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ES2288871T3 - Derivados de tirosina. - Google Patents

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ES2288871T3
ES2288871T3 ES00965417T ES00965417T ES2288871T3 ES 2288871 T3 ES2288871 T3 ES 2288871T3 ES 00965417 T ES00965417 T ES 00965417T ES 00965417 T ES00965417 T ES 00965417T ES 2288871 T3 ES2288871 T3 ES 2288871T3
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ES
Spain
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alkyl
lower alkyl
group
substituted
alkoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00965417T
Other languages
English (en)
Inventor
David Y. Jackson
Frederick C. Sailes
Daniel P. Sutherlin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Compuesto con la fórmula I o II: (Ver fórmulas) en donde, Z es H o alquilo inferior; A tiene la estructura; (Ver fórmulas) en la cual B es cianoalquilo, un carbociclo o un heterociclo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R1; q es 0-3; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, urea, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcanoilamino, cicloalcanoilamino, arilo, arilalquilo, halógeno, o alquilfosfonilo, y R1, R2, R3, R4 y R5 se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, heterociclilcarbonilo, halógeno y alquilfosfonilo inferior; o dos de R1 a R5 juntos formas un carbociclo o un anillo heterocíclico.

Description

Derivados de tirosina.
Antecedentes de la invención
Las integrinas son receptores de la superficie celular heterodiméricos \alpha/\beta implicados en numerosos procesos celulares, desde la adhesión celular hasta la regulación génica. Hynes, R.O., Cell, 69:11-25 (1992); Hemler, M.E., Annu. Rev. Immunol., 8:365-368 (1990). Varias integrinas han sido implicadas en procesos patológicos, y han generado un amplio interés como dianas potenciales para el descubrimiento de fármacos. Sharar, S.R. et al., Springer Semin. Immunopathol., 16:359-378 (1995). En el sistema inmune, las integrinas están implicadas en el tráfico, adhesión e infiltración de los leucocitos durante los procesos inflamatorios. Nakajima, H. et al., J. Exp. Med., 179:1145-1154 (1994). La diferente expresión de las integrinas regula las propiedades adhesivas de las células, y diferentes integrinas están implicadas en diferentes respuestas inflamatorias. Butcher, E.C. et al., Science, 272:60-66 (1996). Las integrinas alfa4 (es decir, alfa4betal (\alpha4\beta1) y alfa4beta7 (\alpha4\beta7)) se expresan principalmente en monocitos, linfocitos, eosinófilos, basófilos y macrófagos, pero no en neutrófilos. Elices, M.J. et al., Cell, 60:577-584 (1990). Los ligandos primarios para las integrinas \alpha4 son las proteínas de superficie endoteliales: molécula de adhesión celular de la mucosa o adresina (MAdCAM) y molécula de adhesión celular vascular (VCAM) con menor afinidad. Makarem, R. et al., J. Biol. Chem., 269:4005-4011 (1994). La unión de la \alpha4\beta7 o \alpha4\beta1 a la MAdCAM y/o VCAM expresada en vénulas de endotelio alto (HEV) en sitios con inflamación, resulta en la firme adhesión del leucocito al endotelio, seguida por su extravasación hacia el tejido inflamado. Chuluyan, H.E. et al., Springer Semin. Immunopathol., 16:391-404 (1995). Se ha observado que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la \alpha4\beta1, \alpha4\beta7, MAdCAM o VCAM son moduladores eficaces en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas tales como el asma (Laberge, S. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151:822-829 (1995)), la artritis reumatoide (RA; Barbadillo, C. et al., Springer Semin. Immunopathol., 16:375-379 (1995)), la colitis (Viney et al., J. Immunol., 157:2488-2497 (1996)) y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD; Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 325:928-937 (1991); Powrie, F. et al., Ther. Immunol., 2:115-123 (1995)).
Existe una necesidad de compuestos de molécula pequeña, no proteicos, que inhiban la interacción entre la integrina \alpha4\beta7 y sus ligandos MAdCAM y/o VCAM. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis, el asma, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, y la hepatitis C.
Resumen de la invención
En consecuencia, la presente invención se refiere a nuevos compuestos con la fórmula I o II:
1
2
en donde,
Z es H o alquilo inferior;
A tiene la estructura:
3
4
en la cual
B es cianoalquilo, un carbociclo o un heterociclo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R_{1};
q es 0-3,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, urea, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcanoilamino, cicloalcanoilamino, arilo, arilalquilo, halógeno, o alquilfosfonilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, heterociclilcarbonilo, halógeno y alquilfosfonilo inferior; o dos de R_{1} a R_{5} juntos formas un carbociclo o un anillo heterocíclico.
Y es OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilamino, arilamino, heterociclilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los precedentes puede estar sustituido o no sustituido;
X_{1} es C(O)OR, C(O)NR_{a}R_{b}, C(O)R, o C(O)SR, en donde R, R_{a} y R_{b}, individualmente, son hidrógeno o alquilo, alcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituido con 0-4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilenedioxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinilo alquilo inferior, alquilsulfonilo alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, haloalquilo inferior, y alcoxi alquilo inferior; en donde heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, ciano, alquilo y alcoxi; o en donde R_{a} es ciclohexilo y R_{b} es hidrógeno; y en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden forma un heterociclilo o un grupo heteroarilo sustituido con 0-5 sustituyente R o R_{d}; en donde R_{d} tiene la estructura
5
en donde X' es un engarce divalente seleccionado de entre el grupo consistente en C(O)NR_{a}, C(O) o un enlace, X_{2} y X_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, o alquilo sustituido o no sustituido, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenedioxi, alquilo inferior carbonilamino, alquenilo inferior carbonilamino, aril carbonilamino, arilalquil carbonilamino, alcoxi inferior carbonilamino, alquilamino inferior carbonilamino, arilamino carbonilamino, alcoxicarbonilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior; y en donde X_{1} y X_{2} o X_{3} puede estar unidos juntos para formar un anillo o anillos heterocíclico o heteroarilo; o X_{3} y Z juntos forman un anillo heterobicíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Estos compuestos inhiben la unión de la \alpha4\beta7 o \alpha4\beta1 a la MAdCAM y/o VCAM. La invención también se refiere a los procedimientos para preparar tales compuestos, composiciones y medicamentos que contienen los compuestos, por ejemplo, para su uso en la inhibición de la unión de la \alpha4\beta7 o \alpha4\beta1 a la MAdCAM y/o VCAM, y para tratar enfermedades asociadas a esta unión.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas A. Definiciones
El término "alquilo", usado solo o como parte de otro término, por ejemplo, alquilamino, alquilsulfonilo, alquiltio, etc., significa un grupo hidrocarburo alifático, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, que tiene el número de átomos de carbono especificado, o, si no se especifica ningún número, que tiene hasta 12 átomos de carbono inclusive. "Alquilo", cuando se usa solo o como parte de otro término, preferiblemente significa una cadena de hidrocarburo saturada, sin embargo, también incluye las cadenas de carbono de hidrocarburos insaturados tales como los "alquenilos" y "alquinilos". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metitexilo, y similares. Los términos "alquilo inferior" "C_{1}-C_{6} alquilo" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" son sinónimos y se usan de forma intercambiable. Los grupos "C_{1}-C_{6} alquilo" preferidos son el metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, o sec-butilo.
