acetona, se añadió HCl 1 N y la mezcla se calentó a 55ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO_{3}, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y concentraron bajo presión reducida para dar 22 (7,35 g) en forma de un aceite. MS m/z 355 (M+1).
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Etapa 2
39
La cetona 22 (7,35 g, 0,0207 mol) se disolvió en THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió terc.butóxido de potasio (2.55 g, 1,1 eq). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió CH_{3}I (2,58 ml, 2 eq). La mezcla se agitó durante 2,5 horas. El tratamiento acuoso con NH_{4}Cl (sat) seguido por cromatografía en columna (EtOAc al 30-50% en hexano) dio 23 (1,63 g). MS m/z 383 (M+1).
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Etapa 3
40
La cetona 23 (1,634 g, 0,00426 mol) se disolvió en CH_{3}OH, y se añadieron NH_{4}OAc y NaCNBH_{3}. La mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo con NH_{4}OH y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron para dar un aceite. MS m/z 383 (M+1).
El aceite se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se añadió Et_{3}N y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió cloroformiato de etilo y la mezcla se agitó durante la noche. El tratamiento acuoso con NH_{4}Cl (sat) seguido por cromatografía en columna (EtOAc al 30% en hexano) dio 0,797 g de una mezcla inseparable 3:1 de \alpha-24 y \beta-24. MS m/z 456 (M+1).
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Etapa 4
41
La mezcla producto de la Etapa 3 (330 mg, 0,724 mmol) se disolvió en EtOAc (14 ml) y se añadió Pd(C) (10% en peso). La mezcla se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró, se concentró, y disolvió en CH_{3}OH (15 ml). Se añadió PtO_{2} (10% en peso), la mezcla se colocó bajo atmósfera de H_{2} 0,345 MPa (50 psi), y se agitó en un aparato de agitación Parr durante 3 días. La mezcla se filtró y concentró dando 280 mg de los ácidos 25. MS m/z 368 (M+1).
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Etapa 5
42
Los ácidos en bruto 25 (0,724 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron (COCl)_{2} (0,1 ml, 1,5 eq) y una gota DMF. La mezcla se agitó durante 30 minutos, cuando la ^{1}H-NMR mostró que la conversión era completa. El CH_{2}Cl_{2} se reemplazó con tolueno y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4}, seguido por adición gota a gota de Bu_{3}SnH. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la TLC mostró que la conversión era completa. La cromatografía en columna (EtOAc al 20-50% en hexano) dio 248 mg de los aldehídos 26. MS m/z 352 (M+1).
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Etapa 6
43
El fosfonato 27 (248 mg, 0,768 mmol, 3 eq), véase la patente de EE.UU. 6.063.847, se disolvió en THF (4 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió LHMDS (0,768 ml, 3 eq de una solución 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió Ti(i-Pr)_{4} (0,227 ml, 3 eq.) y 5 minutos más tarde se añadió una solución de los aldehídos 26 (90 mg, 0,256 mol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas cuando la TLC mostró que la conversión era completa. Se añadió tartrato de potasio saturado y el THF se separó bajo vacío. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó, concentró y purificó por PTLC (EtOAc/hexano 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (80 mg). MS m/z 521 (M+1).
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Ejemplo 72
Etapa 1
44
A una solución de 1,35 g (2,75 mmol) del material de partida, 0,57 ml de Et_{3}N (4,13 mmol, 1,5 equiv.) y 70 mg de DMAP (0,57 mmol, 0,2 equiv.) en 20 ml de CH_{3}CN a 60ºC se añadieron 2 equivalentes de (Boc)_{2}O. Subsiguientemente, se introdujeron 5 equivalentes de (Boc)_{2}O durante un período de 5 horas. La solución se enfrió, se concentró y se cromatografió para proporcionar 0,86 g de producto.
MS: 593,1 (MH^{+}).
