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ES2277342T3 - Ensayo combinado para el nivel de glucosa real y control glucemico intermedio o a largo plazo. - Google Patents

Ensayo combinado para el nivel de glucosa real y control glucemico intermedio o a largo plazo. Download PDF

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ES2277342T3
ES2277342T3 ES96911596T ES96911596T ES2277342T3 ES 2277342 T3 ES2277342 T3 ES 2277342T3 ES 96911596 T ES96911596 T ES 96911596T ES 96911596 T ES96911596 T ES 96911596T ES 2277342 T3 ES2277342 T3 ES 2277342T3
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Robert S. Galen
John F. Burd
Talei Hoblitzell
Gebhard Neyer
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LifeScan Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA A UN SISTEMA DE ENSAYO UNICO Y A UN PROCEDIMIENTO PARA DETERMINAR EL ESTADO GLUCEMICO INTEGRADO DE UN SUJETO MIDIENDO LA CONCENTRACION DE GLUCOSA Y EL NIVEL DE GLUCOSA UNIDA A PROTEINAS EN UN FLUIDO CORPORAL DEL SUJETO, TAL COMO SANGRE COMPLETA. LA CONCENTRACION DE GLUCOSA ES INDICATIVA DEL ESTADO GLUCEMICO INMEDIATO DEL SUJETO, MIENTRAS QUE LA CONCENTRACION DE GLUCOSA UNIDA A PROTEINAS ES INDICATIVA DEL ESTADO GLUCEMICO A INTERMEDIO O LARGO PLAZO. OPCIONALMENTE TAMBIEN PUEDEN MEDIRSE OTROS ANALITOS INDICATIVOS DEL ESTADO GLUCEMICO, TALES COMO LOS CUERPOS CETONICOS O LOS DERIVADOS DE ACIDOS GRASOS. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SUMINISTRA UN PROCEDIMIENTO PARA DIAGNOSTICAR LA DIABETES. LA INVENCION ADEMAS SUMINISTRA UN PROCEDIMIENTO PARA ANALIZAR LA CONCENTRACION DE FRUCTOSAMINA EN CINCO MINUTOS, O MENOS, SIN LA UTILIZACION DE UN ACELERADOR DE LA REACCION.

Description

Ensayo combinado para el nivel de glucosa real y control glucémico intermedio o a largo plazo.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a un sistema de ensayo, y más específicamente, a determinar el estado glucémico integrado de un diabético midiendo los niveles de concentración de glucosa y glucosa unida a proteínas.
Información de antecedentes
Los individuos que padecen diabetes mellitus tienen un nivel de azúcar en sangre anormalmente alto debido generalmente a que el páncreas no secreta cantidades suficientes de la hormona insulina activa en el torrente sanguíneo para regular el metabolismo de carbohidratos. Si se deja que un nivel de azúcar en sangre anormalmente alto, conocido como estado hiperglucémico, continúe durante periodos prolongados, el individuo padecerá complicaciones crónicas de la diabetes, incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedad cardiovascular. Los estudios indican que los pacientes diabéticos que son capaces de mantener un control glucémico casi normal reducen en gran medida la probabilidad de estas complicaciones funestas. Por lo tanto, se han desarrollado varios análisis para medir y controlar el estado glucémico.
Un análisis médico común para controlar el estado glucémico es la medida directa de los niveles de glucosa sanguínea en diabéticos. Debido a que los niveles de glucosa sanguínea fluctúan de manera significativa durante todo un día dado, estando influenciados por la dieta, actividad y tratamiento, dependiendo de la naturaleza y gravedad del caso individual, algunos pacientes miden sus niveles de glucosa sanguínea hasta 7 veces al día. Basándose en el patrón observado en los niveles de glucosa medidos, el paciente y el médico hacen juntos ajustes en la dieta, ejercicio e ingesta de insulina para tratar mejor la enfermedad. Claramente, esta información debe estar disponible para el paciente inmediatamente.
Sin embargo, debido a la frecuente fluctuación de los niveles de glucosa en un día dado, se han desarrollado también análisis que son independientes de la dieta, actividad y/o tratamiento del paciente y que proporcionan indicaciones a más largo plazo de los niveles de glucosa sanguínea. Estos análisis miden la concentración de proteínas glicadas o "glucosa unida a proteínas" (PBG). Las proteínas, tales como las presentes en la sangre completa, suero y otros fluidos biológicos, reaccionan con la glucosa, en condiciones no enzimáticas, para producir proteínas glicadas. El grado de la reacción depende directamente de la concentración de glucosa de la sangre.
