[go: up one dir, main page]

ES2280799T3 - Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central). - Google Patents

Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central). Download PDF

Info

Publication number
ES2280799T3
ES2280799T3 ES03762588T ES03762588T ES2280799T3 ES 2280799 T3 ES2280799 T3 ES 2280799T3 ES 03762588 T ES03762588 T ES 03762588T ES 03762588 T ES03762588 T ES 03762588T ES 2280799 T3 ES2280799 T3 ES 2280799T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperazin
butyl
benzo
dichlorophenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03762588T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Gmeiner
Harald Hubner
Karin Schlotter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10232020A external-priority patent/DE10232020A1/de
Application filed by Schwarz Pharma AG filed Critical Schwarz Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2280799T3 publication Critical patent/ES2280799T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Compuesto, que se ha seleccionado de uno de los siguientes: N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida, N4(4(2, 3diclorofenil)piperazinlil)butil5bromo2indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, y N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Description

Heteroarencarboxamidas para su utilización como ligandos de dopamina-D3 para el tratamiento enfermedades del SNC (sistema nervioso central).
La dopamina figura como importante neurotransmisor del sistema nervioso central. La dopamina transmite su efecto por unión a cinco receptores de dopamina distintos. En virtud de su morfología y de su manera de transmitir señales, éstas se pueden dividir en las clases D1-like (D1 y D5) así como D2-like (receptores D2, D3- y D4) (Neve, K.A. The dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Sobre todo los subtipos de la familia D2 juegan un importante papel en la regulación de procesos nerviosos centrales. Mientras que los receptores D2 se expresan predominantemente en los ganglios basales y controlan allí circuitos neuromotores de conexión, los receptores D3 se encuentran sobre todo en el sistema límbico, en el cual se controlan procesos emocionales y cognitivos. Las perturbaciones en la transducción de señales de estos receptores conducen a numerosas situaciones neuropatológicas. Especialmente el receptor D3 figura como "target" (diana) muy prometedora para el desarrollo de principios activos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia, o de depresiones unipolares, de trastornos de la consciencia, así como para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como parkinsonismo, pero también para el tratamiento de la drogodependencia (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 151-153).
Compuestos con estructura de arilpiperazina han sido descritos ya como ligandos activos de receptores de dopamina (Robarge, M.J. J. Med. Chem. 2001, 44, 3175-3186). Además de esto, son conocidas las benzamidas y naftamidas con estructura parcial de arilpiperazina como ligandos de receptores de dopamina (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; documento EP 0 779 284 A1). Hace poco se describió una fenilpiperazinilnaftamida como agonista parcial, selectivo de D3, el cual muestra actividades esperanzadoras en el modelo animal, las cuales se podrían emplear para el tratamiento de la dependencia a la cocaína (Pilla, M. et al. Nature 1999, 400, 371-375).
Hasta el momento, para algunos pocos ejemplos se describieron arilpiperazinilamidas con componentes de ácidos heteroarénicos que contienen oxígeno, azufre o nitrógeno (documentos ES 2027898; EP 343 961; US 3646047; US 3734915). En contraposición con esto, los derivados y compuestos con estructura parcial de ferrocenilo sustituidos con ciano, así como con contenido de teluro, no se conocen en la bibliografía.
En el marco de nuestras estudios sobre estructura-efecto de ligandos de receptores de dopamina, hemos encontrado nuevos compuestos. Estos presentan en ensayos in vitro propiedades de unión al receptor D3 altamente afines y altamente selectivas, como no se han conocido aún hasta el momento. Por consiguiente, los compuestos podrían representar valiosos agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades del SNC tales como, por ejemplo, esquizofrenia, diversos tipos de depresión, perturbaciones neurovegetativas, disfunciones sexuales, así como dependencia a cocaína, alcohol, opiáceos y nicotina.
Además de esto, como posibilidades concretas de aplicación se podrían citar: glaucoma, perturbaciones cognitivas, Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas inquietas), síndrome de hiperactividad (ADHS), hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, perturbaciones de la motilidad asociada al Parkinson, tratamiento de perturbaciones de la motilidad inducidas por L-DOPA y agentes neurolépticos, por ejemplo acatisia, rigor, distonía y disquinesias.
Objeto de la invención son derivados de amidas de ácidos 2-heteroaren-carboxílicos con estructura parcial de arilpiperazinilo en forma de bases libres y de sus sales, tal como se definen en la reivindicación 1. Pertenecen a la siguiente fórmula (I):
1
En la fórmula (I) vale:
-
n = 3, y
-
R = hidrógeno,
-
X = S, O, NH o Te;
-
R_{1} es hidrógeno, ciano o bromo;
-
R_{2} y R_{3} son 2-metoxi o 2,3-diclorofenilo.
La invención se refiere especialmente a la sales aceptables de los compuestos conformes a la invención.
Para el experto en la materia es evidente que según la elección de los sustituyentes se pueden originar compuestos ópticamente activos. En este caso, tanto los racematos como también cada una de las formas enantioméricamente puras son objeto de la presente invención.
"Sales fisiológicamente aceptables" abarcan las sales de adición no tóxicas de una base, especialmente de un compuesto de la fórmula (I) en forma de la base libre, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de sales inorgánicas comprenden HCl, HBr, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos comprenden ácido acético, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido butírico, ácido \alpha-, \beta- o \gamma-hidroxibutírico, ácido valeriánico, ácido hidroxivaleriánico, ácido caproico, ácido hidroxicaproico, ácido caprílico, ácido caprínico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido D-glucurónico, ácido L-glucurónico, ácido D-galacturónico, glicina, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido gálico, ácido salicílico, ácido vainillínico, ácido cumárico, ácido cafeico, ácido hipúrico, ácido orótico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido D,L-tartárico, ácido meso-tartárico, ácido fumárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido D,L-málico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido oxalacético, ácido glutárico, ácido hidroxiglutárico, ácido cetoglutárico, ácido adípico, ácido cetoadípico, ácido pimélico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido ftálico, ácido propanotricarboxílico, ácido cítrico ácido isocítrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
Como estructuras preferidas cabe citar los compuestos de la fórmula (I) en los cuales X representa NH, S u O.
Los siguientes compuestos representan formas de ejecución concretas de los compuestos conformes a la invención:
(B18):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B19):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B20):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B21):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B1):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B2):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B22):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B23):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
(B10):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida
(B11):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida
(B12):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida
(B13):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida
(B14):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida
(B15):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida
(B25):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida
(B7):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida
(B3):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida
(B4):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida
(B5):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida
(B6):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida
(B8):
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida
(B9):
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida
así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Los compuestos conformes a la invención son adecuados para su empleo terapéutico como ligandos de dopamina D3. Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en donde X = NH, S u O.