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Etapa 2
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45 
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A una solución de 280 mg (0,47 mmol) del material de partida en 5 ml THF a 0ºC se añadió 0,95 ml (0,95 mmol, 2 equiv.) de LHMDS 1 M en THF. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se introdujo O_{2} desde una botella. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de Na_{2}SO_{3} aq. y se agitó durante 1 hora. La capa acuosa se extrajo con 3x25 ml acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se cromatografió con EtOAc al 30%-hexanos obteniéndose 125 mg de producto hidroxilado. MS: 609,1 (MH^{+}).
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Etapa 3
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46 
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A una solución de 125 mg del material de partida en 1 ml CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético, se agitó durante 1 hora y se concentró. A esto se añadió 50 ml de Na_{2}CO_{3} aq. y se extrajo con 3x10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 10 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 50%-hexanos para proporcionar 90 mg de producto. HRMS: 509,2459 (MH^{+}).
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Ejemplo 73 
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47 
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A una solución de 500 mg (0,84 mmol) del material de partida en 8 ml THF se añadió 1,7 ml (1,7 mmol, 2 equiv.) de LHMDS 1 M en THF. La solución se agitó durante 30 minutos y se enfrió -78ºC, y se añadió una solución de 390 mg (1,7 mmol, 2 equiv.) de azodicarboxilato de di-terc.butilo (DBAD) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un período de 3 horas, se vertió en 100 ml de NH_{4}Cl aq. y se extrajo con 3x30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto.
Este se agitó con 15 ml de TFA-DCM 1:1 a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y alcalinizó con 100 ml de Na_{2}CO_{3} aq. La capa acuosa se extrajo con 3x25 ml de DCM, las capas orgánicas reunidas se lavaron con 25 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar la hidrazida en bruto.
La hidrazida en bruto se disolvió en 10 ml de ácido acético glacial y se añadieron 2 g de Zn en polvo en pequeñas porciones y se agitó durante aproximadamente 1,5 hora. Se filtró a través de Celite y se lavó con 100 ml de DCM. La solución en DCM se lavó con 2x50 ml H_{2}O, 2x50 ml NaHCO_{3} aq., 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con DCM-acetona-MeOH 87:10:3 para proporcionar 105 mg de producto.
HRMS: 508,2607 (MH^{+}).
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Ejemplo 74 
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48 
\newpage
Etapa 1
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49 
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A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,20 g, 9,34 mmol) en 30 ml THF a 0ºC se añadió ^{t}BuOK 1 M en THF (10,3 ml, 10,3 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de cetona (1,95 g, 4,65 mmol) en 25 ml de THF y 10 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en 300 ml de NH_{4}Cl aq. y se extrajo con 3x75 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 40%-hexanos para proporcionar 1,67 g de producto.
MS: 448,1 (MH^{+}).
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Etapa 2
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50 
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Una solución de 1,67 g de éter vinílico en 15 ml de HCl 4 N en dioxano y 1,5 ml de H_{2}O se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió en 250 ml de Na_{2}CO_{3} aq. y se extrajo con 3x50 ml de DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 40%-hexanos para proporcionar 1,36 g de aldehído.
A una solución de este aldehído en 20 ml de MeOH y 10 ml de THF a 0ºC se añadió 120 mg de NaBH_{4} y se agitó durante 10 minutos. Se vertió en 150 ml de NH_{4}Cl aq., y se extrajo con 3x50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 1,27 g de alcohol en forma de un sólido blanco.
HRMS: 436,2275 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 3
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51 
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A una solución de alcohol (1,27 g, 2,92 mmol) en 20 ml de DCM a aproximadamente -40ºC se añadió 0,63 ml de Et_{3}N y 0,27 ml de MeSO_{2}Cl y se dejó que la solución se calentara hasta 0ºC durante un período de 1 hora. A continuación se añadieron otros 0,16 ml de Et_{3}N y 0,07 ml de MeSO_{2}Cl y se agitó durante otra 1 hora a 0ºC. Se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó 2x30 ml de NaHCO_{3} aq., 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 1,6 g de mesilato.
