ES2291664T3 - Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la transduccion de señales de tgf beta para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I; (Ver fórmula) en la que: R1 es piridilo no sustituido o sustituido; furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los siguientes: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil(C1-C6)tio, trifluorometilo, halógeno, N-morfolino o feniltio; R2 es quinolilo no sustituido o sustituido; fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido; indolilo no sustituido o sustituido; benzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzofurilo no sustituido o sustituido; di-hidrobenzo[ 1,4]dioxanilo no sustituido o sustituido; benzodioxolanilo no sustituido o sustituido; benzotiofenilo no sustituido o sustituido; 2-aminobencimidazolilo no sustituido o sustituido; imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido o sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilhaluro (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)tio, alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, alquil (C1-C6)amino, di-[alquil (C1-C6)]amino, alcoxi (C1-C6)carbonilo, N-alquil (C1-C6)carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo, aminooxilo, N-alquil (C1-C6)aminooxilo , N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo, alcanoílo (C2-C6), alcanoiloxilo (C2-C6), alcanoil (C2-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alcanoil (C2-C6)amino, alquenoil (C3-C6)amino, N-alquil (C1-C6)-alquenoil (C3-C6)amino, alquinoil (C3-C6)amino, N-alquil (C3-C6)alquinoil (C3-C6)amino, sulfamoílo, N-alquil (C1-C6) sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo, alcano (C1-C6)sulfonilamino, N-alquil (C1-C6)-alcano (C1-C6) sulfonilamino, carboxamida, fenilo; tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno, ciano, piridinilo, arilalquilo, hidroxilo, N-pirrolidino, N-morfolino, carboxilo, [5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo, 6-metil-piridazin-3-il-oxilo, (5-oxo-2-pirrolidinil) metoxilo, 2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo), N,N-dialquilcarbamoiloxilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en la que...
Description
Derivados de pirazolopiridina como inhibidores
de la transducción de señales de TGF beta para el tratamiento del
cáncer.
La invención se refiere a nuevos compuestos
derivados de pirazolopiridina y a su uso como agentes farmacéuticos,
en particular a su uso como inhibidores de la transducción de
señales de TGF-beta.
Los polipéptidos del factor de crecimiento
transformante beta (TGF-beta)
("TGF-\beta") influyen en el crecimiento, la
diferenciación y la expresión génica en muchos tipos de células. El
primer polipéptido de esta familia que se caracterizó,
TGF-\beta1, tiene dos subunidades idénticas de 112
aminoácidos que están unidas covalentemente.
TGF-\beta1 es una proteína altamente conservada,
distinguiéndose los seres humanos de los ratones sólo por una
diferencia de un único aminoácido. Existen otros dos miembros de la
familia de genes de TGF-\beta que se expresan en
mamíferos. TGF-\beta2 es homólogo en un 71% a
TGF-\beta1 (de Martin, et al. (1987) EMBO
J. 6:3673-3677), mientras que
TGF-\beta3 es homólogo en un 80% a
TGF-\beta1 (Derynck, et al. (1988) EMBO J
7:3737-3743). Las características estructurales de
TGF-\beta1 tal como se determinan mediante
resonancia magnética nuclear (Archer, et al. (1993)
Biochemistry 32:1164-1171) concuerdan con la
estructura cristalina de TGF-\beta2 (Daopin,
et al. (1992) Science 257:369-374;
Schlunegger y Grutter (1992) Nature
358:430-434).
Existen al menos tres receptores de
TGF-\beta extracelulares diferentes, tipo I, II y
III que participan en las funciones biológicas de
TGF-\beta1, -\beta2 y -\beta3 (para
revisiones, véase Derynck (1994) TIBS 19:548-553 y
Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6:597-641).
Los receptores de tipo I y de tipo II son
serina/treonina quinasas transmembrana que en presencia de
TGF-\beta forman un complejo heteromérico de
señalización (Wrana, et al (1992) Cell 71:
1003-1014). Se ha dilucidado el mecanismo de
activación del complejo heteromérico de señalización en la
superficie celular (Wrana, et al. (1994) Nature 370:
341-347). TGF-\beta se une en
primer lugar al receptor de tipo II que es una serina/treonina
quinasa transmembrana constitutivamente activa. El receptor de tipo
I se recluta posteriormente en el complejo, se fosforila en el
dominio GS y se activa para fosforilar componentes de señalización
posteriores (por ejemplo, proteínas Smad) para iniciar la cascada
de señalización intracelular. Se ha demostrado que un receptor de
tipo I constitutivamente activo (mutante T204D) transduce
eficazmente las respuestas a TGF-\beta, sorteando
así el requisito de TGF-\beta y el receptor de
tipo II (Wieser, et al. (1995) EMBO J 14:
2199-2208). Aunque no se ha descubierto ninguna
función de señalización para el receptor de tipo III, sí que
aumenta la afinidad de TGF-\beta2 por el receptor
de tipo II haciéndolo esencialmente equipotente a
TGF-\beta1 y TGF-\beta3
(Lopez-Casillas, et al. (1993) Cell 73:
1435-1444).
Las células endoteliales vasculares carecen del
receptor de tipo III. En su lugar, las células endoteliales
expresan una proteína relacionada estructuralmente denominada
endoglina (Cheifetz, et al. (1992) J. Biol. Chem.
267:19027-19030), que sólo se une a
TGF-\beta1 y TGF-\beta3 con alta
afinidad. Por tanto, la potencia relativa de los
TGF-\beta refleja el tipo de receptores expresados
en un sistema de órgano y célula. Además de la regulación de los
componentes en la ruta de señalización multifactorial, la
distribución de la síntesis de los polipéptidos de
TGF-\beta también afecta a la función fisiológica.
La distribución de TGF-\beta2 y
TGF-\beta3 es más limitada (Derynck, et al.
(1988) EMBO J 7:3737-3743) que la de
TGF-\beta1, por ejemplo,
TGF-\beta3 se limita a tejidos de origen
mesenquimatoso, mientras que TGF-\beta1 está
presente tanto en tejidos de origen mesenquimatoso como
epitelial.
TGF-\beta1 es una citocina
multifuncional crítica para la reparación de tejido. Se suministran
altas concentraciones de TGF-\beta1 al sitio de
la lesión por gránulos plaquetarios (Assoian y Sporn (1986) J. Cell
Biol. 102:1217-1223). TGF-\beta1
inicia una serie de acontecimientos que promueven la curación
incluyendo la quimiotaxia de células tales como leucocitos,
monocitos y fibroblastos, y la regulación de factores de crecimiento
y citocinas que participan en la angiogénesis, división celular
asociada con la reparación de tejido y respuestas inflamatorias.
TGF-\beta1 también estimula la síntesis de los
componentes de la matriz extracelular (Roberts, et al.
(1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4167-4171;
Sporn, et al. (1983) Science 219:1329-1330;
Massague (1987) Cell 49:437-438) y de modo más
importante para entender la fisiopatología de
TGF-\beta1, TGF-\beta1
autorregula su propia síntesis (Kim, et al. (1989) J. Biol.
Chem. 264:7041-7045).
Se han asociado varias enfermedades con la
sobreproducción de TGF-\beta1. Las enfermedades
fibróticas asociadas con la sobreproducción de
TGF-\beta1 pueden dividirse en estados crónicos
tales como fibrosis del riñón, pulmón e hígado y estados más agudos
tales como cicatrización patológica dérmica y reestenosis. La
síntesis y secreción de TGF-\beta1 por células
tumorales puede conducir también a inmunosupresión tal como se
observa en pacientes con tumores de mama o cerebrales agresivos
(Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest.
92:2569-2576). La evolución de la infección por
Leishmania en ratones se ve drásticamente alterada por
TGF-\beta1 (Barral-Netto, et
al. (1992) Science 257:545-547).
TGF-\beta1 agravó la enfermedad, mientras que los
anticuerpos contra TGF-\beta1 detuvieron la
progresión de la enfermedad en ratones genéticamente susceptibles.
Los ratones genéticamente resistentes se volvieron susceptibles a
la infección por Leishmania tras la administración de
TGF-\beta1.
Se han recapitulado los profundos efectos de
TGF-\beta1 sobre la deposición de la matriz
extracelular (Rocco y Ziyadeh (1991) en Contemporary Issues in
Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein,
Churchill Livingston, Nueva York, págs.. 391-410;
Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res.
44:157-197) e incluyen la estimulación de la
síntesis y la inhibición de la degradación de los componentes de la
matriz extracelular. Puesto que la estructura y las propiedades de
filtración del glomérulo están determinadas en gran parte por la
composición de la matriz extracelular del mesangio y la membrana
glomerular, no es sorprendente que TGF-\beta1
tenga profundos efectos sobre el riñón. La acumulación de matriz
mesangial en la glomerulonefritis proliferativa (Border, et
al. (1990) Kidney Int. 37:689-695) y la
nefropatía diabética (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest.
74:1143-1155) son características patológicas claras
y dominantes de las enfermedades. Los niveles de
TGF-\beta1 están elevados en la
glomeruloesclerosis diabética humana (neuropatía avanzada)
(Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci.
90:1814-1818). TGF-\beta1 es un
importante mediador en la génesis de la fibrosis renal en varios
modelos animales (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37:426;
Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86:453). Se ha
demostrado la supresión de glomerulonefritis inducida
experimentalmente en ratas mediante antisuero contra
TGF-\beta1 (Border, et al. (1990) Nature
346:371) y mediante una proteína de la matriz extracelular,
decorina, que puede unirse a TGF-\beta1 (Border,
et al. (1992) Nature
360:361-363).
360:361-363).
Demasiada cantidad de
TGF-\beta1 conduce a la formación de tejido
cicatricial dérmico. Se ha demostrado que la neutralización de los
anticuerpos contra TGF-\beta1 inyectados en los
bordes de heridas en curación en ratas inhibe la cicatrización
patológica sin interferir en la tasa de curación de la herida o la
resistencia a la tracción de la herida (Shah, et al. (1992)
Lancet 339:213-214). Al mismo tiempo, hubo una
reducción de la angiogénesis, un número reducido de macrófagos y
monocitos en la herida, y una cantidad reducida de deposición
desorganizada de fibras de colágeno en el tejido cicatricial.
El TGF-\beta1 puede ser un
factor en el engrosamiento progresivo de la pared arterial que
resulta de la proliferación de células de músculo liso y la
deposición de la matriz extracelular en la arteria tras
angioplastia con balón. El diámetro de la arteria con reestenosis
puede reducirse un 90% por este engrosamiento, y dado que la mayor
parte de la reducción en el diámetro se debe a la matriz
extracelular más que a los corpúsculos celulares de músculo liso,
puede existir la posibilidad de abrir estos vasos hasta el 50%
simplemente reduciendo la extensa deposición de matriz
extracelular. En arterias de cerdo no lesionadas transfectadas in
vivo con un gen de TGF-\beta1, la expresión
del gen de TGF-\beta1 se asoció tanto con la
síntesis de matriz extracelular como con hiperplasia (Nabel, et
al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
90:10759-10763). La hiperplasia inducida por
TGF-\beta1 no fue tan extensa como la inducida con
PDGF-BB, pero la matriz extracelular fue más
extensa con transfectantes de TGF-\beta1. No se
asoció la deposición de matriz extracelular con hiperplasia
inducida por FGF-1 (una forma secretada de FGF) en
este modelo de cerdo de transferencia génica (Nabel (1993) Nature
362:844-846).
Existen varios tipos de cáncer en los que puede
ser perjudicial el TGF-\beta producido por el
tumor. Las células de cáncer de rata MATLylu (Steiner y Barrack
(1992) Mol. Endocrinol 6:15-25) y las células de
cáncer de mama humano MCF-7 (Arteaga, et al.
(1993) Cell Growth and Differ. 4:193-201) se
volvieron más tumorigénicas y metastásicas tras la transfección con
un vector que expresa el TGF-\beta1 de ratón. En
el cáncer de mama, se asocia un peor pronóstico con
TGF-\beta elevado (Dickson, et al. (1987)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid, et
al. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et
al. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211;
Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer
61:612-617; King, et al. (1989) J. Steroid
Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker,
et al. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644) y
la inducción de TGF-\beta1 por tratamiento con
tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cancer Res.
52:4261-4264) se ha asociado con fracaso del
tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama (Thompson, et
al. (1991) Br. J. Cancer 63:609-614). Los
anticuerpos anti-TGF-\beta1
inhiben el crecimiento de células de cáncer de mama humano
MDA-231 en ratones atímicos (Arteaga, et al.
(1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), un
tratamiento que se correlaciona con un aumento en la actividad de
linfocitos citolíticos naturales. Las células CHO transfectadas con
TGF-\beta1 latente también mostraron una
disminución de la actividad NK y un aumento del crecimiento tumoral
en ratones desnudos (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med.
172:1777-1784). Por tanto, el
TGF-\beta secretado por los tumores de mama puede
provocar una inmunosupresión endocrina. Las altas concentraciones
plasmáticas de TGF-\beta han demostrado que
indica un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama avanzado
(Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med.