La expresión "ligandos D3 altamente afines" comprende compuestos que en un estudio de unión de radioligandos presentan afinidad a receptores de dopamina D3 humanos con un valor Ki preferentemente no superior a 10 nM, de modo particularmente preferido no superior a 1 nM (véase Hübner, H. et al. J.Med. Chem. 2000, 43, 765-762, así como el siguiente apartado "actividad biológica").
Un aspecto de la presente invención se refiere a ligandos D3 selectivos. La expresión "ligandos D3 selectivos" comprende compuestos que en el estudio de unión de radioligandos para el receptor D3, como se describe en el siguiente apartado "actividad biológica", presentan un valor Ki que es al menos 10 veces menor que el de al menos cinco de los siete receptores siguientes: receptores de dopamina D1, D2long, D2short y D4.4, receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2 y adrenoreceptor alfa 1.
Otro aspecto de la invención se refiere a ligandos de dopamina D3 altamente selectivos. La expresión "ligandos D3 altamente selectivos" comprende compuestos que en el estudio de radioligandos para el receptor D3, como se describe en el siguiente apartado "actividad biológica", presentan un valor Ki que es al menos 100 veces menor que el de al menos tres, preferentemente de todos los receptores de dopamina D1, D2long, D2short y D4.4.
Los ligandos D3 pueden tener en el receptor D3 un efecto agonista, antagonista o parcialmente agonista. Las correspondientes actividades intrínsecas de los compuestos conformes a la invención se pueden medir en ensayos de mitogénesis, tal como se describen en la bibliografía (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 y Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). En función de la patofisiología de la enfermedad en cuestión puede ser terapéuticamente deseable una actividad más fuertemente agonista, más fuertemente antagonista o una actividad parcialmente agonista. Por lo tanto, la presente invención permite de excelente manera un ajuste fino de la actividad deseada.
Otro objeto de la invención es, por lo tanto, un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos indicados en concreto, como se han definido con anterioridad, eventualmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Entre ellos, se encuentran preferiblemente uno o varios de los compuestos de la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X = NH, S u O.
La invención se refiere igualmente a uno o varios de los compuestos indicados en concreto, eventualmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento, incluidas terapia y profilaxis, de las indicaciones aquí citadas, así como para la preparación de un medicamento para las indicaciones aquí citadas.
Para la preparación de medicamentos se seleccionan preferentemente aquellos compuestos conformes a la invención, los cuales son ligandos D3 selectivos. De modo particularmente preferido se utilizan ligandos D3 altamente selectivos.
Los compuestos conformes a la invención tienen potencia en la terapia o profilaxis de una serie de enfermedades que discurren especialmente con una perturbación del metabolismo de la dopamina o de la cascada de señales dopaminérgica.
Ejemplos de estas enfermedades son dependencia a la cocaína, al alcohol, a los opiáceos o a la nicotina; perturbaciones neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson; disfunción sexual - especialmente la disfunción eréctil masculina; depresión, especialmente la depresión endógena monofásica (depresión mayor) y esqui-
zofrenia.
Otros ejemplos que son accesibles para la terapia o profilaxis con los compuestos conformes a la invención son hiperprolactinemia; hiperprolactinoma; glaucoma, perturbaciones cognitivas, Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas piernas inquietas, síndrome de la hiperactividad (ADHS), perturbaciones de la motilidad asociadas al Parkinson, por ejemplo rigor, distonía y disquinesia; perturbaciones inducidas por L-DOPA, por ejemplo estados de pánico, perturbaciones del sueño, psicosis, disquinesias y distonías; distonías idiopáticas, especialmente síndrome de Segawa; disquinesia (tardía) inducida por agentes neurolépticos, distonía y acatisia.
Los compuestos conformes a la invención son especialmente adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de perturbaciones de la movilidad dopa- sensibles. Estas perturbaciones de la movilidad pueden ser, por ejemplo, disquinesias, distonías, rigor y temblor. Bajo la expresión "dopa sensible" se entiende en este caso que la perturbación de la motilidad se puede influenciar favorablemente por medio de la administración de medicamentos que influyen sobre la transmisión de señales dopaminérgica. Un ejemplo típico de ello es el síndrome de Segawa, una distonía idiopática, en la cual se puede aprovechar como criterio diagnóstico la respuesta a
L-dopa.
\newpage
Una aplicación especial se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento de disquinesias y distonías que se pueden manifestar espontáneamente en el transcurso de enfermedades de Parkinson, pero que también puede estar inducidas por medicamentos. Entre las disquinesias y distonías inducidas por medicamentos cabe citar especialmente aquellas que fueron inducidas por agentes neurolépticos o, respectivamente, antagonistas de dopamina o agonistas de dopamina o por L-dopa.
Además, los medicamentos se pueden emplear para el destete apoyado por medicamentos.
Finalmente, en función de la enfermedad a tratar, los medicamentos conformes a la invención se pueden realizar también como preparado de combinación para su administración simultánea o secuencial.
Por ejemplo, una unidad comercial, la cual contiene una medicación con contenido en L-dopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede comprender también una composición farmacéutica que contenga uno de los compuestos conformes a la invención con, por ejemplo, un perfil de acción altamente selectivo, parcialmente agonista. En este caso, L-dopa y el compuesto conforme a la invención se pueden presentar en la misma formulación farmacéutica, por ejemplo un comprimido de combinación, o también en diferentes unidades de administración, por ejemplo en forma de dos comprimidos separados. Según se requiera, los dos principios activos se pueden administrar simultáneamente o separados en el tiempo.
En un preparado de combinación se puede conseguir, por ejemplo, una administración secuencial procurando que una forma de administración, por ejemplo un comprimido oral, presente dos capas distintas con un perfil de liberación diferente para los distintos componentes farmacéuticamente activos. Para el experto en la materia es evidente que en el contexto de la presente invención se puede pensar en diferentes formas de administración y esquemas de aplicación, los cuales son todos objeto del invento.
Una forma de ejecución de la invención se refiere, por lo tanto, a un medicamento que contiene L-dopa o un agente neuroléptico, así como un compuesto conforme a la invención para la administración, de forma simultánea o sucesiva en el tiempo, a un paciente.
Habitualmente, los medicamentos conformes a la invención están constituidos por una composición farmacéutica, la cual junto a los ligandos D3 conformes a la invención, tal como se describe anteriormente, contiene al menos un soporte o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
Para el experto en la materia es evidente que la formulación farmacéutica, en función de la vía de administración intencionada, se puede ejecutar de diferente forma. Así, la formulación farmacéutica se puede adaptar para la administración por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, oral, bucal, sublingual, nasal, transdermal, inhalativa, rectal o intraperitoneal.