Una solución del mesilato anterior se agitó con 950 mg de NaN_{3} (14,6 mmol, 5 equiv.) en 10 ml de DMSO a 65ºC durante 1,5 hora. Se diluyó con 150 ml de EtOAc, se lavó con 3x50 ml de H_{2}O, 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 1,3 g de azida.
A una solución de esta azida en 15 ml de EtOAc y 0,2 ml de H_{2}O a 0ºC se añadió Me_{3}P 1 M en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró y cromatografió con al MeOH al 4%-DCM para proporcionar 1,06 g de amina.
HRMS: 435,2445 (MH^{+}).
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Ejemplos 75-81 y 83
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52 
\newpage
Usando los métodos descritos anteriormente, la amina se trató con diferentes agentes electrófilos y se prepararon los compuestos de la estructura siguiente:
53
en donde R es como se define en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
54 
\newpage
Ejemplos 85-92
55 
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Etapa 1
56 
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A una solución del aldehído (2,19 g, 4,53 mmol) en 40 ml de CH_{3}CN y 5 ml de DCM se añadió una solución de NaH_{2}PO_{4} (135 mg, 1,13 mmol, 0,25 equiv.) y H_{2}O_{2} aq. al 30% (0,51 ml, 4,99 mmol, 1,1 equiv.) en 8 ml de H_{2}O. A esto se añadió una solución de NaClO_{2} al 80% (0,72 g, 6,37 mmol, 1,4 equiv.) en 5 ml de H_{2}O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con 150 ml de H_{2}O, se acidificó con HCl 1 N hasta aproximadamente pH 3 y se extrajo con 3x50 ml de DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró para proporcionar 2,2 g de ácido carboxílico en forma de un sólido.
HRMS: 450,2077 (MH^{+}).
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Etapa 2
57 
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Método general
A una solución de ácido y amina (3 equiv.) en una mezcla de DMF-DCM se añadió HATU (2 equiv.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc, se lavó NaHCO_{3}. aq. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió para proporcionar la amida.
Usando los métodos descritos anteriormente se prepararon los compuestos de la siguiente estructura:
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en donde NRR' es como se define en la Tabla 5:
TABLA 5
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Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención los vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos sólidos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20^{th} Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000).
Las preparaciones en aerosol incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones para uso oral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o estado citado anteriormente es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 g/kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosificación es por lo tanto desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, administrado en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico que lleva el caso, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan.
Otras realizaciones de la invención abarcan la administración de compuestos de Fórmula I junto con al menos un agente cardiovascular adicional. El agente cardio-vascular adicional considerado es uno que difiere en su estructura o disposición atómica de los compuestos de Fórmula I. Agentes cardiovasculares adicionales que se pueden usar en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen fármacos que tienen actividad anti-trombótica, anti-agregación plaquetaria, anti-aterosclerótica, anti-restenósica y/o anti-coagulante. Dichos fármacos son útiles en tratar enfermedades relacionadas con la trombosis incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades periféricas vasculares, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros trastornos en los que desempeñan una función patológica la trombina y sus receptores. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis del tromboxano A2, tales como aspirina; antagonistas del tromboxano, tales como seratrodast, picotamida y ramatroban; inhibidores de difosfato de adenosina (ADP), tales como clopidogrel; inhibidores de ciclooxigenasa, tales como aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de angiotensina, tales como valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan y eprosartan; antagonistas de endotelina, tales como tezosentan; inhibidores de fosfodiesterasa, tales milrinona y enoximona; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como captopril, enalapril, enaprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazepril; inhibidores de endopeptidasa neutra, tales como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes, tales como ximelagatran, fondaparina y enoxaparina; diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida y amilorida; inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como abcixirnab, eptifibatida; y antagonistas de GP IIb/IIIa.