328:1592-1598). Los pacientes con altos niveles de
TGF-\beta circulante antes de quimioterapia de
alta dosis y transplante autólogo de médula ósea tienen un alto
riesgo de enfermedad venooclusiva hepática (el
15-50% de todos los pacientes con una tasa de
mortalidad de hasta el 50%) y neumonía intersticial idiopática (el
40-60% de todos los pacientes). La implicación de
estos hallazgos es 1) que pueden usarse los niveles plasmáticos
elevados de TGF-\beta1 para identificar pacientes
en riesgo y 2) que la reducción de TGF-\beta1
podría disminuir la morbimortalidad de estos tratamientos comunes
para pacientes con cáncer de mama.
Muchas células malignas secretan el factor de
crecimiento
transformante-\beta(TGF-\beta),
un potente inmunosupresor, lo que sugiere que la producción de
TGF-\beta puede representar un importante
mecanismo de escape tumoral a la vigilancia inmunológica del
huésped. El establecimiento de una subpoblación de leucocitos con
una alteración de la señalización de TGF-\beta en
el huésped que porta un tumor ofrece un posible medio para la
inmunoterapia del cáncer. La regulación por disminución de la
secreción de TGF-\beta en células tumorales da
como resultado la restauración de la inmunogenicidad en el huésped,
mientras que la insensibilidad de las células T a
TGF-\beta da como resultado autoinmunidad y
diferenciación acelerada, de las que pueden requerirse elementos
con el fin de combatir tumores con autoexpresión de antígenos en un
huésped que ha desarrollado tolerancia. Se tratarán el fundamento,
enfoques y posibles dificultades de esta estrategia. Cáncer:
durante los primeros estadios de la carcinogénesis,
TGF-\beta1 puede actuar como un potente supresor
de tumores y puede mediar las acciones de algunos agentes
quimiopreventivos. Sin embargo, en algún punto durante el
desarrollo y la progresión de neoplasmas malignos, parecen escapar
células tumorales de la inhibición del crecimiento dependiente de
TGF-\beta en paralelo a la aparición de
TGF-\beta bioactivo en el microentorno. Por
tanto, la producción de TGF-\beta1 por células
malignas en tumores primarios parece aumentar con estadios
avanzados de la progresión tumoral. Los estudios en muchos de los
principales cánceres epiteliales sugieren que el aumento de la
producción de TGF-\beta por cánceres humanos se
produce como un acontecimiento relativamente tardío durante la
progresión tumoral. Además, este TGF-\beta
asociado con tumor proporciona a las células tumorales una ventaja
selectiva y promueve la progresión tumoral. Los efectos de
TGF-\beta sobre las interacciones célula/célula y
célula/estroma dan como resultado una mayor propensión a la
invasión y metástasis. El TGF-\beta asociado con
tumor puede permitir que las células tumorales escapen de la
vigilancia inmunitaria dado que es un potente inhibidor de la
expansión clonal de los linfocitos activados. También se ha
demostrado que TGF-\beta inhibe la producción de
angiostatina. Las modalidades terapéuticas contra el cáncer tales
como radioterapia y quimioterapia inducen la producción de
TGF-\beta activado en el tumor, seleccionando así
el crecimiento de células malignas que son resistentes a los
efectos inhibidores del crecimiento de TGF-\beta.
Por tanto, estos tratamientos contra el cáncer aumentan el riesgo y
aceleran el desarrollo de tumores con un aumento de su crecimiento e
invasividad. En esta situación, los agentes que seleccionan el
propio TGF-\beta1 como diana podrían ser una
estrategia terapéutica muy eficaz. Se ha demostrado que la
resistencia de las células tumorales a TGF-\beta1
anula gran parte de los efectos citotóxicos de la radioterapia y
quimioterapia y la activación dependiente del tratamiento de
TGF-\beta en el estroma puede ser incluso
perjudicial ya que puede hacer el microentorno más propicio para la
progresión tumoral y contribuye al daño tisular que conduce a
fibrosis. Es probable que el desarrollo de un agente neutralizante
de TGF-\beta1 sea beneficioso para el tratamiento
de un cáncer con progresión solo o en combinación con otras
terapias.
Las células epiteliales y hematopoyéticas tienen
un alto recambio y sus células progenitoras se dividen
continuamente, convirtiéndolas en dianas principales para cambios
genéticos y epigenéticos que conducen a la transformación celular y
tumorigénesis. Los cambios consiguientes en la capacidad de
respuesta y el comportamiento celular resultan no sólo de
alteraciones genéticas tales como la activación de oncogenes o la
inactivación de genes supresores de tumores, pero también de la
producción alterada de, o la capacidad de respuesta a, factores de
diferenciación y crecimiento estimuladores o inhibidores.
Entre éstos, el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-beta) y sus efectores de
señalización actúan como determinantes clave del comportamiento de
las células de carcinoma. Los efectos autocrinos y paracrinos de
TGF-beta sobre las células tumorales y el
microentorno del tumor ejercen influencias tanto positivas como
negativas sobre el desarrollo de cáncer.
En consecuencia, se ha considerado la ruta de
señalización de TGF-beta como una ruta supresora de
tumores y un promotor de la progresión y la invasión tumoral.
Derynck, R., Akhurst, R. & Balmain, A., TGF-beta
signaling in tumor suppression and cancer progression, Nature
Genetics, Vol. 29, octubre de 2001.
La invención descrita en el presente documento
se refiere a compuestos de la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es piridilo no sustituido o sustituido;
furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o
sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los
siguientes: alquilo (C1-C6); alquenilo
(C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil
(C1-C6)tio, trifluorometilo, halógeno,
N-morfolino o feniltio;
R2 es quinolilo no sustituido o sustituido;
fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o
sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no
sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido;
indolilo no sustituido o sustituido; no sustituido o sustituido;
benzofurilo no sustituido o sustituido; dihidrobenzofurilo no
sustituido o sustituido; dihidrobenzo[1,4]dioxanilo no
sustituido o sustituido; benzodioxolanilo no sustituido o
sustituido; benzotiofenilo no sustituido o sustituido;
2-aminobencimidazolilo no sustituido o sustituido;
imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido o
sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente
uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo
(C1-C6), alquenilo (C2-C6),
alquinilo (C2-C6), alquilhaluro
(C1-C6), alcoxilo (C1-C6),
alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo
(C2-C6), alquil (C1-C6)tio,
alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil
(C1-C6)sulfonilo, alquil
(C1-C6)amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, alcoxi
(C1-C6)carbonilo, N-alquil
(C1-C6)carbamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo,
aminooxilo, N-alquil
(C1-C6)aminooxilo,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo,
alcanoílo (C2-C6), alcanoíloxilo
(C2-C6), alcanoil
(C2-C6)amino, N-alquil
(C1-C6)-alcanoil
(C2-C6)amino, alquenoil
(C3-C6)amino, N-alquil
(C1-C6)-alquenoil
(C3-C6)amino, alquinoil
(C3-C6)amino, N-alquil
(C1-C6)-alquinoil
(C3-C6)amino, sulfamoílo,
N-alquil (C1-C6)sulfamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo,
alcano (C1-C6)sulfonilamino,
N-alquil
(C1-C6)-alcano(C1-C6)sulfonilamino,
carboxamida, fenilo, tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno,
ciano, piridinilo, arilalquilo, hidroxilo,
N-pirrolidino, N-morfolino,
carboxilo,
[5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo,
6-metil-piridazin-3-il-oxilo,
(5-oxo-2-pirrolidinil)metoxilo,
2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo),
N,N-dialquilcarbamoiloxilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
4-fluorofenilo,
3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula:
en la que: X_{1} es O, N, S,
SO_{2}, NR_{13}, C(O), o enlace; Q_{1} es hidrógeno,
fenilo,
5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo),
C(O)Q_{5}, o piridilo cuando m y n son
independientemente 0-2, excepto que cuando uno es 0
el otro no puede ser 0; Q_{1} es OR_{11}, NR_{11}R_{12},
halógeno, N-morfolino,
N-piperazino-N'R_{13},
N-imidazolilo, N-pirazolilo,
N-triazolilo,
N-(4-piperidinilpiperidina), SO_{2}R_{14},
SOR_{14}, NHSO_{2}R_{15}, acetamido,
N-ftalimido, N-oxazolidino,
N-imidazolino, N-benzoxazolidino,
N-pirolidinonilo,
N(N'-metilbencimidazolino),
N,N-dialquil
(C1-C4)aminoalcoxilo (C1-C4),
N-bencimidazolino; cuando m y n son
independientemente 0-2, pero uno o el otro de m o n
no es 0; Qs es hidroxilo, metoxilo, amino, dietilamino,
dimetilamino; R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(C1-C6); R_{11} y R_{12} son independientemente
hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo
(C1-C6), arilalquilo, cicloalquilo
(C3-C8), cicloalquil
(C3-C8)metilo,
4-(N-metilpiperidinilo), piridilo, o R_{11} y
R_{10} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7
miembros, o R_{11} y R_{12} pueden tomarse juntos para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{13} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), 2-metoxifenilo,
2-pirimidinilo; R_{14} es
2-pirimidinilo,
N-metil-2-imidazolilo,
4-clorofenilo, 2-piridilmetilo;
R_{15} es alquilo (C1-C6),
N-metil-4-imidazolilo;
R_{16} es hidrógeno, halógeno, arilalquilo o arilo, o un grupo de
la
fórmula:
en la que: Q_{2} es hidrógeno,
4-imidazolilo, o C(O)NR_{24}R_{25}
cuando o y p son independientemente 0-2; Q_{2} es
OR_{23}, NR_{24}R_{25}, o N-morfolino, cuando
o y p son independientemente 0-2, pero uno o el
otro de o ó p no es 0; R_{20} es hidrógeno, o alquilo
(C1-C6); R_{21} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), o R_{21} y R_{20} pueden tomarse
juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{22} es
hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilalquilo, arilo, o
R_{21} y R_{22} pueden tomarse juntos para constituir un anillo
de 3, 4, 5, 6, 7 miembros; R_{23} es hidrógeno o alquilo
(C1-C6); R_{24} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), o R_{24} y R_{25} pueden tomarse
juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{24}
y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7
miembros; R_{25} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o
acetilo, o un grupo de la
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R_{30} es hidrógeno, o
alquilo (C1-C6); R_{31} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), 2-piridilo, piridilmetilo,
amino, o hidroxilo, o un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
-NR_{32}R_{33}
\newpage
en la que: R_{32} y R_{33} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
(C1-C6), acetilo, alquil
(C1-C4)sulfonilo, o R_{32} y R_{33}
pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros,
o un grupo de la
fórmula:
en la que: X_{2} es CH_{2}, O,
o N; q es 2-3; Q_{3} es NR_{36}R_{37}, o
OR_{38}, y R_{35} es hidrógeno, o R_{35} y Q_{3} pueden
tomarse juntos para formar un anillo de 5 miembros; R_{36},
R_{37} y R_{38} son cada uno independientemente hidrógeno, o
alquilo (C1-C6), o un grupo de la
fórmula:
en la que: X_{3} es ciano,
carboxamida, N,N-dimetilcarboxamida,
N,N-dimetiltiocarboxamida,
N,N-dimetilaminometilo,
4-metilpiperazin-il-metilo
o carboxilato, o un grupo de la
fórmula:
en la que: Q_{6} es NR_{41}
R_{42}; r es 2-3; R_{40} es hidrógeno, o alquilo
(C1-C6); R_{41} y R_{42} son hidrógeno, alquilo
(C1-C6), o R_{41} y R_{40} pueden tomarse juntos
para formar un anillo de 6 ó 7 miembros, o un grupo de la
fórmula:
en la que: Q_{7} es hidroxilo,
metoxilo, dimetilamino, o
N-piperidinilo;
y en la que R_{7} es hidrógeno; bencilo;
arilo; alquilo (C1-C4); halógeno;
-CO_{2}-alquilo (C1-C4);
-CONR_{6}R_{6}; alcohol (C1-C4);
-SO_{2}-alquilo (C1-C4);
-COR_{8};
en la que R_{6} es
alquil(C1-C.)R_{9}; R_{8} es alquilo
(C1-C4) o alquenilo (C2-C4); y
R_{9} es NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} son cada
uno independientemente alquilo (C1-C4);
y las sales y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos son útiles para el tratamiento
del cáncer y otros estados patológicos influidos por TGF beta,
tales como fibrosis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer,
curación de heridas, infección del VIH, reestenosis e inflamación,
que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, artritis, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, colitis ulcerosa, etc., inhibiendo
TGF-\beta en un paciente que lo necesita
administrando dicho(s) compuesto(s) a dicho
paciente.
Los términos químicos generales usados en el
presente documento tienen sus significados habituales. Por ejemplo,
tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo
(C_{1}-C_{4})", solo o en combinación, indica
un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal
o de cadena ramificada constituido por átomos de carbono e
hidrógeno, ejemplos del cual son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, terc-butilo, y
similares. El término "dimetilo geminal" representa dos grupos
metilo unidos en la misma posición de sustitución. El término
"cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término
"cicloalquilo C_{3}-C_{6} espirocondensado"
se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}
tal como se definió anteriormente unido a un átomo de carbono a
través de un enlace espiro.