Uno de los primeros análisis de proteínas glicadas desarrollados mide la hemoglobina glicada, a saber Hemoglobina A_{1c} (HbA_{1c}), que refleja el control glucémico durante aproximadamente un periodo de 2 a 3 meses. Otros análisis miden las proteínas del suero, tal como la proteína del suero glicada total, o una proteína del suero glicada específica, a saber albúmina glicada. La albúmina glicada refleja un control glucémico intermedio durante aproximadamente un periodo de 2 a 3 meses.
Otra forma más de valorar indirectamente la concentración de azúcar en sangre es analizar la concentración de fructosamina. Las proteínas glicadas se conocen también como fructosaminas o cetoaminas. Las proteínas sanguíneas se glican in vivo por una reacción no enzimática entre la glucosa y grupos amino disponibles de proteínas sanguíneas, principalmente los grupos e-amino de restos de lisina y los grupos \alpha-amino de los aminoácidos terminales de la proteína. La glucosa se une a un grupo amino de la proteína para formar una base de Schiff, es decir, una glucosilamina o aldimina, que sufre reordenamiento molecular para formar una cetoamina estable. Esta secuencia de reacción se ilustra en la Figura 1a. En la técnica, tales cetoaminas se conocen genéricamente como "fructosaminas". El grado de glicación de la proteína y de formación de fructosamina es directamente proporcional a la concentración de glucosa sanguínea. La medida de los niveles de fructosamina en el suero o plasma es útil para supervisar el control diabético debido a que las concentraciones de fructosamina en el suero o plasma reflejan una media del nivel de glucosa sanguínea durante aproximadamente un periodo de medio mes.
Mientras que se han desarrollado estos análisis individuales para medir directa e indirectamente la glucosa, no existe un sistema de análisis conveniente disponible que permita a un paciente diabético o a un médico valorar tanto el nivel de glucosa inmediato así como un estado glucémico intermedio o a largo plazo. Actualmente, el análisis de glucosa se realiza de forma rutinaria por el doctor o el paciente, sin embargo, el análisis de la proteína glicada se realiza típicamente en un laboratorio clínico usando técnicas complicadas e instrumentación cara. Los resultados de estos análisis de laboratorio clínico no están disponibles normalmente para el doctor y el paciente durante varios días. Este retraso en la transferencia de información disminuye el valor del resultado del análisis. El médico puede incluso descuidarse en transmitir el resultado del análisis al paciente hasta la siguiente visita, que podría ser en varios meses. Investigadores escandinavos mostraron recientemente que los doctores y pacientes que eran conscientes de sus resultados del análisis de proteínas glicadas tenían un mejor control glucémico que los que no eran conscientes de tales resultados. Se cree ahora también que las proteínas glicadas pueden ser los agentes causantes de las complicaciones de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad para medir de forma conveniente y rápida las proteínas glicadas solas, o en combinación con la glucosa, para determinar el estado glucémico integrado de un sujeto.
Actualmente, no existe un sistema de ensayo que determine el estado glucémico integrado de un sujeto, proporcionando al sujeto un cuadro completo de su estado glucémico, permitiendo de ese modo el mejor control y tratamiento posibles. Sería particularmente útil un instrumento único para determinar el estado glucémico integrado de un sujeto que pudiera usarse en la oficina del médico, o incluso mejor, en casa por el paciente diabético. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona también ventajas relacionadas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un sistema y método de análisis único para determinar el estado glucémico integrado de un sujeto midiendo la concentración de glucosa y el nivel de glucosa unida a proteína en un fluido corporal del sujeto, tal como sangre completa. La concentración de glucosa es indicativa del estado glucémico inmediato del sujeto, mientras que la concentración de glucosa unida a proteína es indicativo del estado glucémico intermedio o a largo plazo. Opcionalmente, pueden medirse también otros analitos relacionados con el estado glucémico, tales como cuerpos cetónicos o derivados de ácidos grasos. La presente invención se refiere también a un método para diagnosticar la diabetes.
La invención proporciona también un método para analizar la concentración de fructosamina en menos de cinco minutos o en cinco minutos, incluso en ausencia de un acelerador de la reacción.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1a proporciona la secuencia de reacción para la formación de fructosaminas in vivo.
La Figura 1b muestra que en condiciones alcalinas la fructosamina forma un eneaminol, un agente reductor, que puede medirse, por ejemplo, colorimétricamente.
La Figura 2 describe una realización de un dispositivo de análisis multi-capa que puede usarse para medir la concentración de fructosamina en una muestra de fluido corporal.
La Figura 3a ejemplifica una realización de un dispositivo de análisis que contiene un relleno de reactivo al cual se aplica el fluido corporal que se está analizando.
La Figura 3b es una diagrama de bloque esquemático de un aparato que puede usarse en la práctica de la presente invención.