Las formulaciones correspondientes y los soportes o, respectivamente, coadyuvantes farmacéuticos adecuados para ellas, tales como sustancias de carga, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, estabilizantes, sustancias aromáticas, antioxidantes, conservantes, dispersantes o solubilizantes, sustancias tampón o electrolitos son conocidos por el experto en el sector de los fármacos y se describen, por ejemplo, en tratados estándar tales como Sucker, Fuchs y Speiser ("Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) y Remington ("The Science and Practical of Pharmacy", Lippincott, William & Wilkins, 2000).
En una forma de ejecución preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos conformes a la invención, se administran oralmente y se pueden presentar, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos, polvo, granulado, grageas o en forma líquida.
En este caso, la formulación se puede ejecutar como forma de administración de liberación rápida, cuando se desea un rápido inicio del efecto. Formulaciones orales correspondientes se describen, por ejemplo, en el documento EP 0 548 356 o EP 1 126 821.
Si por el contrario se desea una liberación retardada, se ofrece una formulación con liberación retardada del principio activo. Correspondientes formulaciones orales se conocen igualmente del estado actual de la técnica.
Composiciones farmacéuticas alternativas pueden ser, por ejemplo, soluciones para infusión o inyección, aceites, supositorios, aerosoles, esprais, parches, microcápsulas o micropartículas.
Un compuesto preferido para la preparación de los medicamentos conformes a la invención, especialmente para el tratamiento de disquinesias inducidas por L-dopa, es el siguiente compuesto:
(B24)
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida
Los compuestos se prepararon según los métodos de forma correspondiente a la bibliografía (Glennon, R.A et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1968-1971).
\newpage
Para ello, los derivados de ácido de tipo (A), que o bien eran accesibles comercialmente o fueron sintetizados según prescripciones de la bibliografía, se activaron en forma de sus cloruros de ácido carboxílico y se hicieron reaccionar con las bases libres de tipo (B) para dar los derivados de la fórmula (I)
2
en donde n, R, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente.
Alternativamente al método de activación de los derivados de ácido, mencionado anteriormente, se pueden aplicar también otras reacciones tales como, por ejemplo, la activación de ácidos a través de hidroxiazabenzotriazol (Kienhöfer, A. Synlett 2001, 1811-1812). Los compuestos de la fórmula (II), por ejemplo, se pueden preparar por activación de ácido ferroceno-2-carboxílico con HATU y susbsiguiente reacción con las bases de tipo (B).
Para la preparación de las arilpiperazinilaminas de tipo (B), 2-metoxi- o, respectivamente, 2,3-diclorofenilpiperazinas, adquiribles comercialmente, se pueden alquilar con bromobutilftalimida en xileno. La subsiguiente hidrazinolisis de las estructuras sustituidas con ftalimida proporciona las aminas primarias de tipo (B). Esto se explica con ayuda del siguiente esquema de reacción, dado como ejemplo:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Síntesis de las aminas de tipo (B) 4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilamina
2,3 g (10 mmol) de la base libre de la 2,3-diclorofenilpiperazina se disuelven en 10 ml de xileno y se calientan a 70ºC. Después, se disuelven 1,4 g (5 mmol) de 4-bromobutilftalimida en 20 ml de xileno y lentamente se añaden gota a gota a la solución de piperazina. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a 125ºC. Después de enfriar la mezcla a 0ºC, se filtra y el filtrado se evapora. La N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilftalimida formada se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en SiO_{2} con acetato de etilo.
Rendimiento: 4,0 g (= 92%).
A una suspensión de N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilftalimida en 40 ml de etanol se añade gota a gota una solución de hidrato de hidrazina al 80% (0,45 ml, 2,5 eq.) en 5 ml de etanol. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, a continuación se enfría hasta la TA (temperatura ambiente), la sustancia sólida que precipita en este caso se separa por filtración y la solución etanólica se evapora en vacío.
La purificación por cromatografía de resolución rápida con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-Me_{2}EtN: 90-8-2 proporciona la base 4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilamina con un rendimiento de 900 mg (= 60%).
MS: m/z 301(M+); IR: (NaCl): 3397; 2939; 2817; 1641; 1572; 1500; 1482; 1452; 1376; 1240; 1152; 1118; 1023; 917; 791; 749; 698; 661. 1H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,48-1,64 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,41-2,46 (t, J = 7,6, 2H, CH_{2}N); 2,64 (m, 4H, pip); 2,72-2,76 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,07 (m, 4H, pip); 6,93-6,99 (m, 1H, H_{5}, fenilo); 7,11-7,17 (m, 2H, H_{4}, H_{6}, fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
0,4 mmol de ácido benzotiofen-2-carboxílico (0,071 g) se disuelven en 4 ml de tolueno seco y 4 ml de cloroformo seco. Se añaden 0,02 ml de DMF seca y 0,11 ml (1,51 mmol) de SOCl_{2}. Se calienta a 90ºC durante 30 minutos en baño de aceite. A continuación el disolvente se separa por centrifugación y se seca en vacío fino. El cloruro de ácido se disuelve en 4 ml de cloroformo y, bajo agitación, se añade a 0ºC, a una solución de 0,4 mmol de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina (0,105 g) y 0,17 ml de Et_{3}N en 5 ml de cloroformo. Al cabo de 15 horas de tiempo de reacción se leva con solución acuosa de NaHCO_{3}, el disolvente orgánico se seca con MgSO_{4} y se evapora en vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 90-1 proporciona 114 mg (68% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción) de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida.
Pf.: 147ºC; MS: m/z 423 (M^{+}); IR (NaCl): 3316; 2938; 2817; 1735; 1629; 1544; 1500; 1241; 1026; 731. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):1,65-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,47 (t, 2H, CH_{2}N, J = 6,7 Hz); 2,65 (m, 4H, pip); 3,08 (m, 4H, pip); 3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NCO), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 6,72 (t, 1H, NH, J = 4,3 Hz); 6,84-7,01 (m, 4H, fenilo); 7,36-7,44 (m, 2H, H_{5}, H_{6}); 7,76 (s, 1H, H_{3}); 7,79-7,85 (m, 2H, H_{7}, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 162,4; 152,3; 141,2; 140,7; 139,1; 138,7; 126,2; 125,0; 124,9; 122,9; 122,7; 120,9; 118,2; 111,2; 57,9; 55,3; 53,4; 50,5; 40,0; 27,4; 24,3.
CHN (%): C_{24}H_{29}N_{3}O_{2}S;
calculado: C 68,05; H 6,90; N 9,92; S 8,15; hallado: 68,11; H 6,95; N 9,93; S 8,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 1.
Rendimiento: 126 mg (68% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 153ºC. MS: m/z 462 (M^{+}). IR (NaCl): 3298; 2967; 2934; 2809; 1640; 1599; 1576; 1530; 1442; 1420; 1301; 1167; 1131; 962; 882; 808; 781; 712. ^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,76 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4H, pip); 3,49-3,54 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,79 (ancho, t, J = 5,3 Hz, 1H, NH); 6,84-6,86 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, fenilo); 7,08-7,16 (m, 2H, fenilo); 7,37-7,44 (m, 2H, H_{5}, H_{6}); 7,77-7,78 (s, 1H, H_{3}); 7,80-7,90 (m; 2H, H_{4}, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3.