Los términos "alquilo sustituido" o "C_{n}-C_{m} alquilo sustituido", en donde m y n son números enteros que identifican el rango de átomos de carbono contenidos en el grupo alquilo, denota los grupos alquilo anteriores que están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos halógeno, trifluorometilo, hidroxi, C_{1}-C_{7} alcoxi no sustituido y sustituido, hidroxi protegido, amino (incluyendo alquil y dialquil amino), amino protegido, C_{1}-C_{7} aciloxi no sustituido y sustituido, C_{3}-C_{7} heterociclilo no sustituido y sustituido, fenoxi no sustituido y sustituido, nitro, carboxi, carboxi protegido, carboalcoxi no sustituido y sustituido, acilo no sustituido y sustituido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, metilsulfonilamino, benciloxi no sustituido y sustituido, C_{3}-C_{6} carbociclilo no sustituido y sustituido o grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos una vez (preferiblemente), dos veces, o tres veces con el mismo o diferente sustituyentes.
Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos de más arriba incluyen, pero no se limitan a: cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoiloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-amino(iso-propilo), 2-carbamoiloxietilo, y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido con un grupo carbociclilo. Los ejemplos incluyen los grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo, así como los correspondientes grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, etc. Un grupo preferido de ejemplos dentro del grupo anterior incluye el grupo metilo sustituido, por ejemplo, un grupo metilo sustituido con los mismos sustituyentes que el grupo "C_{n}-C_{m} alquilo sustituido". Los ejemplos de grupo metilo sustituido incluyen grupos tales como el hidroximetilo, hidroximetilo protegido (por ejemplo, tetrahidropiraniloximetilo), acetoximetilo, carbamoiloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo y yodometilo.
El término "alcoxi" denota grupos que tienen el número de átomos de carbono especificado, tales como los metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, y grupos similares. El término "alcoxi sustituido" significa estos grupos alcoxi sustituidos con los mismos sustituyentes que en el grupo "alquilo sustituido".
El término "aciloxi" denota grupos carboaciloxi que tienen el número de átomos de carbono especificado, tales como el formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, petanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, y similares. El término "aciloxi sustituido" significa estos grupos aciloxi sustituidos con los mismos sustituyentes que en el grupo "alquilo sustituido".
Los término "alquilcarbonilo", "alcanoilo" y "acilo" se usan de forma intercambiable en la presente invención, y abarcan grupos que tienen el número de átomos de carbono especificado, tales como el formilo, acetilo, propinilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo, y similares.
El término "alquilsulfonilo" denota los grupos -NH-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-NH-alquilo, -N-(SO_{2}-alquilo)_{2} y -SO_{2}-N(alquilo)_{2}. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son, -NH-SO_{2}-Me, -NH-SO_{2}-Et, -NH-SO_{2}-Pr, -NH-SO_{2}-iPr, -N-(SO_{2}-Me)_{2} y -N-(SO_{2}-Bu)_{2}.
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El término "amino" denota aminas primarias (es decir, -NH2), secundarias (es decir, -NRH) y terciarias, (es decir, -NRR). Las aminas secundarias y terciarias preferidas son las alquilaminas y las dialquilaminas tales como la metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
Los términos "carbociclilo", "carbocíclico" y "carbociclo", solos y cuando se usan como una porción en un grupo complejo tal como un grupo carbocicloalquilo, se refieren a un anillo alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los términos "carbociclilo sustituido" "carbociclo" significan estos grupos sustituidos con los mismos sustituyentes que en el grupo "alquilo sustituido".
Un grupo "carbocicloalquilo" es un grupo carbociclo, tal como se ha definido más arriba, unido covalentemente a un grupo alquilo, tal como se ha definido más arriba.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado, que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, siendo cada doble enlace independientemente cis, trans o un isómero no geométrico. El término "alquenilo sustituido" significa estos grupos alquenilo sustituidos con los mismos sustituyentes que en el grupo "alquilo sustituido".
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono designado, y que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. El término "alquinilo sustituido" significa estos grupos alquinilos sustituidos con los mismos sustituyentes que en el grupo "alquilo sustituido".
Los términos "alquiltio" y "C_{1}-C_{12} alquiltio sustituido" significan respectivamente grupos C_{1}-C_{12}-alquilo y C_{1}-C_{12}-alquilo sustituidos, unidos a un azufre, el cual es a su vez el punto de anclaje del grupo alquiltio o alquiltio sustituido al grupo o sustituyente designado.
Un grupo "alquilenedioxi" es un grupo -O-alquilo-O-grupo, en donde alquilo es tal como se ha definido más arriba. Los grupos alquilenedioxi preferidos son el metilenedioxi y el etilenedioxi.
El término "arilo", cuando se usa solo o como pare de otro término, significa un grupo aromático homocíclico, esté o no fusionado, que tiene el número de átomos de carbono designado, o, si no se designa número alguno, hasta 14 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos incluyen el fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, y similares (consultar, por ejemplo, Lang's Handbook of Chemistry (Ed. Dean, J.A., ed), 13ª edición, Tabla Table 7-2 [1985]),
El término "aroilo" significa un grupo arilo unido a un carbonilo, tal como el benzoilo, etc.
El término "fenilo sustituido" o "arilo sustituido" denota un grupo fenilo o grupo arilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferiblemente 1-2, 1-3 ó 1-4 sustituyentes escogidos de entre halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (preferiblemente C_{1}-C_{6} alquilo), alcoxi (preferiblemente C_{1}-C_{6} alcoxi), benciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heterociclilo, aril, u otros grupos especificados. Uno de metino (CH) y/o metileno (CH2) en estos sustituyentes puede a su vez sustituirse con un grupo similar tal como los indicados más arriba. Los ejemplos del término "fenilo sustituido" incluyen, pero no se limitan a, un grupo mono- o di(halo)fenilo tal como el 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo y similares; un grupo mono- o di(hidroxi)fenilo tal como el 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados hidroxi-protegidos de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo tal como el 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, el 4-cianofenilo; un grupo mono- o di(alquil inferior)fenilo tal como el 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono- o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benziloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benziloxi-fenilo, 3-etoxifenilo, 4-(isopropoxi)fenilo, 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 3- o 4-trifluorometilfenilo; un grupo mono- o dicarboxifenilo o (carboxi protegido)fenilo tal como el 4-carboxifenilo; un mono- o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetil protegido)fenilo tal como el 3-(hidroximetil protegido)fenilo o el 3,4-di(hidroximetil)fenilo; un mono- o di(aminometil)fenilo o un (aminometil protegido)fenilo tal como el 2-(aminometil)fenilo o el 2,4-(aminometil protegido)fenilo; o un mono- o di(N-(metilsulfonilamino))fenilo tal como el 3-(N-metilsulfonilamino))fenilo. También, el término "fenilo sustituido" representa grupos fenilos disustituidos, en donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, el 3-metil-4-hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, y similares, así como los grupos fenilo trisustituidos en donde los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, el 3-metoxi-4-benciloxi-6-metil sulfonilamino, 3-metoxi-4-benciloxi-6-fenil sulfonilamino, y los grupos fenilo tetrasustituidos en donde los sustituyentes son diferentes, tales como el 3-metoxi-4-benciloxi-5-metil-6-fenil sulfonilamino. Los grupos fenilo sustituidos preferidos incluyen los grupos 2-clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4-benciloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benciloxifenilo, 3-metoxi-4-(1-clorometil)benciloxi-fenilo, 3-metoxi-4-(I-clorometil)benciloxi-6-metil sulfonil aminofenilo. También, el término "fenilo sustituido" representa los grupos fenilos que tienen un grupo arilo, fenilo o heteroarilo fusionado a sí mismos. El anillo fusionado puede sustituirse también con cualquiera, preferiblemente 1, 2 ó 3, de los sustituyentes identificado más arriba para los grupos "alquilo sustituidos".