Las Figuras 4a y 4b describen una muestra de fluido corporal siendo aplicada a un dispositivo de análisis de fructosamina (F) y a uno de glucosa (G), respectivamente. Las figuras 4a y 4b muestran también una realización del aparato que es capaz de determinar los niveles de concentración de fructosamina y glucosa en la muestra de fluido corporal aplicada a los respectivos dispositivos de análisis.
La Figura 5 muestra una realización de un dispositivo de análisis que contiene dos tiras de análisis que pueden usarse para medir la hemogobina glicada en una muestra de fluido corporal.
La Figura 6 ejemplifica un ejemplo de un dispositivo de análisis que tiene dos tiras de análisis que es capaz de medir la albúmina glicada en una muestra de fluido corporal.
Descripción detallada de la invención
Los métodos y el sistema de análisis único de la presente invención proporcionan un ensayo combinado que permite a un paciente diabético o a un médico valorar el nivel de glucosa real de un sujeto así como el estado glucémico intermedio o a largo plazo del sujeto. Tal sistema es útil para pacientes diabéticos y sus médicos en la búsqueda de normalizar su control glucémico, reduciendo de ese modo la posibilidad de complicaciones graves de la enfermedad. Antes de esta invención, el estado glucémico completo de un paciente podía derivarse sólo a partir de análisis separados y frecuentemente el análisis de la proteína glicada tenía que realizarse en un laboratorio clínico. El presente sistema de análisis permite al doctor realizar un análisis combinado para glucosa y glucosa unida a proteínas en la oficina, o incluso mejor, permite al paciente diabético realizar el análisis en casa, proporcionando de ese modo un cuadro rápido, preciso y completo del estado glucémico del paciente. La presente invención proporciona un sistema y método de análisis único para determinar el estado glucémico integrado de un sujeto analizando tanto la glucosa como la glucosa unida a proteínas. La información proporcionada analizando tanto la glucosa como la glucosa unida a proteínas es particularmente útil ya que la concentración de glucosa puede fluctuar ampliamente en pacientes diabéticos y estas fluctuaciones se perderían con el régimen de análisis de glucosa convencional.
Como se usa en este documento, la expresión "estado glucémico integrado" significa la concentración de glucosa inmediata en combinación con la concentración de glucosa media durante un periodo de tiempo. "Inmediato" significa el nivel de glucosa real en un fluido corporal de un sujeto en el momento de la medida. La concentración de glucosa en el tiempo es indicativa del estado glucémico intermedio o a largo plazo y puede determinarse midiendo la concentración de glucosa unida a proteínas. El estado glucémico intermedio es generalmente del orden de días hasta aproximadamente un mes, por ejemplo, como se indica por la medida de fructosamina que refleja una concentración de glucosa media en el fluido corporal durante aproximadamente un periodo de medio mes. El estado glucémico a largo plazo refleja el estado glucémico bien durante un mes, generalmente un periodo de 2 a 3 meses. En la presente invención, el orden de medida de glucosa, glucosa unida a proteína y cualquier analito adicional indicativo del estado glucémico, es irrelevante. Por ejemplo, las concentraciones de fructosamina pueden medirse primero y los niveles de glucosa después. A pesar del orden, la invención proporciona siempre el estado glucémico integrado de un sujeto.
Además de usar la presente invención para controlar el estado glucémico de un sujeto conocido por tener diabetes, la presente invención puede usarse también como un diagnóstico para la diabetes. La presente invención puede usarse para diagnosticar o detectar individuos sospechosos, o que pueden ser propensos a tener diabetes. Por ejemplo, un sujeto que puede ser propenso a la diabetes, y para el cual es necesaria la detección, podría ser una mujer embarazada. Otros individuos para los cuales el diagnóstico puede ser particularmente útil son familiares de diabéticos conocidos.
El procedimiento para diagnosticar la diabetes en un sujeto usando el sistema de análisis único de la presente invención implica, primero, obtener al menos una muestra de fluido corporal de un sujeto, medir después la concentración de glucosa en una muestra de fluido corporal del sujeto y medir la concentración de glucosa unida a proteínas en un fluido corporal del sujeto. El orden para medir la glucosa y la glucosa unida a proteínas es irrelevante. Finalmente, las concentraciones medidas de glucosa y glucosa unida a proteínas se comparan con las concentraciones de glucosa y las concentraciones de glucosa unida a proteínas de un sujeto normal.