CHN (%): C_{23}H_{25}Cl_{2}N_{3}OS
calculado: C 60,25; H 6,11; N 8,78; hallado: C 59,94; H 6,04; N 8,81.
Ejemplo 3 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 1.
Rendimiento: 75,2 mg (46% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 121ºC. MS: m/z 431 (M^{+}). IR (NaCl): 3311,2; 3060; 2937; 2815; 2216; 1654; 1592; 1500; 1321; 1240; 1178; 1145; 748. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, 2H, CH_{2}N, J = 6,9 Hz); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56-3,50 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 6,85-6,87 (m, 1H, fenilo); 6,90-6,93 (m, 2H fenilo); 6,99-7,02 (m, 2H, fenilo y NH); 7,26-7,31 (m, 1H, H_{5}); 7,37-7,42 (m, 1H, H_{6}); 7,46-7,48 (m, 2H, H_{4}, H_{3}); 7,77-7,79 (m, 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 158,9; 154,7; 152,3; 148,9; 141,3; 127,7; 126,7; 123,6; 122,9; 122,7; 120,9; 118,2; 111,7; 111,2; 110,2; 58,0; 55,3; 53,5; 50,5; 39,2; 27,5; 24,3.
CHN (%): C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}\cdot0,3 H_{2}O;
calculado: C 69,81; H 7,23; N 10,18; hallado: 69,84; H 7,33; N 10,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 1.
Rendimiento: 105 mg (58% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 150ºC. MS: m/z 446 (M+). IR (NaCl): 3310; 2939; 2819; 1652; 1595; 1577; 1520; 1448; 1421; 1299; 1257; 1241; 1176; 1141; 1044; 960; 908; 780; 748; 713, 669, 645. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,75 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,51-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,92-6,95 (dd, J = 2,3 Hz, 7,3 Hz, 1H, fenilo); 7,00 (ancho, J = 4,3 Hz, 1H, NHCO); 7,10-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,26-7,31 (m, 1H, H_{4}); 7,38-7,43 (m, 1H, H_{6}); 7,46-7,48 (m, 2H, H_{3}, H_{5}); 7,66-7,68 (m; 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 158,9; 154,7; 151,2; 148,2; 134,0; 127,7; 127,5; 127,4; 126,8; 124,6; 123,7; 122,7; 118,6; 111,6; 110,2; 57,9; 53,3; 51,1; 39,2; 27,5; 24,2.
CHN(%): C_{23}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}
calculado: 61,89; H 5,65; N 9,41; hallado: C 61,74; H 5,86; N 9,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida
Síntesis análoga al ejemplo 1. En este caso, la preparación del ácido 5-bromo-2-benzo[b]furanilcarboxílico tiene lugar según la bibliografía (Dann, O. Liebigs Ann. Chem. 1986, 438-455).
Rendimiento: 107,8 mg (56% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
Pf.: 124ºC. MS m/z 485 (M^{+}). IR (NaCl): 3450,0; 3289.9; 3068.2; 2927.4; 2765; 1650; 1567; 1535; 1500; 1438; 1238; 1178; 1022; 802; 748. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56-3,60 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 6,85-6,87 (m, 1H, fenilo); 6,91-6,93 (m, 2H, fenilo); 6,97-7,00 (m, 1H, fenilo); 7,00 (brt, J = 4,8 Hz, 1H, NH); 7,32-7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H_{4}); 7,38-7,39 (m, 1H, H_{3}); 7,48 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H_{6}); 7,79-7,80 (m, 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 158,4; 153,3; 152,3; 150,1; 141,2; 129,7; 129,6; 125,2; 122,9; 120,9; 120,9; 118,2; 116,7; 113,1; 111,2; 109,4; 64,8; 57,9; 55,3; 53,5; 50,4; 39,3; 27,5; 24,3.
CHN (%): C_{24}H_{29}BrN_{3}O_{2};
calculado: C 59,26; H 5,80; N 8,64; hallado: C 59,05; H 5,81; N 8,68.
Ejemplo 6 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 5.
Rendimiento: 102 mg (47% de rendimiento a través de etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 145ºC. MS m/z 524 (M^{+}); IR (NaCl): 3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141; 1118; 1025; 842; 746. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,49-2,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,09 (m, 4H, pip); 3,49-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,92-6,94 (dd, J = 2,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, fenilo); 6,98-7,01 (brt, J = 3,0 Hz, 1H, NH); 7,33-7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H, H_{4}); 7,39 (m, 1H, H_{3}); 7,48-7,51 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H_{6}); 7,80-7,81 (d, J = 2,0 Hz; 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3; 21,0.
CHN(%): C_{23}H_{24}BrCl_{2}N_{3}O_{2}
calculado: C 52,57; H 4,67; N 8,03; hallado: C 52,63; H 4,67; N 8,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida
0,37 mol (141 mg) de HATU y 0,37 mmol (69 mg) del ácido 5-ciano-2-benzo[b]furanilcarboxílico (Dann, O. Liebigs Ann. Chem. 1986, 438-455) se disuelven a 0ºC en 1 ml de DMF y se añaden 0,74 mmol (0,13 ml) de DIEA. A continuación, se disuelven 0,33 mol (87 mg) de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina en DMF y a 0ºC se añaden gota a gota a la solución de reacción. Al cabo de 1 hora la tanda de reacción se recoge en CHCl_{3} y se lava con solución de NaHCO_{3} así como con agua. Después del secado con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se purifica por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}; éter de petróleo-acetato de etilo: de 1-1 según acetato de
etilo).
Rendimiento: 41 mg (28%).
Pf.: 96ºC. MS m/z 432 (M^{+}). IR (NaCl): 3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141; 1118; 1025; 842; 746. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56-3,60 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 6,84-7,02 (m, 4H, fenilo); 7,12-7,15 (brt, J = 5,1 Hz, 1H, NH); 7,50-7,51 (m, 1H, H_{4}); 7,55-7,57 (m, 1H, H_{3}); 7,65-7,68 (m, 1H, H_{6}); 8,03-8,04 (m, 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5; 50,5; 39,4; 27,4; 24,3; 21,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 73 mg (58%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 85ºC. MS m/z 521 (M^{+}). IR (KBr): 3320; 3047; 2933; 2815; 1616; 1566; 1541; 1375; 1498; 1240; 1023; 748. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,62-1,66 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,42-2,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,63 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,38-3,43 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 6,70-6,76 (brt, J = 4,3 Hz, 1H, NH); 6,77-6,83 (m, 3H, fenilo); 6,94-6,96 (m, 1H, fenilo); 7,09-7,14 (m, 1H, H_{6}); 7,28-7,32 (m, 1H, H_{5}); 7,74-7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H_{4}); 7,84-7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H_{7}); 8,13 (s, 1H, H_{3}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 166,1; 152,3; 147,9; 141,2; 140,2; 134,8; 132,3; 129,3; 125,8; 125,5; 122,9; 121,0; 118,2; 111,2; 57,9; 55,3; 53,3; 50,5; 40,4; 27,4; 24,4.