El término "arilalquilo" significa, uno, dos o tres grupos arilo que tienen el número de átomos de carbono designado, unido a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designado, incluyendo pero no limitándose a: bencilo, naftilmetilo, fenetilo, benzhidrilo (difenilmetilo), tritilo, y similares. Un grupo arilalquilo preferido es el grupo bencilo.
El término "arilalquilo sustituido" denota un grupo alquilo, preferiblemente un grupo C_{1}-C_{8} alquilo, sustituido en cualquier carbono con un grupo arilo, preferiblemente un grupo C_{6}-C_{10} arilo, unido al grupo alquilo a través de cualquier posición del anillo arilo, y sustituido en la porción alquílica con uno, dos o tres grupos escogidos de entre halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, C_{1}-C_{7}aciloxi, nitro, carboxi, carboxi protegido, carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, C_{1}-C_{6}alquiltio, N-(metilsulfonilamino) o C_{1}-C_{4}alcoxi. Opcionalmente, el grupo arilo puede sustituirse con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos escogidos de entre halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, nitro, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, o un grupo N-(metilsulfonilamino). Como antes, cuando la porción C_{1}-C_{8} alquilo o la porción arilo, o ambas, están disustituidas, los sustituyentes pueden ser el mismo
o diferente. Este grupo también puede aparecer como la porción aralquilo sustituida de un grupo aralcoxi sustituido.
Los ejemplos del término "aralquilo sustituido", y de este grupo cuando ocurre en un grupo "aralcoxi sustituido" incluyen grupos tales como el 2-fenil-1-cloroetilo, 1-fenil-1-clorometilo, 1-fenil-1-bromometilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2,6-dihidroxi-4-fenil(n-hexilo), 5-ciano-3-metoxi-2-fenil(n-pentilo), 3-(2,6-dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4-aminometil fenil)-3-(aminometil)(n-pentilo), y similares
El término "grupo carboxi-protector", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a uno de los derivados éster del grupo ácido carboxílico comúnmente empleados para bloquear o proteger el grupo ácido carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones sobre otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores del ácido carboxílico incluyen el 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilenedioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxibenzhidrilo, 2,2',4,4-tetrametoxibenzhidrilo, alquilos tales como el t-butilo o t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenesulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo, y fragmentos similares. La especie de grupo carboxi-protector empleadas no es crítica con tal que el ácido carboxílico derivatizado sea estable en las condiciones de la reacción o reacciones subsiguientes sobre otras posiciones de la molécula, y que pueda eliminarse en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. En particular, es importante no someter una molécula carboxi-protegida a bases nucleofílicas fuertes o a condiciones reductoras empleando catalizadores metálico altamente activados, tales como el níquel de Raney. (Tales condiciones de eliminación severas deben evitarse también cuando se eliminan grupos amino-protectores e hidroxi-protectores, se discute más abajo). Los grupos protectores del ácido carboxílico preferidos son los grupos alilo y p-nitrobencilo. Para proteger los sustituyentes del grupo carboxi, también pueden usarse grupos carboxi-protectores similares, usados en el campo técnico de la cefalosporina, penicilina y péptidos. Se hallan ejemplos adicionales de estos grupos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1991, capítulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", editor J.G.W. McOmie, Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981, capítulo 5. El término "carboxi protegido" se refiere a un grupo carboxi sustituido con uno de los anteriores grupos carboxi-protectores.
El término "grupo hidroxi-protector" tal y como se usa en la presente invención, se refiere a un derivado del grupo hidroxi empleado comúnmente para bloquear o proteger el grupo hidroxi mientras se llevan a cabo reacciones sobre otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen los grupos tetrahidropiraniloxi, acetoxi, carbamoiloxi, trifluoro, cloro, carboxi, bromo y yodo. Se hallan ejemplos adicionales de estos grupos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1991, capítulos 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", editor J.G.W. McOmie, Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi sustituido con uno de los anteriores grupos hidroxi-protectores.
El término "grupo amino-protector", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a un derivado de los grupos comúnmente empleados para bloquear o proteger un grupo amino mientras se llevan a cabo reacciones sobre otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen los carbamatos, amidas, grupos alquilos y arilos, las iminas, así como muchos derivados N-heteroátomos, los cuales pueden eliminarse para regenerar el grupo amina deseado. Se hallan ejemplos adicionales de estos grupos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", editor J.G.W. McOmie, Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1981. El término "amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno de los anteriores grupos amino-protectores.
El término "inhibidor" significa un compuesto que reduce o impide la unión de una integrina alfa4beta1 a un ligando VCAM-1, o que reduce o impide la unión de una integrina alfa4beta7 a un ligando MAdCAM-1, o que reduce o impide la iniciación de la respuesta celular mediada por el ligando. Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para inhibir, al menos parcialmente, la unión, y puede ser una cantidad inhibidora.
Los términos "grupo heterocíclico", "heteroclícico", "heterociclilo" o "heterociclo", solos o cuando se usan como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heterocicloalquilo, se usan de forma intercambiable, y se refieren a cualquier anillo mono-, bi- o tricíclico saturado, o no aromático insaturado, que tiene el número de átomos designado, generalmente desde 3 hasta 10 átomos del anillo, en donde los átomos del anillo son carbono y 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Típicamente, un anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, y un anillo de 6 ó 7 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen el morfolinilo, pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2H-piranilo, tetrahidropiranilo, tiiranilo, tietanilo, tetrahidrotietanilo, aziridinilo, acetidinilo, 1-metil-2-pirrolilo, piperidinilo, y 3,4,5,6-tetrahidropiperidinilo. Un grupo preferido es el grupo morfolinilo.
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heterocicloalquenilo" es un grupo heterociclo, tal como se ha definido más arriba, unido covalentemente a un grupo alquilo o alquenilo, tal como se han definido más arriba.
A menos que se indique lo contrario, "heteroarilo", solo o cuando se usa como una porción en un grupo complejo tal como un grupo heteroaralquilo, se refiere a cualquier sistema de anillos aromático, mono-, bi- o tricíclico, que tiene el número de átomos designado, en donde al menos un anillo es un anillo de 5-, 6- ó 7-miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y preferiblemente al menos un heteroátomo es nitrógeno (Lang's Handbook of Chemistry, supra). En la definición se incluye cualquier grupo bicíclico en donde cualquiera de los anillos heteroarilos anteriores está fusionado a un anillo de benceno. Se prefieren los heteroarilos en los que el nitrógeno o el oxígeno es el heteroátomo.
Los siguientes sistemas de anillo son ejemplos de heteroarilos (estén sustituidos o no sustituidos) denotados por el término "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo y purinilo, así como los derivados benzo-fusionados, por ejemplo, el benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo.