Niveles de glucosa altos combinados con concentración alta de glucosa unida a proteínas, o niveles de glucosa unida a proteínas que sean indicativos de niveles de glucosa altos durante un periodo de tiempo, comparados con los de un sujeto normal, son diagnósticos o indicativos de diabetes. Por ejemplo, un sujeto normal tiene niveles de glucosa en ayuno en el intervalo de 70-120 mg/dl. Niveles de glucosa por encima de 120 mg/dl pueden ser indicativos de diabetes. Niveles de glucosa por encima de 150 mg/dl son claramente indicativos de diabetes y por encima de 200 mg/dl indican casi de manera incuestionable un estado diabético. Un sujeto normal tiene niveles de concentración de PBG en el orden de 2 a 3 milimolar (mM), mientras que niveles de PBG por encima de 3 mM, en combinación con niveles de glucosa altos, pueden ser diagnósticos de diabetes.
La ventaja del ensayo combinado de la presente invención es que hasta hace poco la glucosa del suero era el único análisis de detección disponible para diabetes posible. Una glucosa en suero anormalmente alta no es definitiva, sin embargo, podría deberse a diabetes, pero podría reflejar también falta de ayuno, estrés o ingestión de ciertos fármacos. Dados los defectos de analizar la glucosa solo, Rosen et al., Hospital Practice, 27:59-61 (1992), analizaron en varias muestras de suero de pacientes tanto la glucosa como la glucosa unida a proteínas como un medio para detectar la diabetes. La presente invención, sin embargo, tiene la ventaja añadida de ser capaz de analizar una muestra o muestras de fluido corporal no procesadas que no requieren separación y similares antes de analizar. Por ejemplo, pueden usarse gotas de sangre completa del paciente, sin separación del suero o plasma antes de analizar, con los presentes métodos y sistema de análisis. La simplicidad y conveniencia de la presente invención permite de ese modo a los doctores y pacientes conocer el estado glucémico integrado del paciente en unos minutos, en la oficina del doctor o en casa.
Como se usa en este documento, la expresión "glucosa unida a proteínas", o "PBG", abarca cualquier proteína glicada o combinación de las mismas. La concentración de PBG se correlaciona con la concentración de glucosa en el tiempo. El análisis de PBG, o el análisis que no es de glucosa, para el estado glucémico, puede incluir análisis para proteínas glicadas totales o individuales encontradas en fluidos corporales. Por ejemplo, se puede medir la "hemoglobina glicada total", que incluye todas las especies de hemoglobina glicada, o se puede medir una hemoglobina específica, tal como Hemoglobina A_{1c} (HbA_{1c}). De forma similar, se pueden medir todas las proteínas glicadas del suero, o "proteína del suero glicada total", o una proteína del suero glicada específica, tal como una albúmina glicada. Además, "glucosa unida a proteínas" abarca fructosaminas. Puede medirse mas de una PBG en la presente invención. Por ejemplo, puede medirse fructosamina como una indicación del estado glucémico intermedio y puede medirse HbA_{1c} como una indicación del estado glucémico a largo plazo.
Las especies de hemoglobina normales principales son A_{0} (\alpha_{2}\beta_{2}), A_{2} (\alpha_{2} \delta_{2}) y F (\alpha_{2} \gamma_{2}). Existen una diversidad de variantes de hemoglobinas secundarias, pero que se encuentran normalmente, y se denominan generalmente como HbA_{1}, o hemoglobinas "rápidas" ya que migran por delante de A_{0} en un gel electroforético. La familia de HbA_{1} incluye A_{1a1}, A_{1a2}, A_{1b1}, A_{1b2}, A_{1b3}, A_{1c}, A_{1d}, y A_{1e}, todas las cuales con hemoglobinas glicadas. Todas las fracciones están típicamente elevadas en el estado diabéticos comparadas con las concentraciones en la población no diabética. HbA_{1c} es la subfracción principal, pero todas estas fracciones varían generalmente con la concentración de glucosa sanguínea media y reflejan el estado del control glucémico. La mayoría de las hemoglobinas se convierten en glicadas, generalmente por una reacción entre la glucosa y los grupos e-amino de restos de lisina de la hemoglobina. HbA_{1c,} por el contrario, se une a la glucosa por su resto de valina amino-terminal. La vida media de la hemoglobina es aproximadamente 60 días, por lo tanto, la medida de la hemoglobina glicada total o HbA_{1c} es indicativa del estado glucémico a largo plazo, reflejando generalmente de forma aproximada un periodo de 2 a 3 meses.