\newpage
Ejemplo 9
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 92 mg (45%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 92ºC. MS m/z 560 (M^{+}). IR (NaCl): 3288; 2938; 2819; 1651; 1578; 1557; 1448; 1242; 1044; 734. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48-2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4H, pip); 3,46-3,51 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,70-6,72 (ancho, J = 4,8 Hz, 1H, NH); 6,83-6,86 (dd, J = 1,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, fenilo); 7,07-7,22 (m, 3H, fenilo, H_{6}); 7,36-7,41 (m, 1H, H_{5}); 7,81-7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H_{4}); 7,91-7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H_{7}); 8,17 (m, 1H, H_{3}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 166,1; 151,1; 147,9; 140,2; 135,0; 134,9; 134,0; 132,3; 129,2; 127,5; 127,4; 125,8; 125,5; 124,6; 118,6; 58,0; 53,3; 51,2; 40,4; 27,5; 24,4.
Ejemplo 10 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 1.
Rendimiento: 48 mg (25% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 148ºC. MS m/z 444 (M^{+}). IR (NaCl): 3258; 3059; 2938; 2821; 1636; 1577; 1555; 1507; 1448; 1420; 1308; 1241; 1139; 1044; 961; 908; 779; 747; 733; 669; 647. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,47-2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,53-3,55 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,59-6,66 (ancho, J = 4,3 Hz, 1H, NHCO); 6,85 (s, 1H, H_{3}); 6,90-6,93 (m, 1H, fenilo); 7,07-7,17 (m, 3H, fenilo, H_{5}); 7,28-7,30 (m, 1H, H_{6}); 7,43-7,46 (m, 1H, H_{7}); 7,62-7,65 (m,1H, H_{4}); 9,56 (s, 1H, NH). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,7; 160,4; 151,1; 136,2; 134,0; 130,9; 127,5; 127,4; 121,8; 120,8; 118,5; 111,9; 101,8; 68,2; 57,9; 53,3; 51,1; 39,5; 27,5; 24,3.
Ejemplo 11 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 109 mg (42%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 170ºC. MS m/z 431 (M^{+}). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,74-1,78 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,54-2,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H; CH_{2}N); 2,79 (m, 4H, pip); 3,17 (m, 4H, pip); 3,55-3,59 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 6,84-6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{5}); 6,88-6,90 (m, 3H, fenilo); 6,99-7,05 (m, 2H, fenilo, H_{4}); 7,07-7,12 (brt, J = 3,9 Hz, 1H, NHCO); 7,47-7,50 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H_{6}); 7,52-7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{7}); 8,01 (s, 1H, H_{3}); 10,14 (s, 1H, NH). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 152,2; 140,7; 137,7; 133,3; 127,8; 127,3; 126,7; 123,4; 121,1; 120,2; 118,3; 111,3; 103,9; 102,9; 57,6; 55,4; 53,5; 50,0; 39,2; 27,0; 24,2.
Ejemplo 12 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 112 mg (60%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 188ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,64-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,46-2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H, pip); 3,49-3,64 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 6,68-6,71 (brt, J = 5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,76-6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H_{4}); 6,85-6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H, fenilo); 6,92-6,93 (d, J = 3,9 Hz, 2H, fenilo); 6,98-7,03 (m, 1H, fenilo); 7,31-7,38 (m, 2H, H_{6}, H_{7}); 7,76-7,77 (m, 1H, H_{3}); 9,64 (s, 1H, NH).
Ejemplo 13 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 1.
Rendimiento: 112 mg (63% de rendimiento a través de 2 etapas de reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 174ºC. MS m/z 431 (M^{+}). IR (NaCl): 2940; 2909; 2803; 2753; 2216; 1645; 1548; 1498; 1321; 1237; 1148; 820; 754; 742. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,82 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,47-2,51 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,68-3,70 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,09 (m, 4H, pip); 6,84-6,94 (m, 4H, fenilo, H_{3}); 6,99-7,02 (m, 1H, fenilo); 7,13-7,16 (brt, J = 5,5 Hz, 1H, NHCO); 7,31-7,34 (m, 1H, H_{5}); 7,67-7,69 (d, J = 8,5 Hz, H_{4}); 7,84 (s, 1H, H_{7}); 11,22 (s, 1H, NH). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,2; 152,2; 141,1; 135,2; 134,3; 130,5; 123,0; 122,9; 122,7; 120,9; 120,2; 118,1; 117,4; 111,2; 106,6; 102,2; 57,8; 55,3; 53,8; 53,4; 50,4; 39,8; 30,1; 27,3; 24,3.
CHN (%): C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1,4 H_{2}O;
calculado: C 65,74; H 7,02; N 15,33; hallado.: C 65,98; H 7,30; N 14,87.
Ejemplo 14 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida
0,24 mmol (58 mg) de HATU, 0,24 mmol de HOAt (33 mg) y 0,24 mmol (69 mg) de ácido 5-bromo-2-indolcarboxílico se disuelven a 0ºC en 5 ml de DMF y se añaden 0,48 mmol (0,094 ml) de DIEA. A continuación se añaden 0,26 mmol (78 mg) de 4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilamina disueltas en DMF y, a 0ºC, se añaden gota a gota a la solución de reacción. Al cabo de 3 horas la tanda de reacción se recoge en CHCl_{3} y se lava con solución de NaHCO_{3}, así como con agua. Después de secar con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se purifica por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}; CHCl_{3}:MM, 98:2)
Rendimiento: 94 mg (74%)
MS m/z 524 (M^{+}). IR (NaCl): 3234; 2932, 2821; 1637; 1577; 1545; 1282; 1046; 733. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,57-1,73 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,07 (m, 4H, pip); 3,51-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,64 (brt, J = 5,3 Hz, 1H, NHCO); 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H, fenilo, H_{4}); 6,90 (dd, J = 2,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, fenilo); 7,10-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,31-7,38 (m, 2H, H_{6}, H_{3}); 7,76-7,77 (m, 1H, H_{7}); 9,68 (s, 1H, NH).
Ejemplo 15 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 102 mg (59%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 174ºC. MS m/z 470(M^{+}). IR (NaCl): 3215; 2926; 2821; 1634; 1570; 1506; 1239; 1034; 734. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,69-1,82 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m, 4H, pip); 3,58-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,85 (ancho, J = 5,5 Hz, 1H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H, fenilo, H_{3}); 7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,35 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, H4); 7,84 (s, 1H, H_{7}); 10,65 (s, 1H, NH).