Los sistemas de anillo de 5 miembros heterocíclico que contienen un átomo de azufre u oxígeno, y de uno a tres átomos de nitrógeno, son también apropiados para su uso en la presente invención. Los ejemplos de tales grupos preferidos incluyen el tiazolilo, en particular el tiazol-2-ilo y tiazol-2-ilo N-óxido, el tiadiazolilo, en particular el 1,3,4-tiadiazol-5-ilo y el 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, el oxazolilo, preferiblemente el oxazol-2-ilo, y el oxadiazolilo, tales como el 3,4-oxadiazol-5-ilo, y el 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Un grupo de ejemplos adicionalmente preferidos de sistemas con anillo de 5 miembros, con de 2 a 4 átomos de nitrógeno, incluye el imidazolilo, preferiblemente el imidazol-2-ilo; el triazolilo, preferiblemente el 1,3,4-triazol-5-ilo; el 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, y tetrazolilo, preferiblemente el 1H-tetrazol-5-ilo. Un grupo preferido de ejemplos de derivados benzo-fusionados son el benzoxazol-2-ilo, benztiazol-2-ilo y el benzimidazol-2-ilo.
Otros ejemplos específicos apropiados de los sistemas de anillo heterocíclicos anteriores son los sistemas de anillo con 6 miembros que contienen de uno a tres átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de azufre u oxígeno. Tales ejemplos incluyen el piridilo, tal como el pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, y pirid-4-ilo; el pirimidilo, preferiblemente el pirimid-2-ilo y pirimid-4-ilo; el triazinilo, preferiblemente el 1,3,4-triazin-2-ilo y 1,3,5-triazin-4-ilo; el piridazinilo, en particular el piridazin-3-ilo, y el pirazinilo. Los N-óxidos de piridina y los N-óxidos de piridazina, y los grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y el 1,3,4-triazin-2-ilo, constituyen un grupo preferido. Los sustituyentes para los sistemas de anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y ejemplos adicionales de los sistemas de anillos de 5- y 6-miembros discutidos más arriba, pueden hallarse en W. Druckheimer et al., Patente Estadounidense nº 4.278.793.
Un grupo particularmente preferido de "heteroarilos" incluye; 1,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol2-ilo, sal sódica del 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-1,3,4-triazol-5-ilo, sal sódica del 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(di-
metilamino)et-2-il)1H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica del 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico), 1H-ietrazol-5-ilo, sal sódica del 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metilo,1,2,3,triazol-5-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3,triazol-5-ilo, N-óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2-(N-óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, 1-metilpirid-2-ilo, 1-metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(formil-
metil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo6-hidroxi-astriazin-3-ilo, sal sódica del 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sódica del 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il y 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-ilo.
Un grupo alternativo de "heteroarilos" incluye; 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal sódica del 4-(car-
boximetil)5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica del 1-(carboxi-
metil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, sal sódica del 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo, y 8-aminotetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo.
El término "inferior", cuando se usa, por ejemplo, con un término tal como alquilo para formar "alquilo inferior", significa que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen ambas, las sales por adición de ácido y base. "Sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres, y que no son biológicamente o de otro modo no deseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos seleccionados de entre las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicíclico, y similares.
Las "sales por adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de sales inorgánicas tales como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que ocurren de forma natural, las aminas cíclicas, y las resina de intercambio iónico básicas, tales como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
El término "prodroga" tal y como se utiliza en la presente invención, significa un derivado de una molécula de droga progenitora que potencia las características o propiedades farmacéuticamente deseables (por ejemplo, el transporte, la biodisponibilidad, las farmacodinámicas, etc.) y que requiere la biotransformación, sea espontánea o enzimática, dentro del organismo, para liberar la droga progenitora activa.
Las siguientes definiciones se usan en la presente invención:
DIPC:
diisopropilcarbodiimida
DMAP:
dimetilaminopiridina
FMOC:
fluorenilmetoxicarbonilo
DMA:
dimetilacetamida
HBTU:
2-(H-benzotriazola)-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOBT:
N-hidroxi benzotriazola
TFA:
ácido trifluoracético
HPLC:
cromatografía líquida con alta presión
NMM:
N-metilmorfolina
DIPEA:
diisopropiletilamina
DCM:
diclorometano
THF:
tetrahidrofurano
NMP:
N-metilpirrolidona
CDI:
carbonildiimidazola
B. Realizaciones preferidas
Los compuestos de la invención tiene las estructuras generales I y II mostradas más abajo.
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en donde A, Z, Y, X_{1}, X_{2}, X_{3} son tal y como se definieron más arriba, tanto general como preferiblemente.
Los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, los compuestos pueden existir como diastereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis descritas más arriba pueden emplear racematos, diastereoisómeros o enantiómeros como materiales de partida o como intermediarios. Los compuestos diastereoisoméricos pueden separarse mediante procedimientos cromatográficos o de cristalización. De forma similar, las mezclas de productos enantioméricos pueden separarse usando las mismas técnicas u otras conocidos en el estado de la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos puede estar en la configuración R o S, y ambas de estas configuraciones se hallan dentro del ámbito de la invención. Se prefieren los compuestos que tienen la configuración S.
En una realización, X_{1} en la estructura I es C(O)OR, C(O)R, o C(O)SR, más preferiblemente C(O)NrR_{b}, teniendo las restantes variables A, Z, Y, X_{2}, X_{3} cualquiera de las definiciones dadas más arriba. El grupo X_{1} está preferiblemente en la posición para en relación al punto de unión del anillo, pero también podría estar preferiblemente en la posición meta. R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar preferiblemente un grupo heterocíclico de 5-miembros o 6-miembros, o un grupo heteroarilo sustituido con 0-5 sustituyentes R. El sistema de anillos heterociclilo o heteroarilo preferiblemente contiene un átomo de nitrógeno, pero también puede contener preferiblemente otro átomo de nitrógeno u oxígeno en el sistema de anillos. Los sistemas de anillos hetero pueden contener anillos heterociclilos o heteroarilos fusionados, o una combinación de ambos, y los anillos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos representativos de grupos heterociclilos y heteroarilos específicos apropiados son:
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En una realización particular, X_{1} es uno cualquiera de los grupos mostrados en la Tabla 2 de más abajo, el cual se designa como sustituyente R cuando se combina con el carbonilo del cual depende.
R, R_{a} y R_{b} también pueden ser no cíclicos, por ejemplo, hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, alquilenedioxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior; opcionalmente sustituidos tal y como se describió más arriba. Los grupos preferidos son los alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, y aril alquilo inferior, sustituidos y no sustituidos. Algunos ejemplos representativos del grupo NR_{a}R_{b} se muestran más abajo:
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En una realización concreta, A tiene la estructura:
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en la cual
B es cianoalquilo, un carbociclo o un heterociclo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R_{1};
q es 0-3;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, urea, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcanoilamino, cicloalcanoilamino, arilo, arilalquilo, halógeno, o alquilfosfonilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, heterociclilcarbonilo, halógeno y alquilfosfonilo inferior; o dos de R_{1} a R_{5} juntos formas un carbociclo o un anillo heterocíclico. En una realización preferida, A es el grupo
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en donde preferiblemente R_{1}, R_{5}, o ambos R_{1} y R_{5}, no son hidrógeno. Es decir, los grupos A preferidos son grupo benzoildo sustituidos en orto. Los sustituyentes orto particularmente preferidos son el cloro, bromo, amino e hidroxi. Además de R_{1} y/o R_{5}, el anillo fenilo del benzoilo puede preferiblemente tener uno o dos sustituyentes adicionales en R_{2}, R_{3} o R_{4}. Los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} preferidos incluyen nitro, halógeno (Cl, Br, F, I), amino, arilo, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, y alquilfosfonilo inferior, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos. Algunos ejemplos representativos incluyen:
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En una realización particular, A es uno de los grupos mostrados en la Tabla 2, el cual se designa como sustituyente R'.