\global\parskip0.880000\baselineskip
El término "alcoxilo
C_{1}-C_{4}", solo o en combinación, indica
un grupo alquilo tal como se definió previamente, que está unido a
través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,
terc-butoxilo, y similares. El término "alquil
(C_{1}-C_{4})tio", solo o en
combinación, indica un grupo alquilo tal como
se definió previamente y está unido a través de un átomo de azufre, e incluye metiltio, etiltio, isobutiltio, y similares.
se definió previamente y está unido a través de un átomo de azufre, e incluye metiltio, etiltio, isobutiltio, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "halo" o "halógeno" representa flúor, cloro, bromo
o yodo. El término "hidroxilo", solo o en combinación,
representa un resto -OH. El término "carboxi" o
"carboxilo" se refiere a un ácido carboxílico. El término
"carboxamida" se refiere a un carbonilo sustituido con un resto
-NH_{2}. El término "oxo" se refiere a un grupo
carbonilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heteroarilo" significa un resto arilo, que contiene
1-5 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Los
ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo,
piranilo, tiopiranilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, tiazolilo,
triazinilo, ftalimidilo, indolilo, purinilo y benzotiazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "arilo" representa un fenilo o naftilo sustituido o no
sustituido. Arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, carboxilo,
alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, carboxamida,
trifluorometilo, hidroximetilo, y hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}).
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y
ciclooctilo. El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente" se
refiere a un cicloalquilo C_{3}-C_{8} tal como
se define en el presente documento no sustituido o sustituido con
uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo,
carboxilo, alcoxilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, halógeno, carboxamida, trifluorometilo,
hidroximetilo, y hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}).
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heterociclo saturado" se toma para que sea un anillo
de 4-9 miembros que contiene nitrógeno y
opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
azufre. El término "heterociclo saturado sustituido
opcionalmente" se toma para que sea un heterociclo saturado tal
como se define en el presente documento no sustituido o sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo,
carboxilo, alcoxilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, halógeno, carboxamida, trifluorometilo,
hidroximetilo, y hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}).
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a
cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas,
de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, y hexilo. El término
"alquilo C_{1}-C_{6}" incluye dentro de su
definición los términos "alquilo
(C_{1}-C_{4})" y "alquilo
C_{1}-C_{3}".
"Alquenilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a una cadena alifática insaturada, divalente, lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita
a, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo,
isobutilenilo, t-butilenilo, pentilenilo,
isopentilenilo, hexilenilo. "Alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo"
representa una cadena de alcoxilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificada, tal como se definió anteriormente, que está
unida a través del átomo de oxígeno a un resto carbonilo. Los grupos
alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo
típicos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
t-butoxicarbonil y similares.
El término "di(alquil
C_{1}-C_{6})amino" se refiere a un
grupo de la fórmula:
en la que cada grupo R representa
independientemente un grupo "alquilo
C_{1}-C_{6}", tal como se definió
anteriormente.
Un "fenilo sustituido opcionalmente" es un
anillo de fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a 5
sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, por
ejemplo: halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
trifluorometilo, nitro, y ciano.
Un "bencilo sustituido opcionalmente" es un
anillo de bencilo que no está sustituido o está sustituido con 1 a
5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, por
ejemplo: halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, nitro y
ciano.
"Fenoxicarbonilo" se refiere al grupo:
fenil-O-C(O)-. "Arilo"
se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14
átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o
múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o
antracenilo).
A menos que esté restringido de otro modo por la
definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden
estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, más
preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, acetilo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, -S(O)_{m}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), y
-S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó
2.
"Arilalquilo" se refiere a grupos arilo
unidos a grupos alquilo, que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos
de carbono en el resto alquilo y de 6 a 10 átomos de carbono en el
resto arilo. Se ejemplifican tales grupos arilalquilo por bencilo,
fenetilo y similares.
A menos que esté restringido de otro modo por la
definición para arilalquilo, tales grupos arilalquilo pueden estar
sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, más
preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, carbamoílo, pirrolidinilo,
-S(O)_{m}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), y
-S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó 2.
Los grupos arilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente en el
resto arilo, el resto alquilo, o tanto el resto arilo como el resto
alquilo.
El término "heterociclo" representa un
anillo monocíclico de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido, o
un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros que está
saturado o insaturado y que está constituido por átomos de carbono
y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y que incluye un grupo
bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno a
otro heterociclo tal como se definió anteriormente.
El término "heteroarilos" representa los
anillos heterocíclicos definidos anteriormente que están condensados
a un anillo de benceno a otro heterociclo tal como se definió
anteriormente.
A menos que esté restringido de otro modo por la
definición para el sustituyente heterocíclico, tales heterociclos
pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 8 sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano,
hidroxilo, acetilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo sustituido opcionalmente,
fenetilo, fenoxilo, fenoxicarbonilo, bencilo sustituido
opcionalmente, 1,1-difenilmetilo, oxo, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, piridilo,
(pirrolidinil)alquilo C_{1}-C_{6}, y
(piridil)alquilo C_{1}-C_{6},
di(alquil C_{1}-C_{6})amino,
trifluorometilo, trifluorometoxilo,
-S(O)_{m}-(alquil C_{1}-C_{6}),
y -S(O)_{m}-(fenilo), en los que m puede ser 0, 1 ó
2.
Los ejemplos de tales heterociclos incluyen
azepinilo, azetidinilo, benzazepinilo, bencimidazolilo,
benzoazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzopiranilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, dihidropirazolooxazinilo,
dihidropirazolooxazolilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, isoindolinilo,
isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo,
isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, ftalimidilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo,
piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo,
pirrolopirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo,
tiazolinilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo,
triazolilo y similares.
Los heterociclos preferidos incluyen:
benzodioxolilo, dihidropirrolopirazolilo, piridilo, quinolinilo.
Los párrafos anteriores pueden combinarse para
definir otras clases de compuestos preferidas.
Los compuestos de fórmula I son útiles para el
tratamiento de trastornos de mamíferos, y el mamífero preferido es
un ser humano.
El experto en la técnica apreciará que la
introducción de determinados sustituyentes producirá asimetría en
los compuestos de fórmula I. La presente invención contempla todos
los enantiómeros y mezclas de enantiómeros, incluyendo racematos.
Se prefiere que los compuestos de la invención que contienen centros
quirales sean enantiómeros individuales. La presente invención
contempla además todos los diastereómeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4-[2-(6-Etil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
éster metílico del ácido
[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,
(2-dimetilamino-etil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzofuran-2-carboxílico,
\global\parskip0.950000\baselineskip
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-etoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
2-(6-etoxi-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina,
7-bencil-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,
ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,
4-[2-(6-etilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-fenilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
3-(4-metilsulfanil-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
dimetil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ilsulfanil}-etil)-amina,
dimetilamida del ácido
2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,
dimetilamida del ácido
2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,
4-[2-(6-vinil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-amina,
6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2-il-amina,
[3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol,
6-aliloximetil-3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
3-(4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-propionamida,
N-(2-dimetilamino-etil)-3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
hidrazida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-hidroxi-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
metilamida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-etoxi-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-imidazol-1-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2-morfolin-4-il-etil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
amida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
dimetil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina,
diisopropil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-pirrol-1-il-etoxi)-quinolina,
dimetil-(1-metil-2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}etil)-amina,
metil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il-oxi}-propil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-quinolina,
dietil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,
dimetil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,
diisopropil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina,
1-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propiónico,
dietil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
etil-metil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-quinolina,
7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,
dietil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
dimetil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos ejemplificados anteriormente son
solamente representativos de la invención y no son limitantes en
modo alguno.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de procedimientos, algunos de los
cuales se ilustran en los esquemas a continuación. Un experto en la
técnica reconocerá que las etapas individuales en los siguientes
esquemas pueden variarse para proporcionar los compuestos de fórmula
I. A continuación se tratan algunas de estas variaciones.
El orden particular de las etapas necesarias
para producir los compuestos de fórmula I es dependiente del
compuesto particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida
y la labilidad relativa de los restos sustituidos. En los
siguientes esquemas se han eliminado algunos sustituyentes con fines
de claridad y no se pretende limitar la enseñanza de los esquemas
en modo alguno.
Esquema
I
El esquema I representa una ciclación de sales
de 1-amino-piridinio sustituidas
opcionalmente de fórmula (2), y etanonas sustituidas opcionalmente
de fórmula (1) en la formación de la fórmula I. La reacción de
ciclación de las etanonas sustituidas opcionalmente de fórmula (1)
con la sal de 1-amino-piridinio, en
la que el contraión, Z, puede ser un halógeno o un
trialquilbencenosulfonato, se lleva a cabo generalmente con una base
orgánica, tal como trietilamina, DBU, o preferiblemente
diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como etanol a
temperaturas elevadas. El producto de fórmula I puede aislarse y
purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como precipitación, filtración, extracción, evaporación,
trituración, cromatografía y recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
El esquema II representa una acilación de un
compuesto aromático y/o heteroaromático apropiado de fórmula (3) y
un compuesto carbonilo apropiado de fórmula (5) para dar un
compuesto de fórmula (1). Los compuestos aromáticos y/o
heteroaromáticos de fórmula (3) están disponibles comercialmente o
pueden producirse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
La acilación de fórmula (3) necesita que R_{8}, de fórmula (5),
sea un grupo saliente adecuado, tal como alcoxilo
C_{1}-C_{6}, amino-disustituido,
halógeno, tioéter C_{1}-C_{6}, preferiblemente
amino-disustituido. Normalmente se lleva a cabo la
reacción en presencia de una base adecuada que puede producir un
anión del compuesto de fórmula (3), tal como diisopropilamida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio,
bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio, hidruro de sodio,
hidruro de litio, hidruro de potasio, alcóxidos de sodio (metóxido
de sodio, o etóxido de sodio) o alcóxidos de potasio (metóxido de
potasio o etóxido de potasio), siendo la base preferida la
bis(trimetilsilil)amida de potasio. En general, la
reacción se lleva a cabo en disolventes adecuados, tales como
tetrahidrofurano y tolueno o una combinación de ellos, a
temperaturas de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente. El
producto, fórmula (1), puede aislarse y purificarse mediante
técnicas bien conocidas en la técnica, tales como precipitación,
filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y
recristalización. Otra variación de la acilación es usar un
compuesto de nitrilo de fórmula (4) en lugar de los compuestos
metílicos aromáticos o heteroaromáticos de fórmula (3). El producto
intermedio, cianocetona, puede transformarse en la fórmula (1)
mediante la hidrólisis del grupo nitrilo y después la posterior
descarboxilación. En general, la cianocetona se disuelve en una
disolución ácida de haluro de hidrógeno, preferiblemente cloruro de
hidrógeno. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de
aproximadamente ambiente a reflujo durante aproximadamente 24 horas.
Este tipo de reacción es muy conocida y apreciada en la técnica
(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copiright
1989, VCH, pág. 993). Los compuestos de fórmula (4) pueden
obtenerse mediante tratamiento del grupo metílico aromático o
heteroaromático con un reactivo halogenante, tal como
N-halosuccinimidas, preferiblemente
N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono y
haciendo reaccionar posteriormente el producto intermedio de
halometileno aromático con una fuente de nitrilo, tal como cianuro
de litio, cianuro de potasio o cianuro de trimetilsililo,
preferiblemente cianuro de sodio. La reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas para
proporcionar compuestos de acetonitrilo de fórmula (4), (Larock, R.
C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH,
pág. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
III
En el esquema I, se emplean las sales de
1-amino-piridinio sustituidas
opcionalmente de fórmula (2) en la formación de la fórmula I. Estas
sales están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse
combinando de forma general la piridina sustituida apropiada de
fórmula (7) con una
trialquil-bencenosulfononilhidroxilamina
preferiblemente
O-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-hidroxilamina
en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Estas sales
pueden aislarse y purificarse mediante precipitación con un
disolvente no polar tal como hexanos.
Esquema
IV
Para elaborar más la sustitución para compuestos
de fórmula I en la funcionalidad de R2, puede seguirse el esquema
N. El esquema IV representa la formación del núcleo de
pirazolopiridina mediante la ciclación de un carboxiéster
propiónico sustituido adecuado, seguida de una hidrólisis típica del
éster (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª
Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pág.
1959-1968) hasta obtener el ácido carboxílico, y
una halodescarboxilación, referencia para dar la fórmula (9), en la
que X es un halógeno. El procedimiento de ciclación es similar al
que se describió previamente en el esquema I, con la excepción de
que la base preferible es DBU y el disolvente debe ser acetonitrilo.
Con un halógeno en la posición C3 del anillo de pirazolopiridina,
puede realizarse una reacción de acoplamiento con un derivado de
ácido borónico de fórmula (10). Este tipo de reacción de
acoplamiento es muy conocida en la técnica (Larock, R. C.,
Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John
Wiley & Sons, pág. 104-107).