Ejemplo 18 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
0,12 mmol (94 mg) de HATU y 0,012 mmol (25 mg) del ácido 5-ciano-2-benzo[b]tiofencarboxílico (Bridges, A. J. Tetr. Lett. 1992, 7499-7502) se disuelven a 0ºC en 1 ml de DMF y 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 0,024 mmol (0,06 ml) de DIEA. A continuación, se disuelven 0,013 mmol (34 mg) de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina en CH_{2}Cl_{2} y a 0ºC se añaden gota a gota a la solución de reacción. Al cabo de 2 horas la tanda de reacción se recoge en CHCl_{3} y se lava con solución de NaHCO_{3} así como con agua. Después del secado con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se purifica por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}; cloruro de metileno-metanol: 98-2).
Rendimiento: 60 mg (91%)
Pf.: 147ºC. MS m/z 448 (M^{+}). IR (KBr): 3336; 2929; 2816; 2225; 1635; 1500; 1240; 1028; 750. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,73-1,77 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,78 (m, 4H, pip); 3,14 (m, 4H, pip); 3,49-3,53 (m, 2H, CH_{2}NCO), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 6,84-6,92 (m, 5H, fenilo, NH); 6,99-7,04 (m, 1H, fenilo); 7,60 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H_{6}); 7,88 (s, 1H, H_{3}); 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{7}); 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1; 120,9; 118,3; 111,2; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7; 23,8.
CHN (%) C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdot1H_{2}O;
Calculado: C 64,35 H 6,48 N 12,01 S 6.87; hallado: C 64,59 H 6,13 N 11,77 S 6,44.
Ejemplo 19 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 18.
Rendimiento: 57 mg (96%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 190ºC. MS m/z 487 (M^{+}). IR (KBr): 3319; 2929; 2819; 2227; 1633; 1560; 1448; 1242; 1045; 755. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1.65-1.76 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2.65 (m, 4H, pip); 3.04 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6.78 (ancho t., J = 5.0 Hz, 1H, NH); 6.85 (dd J = 1.8 Hz, J = 7.8Hz, 1H, fenilo);7.09-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.62 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H, H_{6}); 7.77 (s, 1H, H_{3}); 7.95 (d, J = 8.2 Hz, H_{7}); 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,4; 151,1; 144,5; 142,0; 138,8, 134,1; 129,4, 127,9; 127,5, 127,4; 124,7; 123,9; 123,8; 118,9; 118,4; 108,9; 57,9; 53,3; 51,2; 40,2; 27,4; 24,3.
CHN (%) C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{4}O S\cdot1,46 H_{2}O
Calculado: C 56,11 H 5,28 N 10,90; hallado: C 56,51 H 5,06 N 10,45.
Ejemplo 20 N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 18.
Rendimiento: 30 mg (43%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 124ºC. MS m/z 448 (M^{+}). IR (KBr): 3290; 2937; 2816; 2225; 1619; 1543; 1500; 1242; 1026; 751. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,72-1,90 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH_{2}N); 3,15 (m, 4H, pip); 3,31 (m, 4H, pip); 3,50-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 6,84-6,92 (m, 3H, fenilo ); 7,01-7,07 (m, 1H, fenilo); 7,13 (ancho, t, J = 5,7, 1H, NH); 7,53 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H_{4}); 7,84 (s, 1H, H_{3}); 8,10-8,11 (m, 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,5; 152,3; 141,9; 141,0; 140,4; 127,5; 127,4, 125,6; 124,2; 123,1, 120,9; 118,8; 118,1; 111,3; 109,5; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,4; 40,1; 27,3;
24,2.
Ejemplo 21 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 18.
Rendimiento: 26 mg (43%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 137ºC. MS m/z 486 (M^{+}). IR (KBr): 3335; 2933; 2821; 2226; 1638;1544; 1448; 1242; 1044; 735. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH_{2}N,); 2,65 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,49-3,54 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,75 (ancho, t, J = 4,1 Hz, 1H, NH); 6,84 (dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H, fenilo); 7,08-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,60-7,62 (m, 1H, H_{5}); 7,78 (s, 1H, H_{3}); 7,88-7,90 (m, 1H,H_{4}); 8,19 (ancho, s, 1H, H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,4; 151,1; 143,6; 141,8; 140,3; 134,1; 127,5; 127,4; 125,2; 124,7, 124,2; 118,7; 118,4; 109,5; 109,5; 58,0; 53,3; 51,3; 51,2; 40,3; 27,4; 24,3.
\newpage
CHN (%): C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotH_{2}O;
Calculado: C 59,02; H 5,57; N 14,34. hallado: C 58,76; H 5,30; N 14,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 73 mg (58%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 156ºC. MS m/z 502 (M^{+}). IR (KBr): 3316; 2934; 2821; 1633; 1558; 1500; 1242; 1026; 750. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,69-1,72 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,77 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H, pip); 3,49-3,51 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 6,83-6,91 (m, 4H, fenilo); 7,01-7,06 (m, 1H, fenilo); 7,15 (ancho, J = 4,9 Hz, 1H, NH); 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H_{6}); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{7}); 7,73 (s, 1H, H_{3}); 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1; 120,9; 118,3; 111,2; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7; 23,8.
CHN: C_{24}H_{28}BrN_{3}O_{2}S (%):
Calculado: C 57,37 H 5,62 N 8,36 hallado: C 65,98 H 7,30 N 14,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 78 mg (60%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 178ºC. MS m/z 541 (M^{+}). IR (KBr; ): 3316; 2929; 2821; 1631; 1560; 1242; 1068; 756. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,69 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,64 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip); 3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,71 (ancho, t, J = 5,1 Hz, 1H, NH); 6,83-6,86 (m, 1H, fenilo); 7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,51(dd, J = 1,8 Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H_{6}); 7,67 (s, 1H, H_{3}); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{7}); 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,9; 160,8; 140,7; 140,6, 139,2; 134,1; 129,3; 127,4; 127,3; 124,6; 124,1; 123,8, 118,9; 118,5; 57,9; 55,3; 51,2; 40,2; 27,5; 24,4.
CHN (%): C_{23}H_{24}BrCl_{2}N_{3}OS\cdot0,25H_{2}O;
Calculado: C 50,61 H 4,52 N 7,70 S 5,87; hallado.: C 50,61 H 4,49 N 7,64 S 5.87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 89 mg (55%)
\vskip1.000000\baselineskip
MS m/z 406 (M^{+}). IR (NaCl): 3251; 3055; 2935; 2809; 1639; 1549; 1241; 1016; 746. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,11 (m, 4H, pip); 3,51-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 1H, OCH_{3}); 6,59 (ancho, t, J = 4,9 Hz, 1H, NHCO); 6,83-6,94 (m, 3H, fenilo); 6,97-7,02 (m, 1H, fenilo); 7,11-7,15 (m, 1H, H_{5}); 7,25 (s, 1H, H_{3}); 7,29 (dd, J = 1,1 Hz, J = 7,1 Hz, 1H, H_{6}); 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H_{7}); 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H_{4}); 9,50 (s, 1H).