Y es preferiblemente OH o un éster o sal de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ésteres preferidos son los ésteres de alquilo, alquenilo, arilo, y aril alquilo, sustituidos o no sustituidos.
Z es preferiblemente hidrógeno.
Para compuestos que tienen la estructura I, X_{2} y X_{3} son más preferiblemente hidrógeno.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, e Y es OH, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, y R_{3}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-miembros o 6-miembros, sustituido o no sustituido; R_{3}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-miembros o 6-miembros, sustituido o no sustituido, que contiene hasta 2 átomos adicionales de nitrógeno, átomos de oxígeno, o una combinación de los mismos; R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5-miembros o 6-miembros no sustituido, o un anillo semejante sustituido con 1-3 grupos alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilenedioxi inferior, alquiltio inferior, alquenilo inferior, cianoalquilo inferior, fenilo, fenoxi o halógeno; R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, R_{a} y R_{b} son independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo, sustituidos o no sustituidos; R_{3}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
En otra realización, los compuestos preferidos tienen la estructura I, la configuración S, el grupo OX_{1} está en la posición 4 del anillo de fenilo, Z es hidrógeno, X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, Y es OH, R_{a} y R_{b} son independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo, sustituidos o no sustituidos; R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{2}, y X_{3} son todos ellos hidrógeno, o una sal del mismo.
C. Usos
Los compuestos de la invención inhiben la unión de la alfa4beta1 y alfa4beta7 sobre linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos, a una célula que expresa el VCAM-1 y/o MAdCAM sobre la superficie celular. Los compuestos inhibidores de la invención son útiles para impedir la interacción de una célula epitelial portadora de VCAM-1 y/o MAdCAM sobre la superficie de la célula, con una célula leucocitaria portadora de la alfa4betal y/o alfa4beta7 sobre su superficie, poniendo en contacto la célula epitelial o el leucocito con una cantidad inhibidora del compuesto de la invención. Los compuestos son útiles en ensayos para determinar el efecto inhibidor de un compuesto que antagoniza la unión de la integrina alfa4betal y/o alfa4beta7 al ligando VCAM-1 o al ligando MAdCAM. El compuesto inhibidor puede ser una molécula pequeña, una proteína o un péptido o un anticuerpo. En un ensayo in vitro, el ligando o la integrina puede estar directa o indirectamente unidos a una superficie, tal como una placa de microvaloración, usando procedimientos conocidos, descritos, por ejemplo, en WO-9820110, WO-9413312, WO-9624673, WO-9806248, WO-9936393, y WO-9910312. El otro miembro del par de unión, por ejemplo, respectivamente la integrina o el ligando, (o una célula que expresa los mismos sobre su superficie) se añade a continuación al miembro unido a la superficie, y se determina el efecto inhibidor de una molécula de ensayo. La actividad inhibidora de los compuestos de la invención puede determinarse también con este tipo de ensayo.
Se sabe que la unión de las integrinas a sus respectivos ligandos está implicada en las condiciones inflamatorias asociadas con la infiltración de leucocitos en tejidos recubiertos con células epiteliales que expresan la VCAM-1 o MAdCAM. Tales tejidos incluyen el tracto gastrointestinal, la piel, el tracto urinario, las vías respiratorias, y los tejidos sinoviales de las articulaciones. Los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades en las cuales dicho encubrimiento está implicado como una causa de la enfermedad o síntomas de la enfermedad. Los síntomas de enfermedades no deseados pueden surgir de la adhesina celular y/o de la activación celular, la cual libera mediadores proinflamatorios, típicamente cuando hay un incremento o regulación al alza en la expresión de la VCAM-1 y/o MAdCAM sobre la superficie de células endoteliales. Varios estados patológicos que pueden tratarse, y en los cuales pueden reducirse los síntomas inflamatorios a partir de la administración de los compuestos de la invención, incluyen la artritis reumatoide, el asma, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la colitis ulcerante, la pouchitis y la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, la esteatorrea idiopática, la enfermedad del injerto contra el huésped, la pancreatitis, la diabetes mellitus dependiente de insulina, la mastitis, la colecistitis, la pericolangitis, la sinusitis crónica, la bronquitis crónica, la pneumonitis, la enfermedad del colágeno, el eccema, y el lupus eritematoso sistémico. Los compuestos de la invención son útiles para tratar estas enfermedades y condiciones mediante la inhibición de la unión integrina/ligando.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse por su capacidad para bloquear la interacción de unión alfa4beta7/MAdCAM-1 o alfa4betal/VCAM-1 mediante la adición de diluciones en serie de las muestras a placas con los receptores como sigue. Se recubrieron placas de 96 pocillos con anti-alfa4 humana de ratón (31470D, PharMingen, San Diego, CA). Las placas se decantaron y bloquearon con BSA al 0,5%. Después del lavado, se añadieron alfa4beta7 ó alfa4beta1, seguidas por la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavaron las placas, y se añadieron muestras de los antagonistas de las moléculas pequeñas a las placas, con MAdCAM-1-Ig-HRP o VCAM-1-Ig-HRP durante 2 horas, a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, la MAdCAM-1Ig-HRP o VCAM-1-Ig-HRP unida se detectó mediante la adición de tetrametilbencidina (TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD), seguida por la detección de la absorbancia del producto.
Alternativamente, los compuestos pueden ensayarse usando cualquier procedimiento de ensayo proteína-proteína o basado en células conocido, tal como los descritos, por ejemplo, en WO-99/10312 (ejemplos 179-180) y WO-99/36393 (ensayo de adhesión celular RPMI-CS-1); Cardarelli et al., J. Biol. Chem., 269:18668-18673 (1994); y Viney et al., J. Immunol., 157: 2488-2497 (1996) (ensayo de adhesión celular).
Por ejemplo, se recubrieron placas ELISA de 96 pocillos durante la noche, a 4ºC, con 2 \mug/ml de CD49d anti-humano (31470D, PharMingen, San Diego, CA) en solución salina tamponada. Las placas se decantaron y bloquearon con tampón de ensayo, (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, MnCl_{2} 1 mM, Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,5%), a temperatura ambiente durante una hora, con agitación suave. Las placas se lavaron tres veces (en Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MnCl_{2} 1 mM, Tween-20 al 0,05%), y se añadieron 2 \mug/ml de la integrina deseadas (Genentech) en tampón de ensayo, seguida por la incubación a temperatura ambiente durante dos horas, con agitación suave. Después de lavarlas tres veces, se añadieron a las placas 50 \mul de muestras de los antagonistas de las moléculas pequeñas (diluciones en serie a partir de soluciones de reserva 10 mM en 100% DMSO), con 50 \mul de 1 mg/ml de MAdCAM-1-Ig-HRP o VCAM-1-Ig-HRP (Genentech, Inc) en tampón de ensayo. Las placas se incubaron dos horas a temperatura ambiente, con agitación suave, seguida por seis lavados. La MAdCAM-1-Ig-HRP o VCAM-1-Ig-HRP unida se detectó mediante la adición del sustrato de peroxidasa 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD), durante 10 minutos, seguida por la adición de ácido fosfórico 1 M para detener la reacción. La absorbancia de las soluciones se lee a 450 nm en un lector de placas.