Esquema
V
El esquema V representa una reacción de
carbonilación para la formación de compuestos de fórmula (5) y (13),
en las que R8 es un grupo saliente adecuado tal como alcoxilo
C_{1}-C_{6}, amino-disustituido,
halógeno, tioéter C_{1}-C_{6}, preferiblemente
alcoxilo C_{1}-C_{6}. Se usan los compuestos de
fórmula (11) y (12) en la formación de la fórmula (5) y (13),
respectivamente. El grupo carbonilo de la fórmula (5) y (13) pueden
experimentar además una transformación sintética para
interconvertirse entre los grupos salientes R8, habiéndose descrito
previamente los R8. El grupo Y puede ser un haluro aromático o
heteroaromático y la reacción puede llevarse a cabo en presencia de
un monóxido de carbono, un nucleófilo adecuado, tal como una amina o
un alcohol, con un catalizador de paladio (0) o paladio (II), tal
como
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II): diclorometano,
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0),
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato
de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0), tris-(bencilidenacetona)dipaladio (0), dicloruro de
paladio, bis(trifluoroacetato) de paladio, o preferiblemente
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II):diclorometano. Todos los reactivos de los reactivos se
combinan en un disolvente adecuado, normalmente tetrahidrofurano,
tolueno o etilenglicol dimetil éter, se agitan a temperaturas de
aproximadamente 0ºC a 80ºC. Todos los productos pueden aislarse y
purificarse mediante las técnicas que se describieron
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
El esquema VI representa la manipulación de
compuestos de hidroxi-arilo de fórmula (15) para
otras alquilaciones y transformaciones para permitir el alcance de
esta invención, en la que el/los grupo(s) R se describieron
previamente. Se muestran conversiones representativas en el esquema
VI.
El esquema VI representa la desprotección de un
grupo hidroxi-aromático protegido de fórmula (14)
para dar un compuesto de fórmula (15), en el que el grupo "Pg"
puede ser un alcóxido. La desprotección es muy conocida y apreciada
en la técnica (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in
Organic Synthesis, copiright 1991, John Wiley and Sons, Inc., págs.
146-149). El producto de fórmula (15) puede aislarse
y purificarse mediante las técnicas que se describieron
previamente.
El esquema VI representa también la
transformación de un compuesto de aril éter de fórmula (15) para dar
los compuestos de fórmula (I). La formación de un aril éter es muy
conocida y apreciada en la técnica (March, J., Advanced Organic
Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., págs.
342-343, 589, y Mundy, B. P., Ellerd, M. G. Name
Reactions and Reagents in Organic Synthesis, copyright 1988, John
Wiley and Sons, Inc., pág. 242, 530; Sawyer, J.S., Schmittling,
E.A., Palkowitz, J.A., Smith, III, W.J., J. Org. Chem., 1998, 63,
6338-6343). Los productos pueden aislarse y
purificarse mediante las técnicas que se describieron
anteriormente.
El esquema VI representa además una alquilación
de un compuesto de fórmula (15) para dar un compuesto sustituido de
forma variable de fórmula (16), en la que el/los grupo(s)
saliente(s) "Lg" y "Lg"' pueden incluir tales
grupos salientes, pero no se limitan a, haluros, iones oxonio,
percloratos de alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato,
fluorosulfonatos de alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y
ésteres sulfónicos, preferiblemente mesilato o tosilato, si
"Lg" y "Lg"' no son el mismo grupo. Normalmente, se hace
reaccionar el compuesto apropiado de fórmula (15) con una base
adecuada que pueda formar el anión del fenol, tal como carbonato de
litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio,
siendo el carbonato de cesio la base preferida, en presencia de un
compuesto de fórmula (17). La reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilacetamida o tolueno, o preferiblemente
N,N-dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente 0ºC a
100ºC. Los productos pueden aislarse y purificarse mediante las
técnicas que se describieron anteriormente.
Finalmente, el esquema VI representa la
sustitución nucleófila del grupo saliente "Lg", por un
nucleófilo para formar un compuesto de la fórmula (16). La
sustitución nucleófila es muy conocida y apreciada en la técnica
(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley
and Sons, Inc., págs. 255-446). Normalmente, se
hace reaccionar el compuesto de fórmula (16) con un nucleófilo de
fórmula (17), que es normalmente, pero no se limita a, aminas
primarias, aminas secundarias, alcoholes o tioles. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o tolueno, o preferiblemente
N,N-dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente 0ºC a
100ºC. Los productos pueden aislarse y purificarse mediante las
técnicas que se describieron anteriormente.
Un experto en la técnica puede apreciar varias
transformaciones que pueden aplicarse al procedimiento sintético
para la producción de productos intermedios útiles y reactivos.
Puede completarse una elaboración adicional mediante la
transformación de los grupos funcionales apropiados, tal como la
transformación de un carboxiléster en una amida, intercambio de
alcoxilos de halógeno (Larock, R. C., Comprehensive Organic
Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons,
págs. 893-894), hidrólisis de un carboxiléster
(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed.,
copyright 1999, John Wiley & Sons, págs.
1959-1968), adiciones promovidas por paladio
(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed.,
copiright 1999, John Wiley & Sons, págs.
1685-1687), O-alquilaciones (Larock,
R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed., copyright
1999, John Wiley & Sons, págs. 890-893) y un
intercambio nucleófilo de halógenos-aromáticos
(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Ed.,
copyright 1999, John Wiley & Sons, págs.
779-780). Estos tipos de transformaciones de grupos
funcionales son muy conocidos y apreciados en la técnica.
Un experto en la técnica también apreciará que
los productos intermedios que contienen amina pueden protegerse con
diversos grupos protectores tales como un grupo formilo, acetilo o
preferiblemente un resto terc-butoxicarbonilo. El
experto en la técnica conoce bien las técnicas para la introducción
de estos grupos. El experto en la técnica apreciará que los grupos
protectores de nitrógeno pueden eliminarse en cualquier momento
conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente
invención. Los métodos de formación y eliminación de un grupo
protector de amino se conocen bien en la técnica (véase por
ejemplo: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991, Capítulo 7).
El experto en la técnica apreciará que los
grupos salientes apropiados para los productos intermedios de
hidroxilo pueden incluir haluros, iones oxonio, percloratos de
alquilo, ésteres de amonioalcanosulfonato, fluorosulfonatos de
alquilo, nonaflatos, tresilatos, triflatos y ésteres sulfónicos,
preferiblemente mesilato o tosilato. El experto en la técnica
conoce bien las técnicas para la introducción de estos grupos.
(Véase, por ejemplo: March, "Advanced Organic Chemistry", John
Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1992, págs.
352-362). El compuesto de hidroxilo se disuelve
entonces en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano,
dietil éter o N,N-dimetilformamida y se hace
reaccionar con una base fuerte, tal como hidruro de potasio o
hidruro de sodio. La reacción se realiza bajo nitrógeno a
aproximadamente 0ºC y se agita durante de 30-120
minutos. Estos compuestos pueden aislarse y purificarse mediante
técnicas convencionales.
Muchos de los compuestos de la presente
invención no son sólo inhibidores de TGF-beta, sino
que también son productos intermedios útiles para la preparación de
compuestos adicionales de la presente invención. Por ejemplo, las
aminas secundarias, pueden acilarse, alquilarse o acoplarse con
ácidos carboxílicos o aminoácidos simples en condiciones estándar.
Además, los restos de éster pueden reducirse hasta los alcoholes
correspondientes. Estos alcoholes pueden activarse y desplazarse
después por varios nucleófilos para proporcionar otros compuestos
de la invención. El experto en la técnica también apreciará que no
todos los sustituyentes en los compuestos de fórmula I tolerarán
determinadas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los
compuestos. Estos restos pueden introducirse en cualquier momento
conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y luego
desprotegerse como sea necesario o como se desee. Además, el
experto en la técnica apreciará que en muchas circunstancias, el
orden en que se introducen los restos no es crítico.
Las preparaciones y los ejemplos siguientes
ilustran además la preparación de compuestos de la presente
invención y no deben interpretarse en modo alguno como que limitan
el alcance. Los expertos en la técnica reconocerán las diversas
modificaciones que pueden realizarse sin apartarse del espíritu y
alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la
memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la
técnica a los que concierne esta invención.
Los términos y abreviaturas usados en las
presentes preparaciones y ejemplos tienen sus significados normales
a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo "ºC",
"N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC",
"IR", "EM(FD)", "EM(ES)",
"EM(FIA)", "EM(FAB)", "EM(EI)",
"EM(ES)", "UV", y "RMN de ^{1}H", se
refieren a grados Celsius, normal o normalidad, milimol o
milimoles, gramo o gramos, mililitro o mililitros, molar o
molaridad, cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría
infrarroja, espectrometría de masas por desorción de campo,
espectrometría de masas por pulverización iónica, espectrometría de
masas por análisis de inyección de flujo, espectrometría de masas
por bombardeo de átomos rápidos, espectrometría de masas por impacto
electrónico, espectrometría de masas por electropulverización,
espectrometría ultravioleta, espectrometría de resonancia magnética
nuclear de protón, respectivamente. Además, sólo es de interés la
absorción máxima enumerada para los espectros de IR y no todos los
máximos observados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgan con argón
2-bromo-6-metilpiridina
(0,5 g, 2,9 mmol) y trimetilsililacetileno (0,29 g, 2,9 mmol) en
Et_{3}N (15 ml). Después se añaden Cul (11 mg, 0,06 mmol) y
(PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (42 mg, 0,06 mmol) y se agita la
reacción bajo argón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
elimina el disolvente a vacío y se diluye el residuo en EtOAc (50
ml) y agua (50 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con
salmuera. Se elimina el disolvente para proporcionar un aceite
oscuro. Se diluye este aceite en MeOH (50 ml) y se trata con una
disolución de NaOH 1 N (10 ml) y se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. Después se acidifica la fase acuosa hasta
pH=4 con HCl 1 N y se extrae con diclorometano. Se elimina el
disolvente a vacío para proporcionar 1,16 g (24%) como un aceite
amarillo claro usado tal cual en las reacciones siguientes. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (d,
1H), 3,12 (s, 1H), 2,55 (s, 1H). EM ES^{+} m/e 118,1 (M+1).
Mediante el procedimiento de la preparación 1 se
sintetizaron los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una disolución de
2-etinil-6-metil-piridina
(0,5 g, 4,3 mmol) en THF (20 ml) hasta -78ºC y se trata con
n-butilitio 1,6 M en hexanos (2,9 ml, 4,7 mmol) y se
agita durante 0,5 horas. Se trata entonces esta disolución con
cloroformiato de etilo (2,85 ml, 30 mmol) y se agita durante 3 horas
mientras que la disolución se enfría hasta temperatura ambiente. Se
diluye la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae
con EtOAc. Se concentra el disolvente para proporcionar 0,67 g
(83%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. UV (EtOH
al 95%) \lambda_{max} 286 nm (\varepsilon 10977), 238 nm
(\varepsilon 9757). Masa exacta calculada por
EM-TOF ES^{+} para C_{11}H_{11}NO_{2} (P+1):
m/z = 190,0868. Hallada: 190,0864.
Mediante el procedimiento de la preparación 4 se
sintetizaron los siguientes compuestos:
Se trata una disolución de éster etílico del
ácido
(6-metil-piridin-2-il)-propiónico
(0,62 g, 3,3 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio
(0,8 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo (15 ml) con DBU (0,5 ml, 3,3 mmol)
y se calienta hasta reflujo durante 0,5 horas. Se concentra la
reacción hasta obtener un sólido oscuro y se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (1:1 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar 0,224 g (24%) del producto deseado como un
sólido amarillo. EM ES^{+} m/e 282,2 (M+1). UV (EtOH al 95%)
\lambda max 275 nm (\varepsilon 13005), 234 nm (\varepsilon
26550), 225 nm (\varepsilon 26057). Masa exacta calculada por
EM-TOF ES^{+} para
C_{11}H_{11}NO_{2}(P+1): m/z=282,1243. Hallada:
282,1244. Anál. calc. para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}: C,
68,31; H, 5,37; N, 14,94. Hallado: C, 68,04; H, 5,28; N, 14,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una disolución de éster etílico del
ácido
2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
(0,18 g, 0,6 mmol) en EtOH (10 ml) con una disolución de NaOH 2 N
(3 ml) y se pone a reflujo durante 3 horas. Se concentra la
reacción hasta obtener un sólido amarillo y se diluye con HCl 1 N
(30 ml). Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml)
y se seca la disolución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtra
la disolución y se elimina el disolvente a vacío proporcionando
0,152 g (94%) del producto deseado como un sólido blanco. EM
ES^{+} m/e 254,1 (M+1). UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 284 nm
(\varepsilon 23625), 244 nm (\varepsilon 24036). Masa exacta
calculada por EM-TOF ES^{+} para
C_{14}H_{11}N_{3}O_{2} (P+1): m/z = 254,0930. Hallada:
254,0919. Anál. calc. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{2}: C, 66,40;
H, 4,38; N, 16,59. Hallado: C, 66,22; H, 4,42; N, 16,25.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una disolución de ácido
2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
(0,92 g, 3,6 mmol), bicarbonato de sodio (1,04 g, 12,4 mmol) y
N-bromosuccinimida (0,71 g, 4,0 mmol) en DMF (25 ml)
durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se diluye la
reacción con agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 15 ml). Se
lava la fase orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio.