La glicación no es única para hemoglobina sino que puede ocurrir con proteínas del suero. Ya que los grupos amino reaccionan con la glucosa, la mayoría de las proteínas presentes en fluidos corporales se convierten en glicadas, incluyendo enzimas, inmunoglobulinas y la mayoría de las otras clases de proteínas así como proteínas individuales. Puede analizarse el total de todas las proteínas del suero glicadas, o "proteína del suero glicada total", o puede medirse una proteína del suero glicada específica, tal como la albúmina glicada. Las medidas de la proteína del suero glicada, ya sea la proteína del suero glicada total o una proteína del suero glicada individual, son indicativos de un estado glucémico intermedio. La albúmina glicada tiene una vida media de aproximadamente dos a tres semanas, mientras que la de otras proteínas del suero puede variar desde dos semanas y media hasta veintitrés días. La medida de la proteína del suero glicada total o de la albúmina glicada, por lo tanto, es indicativa de un estado glucémico intermedio, reflejando las concentraciones de glucosa durante un periodo de un par de días a aproximadamente un mes.
Las fructosaminas están formadas por proteínas glicadas. La glucosa se une a un grupo amino de la proteína para formar una base de Schiff, es decir, una glicosilamina o aldimina, que sufre reordenamiento molecular para formar una cetoamina estable. Esta secuencia de reacción se ilustra en la Figura 1a. En la técnica, tales cetoaminas se conocen genéricamente como "fructosaminas". Ya que la formación de fructosaminas es directamente dependiente de la concentración de glucosa, los individuos diabéticos tienen concentraciones de fructosamina más altas en la sangre comparados con individuos no diabéticos. En condiciones alcalinas, las fructosaminas que se forman en la sangre se convierten en eneaminoles como se muestra en la Figura 1b. La forma eneaminol de la fructosamina es una sustancia reductora químicamente activa que reacciona con un indicador adecuado capaz de ser reducido por la fructosamina. Por ejemplo, la transición de color de un colorante cromogénico o la fluorescencia de un reactivo fluorescente que resulta de esta reacción puede medirse y compararse con un patrón para dar una indicación de la concentración de glucosa media en muestras de sangre durante el anterior periodo de medio mes. En general, la concentración de fructosamina en un fluido corporal, tal como suero sanguíneo, refleja una concentración de glucosa media durante un periodo de aproximadamente medio mes.
Opcionalmente, pueden medirse también otros analitos indicativos del estado glucémico, tales como cuerpos cetónicos, o derivados de ácidos grasos. Durante la deficiencia en insulina, como puede ocurrir entre inyecciones de insulina terapéutica como resultado del metabolismo de la insulina, la energía necesitada para mantener la función celular no puede obtenerse de manera suficiente a partir de glucosa, la fuente de energía principal para las células. En esta situación, se reclaman las rutas de oxidación de ácidos grasos para suministrar fuentes de energía alternativas. Los subproductos de este proceso metabólico, incluyendo cuerpos cetónicos, tales como acetona, \beta-hidroxibutirato y acetoacetato, metabolitos de ácidos grasos y similares, pueden detectarse en la sangre y otros fluidos corporales cuando se activan las rutas que metabolizan ácidos grasos. Ya que estos metabolitos no se eliminan de la sangre inmediatamente cuando el nivel de glucosa se restaura a un nivel normal, proporcionan una indicación a corto plazo del estado del metabolismo de la glucosa en el paciente. Tales analitos están presentes en el fluido corporal en respuesta a cambios en el metabolismo de la glucosa de un paciente en aproximadamente de cinco minutos (5) a aproximadamente doce (12) horas de tal cambio. Estas medidas opcionales para analitos adicionales que son también indicativos del estado glucémico pueden hacerse en conexión con la presente invención por métodos que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse tiras reactivas de análisis capaces de medir cuerpos cetónicos, como se ha descrito, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.397.956 de Maggio, en conexión con el sistema de ensayo de la presente invención.
Un analito alternativo que puede medirse opcionalmente y que es indicativo también del estado glucémico es la microalbúmina. La microalbúmina está presente en la orina, generalmente sólo cuando el estado glucémico del paciente es tan grave como para producir complicaciones asociadas con el riñón.
La muestra de fluido corporal del sujeto que se analiza para glucosa y PBG, u otros analitos asociados también con el estado glucémico, puede ser cualquier fluido biológico no procesado que contenga estos analitos incluyendo, por ejemplo, sangre completa, orina, saliva, fluido intersticial y lágrimas. El fluido corporal es "no procesado", lo que significa que el fluido corporal necesita estar sin procesar, tal como por técnicas de separación y similares, antes de analizar. El fluido corporal puede aplicarse directamente al dispositivo de análisis, sin, por ejemplo, separación del plasma o suero de la sangre completa. Si se requiere, dentro del dispositivo de ensayo por sí mismo, puede separarse el fluido corporal o procesarse de otra manera, tal como por una capa de separación de glóbulos rojos.