Existen modelos en animales para muchas enfermedades y condiciones, las cuales pueden tratarse con los compuestos de la invención. La confirmación adicional de la eficacia de estos compuestos en enfermedades específicas, y en las dosis deseadas, puede ensayarse usando estos modelos establecidos. Por ejemplo, pueden usarse modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como el asma (Laberge, S. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151:822-829 (1995)), la artritis reumatoide (RA; Barbadillo, C. et al., Springer Semin. Immunopathol., 16:375-379 (1995)), la colitis (Viney et al., J. Immunol., 157:2488-2497 (1996)) y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD; Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 325:928-937 (1991); Powrie, F. et al., Ther. Immunol., 2:115-123 (1995)) para demostrar la actividad de los compuestos de la invención y para realizar estudios sobre la dosis y la eficacia.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un portador inerte o excipientes terapéuticamente inertes, así como procedimientos para usar los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos. Típicamente, los inhibidores usados en el procedimiento de esta invención se formulan mezclándolos, a temperatura ambiente, al pH apropiado, y con el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso concreto y de la concentración del compuesto, pero preferiblemente va desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. La formulación en un tampón acetato a pH 5 es una realización apropiada.
El compuesto inhibidor a ser usado en la presente invención es preferiblemente estéril. El compuesto ordinariamente se almacenará como una composición sólida, aunque son aceptables las formulaciones liofilizadas o las soluciones acuosas.
La composición de la invención se formulará, dosificará, y administrará de forma consistente con las buena práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno concreto que se está tratando, el mamífero concreto que se está tratando, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el procedimiento de administración, el calendario de la administración, y otros factores conocidos por los médicos. La "cantidad efectiva" del compuesto a administrarse estará gobernada por tales consideraciones, y es la mínima cantidad necesaria para prevenir, mejorar, o tratar el trastorno mediado por alfa4. Tal cantidad está preferiblemente por debajo de la cantidad que es tóxica para el huésped o que hace al huésped significativamente más susceptible a una infección grave.
Como una proposición general, la cantidad farmacéuticamente efectiva inicial del inhibidor administrado parenteralmente por dosis está en el rango de aproximadamente 0,01-100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, estando el rango inicial típico de compuesto usado en 0,3 a 15 mg/kg/day. Las formas de dosificación unitaria oral, tales como las tabletas y cápsulas, preferiblemente contienen desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención.
El compuesto de la invención puede administrarse mediante cualquier medio apropiado, incluyendo el oral, tópico, transdérmico, parenteral, subcutáneo, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, y, si se desea para el tratamiento inmunosupresor local, administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, o subcutánea.
Un ejemplo de una forma de dosificación oral apropiada es una tableta que contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, o 500 mg de 13, el compuesto de la invención, mezclado con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5-40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1-10 mg de estearato magnésico. Los ingredientes en polvo primero se mezclan juntos, y a continuación se mezcla con una solución de la PVP. La composición resultante puede secarse, granularse, mezclarse con el estearato magnésico, y comprimirse en forma de tableta usando maquinaria convencional. Una formulación en aerosol puede prepararse disolviendo el compuesto, por ejemplo, 5-400 mg, de la invención en una solución tampón apropiada, por ejemplo, un tampón fosfato, añadiendo un tonificante, por ejemplo, una sal de cloruro sódico, si se desea. La solución habitualmente se filtra, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 micrómetros, para eliminar impurezas y contaminantes.
D. Procedimientos de preparación Síntesis de compuestos de aciltirosina (I) I. Síntesis en fase sólida
Los compuestos de la invención se preparan a partir de tirosina y derivados de la tirosina usando reacciones químicas conocidas y de acuerdo con el procedimiento mostrado más abajo.
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En este procedimiento, se hace reaccionar el grupo amino de la tirosina, o de un derivado de la misma, con un haluro de acilo con la fórmula ZC(O)Hal, en donde Hal es un halógeno, preferiblemente Cl o Br, o un anhídrido de acilo con la fórmula ZC(O)OC(O)Z, para acilar el átomo de nitrógeno del amino. Típicamente, las condiciones de reacción son una base diluida en un solvente apropiado, por ejemplo, bicarbonato en agua/THF. Otras bases suaves y solventes/mezclas de solventes serán fácilmente evidentes a aquéllos que tengan una formación ordinaria en síntesis orgánica. Hay disponibles comercialmente numerosos derivados de tirosina de partida, o pueden sintetizarse fácilmente usando reacciones químicas estándares. Más abajo se muestra un ejemplo de la síntesis de un compuesto dentro del ámbito de la invención.
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En este esquema, R puede ser cualquier grupo apropiado, el cual no es reactivo en las condiciones de reacción. Los ejemplos de grupos R apropiados incluyen los alquilos, alquenilos, arilos, arilalquilos, etc., no sustituidos y sustituidos. A continuación pueden prepararse compuestos adicionales de la invención mediante la acilación del grupo fenil hidroxi con un carbonilo activado, seguida por la formación de un carbamato, carbonato o tiocarbonato, tal como se describe más abajo.
La química de las reacciones en fase sólida proporciona un procedimiento apropiado para sintetizar los compuestos de la invención. Los aminoácidos protegidos con FMOC o BOC, y los derivados de los mismos, son fácilmente disponibles, y pueden usarse como materiales de partida en la síntesis de los compuestos de la invención. El aminoácido protegido se une inicialmente a una resina sintética que tiene un grupo de acoplamiento disponible, tal como un hidroxi disponible (por ejemplo, cuentas de resina de benciloxi). El acoplamiento se consigue usando reacciones químicas conocidas, por ejemplos, reacciones de condensación usando por ejemplo DIPC o DMAP, para unir el aminoácido al soporte sólido. Pueden usarse cualesquiera reacciones de acoplamiento y superficies de resinas conocidas. El nitrógeno del amino se desprotege a continuación usando, por ejemplo, una base débil tal como la piperidina u otra base apropiada. El grupo amino libre pueden hacerse reaccionar entonces con un éster activado, tal como un éster HBTU o HOBT de un ácido benzoico apropiado, para formar el grupo A deseado. Los compuestos hidroxi resultantes se hallan dentro del ámbito de la invención.
Pueden prepararse compuestos adicionales haciendo reaccionar además el grupo hidroxi para formar ésteres, carbamatos, carbonatos, etc., usando química conocida. Por ejemplo, los compuestos hidroxi pueden hacerse reaccionar con un sintón de carbonilo, tal como el fosgeno, carbonildiimidazol, o p-nitrofenilformato, seguido por una amina primaria o secundaria, incluyendo las aminas cíclicas, para formar carbamatos, como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
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En este esquema, a = DIPC cat./DMAP; b = 20% piperidina/DMA o DMF; c = un ácido benzoico sustituido/HBTU o otro agente acoplador de amida/TEA u otra base débil; d = amina primaria o secundaria; e = TFA/trietilsilano, por ejemplo.
Los compuestos de la estructura I típicamente se sintetizaron de forma manual a través de la síntesis en fase sólida sobre resina de alcohol p-alcobencilo (Advanced Chemtech, USA) como se muestra más arriba. La tirosina protegida con FMOC disponible comercialmente, u otros análogos de la tirosina (X_{2}/X_{3}), se compraron a BACHEM Ca., Advanced ChemTech, EE.UU., o a Calbiochem Corp. (Ca.). Habitualmente, se añadió 1 mmol de tirosina-FMOC (o análogo de la tirosina) a 1 g de resina de p-alcoxibencilalcohol en 50 ml de diclorometano. Se añadió diisopropilcarbodiimida (DIPC, 1 mmol), seguido por dimetilaminopiridina catalítica (DMAP, 0,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 20ºC durante 4 horas. A continuación se lavó la resina con diclorometano y dimetilacetamida (DMA), y se eliminó el grupo FMOC a través de la mezcla con piperidina al 20% en DMA durante 15 minutos. La resina se lavó a continuación tres veces con DMA para eliminar el exceso de piperidina.