Se elimina el disolvente a vacío proporcionando 0,91 g (87%) del
producto deseado como un sólido verde oscuro. UV (EtOH al 95%)
\lambda_{max} 282 nm (\varepsilon 12089), 233 nm
(\varepsilon 21813). Masa exacta calculada por
EM-TOF ES^{+} para C_{13}H_{10}BrN_{3}
(p+1): m/z = 288,0136. Hallada: 287,0058. Anál. calc. Para
C_{13}H_{10}BrN_{3}: C, 54,19; H, 3,50; N, 14,58. Hallado: C,
54,10; H, 3,60; N, 14,48.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-bromopiridina (20 g, 127 mmol) en THF (200 ml) a
temperatura ambiente se añade una disolución de cloruro de
isopropilmagnesio 2 M en THF (64 ml, 127 mmol). Se agita la mezcla
resultante durante 2 horas, se trata con trietilamina (20 ml),
seguido inmediatamente por cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 127
mmol) y se agita la mezcla resultante durante 18 horas a
temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con agua (200 ml) y se
extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Se concentra la mezcla a vacío y se
purifica sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 50/50). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,17 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,25
(dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,12 (s, 3H).
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Se disuelve 4-etoxianilina (15
g, 109 mmol) en dioxano (1 l) y se enfría hasta 0ºC en un baño de
hielo. A esta mezcla se añade H_{2}SO_{4} (12 ml, 219 mmol)
gota a gota con agitación y calentamiento a 100ºC. Se añade agua (2
ml) seguida por metil vinil cetona (13 ml, 163 mmol, en 125 ml de
dioxano) gota a gota durante 2 horas. Se calienta la mezcla durante
1 hora tras la adición y después se enfría. Se añaden al residuo 1,5
eq. de Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M hasta que el pH es 8. Se separa
la fase orgánica, se condensa hasta obtener un aceite y se purifica
sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 50/50).
Se aísla el producto deseado como 6 g de un
sólido (30%). EM-TOF ES^{+} (M+1) 188,1079.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-etoxi-4-metil-quinolina
(360 mg, 2,0 mmol) en THF a -78ºC se añade diisopropilamida de
litio 1,5 M (4,6 ml, 7,0 mmol) gota a gota y se agita durante 1
hora. Se añade entonces
metoxi-metil-amida del ácido
6-metil-piridin-2-carboxílico
(430 mg, 2,4 mmol), y se agita la mezcla durante 30 minutos a -78ºC
antes de extinguirla con HCl 1 N (5 ml). Se neutraliza con
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se
seca entonces la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra a
vacío. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice del producto
bruto (se eluye con hexano/EtOAc 50/50) dando 120 mg (20%) del
compuesto del título. EM ES^{+} m/e 307,1 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una disolución de
4-bencil piridina (0,6 g, 3,5 mmol) en cloruro de
metileno (5 ml) con un baño de hielo. Se añade gota a gota
0-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)hidroxilamina
(0,92 g, 4,2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) recién preparado
con agitación. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla
durante 1 hora, después se concentra a vacío. Se disuelve el
residuo en cloruro de metileno y se precipita con hexanos. Se
decanta la fase de hexanos. Una concentración proporciona 1,0 g
(62%) del compuesto del título como un aceite viscoso.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,63-8,53 (m, 2H), 7,84-7,71 (m,
2H), 7,41-7,22 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 4,21 (s, 2H),
2,60 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
Mediante el procedimiento de la preparación 26
se prepararon los siguientes compuestos:
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Se combina una disolución de
4-fluorofenilacetonitrilo (1,00 g, 7,4 mmol) y
picolinato de etilo (1,12 g, 7,4 mmol) en alcohol etílico absoluto
(15 ml) bajo N_{2} con una disolución de etóxido de sodio al 21%
en peso en alcohol etílico desnaturalizado (4,2 ml, 11,1 mmol) y se
calienta hasta reflujo durante 2 horas, después se vierte sobre
hielo. Se ajusta el pH hasta 4 con ácido clorhídrico concentrado y
se recoge el filtrado mediante filtración a vacío. Se disuelve el
residuo en ácido bromhídrico acuoso al 48% (25 ml) y se calienta
hasta reflujo durante 2 horas. Se vierte la disolución sobre hielo
y se ajusta el pH hasta 7 con una disolución de hidróxido de sodio
acuoso 5 N. Se extrae la disolución acuosa tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Se combinan los extractos orgánicos, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra a vacío proporcionando
668 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
EM FAB^{+} m/z = 216,1
Mediante el procedimiento de la preparación 34
se prepararon los siguientes compuestos:
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A una disolución de diisopropilamina (44,9 ml,
320 mmol) en THF (500 ml) a -78ºC se añade
n-butil-litio 1,6 M en hexano (200
ml, 320 mmol). Se agita durante 10 minutos y se añade gota a gota
una disolución de lepidina (42,9 g, 300 mmol) en THF (200 ml)
durante 20 minutos a -78ºC y se añade rápidamente una disolución de
picolinato de etilo (48,3 g, 320 mmol). Se deja que la reacción se
caliente lentamente hasta 0ºC y se extingue vertiéndola en agua (1
l). Se añade acetato de etilo (1 l). Se disuelven los sólidos
residuales añadiendo ácido acético (20 ml). Se separan las fases y
se extrae la fase acuosa con una porción de acetato de etilo (100
ml). Se combinan los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de
sodio, y se concentran a vacío. Se tritura el aceite bruto con
hexano/éter dando 36 g del compuesto del título. Se concentra el
filtrado. Se realiza cromatografía del residuo sobre gel de sílice
(se eluye con CH_{2}Cl_{2}, éter, MeOH 10:9:1). Se precipita el
producto purificado en éter/hexano dando 21 g del compuesto del
título. Rendimiento combinado: 57 g (76%) del compuesto del título
como un sólido cristalino amarillo. EM ES^{+} m/e 249,0 (M+1).
Mediante el procedimiento de la preparación 45
se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una disolución de
3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina
(PREP. 17, 0,2 g, 0,69 mmol) en THF (10 ml) hasta -78ºC y se trata
con terc-butil-litio (1,7 M en
pentano, 1,6 ml, 2,8 mmol). Se agita esta disolución durante 30
minutos a -78ºC, se trata con borato de triisopropilo (0,39 g, 2,08
mmol), y se agita durante 2 h a -78ºC. Se extingue entonces la
reacción con HCl 1 N y se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La evaporación conduce al producto bruto sólido que se usa
sin purificación adicional. EM ES^{+} m/e 253,9 (M+1).
Se añade cloruro de tionilo (3,7 ml, 50,8 mmol)
a una disolución de ácido 6-cloropicolínico (4,0 g,
25,4 mmol) en metanol (85 ml) a 0ºC. Se agita la disolución
resultante durante 15 minutos a 0ºC, 0,5 horas a temperatura
ambiente y 6 horas a 50ºC. Se concentra la reacción a vacío y se
diluye con CHCl_{3} (150 ml). Se lava la disolución orgánica con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (1 x
100 ml) y se seca con sulfato de sodio. La filtración y
concentración proporcionó 4,38 g de
6-cloropicolinato de metilo (100%) como un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (m, 1H), 7,73 (m,
1H), 7,42 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Se añade permanganato de potasio (12,8 g, 81,0
mmol) a una disolución de
2-fluoro-5-metilpiridina
(3,0 g, 27,0 mmol) en agua (135 ml). Se calienta la reacción hasta
100ºC durante 4 horas. Mientras que la reacción está caliente se
filtra a través de Celite®. Se aclara la torta del filtro con agua
caliente (2 x 50 ml) y se concentran las disoluciones acuosas
combinadas a vacío hasta un volumen de 50 ml. Se acidifica con HCl
concentrado y se concentra hasta sequedad a vacío proporcionando el
compuesto del título como un sólido blanco que se usa directamente
en la siguiente etapa. EM APCI^{+} m/e 142 (M+1).
Se añade N-metilmorfolina (6 ml,
52 mmol) y cloroformiato de isobutilo (3,5 ml, 26,9 mmol) a una
disolución de ácido
6-fluoropiridin-2-carboxílico
(3,8 g, 26,9 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC. Tras 15 minutos se
añade clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (2,6
g, 26,9 mmol) y N-metilmorfolina (3 ml, 26,9 mmol).
Se agita la reacción a 0ºC durante 15 minutos y después a
temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluye la reacción con
cloruro de metileno y se lava secuencialmente con agua (1 x 50 ml),
ácido cítrico acuoso al 10% (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml),
bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), y salmuera (1 x 50
ml). Se seca la disolución orgánica resultante con
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se purifica mediante cromatografía
en columna de resolución rápida (gel de sílice, acetona/hexanos al
20%) proporcionando 0,97 g (18% en
2-fluoro-5-metilpiridina)
del compuesto del título como un aceite amarillo, transparente.
EM APCI^{+} m/e 185 (M+1).
CCF (SiO_{2}): R_{f} 0,40 (acetona/hexanos
1:3).
Se añade N-metilmorfolina (1,22
ml, 11,1 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,44 ml, 11,1 mmol) a
una disolución de ácido fusárico (2,0 g, 11,1 mmol) en cloruro de
metileno a 0ºC. Tras 15 minutos, se añade clorhidrato de
O,N-dimetilhidroxilamina (1,1 g, 11,1 mmol) y
N-metilmorfolina (1,22 ml, 11,1 mmol). Se agita la
reacción durante 15 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente
durante 19 horas. Se diluye la reacción con cloruro de metileno y
se lava con agua (1 x 50 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (1 x 50
ml), salmuera (1 x 50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1
x 50 ml), y salmuera (1 x 50 ml). Se seca la disolución orgánica con
sulfato de sodio, se filtra, y se concentra a vacío proporcionando
3,2 g (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo
transparente.
EM APCI^{+} m/e 201 (M+1). CCF (SiO_{2}):
R_{f} 0,70 (acetato de etilo/cloruro de metileno 1:1).
Se añade H_{2}SO_{4} (14,4 ml, 270 mmol) a
una disolución de 2-fluoroanilina (20,0 g, 180 mmol)
en 1,4-dioxano (1 l) a temperatura ambiente. Se
calienta la mezcla hasta reflujo y se añade metil vinil cetona (19,5
ml, 270 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) gota a gota
durante 3 horas. Se continúa calentando durante 1 hora tras la
adición, después se elimina el disolvente a vacío. El residuo se
disuelve en agua (100 ml), se neutraliza con Na_{2}CO_{3} y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos
combinados con agua y salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro y se filtra la mezcla. Se concentra el filtrado; se realiza
cromatografía del residuo con gel de sílice (se eluye con EtOAc al
20% en hexanos) hasta dar 12 g (41%) del compuesto del título como
un sólido amarillento.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,80-8,75 (m, 1H), 7,85-7,80 (m,
3H), 7,60-7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H).
\newpage
Mediante el procedimiento de la preparación 77
se prepararon los siguientes compuestos:
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Se trata una disolución de
5-bromo-salicilaldehído (5,0 g, 25
mmol) y dietilmalonato de bromo (8,9 g, 37 mmol) en metil etil
cetona (50 ml) con carbonato de potasio (6,8 g, 50 mmol) y se
calienta hasta reflujo. Se agita la reacción durante 3 días a
reflujo. Se concentra entonces la reacción hasta un sólido bruto que
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/EtOAc 9:1) proporcionando 5,2 g (78%) del producto deseado.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,81 (d, 1H), 7,26-7,55
(m, 3H), 4,44 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
7-metoxi-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(1,3 g, 3,57 mmol) en DMF (36 ml), se añade etanotiol (5,3 ml, 71,4
mmol), seguido por hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral
al 60%, 2,9 g, 71,4 mmol). Tras desprenderse todo el gas, se
calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas, después se enfría hasta
temperatura ambiente. Se añade NH_{4}Cl (5 ml) acuoso saturado, y
se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en cloruro de
metileno, se lava con agua y se concentra dando 1,16 g (93%) del
compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
8,73-8,68 (m, 1H), 8,60-8,56 (m,
1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,41-7,18
(m, 5H), 7,15-7,01 (m, 3H),
6,89-6,82 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade etanotiol (6,8 ml, 92,5 mmol), seguido
por un hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 3,7
g, 92,5 mmol) hasta obtener una disolución de
7-metoxi-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina
(1,63 g, 4,6 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Siguiendo
el mismo procedimiento que se describió anteriormente proporciona
0,8 g (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
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\newpage
Se trata
4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-ol
en una disolución de DMF y MeOH con
1-bromo-3-cloropropano
(3 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.). Se calienta la reacción
a 60ºC y se agita durante la noche. Se purifica entonces la
reacción en una cromatografía en columna de gel de sílice (véase la
prep. 77) proporcionando el producto deseado. EM ES^{+} m/e 415,0
(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-ol
en una disolución de DMF y MeOH con
1-bromo-2-cloroetano
(3 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.). Se calentó la reacción
hasta 60ºC y se agitó durante la noche. Tal como se describió
anteriormente, se obtuvo entonces el producto deseado con
purificación cromatográfica (EtOAc, seguido por MeOH, después
NH_{3} 2 M en MeOH). Rendimiento; el 30% global a partir de la
prep. 90. EM ES^{+} m/e 401,0 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgó con argón una disolución de
3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina(0,25
g, 0,9 mmol) y ácido p-fluorofenilborónico (0,15 g,
1,04 mmol), en DME (10 ml). Se trata la disolución con NaOH (0,07
g, 1,7 mmol) y (PPh_{3})_{4}Pd (0,05 g, 0,04 mmol),
después se calienta a reflujo durante la noche. Se enfría entonces
la reacción, se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. Se
seca la disolución orgánica sobre MgSO_{4} y se elimina el
disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice usando una mezcla de hexanos/EtOAc
proporcionando 0,164 g (62%) del producto deseado como un sólido
blanco. UV (EtOH al 95%) \lambda_{max} 248 nm (\varepsilon
20386). EM-TOF ES^{+} masa exacta calculada para
C_{19}H_{14}FN_{3} (p+1): m/z = 304,1250. Hallado: 304,1249.