Los tipos preferidos de fármacos para uso en combinación con los nuevos compuestos de esta invención son inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, inhibidores de ciclooxigenasa y antagonistas de ADP. Los especialmente preferidos para uso en las combinaciones son aspirina y bisulfato de clopidogrel.
Cuando la invención comprende una combinación de un compuesto de Fórmula I y otro agente cardiovascular, los dos componentes activos pueden ser co-administrados simultánea o secuencialmente, o puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y el otro agente cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional, tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del agente cardiovascular puede determinarse a partir de material publicado, y puede variar desde 1 hasta 1000 mg por dosis.
En la presente memoria, la expresión "al menos un compuesto de Fórmula I" significa que pueden usarse de uno a tres compuestos de Fórmula I en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usa un compuesto de Fórmula I. Similarmente, la expresión "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que uno a tres fármacos adicionales pueden ser administrados en combinación con un compuesto de Fórmula I; preferiblemente, un compuesto adicional se administra en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente con referencia al compuesto de Fórmula I.
Cuando se han de administrar en forma de composiciones separadas compuestos separados de Fórmula I y otros agentes cardiovasculares, dichos compuestos pueden estar dispuestos en un kit que comprende en un solo envase, un recipiente que contiene un compuesto de Fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende otro agente cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando presentes el compuesto de Fórmula I y el otro agente cardiovascular en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación.
La actividad de los compuestos de Fórmula I puede determinarse por los métodos siguientes:
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Método de ensayo in vitro para los antagonistas de los receptores de trombina Preparación de [^{3}H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2} (1,03 mg) y Pd al 10%/C (5,07 mg) se pusieron en suspensión en DMF (250 \mul) y diisopropiletilamina (10 \mul). El recipiente se conectó a la tubería tritio, congelado en nitrógeno líquido y sometido a vacío. Luego se añadió al matraz tritio gaseoso (342 mCi), que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarse la reacción se retiró el exceso de tritio y la solución del péptido que había reaccionado se diluyó con DMF (0,5 ml) y se filtró para separar el catalizador. La solución en DMF recogida del péptido en bruto se diluyó se diluyó con agua y se liofilizó para eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y se repitió el proceso de liofilización. El péptido tritiado ([^{3}H]haTRAP) se disolvió en 0,5 ml de TFA acuoso al 0,1% y se purificó por HPLC usando las siguientes condiciones: columna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm. D.I.; fase móvil, (A) TFA al 0,1% en agua, (B) TFA al 0,1% en CH_{3}CN; gradiente, (A/B) desde 100/0 a 40/60 durante 30 minutos; caudal, 5 ml/min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [^{3}H]haTRAP fue 99% analizada por HPLC. Se obtuvo una tanda o lote de 14,9 mCi a una actividad específica de 18.4 Ci/mmol.
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Preparación de membranas de plaquetas
Las membranas de plaquetas se prepararon usando una modificación del método de Natarajan et al (Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45, pp. 145-151 (1995) a partir de 20 unidades de concentrados de plaquetas obtenidos de The North Jersey Blood Center (East Orange, N.J.) dentro de 48 desde la recogida. Todas las etapas se realizaron a 4ºC en condiciones aprobadas de seguridad de riesgo biológico. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4ºC para separar los glóbulos rojos o hematíes. Los líquidos sobrenadantes se decantaron y se centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos para sedimentar las plaquetas. Las plaquetas se volvieron a suspender en Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 ml y se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se repitió dos veces más. Las plaquetas se volvieron a suspender en Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce. Las membranas se sedimentaron a 41.000 x g, se volvieron a suspender en 40-50 ml de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1 mM, y partes alícuotas de 10 ml se congelaron en N_{2} líquido y se conservaron a -80ºC. Para completar la reparación de las membranas, se descongelaron partes alícuotas, se reunieron, y se homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas se sedimentaron y se lavaron tres veces 3 en trietanolamina-HCl 10 mM, pH 7,4, EDTA5 mM, y se volvieron a suspender en 20-25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, y DMSO al 1%. Partes alícuotas de las membranas se congelaron en N_{2} líquido y se conservaron a -80ºC. las membranas fueron estables al menos durante 3 meses. 20 unidades de concentrados de plaquetas rindieron típicamente 250 mg de proteínas de membrana. La concentración de proteínas se determinó por una valoración de Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., vol. 193, pp. 265-275 (1951).