Se mezcló ácido orto-clorobenzoico (2 mmol), u otro ácido benzoico sustituido, con HBTU (2 mmol), u otro agente activador apropiado, en 20 ml de DMA, y se añadió la resina previamente lavada. Se añadió N-metilmorfolina o trietilamina (4 mmol), y la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 30 minutos. La resina se lavó con diclorometano, y se trató con 2 mmoles de p-nitrofenilcloroformato (también pueden usarse fosgeno o carbonildiimidazol) y 0,05 mmoles de DMAP en 20 ml de DMA, durante 1 hora. Los reactivos en exceso se eliminaron mediante lavado, y se añadieron 2 mmoles de morfolina u otra amina R_{a}R_{b}NH en 20 ml de diclorometano. La mezcla se burbujeó toda la noche a temperatura ambiente, y se lavó con diclorometano.
El tratamiento con TFA conteniendo un 5% de trietilsilano durante 1 hora rindió el producto crudo. El material crudo se extrajo de la resina mediante agitación con 100 ml de 2:1 H_{2}O/CH_{3}CN durante 5 minutos, seguida por filtración para eliminar la resina. El filtrado del crudo se liofilizó y purificó mediante HPLC C_{18} en fase inversa preparativa (gradiente CH_{3}CN/H_{2}O, 0,1% TFA) para rendir el material purificado. Las fracciones puras (>98% puras mediante HPLC analítico) se caracterizaron mediante espectrometría de masas con ionización por electrospray (Sciex API100) y RMN de protón, se liofilizaron hasta la sequedad, y se resuspendieron en DMSO a 10 mM justo antes de su ensayo biológico. Se valoraron unas diluciones en serie del péptido, empezando a 0,5 mM, en un ensayo en formato ELISA, y se determinó la IC_{50} para cada compuesto.
II. Síntesis en fase solución
Alternativamente, los inhibidores con la estructura general I pueden sintetizarse en tres pasos a través de la química en fase solución, empezando con (L)-tirosina o análogos de tirosina disponibles comercialmente, que tienen sustituyentes en X_{2}/X_{3} y/o Y. A continuación se ilustra una síntesis general de Análogos del tipo I. Este tipo de síntesis es susceptible de escalar y para introducir prodrogas éster.
Típicamente, se disuelven 100 mmoles de (L)-tirosina, o un análogo de tirosina similar, en 500 ml THF/H_{2}O (1:1), y se añaden 300 mmoles de bicarbonato sódico, seguidos por 110 mmoles (1,1 equivalentes.) de un cloruro o anhídrido de benzoilo apropiado con la estructura general Z-COCl. La solución se agita a temperatura durante 1 hora. La mezcla se concentra a través de evaporación rotatoria, y se acidifica a pH < 3 con HCl 1 N. La solución acidificada se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con NaCl saturado y se evapora hasta la sequedad. La cristalización del material crudo a partir de acetato de etilo/hexano rinde un compuesto puro, según se determinó mediante HPLC analítica (rendimiento promedio: 75 mmoles o 75%.
Si no hay disponible un cloruro o anhídrido de benzoilo apropiado, entonces se usa el ácido benzoico sustituido correspondiente (100 mmoles), en combinación con el HBTU u otros reactivos de acoplamiento de amida. En esta ruta se emplean 100 mmoles de (L)-tirosina o análogo similar, se disuelve en 250 ml de dimetilformamida. En un recipiente aparte, se mezcla el ácido benzoico (110 mmoles) apropiado en DMF, con 110 mmoles de HBTU u otro agente acoplador de amida, y 300 mmoles de trietilamina u otra base débil (NMM, DIPEA, etc.). La mezcla se deja reposar durante 10 minutos, y entonces se añade a la tirosina toda a la vez. Después de agitarla durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío elevado, y se resuspende en acetato de etilo. La suspensión se lava con 1 N HCl, agua, y NaCl saturado y se evapora hasta la sequedad. La cristalización rinde un compuesto puro (rendimiento promedio; 66 mmol o 66%).
El 2 purificado (50 mmoles) se disuelve en 400 ml de THF y se añaden 100 mmoles de TEA (u otra base) seguidos por p-nitrofenilcloroformato 50 mmoles (también pueden usarse fosgeno o carbonildiimidazol). La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad para rendir un compuesto crudo, el cual puede aislarse, a través de la cristalización, a partir de etilacetato/hexano, o usarse directamente en el paso siguiente. Si se usa fosgeno o CDI en vez de p-nitrofenilcloroformato, entonces el aislamiento en esta etapa no es una opción, y se añade una amina R_{a}R_{b}-NH apropiada a la reacción anterior 30 minutos después de la adición de p-nitrofenilcloroformato.
El p-nitrofenilcarbonato (10 mmol) se disuelve en 100 ml de THF, se añaden 15 mmoles de una amina R_{a}R_{b}-NH apropiada, y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el residuo resultante se valora con hexano para eliminar productos secundarios. La cristalización rinde el inhibidor O-carbamoil-N-aciltirosina deseado.
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El ácido carboxílico alfa libre puede convertirse en un éster o en una amida usando reacciones bien conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre puede hacerse reaccionar con un alcohol apropiado, en presencia de un ácido, para esterificar el grupo carboxilo usando reacciones y reactivos bien conocidos. De forma similar, las amidas se forman haciendo reaccionar el ácido carboxílico con una amina, con eliminación del agua producida
por la condensación usando procedimientos conocidos. Más abajo se muestra un ejemplo de reacción de esterificación.
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Las prodrogas apropiadas incluyen los grupos amino-protectores y carboxi-protectores conocidos, los cuales son liberados, por ejemplo, hidrolizados, para rendir el compuesto original en condiciones fisiológicas. Una clase de prodrogas preferidas son los compuestos en los que un átomo de nitrógeno en un grupo amino, amidino, aminoalquilenamino, iminoalquileneamino o guanidino está sustituido con un grupo hidroxi (OH), un grupo alquilcarbonilo (-CO-W), un alcoxicarbonilo (-CO-OW), un grupo aciloxialquilalcoxicarbonil (-CO-O-W-O-CO-W) en donde W es un grupo monovalente o divalente, tal como se definió más arriba, p un grupo que tiene la fórmula -C(O)-O-CP1P2-haloalquilo, en donde P1 y P2 son iguales o diferentes y son H, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, halo alquilo inferior o arilo. Preferiblemente el átomo de nitrógeno es uno de los átomos de nitrógeno del grupo amidino de los compuestos de la invención. Estos compuestos prodroga se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención descritos más arriba con un compuesto acilo activado, para unir un átomo de nitrógeno en el compuesto de la invención al carbonilo del compuesto acilo activado. Los compuestos de carbonilo activado apropiados contienen un buen grupo saliente unido al carbono carbonilo, e incluyen los acil haluros, acil aminas, sales de acil piridinio, acil alcóxidos, en particular los acil fenóxidos tales como el p-nitrofenoxi acilo, dinitrofenoxi acilo, fluorofenoxi acilo, y difluorofenoxi acilo. Las reacciones son generalmente exotérmicas y se llevan a cabo en solventes inertes a bajas temperaturas, tales como de -78ºC hasta aproximadamente 50ºC. Usualmente, las reacciones también se llevan a cabo en presencia de una base inorgánica tal como el carbonato potásico o el bicarbonato sódico, o una base orgánica tal como una amina, incluyendo la
piridina, trietilamina, etc. Una manera de preparar prodrogas se describe en la WO 98/46576 (USSN 08/843.369).