Ejemplo 25 N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo 7.
Rendimiento: 102 mg (59%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 96ºC. MS m/z 470 (M^{+}). IR (KBr): 3315; 2926; 2821; 2218, 1634; 1570; 1506; 1239; 1043; 734. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,69-1,82 (m, 4H,CH_{2}-CH_{2}); 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m, 4H, pip); 3,58-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,85 (ancho, t, J = 5,5 Hz, 1H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H, fenilo, H_{3}); 7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,35 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, H_{4}); 7,84 (s, 1H, H_{7}); 10,65 (s, 1H, NH). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,2; 151,1; 135,2; 134,3; 134,0; 130,5; 127,5; 127,4; 124,6; 123,1; 122,8; 120,1; 118,5; 117,2; 106,9; 102,0; 58,7; 53,3; 51,2; 41,1; 39,9; 24,4.
CHN (%): C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotH_{2}O;
Calculado: C 59,02; H 5,57; N 14,34. hallado: C 58,76; H 5,30; N 14,19.
Actividad biológica
Las actividades biológicas de los compuestos conformes a la invención se determinaron en estudios de unión de radioligandos. Todos los experimentos con radioligandos se llevaron a cabo según métodos descritos por nosotros (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). Para la medición de las afinidades hacia los receptores de la familia D2 se emplearon homogeneizados de membrana de células ováricas (células CHO) de hámster chinos, las cuales expresaban en cada caso, de forma estable, el subtipo del receptor humano D2long, del receptor humano D2short (Hayes, G. et al. Mol. Endicronol. 1992, 6, 920-926), del receptor humano D3 (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) o del receptor humano D4.4 (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165). En principio, los ensayos de unión tenían lugar por incubación de los homogeneizados de receptores con el radioligando [^{3}H]spiperon y el compuesto a investigar en diferentes concentraciones. La determinación de las afinidades hacia el receptor D1 tuvo lugar con homogeneizados nativos de membranas, obtenidos del estriato de cerdo y el radioligando D1-selectivo [^{3}H]SCH 23390.
Para la determinación de los fuerzas de unión de los compuestos a los subtipos de receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2 se incubaron preparados de córtex de membrana de cerdo con los radioligandos [^{3}H]8-OH-DPAT (para 5-HT1A) o [^{3}H]ketanserina (5-HT2) y los compuestos. Indicios de una unión simultánea de los compuestos al receptor serotonérgico 5-HT2 y al subtipo \alpha1 del receptor adrenérgico en el caso del marcado con los radioligandos [^{3}H]ketanserina fueron confirmados en un experimento paralelo con bloqueo selectivo del receptor \alpha1 por medio de prazosina. Por consiguiente, los valores Ki, que se obtuvieron en presencia de prazosina 10 \muM, representan la única unión al receptor 5-HT2. En un experimento separado, se determinó de forma complementaria la afinidad hacia receptores \alpha1 de cerdo con el radioligando [^{3}H]prazosina \alpha1 selectivo.
Los resultados de los estudios de unión de receptores a los subtipos de receptores de dopamina se han recopilado en la Tabla 1.
Todos los compuestos examinados en el ensayo de unión presentaban en este caso afinidades desde buenas a muy buenas hacia los receptores de dopamina, con una clara preferencia de unión a los subtipos de la familia D2. En este caso, independientemente de la estructura parcial, se puede reconocer siempre una clara selectividad hacia el receptor D3. La afinidad a D3 máxima se puede alcanzar cuando como componente heteroarénico se emplea benzo[b]tiofeno o indol. Así, los compuestos de los ejemplos 1, 2, 10 a 13, así como 19 a 22 presentan excelentes valores Ki comprendidos entre 0,23 y 0,57 nM.
El modelo de sustitución del componente de arilpiperazinilo influye sobre todo sobre lo acusado de la selectividad de la afinidad a D3 frente a otros subtipos de receptores. Los compuestos sustituidos con 2,3-diclorofenilo (ejemplos 2, 6 y 10) presentan, con coeficientes de selección superiores a 1000, una selectividad para D3 aún no descrita hasta ahora, con al mismo tiempo una afinidad sub-nanomolar. De modo interesante, los derivados de ferrocenilo de los ejemplos 16 y 17 se caracterizan por una elevada afinidad hacia D4, presentando el ejemplo 17 con valores Ki de 0,47 nM para el receptor de D3 y 0,63 nM para el receptor de D4 un extraordinario perfil de unión al receptor.
Estudios para la determinación de la actividad intrínseca de los compuestos de los ejemplos se llevaron a cabo en un ensayo de mitogénesis en referencia a la bibliografía (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). En este caso, a modo de ejemplo para el compuesto del ejemplo 1, se puso de manifiesto para el receptor D3 una actividad parcialmente agonista del 49% de la estimulación máxima del receptor, la cual puede ser inducida por el quinpirol totalmente agonista como compuesto de referencia. El cálculo por curvas de este estudio de concentración- efecto proporcionó en este caso un valor CE_{50} de 0,38 nM.
TABLA 1 Datos de unión y modelo de selectividad de los compuestos de la fórmula (I) a (IV) para los receptores de dopamina pD1, hD2long, hD2short, hD3 y hD4.4
4
^{a}
Valores medios de 2-9 experimentos individuales llevados a cabo por triplicado
Los estudios de las afinidades hacia los subtipos de receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2, así como hacia el receptor adrenérgico \alpha1 se describen en la tabla 2. En este caso, independientemente de las estructuras parciales de los derivados, se puede reconocer una unión preferencial al subtipo 5-HT1A en comparación con el 5-HT2. Los compuestos de los ejemplos 1, 3, 7, 8 y 16, con valores Ki medidos de 8 a 19 nM, se caracterizan por una elevada afinidad hacia el receptor \alpha1.
Reflexiones sobre estructura-efecto muestran para la unión a estos receptores una clara dependencia del modelo de sustitución de la estructura parcial del arilpiperazinilo. Como en el caso de los receptores de dopamina, en los derivados con el radical 2,3-diclorofenilo la unión al receptor 5-HT y al receptor \alpha1 se debilita claramente, lo cual lleva a una ampliación del espectro de selectividad frente a la afinidad al receptor D3 de estos compuestos.