Anál. calc. para C_{14}H_{14}FN_{3}: C, 75,23; H, 4,65; N,
13,85. Hallado: C, 75,10; H, 4,76; N, 13,70.
\newpage
Mediante el procedimiento del ejemplo 1 se
prepararon los siguientes compuestos:
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Se agita una disolución de
2-fluoro-5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzaldehído
(0,05 g, 0,15 mmol),
N,N-dimetil-etilendiamina (0,013 g,
0,15 mmol), ortoformiato de trimetilo (2 ml) en MeOH (5 ml) durante
2 horas a temperatura ambiente. Después se trata la reacción con
borohidruro de sodio (6,8 mg, 0,18 mmol) y se agita durante la
noche. Se extingue entonces la reacción con NaOH 2 N y se agita
durante 30 minutos. Se diluye la disolución con CH_{2}Cl_{2} y
se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre
sulfato de sodio. Se elimina el disolvente a vacío proporcionando
0,06 g (100%) del producto deseado. EM ES^{+} m/e 404,1
(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añade yoduro de
1-aminopiridinio (780 mg, 3,53 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (0,62 ml, 3,53 mmol),
1-(6-cloro-piridin-2-il)-2-quinolin-4-il-etanona
(500 mg, 1,77 mmol) y etanol (8 ml) a un aparato de tubo sellado.
Se calienta el recipiente sellado a 110ºC durante 5 horas. Tras
enfriar, se concentra el producto bruto a vacío. La purificación
mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gel de
sílice, acetona al 25-40%/hexanos) proporciona 119
mg (19%) del compuesto del título como un sólido naranja. EM
APCI^{+} m/e 357 (M+1).
Mediante el procedimiento del ejemplo 28 se
prepararon los siguientes compuestos:
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Se combinan
7-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(0,18 g, 0,43 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol), acetato de
sodio (0,05 g, 0,61 mmol), metanol (2,7 ml) y DMF (2,7 ml). Se hace
burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante 10
minutos. Se añade acetato de paladio (0,03 g, 0,13 mmol). Se hace
burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante otros 10
minutos. Se conecta un globo con monóxido de carbono al recipiente
de reacción y se calienta a 80ºC durante 24 horas. Se evapora el
disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
(se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos, entonces acetato de
etilo al 75%/hexanos) proporcionando 72 mg (42%) del compuesto del
título como un sólido amarillento. EM APCI^{+} m/e 395 (M+1).
El uso de un procedimiento similar al ejemplo
73, usando
6-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(0,14 g, 0,35 mmol) proporciona 0,11 g (82%) del compuesto del
título como un sólido amarillento.
EM APCI^{+} m/e 395 (M+1).
A una disolución de
4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il)-7-bromo-quinolina
(118 mg, 0,24
mmol) en DMF (4 ml) y metanol (4 ml), se añade trifenilfosfina (20 mg, 0,07 mmol) y acetato de sodio (28 mg, 0,36 mmol). Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos. Se añade acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmol) y se hace burbujear nitrógeno durante otros 10 minutos. Se hace burbujear monóxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos y se une un globo de monóxido de carbono. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade agua (20 ml) y se extrae la disolución acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 20-50%/hexanos) dando 84 mg del compuesto del título (75%) como un sólido amarillo. EM APCI^{+} m/e 471 (M+1).
mmol) en DMF (4 ml) y metanol (4 ml), se añade trifenilfosfina (20 mg, 0,07 mmol) y acetato de sodio (28 mg, 0,36 mmol). Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos. Se añade acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmol) y se hace burbujear nitrógeno durante otros 10 minutos. Se hace burbujear monóxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos y se une un globo de monóxido de carbono. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade agua (20 ml) y se extrae la disolución acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 20-50%/hexanos) dando 84 mg del compuesto del título (75%) como un sólido amarillo. EM APCI^{+} m/e 471 (M+1).
CCF (SiO_{2}) R_{f} 0,25 (acetato de etilo
al 30%/ hexanos)
Se calienta el éster etílico del ácido
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico
(75 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de
N,N-dimetiletilendiamina a 90ºC durante 6 h en un
tubo de vidrio sellado con agitación. Se extrae la disolución de
reacción una vez con agua/cloruro de metileno y se concentra la fase
orgánica a vacío. Se purifica usando CCF preparativa (gel de
sílice, cloruro de metileno/metanol 90:10) dando 12 mg (10%) del
compuesto del título EM ES^{+} m/e 418,2 (M+1).
Mediante el procedimiento del ejemplo 76 se
prepararon los siguientes compuestos:
Se añaden metanol (19 mg, 0,59 mmol) e hidruro
de sodio (14 mg, dispersión al 60%, 0,35 mmol) a una disolución de
4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(42 mg, 0,118 mmol) en DMF (0,6 ml) a temperatura ambiente. Se
calienta hasta 110ºC durante 3 horas, se enfría hasta temperatura
ambiente, y se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado (0,5
ml). Se concentra a vacío, se filtra y se purifica mediante
cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice,
acetona al 20-40%/hexanos) proporcionando 30 mg
(73%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM APCI^{+}
m/e 353 (M+1). CCF (SiO_{2}): R_{f} 0,20 (acetona/hexanos
1:1)
Se añade hidruro de sodio (25,5 mg, 0,64 mmol) a
una disolución de
4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(50 mg, 0,14 mmol) en etanol (2,5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de
reacción a 0ºC durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante
10 minutos más, y se pone a reflujo durante la noche. Se enfría la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se extingue con
cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml). Se añade agua (20 ml) y se
extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se
secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se
purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida
(SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/hexanos) dando 48 mg (94%) del
compuesto del título como un sólido de color crema.
EM APCI^{+} m/e 367 (M+1).
Se añade hidruro de sodio (20,7 mg, dispersión
al 60% en aceite mineral, 0,52 mmol) a una disolución de
2-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(33,5 mg, 0,10 mmol) en DMF (2,5 ml) y metanol (2,5 ml) a
temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 4 horas y a 80ºC durante 48 horas. Se enfría hasta
temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se añade agua (20 ml)
y se extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (3 x 20
ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y
se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de
resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/hexanos) dando
31 mg (97%) del compuesto del título como un sólido de color
crema.
EM APCI^{+} m/e 320 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidruro de sodio (20,7 mg, 0,52 mmol) a
una disolución de
2-(6-cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(33,5 mg, 0,10 mmol) en etanol (2,5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla
de reacción a 0ºC durante 30 minutos y a 80ºC durante 48 horas. Se
enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se
concentra a vacío. El uso del mismo procedimiento que anteriormente
proporcionó 31 mg (93%) del compuesto del título como un sólido de
color crema.
EM APCI^{+} m/e 334 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace burbujear gas nitrógeno a través de 1 ml
de THF durante 10 minutos. Se añade cloruro de bencilmagnesio (2 M
en THF, 0,12 ml, 0,24 mmol), cloruro de zinc (1 M en dietil éter,
0,26 ml, 0,26 mmol). Se hace burbujear con gas nitrógeno durante 15
minutos. Se añade Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4 mg,
0,006 mmol),
7-bromo-4-[2-(6-metil-piridirin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(0,05 g, 0,12 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48
horas. Se extingue con una disolución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. Se evapora el disolvente a vacío. Se añade cloruro de
metileno. Se filtra la mezcla y se concentra el filtrado a vacío.
Se cromatografía el residuo en gel de sílice (se eluye con acetato
de etilo al 50%/hexanos, después acetato de etilo al 100%). La
purificación final mediante HPLC preparativa proporciona 20 mg
(40%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
EM APCI^{+} m/e 427 (M+1).
Se combinan
7-bromo-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(0,15 g, 0,36 mmol),
tri-o-tolilfosfina (0,38 g, 1,26
mmol), tributilamina (0,12 ml, 0,5 mmol), acrilato de metilo (0,065
ml, 0,72 mmol), tolueno anhidro (3 ml), y DMF (1,5 ml). Se hace
burbujear gas nitrógeno a través de la disolución durante 20
minutos. Se añade acetato de paladio (4,0 mg, 0,018 mmol). Se
calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 48 horas. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se eluye con metanol
al 2%/cloruro de metileno, después metanol al 4%/cloruro de
metileno). La purificación adicional mediante HPLC preparativa
proporciona 42 mg (28%) del compuesto del título como un sólido
amarillento.
EM APCI^{+} m/e 421 (M+1).
A una disolución de éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico
(0,03 g, 0,07 mmol), THF (1 ml) y H_{2}O (0,5 ml), se añade LiOH
(0,012 g, 0,29 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se evaporan los disolventes a vacío. Se
cromatografía el residuo sobre resina de intercambio iónico SCX (se
eluye con metanol al 95%/acetato de etilo, después metanol al 100%,
después NH_{3} 2 M en metanol) proporcionando 26 mg (93%) del
compuesto del título como un sólido amarillento.
EM APCI^{+} m/e 407 (M+1).
\newpage
Se añade etanotiol (0,71 ml, 0,96 mmol) a una
disolución de
4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(37 mg, 0,1 mmol) en DMF (2,5 ml) a 0ºC. Se añade hidruro de sodio
(38 mg, 0,96 mmol), se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 72 horas. Se diluye la mezcla de reacción con cloruro de
metileno (50 ml) y se lava con agua (2 x 50 ml), salmuera (1 x 50
ml). Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y
se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en
columna de resolución rápida (SiO_{2}, acetato de etilo al
50%/hexanos) dando 35 mg (91%) del compuesto del título como un
sólido de color crema.
EM APCI^{+} m/e 383 (M+1).
Mediante el procedimiento del ejemplo 88 se
prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade trimetilaluminio (0,54 ml, 1,08 mmol)
gota a gota a una disolución de dimetilamina (0,45 ml, 0,90 mmol)
en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC. Se calienta hasta temperatura
ambiente y se agita durante 1 hora. Se añade éster etílico del
ácido
2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico
(177 mg, 0,45 mmol) en cloruro de metileno (4 ml), y se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora y a 80ºC durante 24 horas. Se
enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade
disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (20 ml) y se agita
la disolución durante 1 hora. Se separan las fases orgánicas y se
extrae la disolución acuosa con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Se
secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se
concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de
resolución rápida (SiO_{2}, metanol al
20-30%/cloruro de metileno) dando 54 mg (31%) del
compuesto del título como un sólido amarillo. EM APCI^{+} m/e 394
(M+1).
De la misma manera que en el ejemplo anterior,
el éster etílico del ácido
2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico
(160 mg, 0,4 mmol) proporcionó 21 mg (13%) del compuesto del título
como una espuma de color amarillo pardo.
EM APCI^{+} m/e 394 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade tributilvinilestannano (0,056 ml, 0,182
mmol) a una disolución de
4-[2-(6-cloro-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina
(59 mg, 0,165 mmol) en tolueno (0,83 ml) a temperatura ambiente y
se hace burbujear nitrógeno a través de la disolución durante 5
minutos. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (9 mg, 0,008 mmol) y se hace burbujear nitrógeno a través de la
disolución durante 1 minuto. Se calienta la reacción hasta 110ºC
durante 15 horas. Se purifica mediante cromatografía en columna de
resolución rápida (gel de sílice, acetona al
20-40%/hexanos) proporcionando 11,5 mg (20%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
EM APCI^{+} m/e 349 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita
3-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina
(500 mg, 1,74 mmol) en THF (20 ml) a -60ºC y se añade
t-butil-litio (4 ml, 6,94 mmol, 1,7
M en pentano). Se agita durante 1 hora, después se añade borato de
tri-isopropilo (1,2 ml, 5,2 mmol) y se calienta
hasta 0ºC durante 1 hora. Se extingue con HCl 1 M (5 ml). Se
concentra a vacío y se redisuelve en una mezcla de tolueno/metanol
2:1 (30 ml). Se ajusta hasta pH 8 con Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso.