Ejemplos
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos. No obstante, éstos no deberían considerarse como limitantes del ámbito de la invención.
Se han preparado compuestos específicos y representativos, y se ha ensayado su actividad de unión inhibidora usando los procedimientos descritos más arriba, y se muestran en la Tabla 1 siguiente. En los resultados de los ensayos, A representa un valor de IC_{50} superior a 1,0 micromolar, y B representa un valor de IC_{50} inferior a 1,0 micromolar.
TABLA 1
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La Tabla 2 siguiente ilustra compuestos adicionales preparados y ensayados, cada uno de los cuales se halló que inhibía la actividad de unión, presentando un valor de IC_{50} inferior a 1,0 micromolar, usando los procedimientos descritos más arriba.
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La tabla siguiente ilustra compuestos adicionales preparados y ensayados, cada uno de los cuales se halló que inhibía la actividad de unión, presentando un valor de IC_{50} superior a 1,0 micromolar, usando los procedimientos descritos más arriba.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante sólo es para provecho del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido sumo cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones, y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto.
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Documentos de patentes citados en la descripción
US 4278793 A, Druckheimer [0034]
WO 9820110 A [0059]
WO 9413312 A [0059]
WO 9624673 A [0059]
WO 9806248 A [0059]
WO 9936393 A [0059] [0062]
WO 9910312 A [0059] [0062]
WO 9846576 A [0084]
US 843369 A [0084]
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Claims (23)

1. Compuesto con la fórmula I o II:
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en donde,
Z es H o alquilo inferior;
A tiene la estructura;
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en la cual
B es cianoalquilo, un carbociclo o un heterociclo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R_{1};
q es 0-3;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, urea, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcanoilamino, cicloalcanoilamino, arilo, arilalquilo, halógeno, o alquilfosfonilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, heterociclilcarbonilo, halógeno y alquilfosfonilo inferior; o dos de R_{1} a R_{5} juntos formas un carbociclo o un anillo heterocíclico;
Y es OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilamino, arilamino, heterocíclilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los precedentes puede estar sustituido o no sustituido;
X_{1} es C(O)OR, C(O)NR_{a}R_{b}, C(O)R, o C(O)SR, en donde R, R_{a} y R_{b}, individualmente, son hidrógeno o alquilo, alcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituido con 0-4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilenedioxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinilo alquilo inferior, alquilsulfonilo alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, haloalquilo inferior, y alcoxi alquilo inferior; en donde heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, ciano, alquilo y alcoxi; o en donde R_{a} es ciclohexilo y R_{b} es hidrógeno; y en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden forma un heterociclilo o un grupo heteroarilo sustituido con 0-5 sustituyente R o R_{d}; en donde R_{d} tiene la estructura
85
en donde X_{1} es un engarce divalente seleccionado de entre el grupo consistente en C(O)NR_{a}, C(O) o un enlace;
X_{2} y X_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, cyano, o alquilo sustituido o no sustituido, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenedioxi, alquilo inferior carbonilamino, alquenilo inferior carbonilamino, aril carbonilamino, arilalquil carbonilamino, alcoxi inferior carbonilamino, alquilamino inferior carbonilamino, arilamino carbonilamino, alcoxicarbonilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior; y en donde X_{1} y X_{2} o X_{3} puede estar unidos juntos para formar un anillo o anillos heterocíclico o heteroarilo; o X_{3} y Z juntos forman un anillo heterobicíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el término inferior significa de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
86
en donde,
Z es H o alquilo inferior;
A tiene la estructura:
87
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, son independientemente hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, halógeno, o alquilfosfonilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonil inferior, alcanoilo inferior, arilo, halógeno y alquilfosfonilo inferior;
Y es OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, aminoalquilalcoxi, diaminoalquilalcoxi, alquilamino, arilamino, heterociclilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los precedentes puede estar sustituido o no sustituido;
X_{1} es C(O)OR, C(O)NR_{a}R_{b}, C(O)R, o C(O)SR en donde R, R_{a} y R_{b}, individualmente, son hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, sustituidos con 0-4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, alquilenedioxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi alquil inferior; o en donde R_{4} es ciclohexilo y R_{b} es hidrógeno; y en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual está unidos, pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido con 0-4 sustituyentes R;
X_{2} y X_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, o alquilo sustituido o no sustituido, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenedioxi, alquilo inferior carbonilamino, alquenilo inferior carbonilamino, aril carbonilamino, arilalquil carbonilamino, alcoxi inferior carbonilamino, alquilamino inferior carbonilamino, arilamino carbonilamino, alcoxicarbonilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquiltio alquilo inferior, heteroariltio alquilo inferior, heteroariloxi alquilo inferior, heteroarilamino alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior; y en donde X_{1} y X_{2} o X_{3} puede estar unidos juntos para formar un anillo o anillos heterocíclico o heteroarilo;
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X_{1} es C(O)OR, C(O)R, o C(O)SR.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X_{1} es C(O)NR_{a}R_{b}, y en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5-miembros o 6-miembros, sustituido con 0-4 sustituyentes R.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un miembro seleccionado de entre el grupo consistente en
88
89
90
91
7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R_{a} y R_{b}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman
92
8. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
9. El compuesto según la reivindicación 4, en donde NR_{a}R_{b} es un miembro seleccionado de entre el grupo consistente en
93
94
95
96
97
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R_{1}, R_{5}, o ambos, no son hidrógeno.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X_{2}, X_{1}, Z, o una combinación de los mismos, son hidrógeno.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A se selecciona de entre el grupo consistente en
98
99
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A es
100
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X_{2} es un miembro seleccionado del grupo consistente en
101
102
15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto tiene una configuración estereoquímica S.
16. El compuesto según la reivindicación 1, representado por una cualquiera de las estructuras 001 a 057, o 111 o 127 tal como se exponen en la Tabla 1.
17. Composición, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un portador o excipiente.
18. Medicamento, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un portador o excipiente terapéuticamente inerte.
19. Medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la unión de la alfa4beta7 a la MAdGAM-1 o de la alfa4beta1 a la VCAM-1, comprendiendo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un portador o excipiente terapéuticamente inerte.
20. Medicamento para tratar la artritis reumatoide, el asma, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerante, la pouchitis, la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, la esteatorrea idiopática, la enfermedad del injerto contra el huésped, la pancreatitis, la diabetes mellitus dependiente de insulina, la mastitis, la colecistitis, la pericolangitis, la sinusitis crónica, la bronquitis crónica, la pneumonitis, la enfermedad del colágeno, el eccema, o el lupus eritematoso sistémico, comprendiendo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un portador o excipiente terapéuticamente inerte.
21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un procedimiento de tratamiento médico.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la unión de la alfa4beta7 a la MAdCAM-1 o de la alfa4beta1 a la VCAM-1 en un mamífero.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, el asma, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerante, la pouchitis, la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, la esteatorrea idiopática, la enfermedad del injerto contra el huésped, la pancreatitis, la diabetes mellitus dependiente de insulina, la mastitis, la colecistitis, la pericolangitis, la sinusitis crónica, la bronquitis crónica, la pneumonitis, la enfermedad del colágeno, el eccema, y el lupus eritematoso sistémico.
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