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Valoración con alto rendimiento de unión de radioligando a los receptores de trombina
Se escrutaron antagonistas de los receptores de trombina usando una modificación de la valoración de la unión de radioligando a los receptores de trombina de Ahn et al. (Ahn et al, Mol. Pharmacol., vol. 51, pp. 350-356 (1997). La valoración se realizó en placas Nunc de 96 pocillos (nº de catálogo 269620) a un volumen de valoración final de 200 \mul. Las membranas de plaquetas y [^{3}H]haTRAP se diluyeron hasta 0,4 mg/ml y 22,2 nM, respectivamente, en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2}10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0,1%). Soluciones madre (10 mM en DMSO al 100%) de los compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente en DMSO al 100%. A no ser que se indique otra cosa, se añadieron a cada pocillo 10 \mul de soluciones de compuesto diluido y 90 \mul de radioligando (a una concentración final de 10 nM en DMSO al 5%), y la reacción se inició por adición de 100 \mul de membranas (40 \mug de proteína/pocillo). La unión no se inhibió significativamente por DMSO al 5%. Los compuestos se ensayaron a tres concentraciones (0,1, 1 y 10 \muM). Las places se cubrieron y se agitaron con vórtice suavemente en un agitador de placas de titulación Lab-Line durante 1 hora a temperatura ambiente. Placas de filtro Packard UniFilter GF/C se sumergieron durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0,1%. Las membranas incubadas se recolectaron usando un colector Packard FilterMate Universal y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 \mul de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA1 mM enfriada con hielo. A cada pocillo se añadió un cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 \mul), y las placas se sometieron a recuento en un contador de centelleo Packard TopCount Microplate. La unión específica se definió como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de exceso (50 \muM) de haTRAP no marcada. El % de inhibición por un compuesto de la unión de [^{3}H]haTRAP a los receptores de trombina se calculó a partir de la siguiente relación:
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Los valores de afinidad (Ki) se determinaron luego usando la siguiente fórmula:
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Por tanto, un valor inferior de Ki indica mayor afinidad de unión.
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Materiales
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2} y A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}, se sintetizaron del modo usual por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos era >95%. El tritio gaseoso (97%) se adquirió a EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas se cargo subsiguientemente y se conservó en un trisorbedor IN/US Systems Inc. El cóctel de centelleo MicroScint 20 se obtuvo de Packard Instrument Co.
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Protocolo para agregación plaquetaria ex-vivo en sangre completa de macacos de Bali (monos cinomolgos) Administración de fármaco y recogida de sangre
Macacos de Bali moderadamente conscientes se dejaron equilibrar durante 30 minutos. Se les insertó un catéter de aguja en una vena branquial parra la infusión de fármacos de ensayo. Se insertó otro catéter de aguja en otra vena branquial o safena y se usó para tomar muestras de sangre. En los experimentos en donde el compuesto se administra por vía oral solo se usa un catéter. Se recoge una muestra sangre (1-2 ml) de la línea base en tubos de vacío que contienen un inhibidor de trombina CVS 2139 (100 \mug/0,1 ml de solución salina) como anticoagulante. El fármaco se infunde luego intravenosamente durante un período de 30 minutos. Se recogieron muestras de sangre (1 ml) a los 5, 10, 20, 30 minutos durante y 30, 60, 90 minutos después de la terminación de la infusión del fármaco. En experimentos por vía oral a los animales se les administró el fármaco dosificadamente usando una cánula de alimentación forzada. Las muestras de sangre se recogieron a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos después de la dosificación. 0,5 ml de la sangre se usa para la agregación de sangre completa y los otros 0,5 ml se usan para determinar la concentración en plasma del fármaco o sus metabolitos. La agregación se realiza inmediatamente después de la recogida de la muestra de sangre como se describe a continuación.