La muestra de fluido corporal usada para medir la concentración de glucosa puede ser, pero no tiene necesidad, el mismo tipo de muestra de fluido corporal que la usada para medir la concentración de PBG. Por ejemplo, puede usarse sangre completa tanto para la porción de glucosa como para el aspecto de PBG de la invención. Como alternativa, la muestra o muestras de fluido corporal pueden ser diferentes tipos de fluidos corporales, tales como usar orina para determinar la concentración de glucosa y una muestra de sangre completa para el ensayo de fructosamina. Debido a que la presente invención puede usarse de manera ventajosa en el ambiente del hogar por el mismo paciente, el fluido corporal preferible tanto para el análisis de glucosa como el de PBG es sangre completa, y más preferiblemente sangre completa tomada de una punción en un dedo o en el lóbulo de la oreja. Aunque se prefieren clavos de dedos, pueden usarse pipetas, cuentagotas o similares, particularmente cuando se recoge una muestra.
La muestra o muestras de fluido corporal a partir de las cuales se mide la glucosa y la PBG pueden ser la misma muestra o muestras separadas, dependiendo de como se tome la muestra del sujeto. Por muestras "separadas" se quiere decir muestras de fluidos corporales individuales, tales como dos o más muestras, que pueden ser, pero no necesariamente, del mismo tipo de fluido corporal, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, cuando las muestras de fluido corporal sean cada una una gota de sangre, tales como de pinchazos separados de un dedo del sujeto, son "muestras separadas" o diferentes. Como alternativa, puede recogerse el fluido corporal del sujeto, tal como sacando una muestra de sangre, en suyo caso la muestra de fluido corporal para analizar glucosa y PBG se tomaría de la muestra recogida y se consideraría la misma muestra. Pueden usarse muestras de fluidos corporales adicionales, tales como una tercera muestra de fluido corporal o más, por ejemplo cuando se analizan más de una PBG o para medir analitos opcionales, tales como cuerpos cetónicos.
La presente invención proporciona la medida de la glucosa y PBG en un sistema de análisis único. El sistema proporciona un dispositivo de análisis que contiene un sistema productor de señales que es capaz de señalar la concentración de glucosa presente en una muestra de fluido corporal. El sistema productor de señales es leído por un aparato que tiene un medio de determinación de la concentración de glucosa automático sensible a la señal producida por el dispositivo de análisis de glucosa. El sistema de análisis de la presente invención incluye también un dispositivo de análisis capaz de medir la concentración de una PBG. El dispositivo de ensayo que no es para glucosa contiene un sistema productor de señales que es capaz de señalizar la concentración de una PBG presente en una muestra de fluido corporal. El sistema productor de señales es leído por un aparato que tiene un medio de determinación de la concentración de PBG automático sensible a la señal producida por el dispositivo de análisis de PBG. Un aparato adecuado usado en el sistema de análisis único puede leer los resultados tanto del análisis de glucosa como del análisis de PBG. Si se miden también analitos opcionales, indicativos también del estado glucémico, pueden usarse dispositivos de análisis correspondientes con la presente invención.
Los dispositivos de análisis que contienen sistemas productores de señales capaces de señalizar la concentración de glucosa se conocen bien en la técnica. Generalmente, en la técnica, el sistema productor de señales incluye reactivos que producen una reacción de la enzima glucosa oxidasa. La glucosa y la enzima glucosa oxidasa reaccionan para producir peróxido de hidrógeno. Una peroxidasa, tal como la peroxidasa de rábano rusticano, y un indicador redox, tal como o-tolidina, o-dianisidina, 3,3,5,5-tetrametilbencidina (TMB), 4-aminoantipirina y otros bien conocidos en la técnica, son capaces de oxidarse en presencia de peróxido de hidrógeno para producir un producto coloreado. Puede prepararse por métodos bien conocidos en la técnica una tira de análisis que contenga estos u otros reactivos del sistema productor de señales usado para analizar la concentración de glucosa, tal como se ha descrito en la Solicitud de patente europea publicada 0 388 782 de Chen, y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.304.468 de Phillips et al., ambas de las cuales se incorporan en este documento como referencia.
En una realización preferida, como se muestra en la Figura 3a, el dispositivo 15 de análisis de glucosa tiene una capa 18 de reactivo que contiene el reactivo o reactivos del sistema productor de señales. La capa 18 de reactivo se coloca por medio de un adhesivo 17 en un extremo de un miembro 16 de soporte de plástico que tiene una muesca 19. Se proporciona a continuación una descripción más detallada de materiales para la capa o capas de reactivo, el miembro o miembros de soporte y el adhesivo, en el análisis del dispositivo de análisis de fructosamina y es igualmente aplicable al dispositivo de análisis de glucosa. Si se requiere el dispositivo de análisis de glucosa puede contener adicionalmente una capa de separación de sangre, tal como la descrita a continuación u otras bien conocidas en la técnica. Además, pueden añadirse opcionalmente otras capas adicionales, tales como una capa de eliminación de interferencias, una capa de radiación y otras descritas a continuación o conocidas en la técnica.