TABLA 2 Datos de unión de las sustancias de las fórmulas (I) a (IV) para los receptores de serotonina p5-HT1A, p5-HT2, así como para el receptor adrenérgico subtipo p\alpha1
5 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{a}  \+ Valores medios de 2-6 experimentos
individuales llevados a cabo por triplicado\cr   ^{b}  \+ Valor Ki
con incubación simultánea con prazosina 10  \mu M\cr   ^{c}  \+
Valor Ki derivado del punto de unión altamente afín en el caso de
marcado con [ ^{3} H]ketanserina\cr   ^{d}  \+ Valor Ki a
partir del estudio de competición con el radioligando
[ ^{3} H]prazosina
 \alpha 1-selectivo.\cr}

Claims (7)

  1. \global\parskip0.980000\baselineskip
    1. Compuesto, que se ha seleccionado de uno de los siguientes:
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida,
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida,
    N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, y
    N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
  2. 2. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a la reivindicación 1.
  3. 3. Medicamento según la reivindicación 2, el cual contiene adicionalmente L-dopa para la administración al paciente de forma simultánea o sucesiva en el tiempo.
  4. 4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de la dependencia a cocaína, alcohol, opiáceos y a nicotina; de perturbaciones neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson; de disfunción sexual; depresión o esquizofrenia.
  5. 5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, glaucoma, perturbaciones cognitivas, Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas inquietas), síndrome de la hiperactividad (ADHS), perturbaciones de la motilidad asociadas al Parkinson, perturbaciones inducidas por L-DOPA, síndrome de Segawa, perturbaciones tardías de la motilidad y para el destete apoyado por medicamentos después de los embarazos.
  6. 6. Utilización según la reivindicación 5, habiéndose previsto el medicamento para la terapia o profilaxis del síndrome de Segawa, de disquinesia o distonía espontánea o tardía asociada al Parkinson, o disquinesia o distonía inducida por L-dopa.
  7. 7. Procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (A), en forma activada, especialmente en forma del halogenuro de ácido carboxílico:
    6
    con un compuesto de la fórmula general (B):
    7
    en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y X se definen conforme a los compuestos según la reivindicación 1.
ES03762588T 2002-07-04 2003-07-02 Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central). Expired - Lifetime ES2280799T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10230062 2002-07-04
DE10230062 2002-07-04
DE10232020 2002-07-10
DE10232020A DE10232020A1 (de) 2002-07-04 2002-07-10 Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2280799T3 true ES2280799T3 (es) 2007-09-16

Family

ID=30116602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03762588T Expired - Lifetime ES2280799T3 (es) 2002-07-04 2003-07-02 Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central).

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050197343A1 (es)
EP (1) EP1519726B1 (es)
JP (1) JP2005538974A (es)
KR (1) KR20050075281A (es)
CN (1) CN1665503A (es)
AT (1) ATE354367T1 (es)
AU (1) AU2003246356A1 (es)
CA (1) CA2489396A1 (es)
DE (1) DE50306588D1 (es)
DK (1) DK1519726T3 (es)
ES (1) ES2280799T3 (es)
HK (1) HK1074579A1 (es)
IL (1) IL165677A0 (es)
MX (1) MXPA05000033A (es)
NO (1) NO20050386L (es)
PL (1) PL374612A1 (es)
RU (1) RU2320656C2 (es)
WO (1) WO2004004729A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
WO2004056363A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
DE102004037445A1 (de) * 2004-08-02 2006-03-16 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des Indolizins und seiner Aza- und Diazaderivate
DE102004054634A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
US20090238761A1 (en) * 2005-01-03 2009-09-24 Universita Degli Studi Di Siena Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
FR2903986A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-25 Pierre Fabre Medicament Sa Nouveaux derives chromenes ou thiochromenes carboxamides, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CA2690789C (en) * 2007-06-15 2014-08-05 Amy Hauck Newman 4-phenylpiperazine derivatives with functionalized linkers as dopamine d3 receptor selective ligands and methods of use
JP5701213B2 (ja) 2008-10-10 2015-04-15 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
FR2949465B1 (fr) * 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
US11299476B2 (en) 2016-03-14 2022-04-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
AU2017233716B2 (en) 2016-03-14 2020-10-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
WO2020055725A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof
CN114409621B (zh) * 2022-02-09 2023-09-08 江苏省原子医学研究所 一种靶向多巴胺d3受体的诊疗药物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646047A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives
US3646048A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co N-(tert-aminoalkyl)-2-indenecarboxamides
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
RU2179554C2 (ru) * 1996-04-05 2002-02-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные пиперазина, соединения, фармацевтическая композиция
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050075281A (ko) 2005-07-20
EP1519726A1 (de) 2005-04-06
DE50306588D1 (de) 2007-04-05
HK1074579A1 (en) 2005-11-18
JP2005538974A (ja) 2005-12-22
IL165677A0 (en) 2006-01-15
ATE354367T1 (de) 2007-03-15
DK1519726T3 (da) 2007-06-04
AU2003246356A1 (en) 2004-01-23
WO2004004729A1 (de) 2004-01-15
US20050197343A1 (en) 2005-09-08
MXPA05000033A (es) 2005-04-08
CA2489396A1 (en) 2004-01-15
NO20050386L (no) 2005-01-25
RU2004139041A (ru) 2005-07-20
EP1519726B1 (de) 2007-02-21
PL374612A1 (en) 2005-10-31
RU2320656C2 (ru) 2008-03-27
CN1665503A (zh) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2280799T3 (es) Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central).
ES2255261T3 (es) Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2726942T3 (es) Antagonista de vasopresina de tipo beta-lactamil fenilalanina, cisteína y serina
PT1277736E (pt) Novos compostos bicíclicos
EP1465623A1 (en) Urea derivatives
ITMI951020A1 (it) Derivati di diarildiammine
ES2333720T3 (es) Derivados de fenilsulfona y su uso en el tratamiento de trastornos del snc.
ES2247668T3 (es) Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW201309666A (zh) 一種取代桂皮醯胺衍生物、製備方法及其應用
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
BRPI0417858B1 (pt) Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
MX2007014954A (es) Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-aril-amina.
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
ES2357584T3 (es) Compuestos de 5-(heterociclil) alquil-n-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos de 5-th6.
PT93218B (pt) Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel
ES2407140T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica
ES2552463T3 (es) Compuestos aromáticos de sulfona útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
AU634368B2 (en) New 3-aminochroman derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
CN1265106A (zh) 噻吩和苯并噻吩衍生物及其相应的用途和组合物
ES2210219T3 (es) Derivados de octahidro-2h-pirido- (1,2-a) -pirazina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen.
RU2387642C2 (ru) Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
ES2207629T3 (es) Derivados de indeno-indolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticos que los contienen.
PT775113E (pt) Derivados do azabicicloheptano substituidos no azoto com uso como substancias neurolepticas
ES2354455T3 (es) Derivados de carbazol como ligandos funcionales de 5-ht6.