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Agregación de sangre completa
Una muestra de 0,5 ml de sangre se añade a 0,5 ml de solución salina y se calienta a 37ºC en un agregómetro de sangre completa Chronolog. Simultáneamente, el electrodo de impedancia se calienta en solución salina a 37ºC. La muestra de sangre con una barra de agitación se coloca en el pocillo del bloque de calentamiento, el electrodo de impedancia se coloca en la muestra de sangre y se pone en marcha el programa informático de recogida. El programa se deja en funcionamiento hasta que se estabiliza la línea base y luego se realiza la comprobación del calibrado a 20 \Omega. Este valor 20 \Omega es igual para los 4 bloques del gráfico producido por el programa informático. El agonista (haTRAP) se añade mediante una pipeta de volumen ajustable (5-25 \mul) y la curva de agregación se registra durante 10 minutos. La agregación máxima en 6 minutos después de la adición del agonista es el valor registrado.
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Método de agregación de plaquetas in vitro
Los estudios de agregación de plaquetas se realizaron de acuerdo con el método de Bednar et al. (Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., y Connolly, T.M., Throm. Res., vol. 77, pp. 453-463 (1995)). La sangre se obtuvo de sujetos humanos sanos que no había tomado aspirina durante al menos 7 días, mediante punción venosa usando ACD como anticoagulante. El plasma rico en plaquetas se preparó por centrifugación a 100 Xg durante 15 minutos a 15ºC. Las plaquetas se sedimentaron a 3000 xg y se lavaron dos veces en solución salina tamponada que contenía EGTA 1 mM y 20 \mug/ml de apirasa para inhibir la agregación. La agregación se realizó a temperatura ambiente en solución salina suplementada con 0,2 mg/ml de fibrinógeno humano. El compuesto de ensayo y las plaquetas se preincubaron en placas de fondo plano de 96 pocillos durante 60 minutos. La agregación se inició añadiendo haTRAP 0,3 \muM o 0,1 U/ml de trombina y produciendo en la mezcla rápidamente un vórtice usando un agitador de placas de titulación Lab Line (velocidad 7). La agregación porcentual se monitorizó a medida que se aumentaba la transmitancia de la luz a 405 nm en un lector de placas Spectromax.
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Método antitumoral in vivo
Los ensayos en el modelo de carcinoma de pecho humano en ratones inmunosuprimidos (atímicos) se realizan de acuerdo con el método descrito por S. Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8, pp. 909-914 (1988).
Los compuestos de la presente invención son sorprendentemente activos en el modelo de ensayo de agregación plaquetaria ex-vivo. En estos estudios el compuesto del Ejemplo 2 de esta invención, después de administración oral a una dosis de 0,1 mg/kg, inhibió completamente la agregación de plaquetas inducida por el péptido activante de los receptores de trombina añadido exógenamente para una duración de 24 horas. Incluso después de 48 horas, aproximadamente se mantuvo 65% de inhibición de la agregación plaquetaria. En contraste, se estudiaron en condiciones similares los análogos de carbamato de N-alquilo, Ejemplos 1A, 2A y 13 de la patente de EE.UU. 6.063.847 usando una dosis de 0,5 mg/kg, un incremento de 5 veces sobre la dosis del compuesto del Ejemplo 2. En estas condiciones, los compuestos de N-alquilo no mostraron inhibición significativa de la agregación plaquetaria a diversos momentos de tiempo.
Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las realizaciones específicas anteriormente explicadas, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma.