Se añaden 100 mg de Pd(PPh_{3})_{4} y
2,2,2-trifluoro-N-(6-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-acetamida
(200 mg, 563 mmol) y se calienta hasta 90ºC durante 18 horas. Se
acidifica con HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 100
ml). Se neutraliza la fase acuosa con NaOH 5 N y se extrae con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se concentra la fase orgánica a
vacío y se purifica sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc
70/30). EM ES^{+} m/e 341,1 (M+1).
Una disolución de ácido
2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-borónico
(0,5 g, producto bruto) y
6-yodo-1-[(1-metiletil)sulfonil-1H-bencimidazol-2-amina
(0,2 g, 1,04 mmol) en tolueno (20 ml) y MeOH (4 ml) se trata con
Na_{2}CO_{3} (acuoso 1,0 M, 10 ml) y (PPh_{3})_{4}Pd
(100 mg) y después se calienta hasta reflujo durante la noche. Se
enfría entonces la mezcla de reacción, se diluye con EtOAc, y se
lava la fase orgánica con agua y después salmuera. Se seca la
disolución orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se elimina el
disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en
columna de gel de sílice proporcionando 0,026 g de
6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-(propano-2-sulfonil)-1H-bencimidazol-2-ilamina.
EM ES^{+} m/e 447,1 (M+1). Se desulfonila este material (13 mg,
0,029 mmol) calentando en acetonitrilo: NaOH 0,5 1:1 (10 ml) a 60ºC
durante 30 minutos. La dilución con agua y la extracción con cloruro
de metileno (3 x 20 ml), seguido por la concentración de la fase
orgánica a vacío proporciona el producto deseado: EM ES^{+} m/e
341,0 (M+1).
Se agita el ejemplo 49 (150 mg, 0,4 mmol) en
éter a temperatura ambiente. Se añade hidruro de litio y aluminio
(100 mg) lentamente y se agita durante 1 hora. Se extingue con EtOAc
(10 ml) y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica
en gel de sílice (se eluye con cloruro de metileno 90/10). EM
ES^{+} m/e 334,1 (M+1).
Se trató una disolución del ejemplo 99 (0,13 g,
0,39 mmol) y
1-bromo-3-cloropropano
(0,06 g, 0,39 mmol) en DMF (10 ml) con carbonato de cesio (0,14 g,
0,43 mmol) y se calentó hasta 80ºC. Se agitó la reacción durante la
noche y se diluyó con EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica y se
lava con salmuera. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra la
fase orgánica, y se elimina el disolvente proporcionando 0,04 g
(27%) de producto. EM ES^{+} m/e 374,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ejemplo 75 (0,065 g, 0,16 mmol)
en
3-pirrolidin-1-il-propilamina
(8 ml). Se calienta la disolución hasta 80-100ºC
durante 48 horas. Se concentra la mezcla. Se añaden diclorometano
(25 ml) y agua (20 ml) al residuo. Se separa la fase orgánica y se
lava con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Se seca la fase
orgánica con sulfato de sodio. Se filtra y se concentra
proporcionando el producto bruto. Se cromatografía (SiO_{2}, MeOH
al 1,5-4% en CH_{2}Cl_{2}) dando 37 mg (33%) del
compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
CCF: R_{f} = 0,17 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} al 10%/MeOH). EM ES^{+} m/e 491 (M+1).
Mediante el procedimiento del ejemplo 101 se
prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ol
(0,1 g, 0,28 mmol) en DMF (7 ml) se añade clorhidrato de cloruro de
3-dimetilaminopropilo (0,14 g, 0,86 mmol) y
carbonato de cesio (0,56 g, 1,71 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante 48 horas. Se evapora el DMF. Se añade cloruro de
metileno. Se lava con agua y después salmuera. Se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra la mezcla, y se
concentra la mezcla a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice (se eluye con acetato de etilo al 100%, después con 1% de
NH_{4}OH/5% de metanol/94% de cloruro de metileno, después
metanol al 10% en cloruro de metileno) dando 63 mg (52%) del
compuesto del título como un sólido de color crema.
EM APCI^{+} m/e 438 (M+1).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Mediante el procedimiento del ejemplo 117 se
prepararon los siguientes compuestos:
Se añade Pd/C (al 10%, 0,46 g) a una disolución
de éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico
(0,462 g, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml) y diclorometano (10 ml). Se
hace burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se conecta el globo de
hidrógeno al matraz de reacción y se agita durante la noche. Se
filtra a través de celita y se lava el relleno de celita con
diclorometano (50 ml). Se elimina el disolvente. Se cromatografía
el residuo (se eluye con MeOH al 2% en diclorometano) dando el
producto deseado como 0,27 g de un sólido amarillo pálido
(59%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
9,22-9,14 (m, 1H), 8,69-8,61 (m,
1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 7,84-7,74
(m, 2H), 7,73-7,65 (m, 1H),
7,63-7,54 (m, 1H), 7,47-7,37 (m,
1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,08-6,98
(m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 2H),
2,82-2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
CCF: R_{f} = 0,4 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} al 10%/MeOH). EM ES^{+} m/e 423 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
7-(3-cloro-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina
(0,1 g, 0,24 mmol) en DMF con N,N-dietilamina
(exceso) y KI (catalítico). Se calentó la reacción hasta 60ºC en un
tubo sellado y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción
con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica y se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó
mediante columna de gel de sílice proporcionando el producto
deseado. EM ES^{+} m/e 452 (M+1).
Mediante el procedimiento del ejemplo 131 se
prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresó y purificó el dominio de la quinasa
citoplásmica con cola de 6X-HIS a partir de lisados
de células de insectos Sf9 tal como se describe brevemente a
continuación:
Se lisaron sedimentos celulares tras
48-72 h de infección en tampón de lisis (LB: Tris 50
mM pH 7,5, NaCl 150 mM, NaF 50 mM, 0,5% de NP40 con
\beta-mercaptoetanol 20 mM recién añadido,
imidazol 10 mM, PMSF 1 mM, 1X inhibidor de proteasa completo libre
de EDTA (Boehringer Mannheim).
Se clarificaron los lisados celulares mediante
centrifugación y se filtró con filtros 0,45 \muM antes de la
purificación mediante cromatografía de afinidad de Ni/NTA
(Qiagen).
Se equilibra con 10 VC de LB, se carga la
muestra, se lava con 10 VC de tampón RIPA (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl
150 mM, 1% de NP40, EDTA 1 mM, 0,25% de desoxicolato de sodio,
\beta-mercaptoetanol 20 mM recién añadido, PMSF 1
mM), se lava con 10 VC de LB, se lava con 10 VC de 1X KB (Tris 50 mM
pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 4 mM, NaF 1 mM,
\beta-mercaptoetanol 2 mM), se eluye con un
gradiente lineal de 1X KB que contiene imidazol 200 mM.
Ambos enzimas eran puras en aproximadamente un
90% y tenían actividad de autofosforilación.
Reacciones: enzima 170-200 nM en
1X KB, series de dilución de compuesto en 1X KB/ DMSO al 16%
(concentración final de 20 \muM a 1 nM con concentración final de
DMSO del 4%), las reacciones comenzaron añadiendo mezcla de ATP
(concentraciones finales ATP 4
\muM/^{33}P-\gamma-ATP 1
\muCi) en 1X KB.
Se incubaron las reacciones a 30ºC durante 1 h
para RIT204D o 40 min. para RII WT. Se detuvieron las reacciones y
se cuantificaron usando precipitación con TCA/BSA sobre placas de
filtro de fibra de vidrio FB de Millipore y mediante recuento por
centelleo líquido en un contador MicroBeta JET.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometieron a prueba todos los compuestos
puestos como ejemplo esencialmente tal como se describió
anteriormente y se encontró que inhiben la quinasa receptora de
tipo I de TGF-beta con una CI_{50} de al menos 10
\muM. Como representativos de la serie, los ejemplos 43, 47, 53 y
56, inhibieron la quinasa de tipo I de TGF-beta con
CI_{50} de 0,152 \muM, 0,175 \muM, 0,806 \muM y 0,102
\muM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como anteriormente, se encontró que todos
los compuestos puestos como ejemplo inhiben la quinasa receptora de
tipo II de TGF-beta con una CI_{50} de al menos 20
\muM. Como representativos de la serie, los ejemplos 43, 47, 53 y
56 inhibían la quinasa de tipo II de TGF-beta con
CI_{50} de 3,17 \muM, 5,10 \muM, 20 \muM y 0,377 \muM,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió p38\alpha/SAPK2\alpha activo de
Upstate Biotechnology (nº de cat. 14-251). Se usó un
sustrato conocido de p38\alpha de EGFR en el ensayo (Young, et
al. (1997) JBC 272: 12116-12121).
Se realizaron las reacciones en 1X tampón de
quinasa (Tris-HCl 25 mM pH 7,5,
\beta-glicerofosfato 5 mM, DTT 2 mM,
Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, MgCl_{2} 10 mM, microcistina 1 \muM)
con p38\alpha 5 nM, sustrato 62,5 \muM, series de dilución de
compuesto de 40 \muM a 0,2 nM en 1X KB/DMSO al 16% (concentración
de DMSO final del 4%). Se iniciaron las reacciones mediante la
adición de ATP 100 \muM (concentración final) con
^{33}P-\gamma-ATP 1 \muCi en
1X KB y se incubaron a 30ºC durante 40 min. Se detuvieron las
reacciones con H_{3}PO_{4} y se cuantificaron sobre placas
filtrantes de fosfocelulosa PH de Millipore mediante recuento por
centelleo líquido en un contador MicroBeta JET.
Los datos representativos para los compuestos de
la presente invención con la CI_{50} de p38\alpha < 20,00
(\muM): los ejemplos 45, 46, 78 y 117 dieron, respectivamente,
CI_{50} de 0,390, 0,369, 0,233 y 0,078 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo un clon de Mv1Lu estable (C1) que
contenía el indicador p3TP-Lux mediante protocolos
de selección con puromicina y transfección convencionales. Se usó
este clon estable para seleccionar los compuestos de los ejemplos
por su capacidad para inhibir la producción de luciferasa
dependiente de TGF-\beta tal como se describe
brevemente a continuación:
- 1.
- Sembrar células Mv1Lu C1 en placas Wallac^{TM} Black Isoplates.
- 2.
- Dejar que las células se adhieran durante la noche.
- 3.
- Retirar el medio y sustituirlo por medio FBS al 0,5%-DMEM.
- 4.
- Añadir la serie de dilución de compuesto en FBS al 0,5%/DMEM que contiene DMSO al 1% de tal manera que la concentración final de compuesto oscilaba desde 20 \muM hasta 0,1 nM y la concentración final de DMSO fue del 0,2%.
- 5.
- Incubar a 37ºC/CO_{2} al 5% durante 2 h.
- 6.
- Añadir FBS al 0,5%/DMEM como control o TGF-\beta1 diluido en FBS al 0,5%/DMEM (concentración final de 10 pM) a los pocillos de -/+ TGF-\beta respectivamente.
- 7.
- Incubar durante 16-20 h a 37ºC/CO_{2} al 5%.
- 8.
- Retirar el medio y aclarar 1X con PBS.
- 9.
- Retirar el PBS y lisar las células con 1X tampón de lisis pasivo (Promega) a temperatura ambiente.
- 10.
- Contar la actividad luciferasa relativa en el contador MicroBeta JET inyectando reactivo II de ensayo de luciferasa ("Luciferase Assay Reagent II") (PROMEGA).
El uso del ensayo anterior para medir la
actividad de respuesta a TGF-\beta se describe en
Wrana, et al. Cell 71: 1003-1014 (1992).
Tal como anteriormente, se encontró que todos
los compuestos puestos como ejemplo inhiben la producción de
luciferasa dependiente de TGF-beta con una CI_{50}
de al menos 20 \muM. Como representativos de la serie, los
ejemplos 43, 47, 53 y 56 inhibieron la producción de luciferasa con
CI_{50} de 0,120 \muM, 0,100 \muM, 0,487 \muM y 0,135
\muM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la presente invención son
inhibidores de TGF-\beta terapéuticamente
eficaces, enumerados anteriormente. La composición puede formularse
con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y comprimirse para
obtener comprimidos, o disoluciones o elixires formulados para una
administración oral conveniente o administrarse mediante vías
intravenosas intramusculares. Los compuestos pueden administrarse
por vía transdérmica y pueden formularse como formas farmacéuticas
de alivio sostenido y similares.