Como se ha descrito anteriormente, el sistema de análisis de la presente invención incluye también un dispositivo de análisis capaz de medir la concentración de una PBG. El dispositivo de análisis que no es para glucosa contiene un sistema productor de señales que es capaz de señalizar la concentración de una PBG presente en una muestra de fluido corporal. El sistema productor de señales es leído por un aparato que tiene un medio de determinación de la concentración de PBG automático sensible a la señal producida por el dispositivo de análisis de PBG. El sistema productor de señales y los reactivos usados para producir la señal en respuesta a PBG dependerán del analito PBG a medir.
En una realización, el dispositivo de análisis de PBG comprende dos tiras de análisis capaces de medir la concentración de hemoglobina glicada en una muestra de fluido corporal, particularmente sangre. Esta realización se ejemplifica en la Figura 5. Con referencia a la Figura 5, ambas tiras de análisis, 31 y 32, tienen una capa que contiene reactivos de hemólisis 33, siendo capaces los reactivos de lisar glóbulos rojos, liberando de ese modo la hemoglobina. En la tira de análisis 31, el hemolisado pasa después a una capa 34 de unión a hemoglobina glicada. Cualquier hemoglobina glicada, o "glicohemoglobina" contenida en el hemolisado se une a la capa 34, mientras que todas las hemoglobinas no glicadas pasan a través hasta la zona de lectura 35. En la tira de ensayo 32 no hay capa de unión a hemoglobina glicada y el hemolisado, incluyendo la hemoglobina glicada y no-glicada (denominada en los sucesivo "hemoglobina total") pasa directamente a la zona de lectura.
En esta realización del dispositivo de análisis puede calcularse la cantidad de hemoglobina glicada con un aparato adecuado capaz de leer las tiras de ensayo 31 y 32 y determinar la diferencia entre las dos. La cantidad de hemoglobina glicada puede calcularse restando el resultado obtenido de la tira de análisis 31 (hemogobina total menos hemoglobina glicada) del resultado de la tira de análisis 32 (hemoglobina total).
Los reactivos de hemólisis usados en la capa 33 pueden ser hemolisinas o reactivos químicos bien conocidos en la técnica para la hemólisis, con tal de que sean reactivos con glóbulos rojos cuando se contienen en una capa dentro de una tira de análisis. Los ejemplos de reactivos hemolíticos incluyen por ejemplo saponinas, o una diversidad de detergentes, y en particular detergentes no iónicos, tales como Triton-X-100®.
La capa de unión a hemoglobina glicada puede ser, por ejemplo, anticuerpos de glicohemoglobina, tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos 4.478.744 de Mezei, 4.806.468 de Wagner et al., 5.183.739 de Cohen y 5.206.144 de Zeuthen et al., cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. Como alternativa, la capa de unión a hemoglobina glicada puede comprender materiales bien conocidos por unirse a glicohemoglobina y usados comúnmente en cromatografía de afinidad, tales como ácidos fenil borónicos, incluyendo, por ejemplo, ácido m-aminofenil borónico y otros descritos, por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos 4.269.605 de Dean y 5.284.777 de Rosenthal et al., cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. El ácido fenil borónico se une a los grupos cis-diol en la hemoglobina modificada con glucosa para formar un complejo de anillo de cinco miembros reversible. El ácido borónico puede unirse a la capa de la tira de análisis a través de una matriz de agarosa o celulosa o por otros métodos y materiales bien conocidos en la técnica, tales como los descritos en las patentes identificadas anteriormente.
La hemoglobina puede controlarse en la zona de lectura leyendo simplemente el color de la hemoglobina a 416, 542 o 576 nm. Por lo tanto, el sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de una PBG, tal como hemoglobina, incluye la medida directa de la PBG. Adicionalmente, puede determinarse la concentración de hemoglobina por cualquiera de otros varios métodos conocidos para medir hemoglobina. Estos métodos incluyen la reacción con ferricianuro y tiocianato potásicos que oxidan la hemoglobina a metemoglobina y la acomplejan para formar la tiocian-metemoglobina coloreada que puede medirse a 531 nm. Otro método conocido es la reacción de la hemoglobina con hidroperóxido de cumeno y tetrametilbencidina. La hemoglobina funciona como una peroxidasa para catalizar la reacción y producir un producto coloreado que puede medirse a 660 nm o en el infrarrojo cercano a 890 nm.