Claims (45)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
62
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde \overline{\text{- - - - -}} representa un doble enlace opcional:
n es 0-2:
Q es
63
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{5}), -C(O)OR^{17}, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o -NR^{22}R^{23};
Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W;
W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R^{21}-arilo y R^{21}-heretoarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o R^{4} y R^{5} considerados juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1}, con la condición de que cuando está presente el doble enlace opcional, R^{10} está ausente;
R^{9} es H, OH o alcoxi(C_{1}-C_{6});
B es -CH=CH-;
cada R^{13} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n9}NHSO_{2}NR^{4}R^{5}, y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, haloalquilo, y halógeno;
\newpage
cada R^{14} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
R^{13} y R^{14} considerados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos;
en donde al menos uno de R^{13} o R^{14} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5};
n_{6} es 0-4;
R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo;
R^{16b} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{22}-O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), R^{21}-arilo, R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R^{21}-heteroarilo, R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, R^{28}R^{29}N-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}O(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-(CO)-N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), (OH)_{2}P(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-S-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{28}-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}) o hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo;
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})amino-, di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-, NR^{25}R^{26}alquil(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, -C(O)OR^{17}, -C(O)R^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, -C(O)NR^{25}R^{26}, -NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
R^{22} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{23} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{24}, -SO_{2}R^{24},-C(O)NHR^{24} o -SO_{2}NHR^{24};
R^{24} es alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}) o NR^{25}R^{26}-(alquil(C_{1}-C_{6}))-;
R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y -OH; y
R^{28} y R^{29} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde no está presente el doble enlace opcional.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{2} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{3} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Het es piridilo unido a B por un carbono miembro del anillo, y está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de W.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde W es R^{21}-fenilo o R^{21}-piridilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{9} es H.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es:
64
en donde al menos uno de R^{13} y R^{14} es R, en donde R es -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2, y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Q es:
65
en donde R es -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2 y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde R es -(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHCO- R^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}-R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4} R^{5}; R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}); y R^{5} es H, en donde n_{6} es 0-4.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R es
-NHC(O)OR^{16b}, -NHC(O)R^{16b} o -NHC(O)NR^{4}R^{5}, R^{16b} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}), y R^{5} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R es
-NHC(O)OR^{16b} en donde R^{16b} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno, R^{1} es -CH_{3}, B es -CH=CH-, Het es W-piridilo, W es R^{21}-fenilo o R^{21}-piridilo, y R^{21} es -CF_{3} o F.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R es
-NHC(O)OR^{16b} y R^{16b} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
660 
\newpage
66
67 
\newpage
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
y los compuestos de la fórmula siguiente:
69
en donde R^{21} y R son como se definen en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
70
71
y los compuestos de la fórmula siguiente:
72
en donde Ar y R se definen en la Tabla 2:
TABLA 2
73
74
y los compuestos de la fórmula siguiente:
75
en donde R es como se define en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
76 
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
80
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
81
o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en donde dicha sal es un bisulfato.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 19, 20, 21 ó 22, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en combinación con un agente cardiovascular adicional.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis del tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida, y bisulfato de clopidogrel.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26 ó 27, en donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de clopidogrel.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la dosificación del agente cardiovascular varía desde 1 a 1000 mg por dosis.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que está en forma sólida de polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos o supositorios.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, que está en la forma de polvos y comprimidos y comprende de 5 a 95 por ciento de ingrediente activo.
32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que está en forma líquida de una solución, una suspensión, una emulsión o un aerosol adecuado para inhalación.
33. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que se administra por vía transdérmica y está en la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones.
34. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24, 30, 31, 32 ó 33, que se administra en una dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal al día.
35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, que se administra a una dosis de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal al día.
36. Un kit, que comprende en un solo envase un recipiente que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende otro agente cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el otro agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.
38. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36 o la reivindicación 37, en donde el otro agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida, y bisulfato de clopidogrel.
39. Un kit de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el otro agente cardiovascular es aspirina o bisulfato de clopidogrel.
40. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer.
41. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en combinación con un agente cardiovascular adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer.
42. Uso de acuerdo con la reivindicación 41 en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.
43. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida y bisulfato de clopidogrel.
44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de clopidogrel.
45. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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