El método de tratamiento de un paciente humano
según la presente invención incluye la administración de los
inhibidores de quinasa de TGF-\beta. Se formulan
los inhibidores de quinasa de TGF-\beta en
formulaciones que pueden administrarse mediante las vías oral y
rectal, vía tópica, vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección
o mediante infusión intraarterial continua o discontinua, en la
forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar,
comprimidos sublinguales, sobres, sellos, elixires, geles,
suspensiones, aerosoles, pomadas, por ejemplo, que contienen desde
el 1% hasta el 10% en peso del compuesto activo en una base
adecuada, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios,
disoluciones y suspensiones inyectables en medios fisiológicamente
aceptables, y polvos empaquetados estériles envasados sobre un
material de soporte para preparar disoluciones inyectables. De
forma ventajosa para este fin, las composiciones pueden
proporcionarse en formas farmacéuticas unitarias, preferiblemente
conteniendo cada forma unitaria desde aproximadamente 5 mg hasta
aproximadamente 500 mg (desde aproximadamente 5 mg hasta 50 mg en
el caso de administración parenteral o por inhalación, y desde
aproximadamente 25 mg hasta 500 mg en el caso de administración oral
o rectal) de los compuestos. Pueden administrarse dosis desde
aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 300 por día,
preferiblemente desde 0,5 mg/kg hasta 20 mg/kg, de principio activo
aunque se entenderá, por supuesto, que la cantidad del compuesto
que va a administrarse realmente estará determinada por un médico, a
la luz de todas las circunstancias relevantes que incluyen el
estado que va a tratarse, la elección del compuesto que va a
administrase y la elección de la vía de administración y, por
tanto, no se pretende que el intervalo de dosificación preferido
anterior limite el alcance de la presente invención de ninguna
manera.
Las formulaciones útiles para la administración
por separado de los inhibidores de TGF-\beta
consistirán normalmente en al menos un compuesto seleccionado de
los compuestos especificados en el presente documento mezclado con
un vehículo, o diluido en un vehículo, o encerrado o encapsulado por
un vehículo que puede ingerirse en forma de una cápsula, sobre,
sello, papel u otro envase o por un envase desechable tal como una
ampolla. Un vehículo o diluyente puede ser un material sólido,
semisólido o líquido que sirve como vehículo, excipiente o medio
para la sustancia terapéutica activa. Algunos ejemplos de los
diluyentes o el vehículo que pueden emplearse en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, propilenglicol, parafina líquida,
parafina blanda blanca, caolín, dióxido de silicio pirogénico,
celulosa microcristalina, silicato de calcio, sílice,
polivinilpirrolidona, alcohol cetoestearílico, almidón, almidones
modificados, goma arábiga, fosfato de calcio, manteca de cacao,
ésteres etoxilados, aceite de teobroma, aceite de cacahuete,
alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato
de polioxietilenosorbitano, lactato de etilo, hidroxibenzoato de
metilo y propilo, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano,
y alcohol oleílico, y propulsores tales como
tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano y
diclorotetrafluoroetano. En el caso de comprimidos, puede
incorporarse un lubricante para impedir el pegado y la unión de los
componentes en polvo en los troqueles y en el punzón de la máquina
para fabricar comprimidos. Para tal fin, pueden emplearse, por
ejemplo, estearatos de aluminio, magnesio o calcio, talco o aceite
mineral.
Las formas farmacéuticas preferidas de la
presente invención son cápsulas, comprimidos, supositorios,
disoluciones inyectables, cremas y pomadas. Se prefieren
especialmente las formulaciones para su aplicación por inhalación,
tal como un aerosol, para inyección, y para ingestión oral.
Claims (9)
1. Un compuesto de Fórmula I;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es piridilo no sustituido o sustituido;
furilo no sustituido o sustituido; o tiofenilo no sustituido o
sustituido; en los que la sustitución puede ser uno o más de los
siguientes: alquilo (C1-C6), alquenilo
(C2-C6), alcoxilo (C1-C6),
alquil(C1-C6)tio, trifluorometilo,
halógeno, N-morfolino o feniltio;
R2 es quinolilo no sustituido o sustituido;
fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o
sustituido; piridilo no sustituido o sustituido; quinazolilo no
sustituido o sustituido; cinolinilo no sustituido o sustituido;
indolilo no sustituido o sustituido; benzofurilo no sustituido o
sustituido; dihidrobenzofurilo no sustituido o sustituido;
dihidrobenzo[1,4]dioxanilo no sustituido o sustituido;
benzodioxolanilo no sustituido o sustituido; benzotiofenilo no
sustituido o sustituido; 2-aminobencimidazolilo no
sustituido o sustituido;
imidazo[1,2-a]piridilo no sustituido
o sustituido; en los que la sustitución puede ser independientemente
uno o más de los siguientes: hidrógeno, alquilo
(C1-C6), alquenilo (C2-C6),
alquinilo (C2-C6), alquilhaluro
(C1-C6), alcoxilo (C1-C6),
alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo
(C2-C6), alquil (C1-C6)tio,
alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil
(C1-C6)sulfonilo, alquil
(C1-C6)amino, di-[alquil
(C1-C6)]amino, alcoxi
(C1-C6)carbonilo, N-alquil
(C1-C6)carbamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]carbamoílo,
aminooxilo, N-alquil
(C1-C6)aminooxilo ,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]aminooxilo,
alcanoílo (C2-C6), alcanoiloxilo
(C2-C6), alcanoil
(C2-C6)amino, N-alquil
(C1-C6)-alcanoil
(C2-C6)amino, alquenoil
(C3-C6)amino, N-alquil
(C1-C6)-alquenoil
(C3-C6)amino, alquinoil
(C3-C6)amino, N-alquil
(C3-C6)alquinoil
(C3-C6)amino, sulfamoílo,
N-alquil (C1-C6)sulfamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-C6)]sulfamoílo,
alcano (C1-C6)sulfonilamino,
N-alquil
(C1-C6)-alcano
(C1-C6)sulfonilamino, carboxamida, fenilo;
tiofenilo, aminofenilo, feniltio, halógeno, ciano, piridinilo,
arilalquilo, hidroxilo, N-pirrolidino,
N-morfolino, carboxilo,
[5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxilo,
6-metil-piridazin-3-il-oxilo,
(5-oxo-2-pirrolidinil)metoxilo,
2-(4,5-dihidro-1H-imidazolilo),
N,N-dialquilcarbamoiloxilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
4-fluorofenilo,
3,4-metilendioxifenilo, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: X_{1} es O, N, S,
SO_{2}, NR_{13}, C(O), o enlace; Q_{1} es hidrógeno,
fenilo,
5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo),
C(O)Q_{5}, o piridilo cuando m y n son
independientemente 0-2, excepto que cuando uno es 0
el otro no puede ser 0; Q_{1} es OR_{11}, NR_{11}R_{12},
halógeno, N-morfolino,
N-piperazino-N'R_{13},
N-imidazolilo, N-pirazolilo,
N-triazolilo,
N-(4-piperidinilpiperidina), SO_{2}R_{14},
SOR_{14}, NHSO_{2}R_{15}, acetamido,
N-ftalimido, N-oxazolidino,
N-imidazolino, N-benzoxazolidino,
N-pirrolidinonilo,
N(N'-metilbencimidazolino),
N,N-dialquil
(C1-C4)aminoalcoxilo (C1-C4),
N-bencimidazolino; cuando m y n son
independientemente 0-2, pero uno o el otro de m o n
no es 0; Q_{5} es hidroxilo, metoxilo, amino, dietilamino,
dimetilamino; R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo
(C1-C6); R_{11} y R_{12} son independientemente
hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo
(C1-C6), arilalquilo, cicloalquilo
(C3-C8), cicloalquil
(C3-C8)metilo,
4-(N-metilpiperidinilo), piridilo, o R_{11} y
R_{10} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7
miembros, o R_{11} y R_{12} pueden tomarse juntos para formar
un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{13} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), 2-metoxifenilo,
2-pirimidinilo; R_{14} es
2-pirimidinilo,
N-metil-2-imidazolilo,
4-clorofenilo, 2-piridilmetilo;
R_{15} es alquilo (C1-C6),
N-metil-4-imidazolilo;
R_{16} es hidrógeno, halógeno, arilalquilo o arilo; o un grupo de
la
fórmula:
en la que: Q_{2} es hidrógeno,
4-imidazolilo, o C(O)NR_{24}R_{25}
cuando o y p son independientemente 0-2; Q_{2} es
OR_{23}, NR_{24}R_{25}, o N-morfolino, cuando
o y p son independientemente 0-2, pero uno o el
otro de o o p no es 0; R_{20} es hidrógeno, o alquilo
(C1-C6); R_{21} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), o R_{21} y R_{20} pueden tomarse
juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R_{22} es
hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilalquilo, arilo, o
R_{21} y R_{22} pueden tomarse juntos para constituir un anillo
de 3, 4, 5, 6, 7 miembros; R_{23} es hidrógeno o alquilo
(C1-C6); R_{24} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), o R_{24} y R_{25} pueden tomarse
juntos para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o R_{24}
y R_{20} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7
miembros; R_{25} es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o
acetilo, o un grupo de la
fórmula
en la que: R_{30} es hidrógeno, o
alquilo (C1-C6); R_{31} es hidrógeno, alquilo
(C1-C6), 2-piridilo, piridilmetilo,
amino, o hidroxilo, o un grupo de la
fórmula
-NR_{32}R_{33}
en la que: R_{32} y R_{33} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
(C1-C6), acetilo, alquil
(C1-C4)sulfonilo, o R_{32} y R_{33}
pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros,
o un grupo de la
fórmula
en la que: X_{2} es CH_{2}, O,
o N; q es 2-3; Q_{3} es NR_{36}R_{37}, o
OR_{38}, y R_{35} es hidrógeno, o R_{35} y Q_{3} pueden
tomarse juntos para formar un anillo de 5 miembros; R_{36},
R_{37}, y R_{38} son cada uno independientemente hidrógeno, o
alquilo (C1-C6), o un grupo de la
fórmula
en la que: X_{3} es ciano,
carboxamida, N,N-dimetilcarboxamida,
N,N-dimetiltiocarboxamida,
N,N-dimetilaminometilo,
4-metilpiperazin-1-il-metilo
o carboxilato, o un grupo de la
fórmula
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
en la que: Q_{6} es
NR_{41}R_{42}; r es 2-3; R_{40} es hidrógeno,
o alquilo (C1-C6); R_{41} y R_{42} son
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o R_{41} y
R_{40} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 6 ó 7
miembros, o un grupo de la
fórmula
en la que: Q_{7} es hidroxilo,
metoxilo, dimetilamino, o
N-piperidinilo;
y en la que R_{7} es hidrógeno; bencilo;
arilo; alquilo (C_{1}-C_{4}); halógeno;
-CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
-CONR_{6}R_{6}; -alcohol (C_{1}-C_{4});
-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4});
-COR_{8};
en la que R_{6} es alquil
(C_{1}-C_{4})R_{9}; R_{8} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquenilo
(C_{2}-C_{4}); y R_{9} es NR_{3}R_{4}, en
la que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente alquilo
(C_{1}-C_{4}); y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la
fórmula:
en la que R_{2} es
4-quinolilo sustituido o no
sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la
fórmula:
en la que R_{2} es fenilo
sustituido o no
sustituido.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R_{1} es
2-piridilo sustituido o no sustituido.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R_{7} es hidrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que comprende:
4-[2-(6-etil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
éster metílico del ácido
[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-(5-bencil-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-6-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(2-dimetilaminoetil)-amida
del ácido
5-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-benzofuran-2-carboxílico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-etoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
2-(6-etoxi-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina,
7-bencil-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,
ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-acrílico,
4-[2-(6-etilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-fenilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
4-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
3-(4-metilsulfanil-fenil)-2-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
dimetil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-ilsulfanil}-etil)-amina,
dimetilamida del ácido
2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,
dimetilamida del ácido
2-(piridin-2-il)-3-(quinolin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico,
4-[2-(6-vinil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolina,
6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-amina,
6-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2-il-amina,
[3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-metanol,
6-aliloximetil-3-(4-fluoro-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridina,
(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-propionamida,
N-(2-dimetilamino-etil)-3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propionamida,
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
2-piridin-2-il-3-quinolin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico,
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
hidrazida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-hidroxi-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
metilamida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-etoxi-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
\newpage
(3-imidazol-1-il-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(3-dimetilamino-propil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
(2-morfolin-4-il-etil)-amida
del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
amida del ácido
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-carboxílico,
dimetil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina,
diisopropil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-pirrol-1-il-etoxi)-quinolina,
dimetil-(1-metil-2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}etil)-amina,
metil-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il-oxi}-propil)-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-quinolina,
dietil-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-etil)-amina,
dimetil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,
diisopropil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina,
1-(3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-iloxi}-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
éster metílico del ácido
3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-quinolin-7-il}-propiónico,
dietil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
etil-metil-{3-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-propil}-amina,
4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-quinolina,
7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolina,
dietil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
dimetil-{2-[4-(2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-quinolin-7-iloxi]-etil}-amina,
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la fibrosis, aterosclerosis, enfermedad de
Alzheimer, curación de heridas, infección por VIH, reestenosis o
inflamación.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41156002P | 2002-09-17 | 2002-09-17 | |
| US411560P | 2002-09-17 |
Publications (1)
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