En otra realización, el dispositivo de análisis de PBG consiste en tiras de análisis que miden los niveles de albúmina glicada. Esta realización puede usar técnicas empleadas para medir hemoglobina glicada en la realización anterior. Aquí, la albúmina total, que comprende tanto la albúmina glicada como la no glicada, se mide en una tira de análisis y en la otra tira de análisis se determina la albúmina total menos la albúmina glicada. De nuevo, la diferencia entre las dos tiras de análisis proporciona la cantidad de proteína glicada de interés.
Para una descripción más detallada del dispositivo de análisis para medir la albúmina glicada, se hace ahora referencia a la Figura 6. Como se muestra en la Figura 6, la primera capa en ambas tiras de análisis, 36 y 37, es una capa 38 de separación de sangre que separa plasma o suero. La capa de separación puede ser similar a la descrita en los Ejemplos consiguientes u otras bien conocidas en la técnica. El plasma sanguíneo separado, por ejemplo, va después a la siguiente capa, 39, que está presente en ambas tiras y que contiene anti-albúmina marcada móvil. Los anticuerpos de albúmina marcados de esta capa se unen tanto a la albúmina glicada como no glicada presente en la muestra y después difunden como un conjugado a la siguiente capa, la capa 40 de albúmina inmovilizada. El anticuerpo marcado móvil libre de la capa 39 que no está unido a albúmina difunde a la capa 40 y se convierte en inmovilizado con la albúmina contenida allí. En la tira de análisis 36 el conjugado de albúmina y anti-albúmina marcada pasa después a la capa 41 de unión de albúmina glicada donde sólo se unen los conjugados que contienen albúmina glicada. El conjugado de anti-albúmina marcado y albúmina no glicada en la tira de análisis 36 difunde a la zona de lectura 42 para la medida indicativa de la albúmina total menos la albúmina glicada. La tira de análisis 37 del dispositivo de análisis no contiene una capa de unión a albúmina glicada y la zona de lectura 42 de la tira de análisis 37 es por lo tanto indicativa de la albúmina total. La cantidad de albúmina glicada puede calcularse restando los resultados obtenidos de la tira de análisis 36 (albúmina total menos albúmina glicada) de los resultados de la tira de análisis 37 (albúmina
total).
La realización descrita anteriormente para medir la albúmina glicada, así como la realización de la glicohemoglobina, pueden sacar partido de técnicas y principios similares a los mostrados por Liotta en la Patente de Estados Unidos Nº 4.446.232, que se incorpora en este documento como referencia, particularmente el uso del anticuerpo marcado móvil y del ligando inmovilizado. El anti-albúmina marcado móvil de la presente invención puede marcarse con una enzima, tal como las mostradas por Liotta, incluyendo peroxidasa de rábano rusticano, fosfatasa alcalina y beta-galactosidasa, así como otras enzimas bien conocidas en la técnica que son útiles para generar color u otras señales. Como alternativa, pueden usarse otras marcas, tales como partículas solubles, por ejemplo, oro soluble, látex, u otras marcas capaces de producir una señal que se conocen bien en la técnica.
La capa de unión a albúmina glicada puede ser, por ejemplo, anticuerpos específicos para los conjugados de albúmina glicada unida a anti-albúmina. Como alternativa, la capa de unión a albúmina glicada puede comprender materiales bien conocidos para la unión a proteínas glicadas, tales como ácidos fenil borónicos como se ha descrito anteriormente y en las Patentes de Estados Unidos 4.269.605 de Dean y 5.284.777 de Rosenthal et al., cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. Como se ha mencionado anteriormente, los ácidos fenil borónicos se unen a los grupos cis-diol en una proteína modificada con glucosa para formar un complejo de anillo de cinco miembros reversible. El ácido borónico puede unirse a la capa de la tira de ensayo a través de una matriz de agarosa o celulosa o por otros métodos y materiales bien conocidos en la técnica, tales como los descritos en las patentes identificadas anteriormente.
En otra realización más, el dispositivo de análisis de PBG es un dispositivo de análisis multi-capa para analizar la concentración de fructosamina. El dispositivo de análisis multi-capa contiene un sistema productor de señales que es un indicador capaz de ser reducido por la fructosamina tal como ciertos colorantes, incluyendo colorantes cromogénicos, o reactivos fluorescentes. El dispositivo de análisis multi-capa se describe más completamente a continuación y en la Solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de serie 08/269.351, que se incorpora en este documento como referencia.
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Dispositivo de análisis multi-capa de fructosamina
Las multi-capas: Las capas del dispositivo de análisis multi-capa se colocan adyacentes entre sí de forma que proporcionan comunicación fluida. El flujo fluido entre las capas adyacentes puede ser vertical o lateral. Por consiguiente, las capas del dispositivo multi-capa pueden estar superpuestas o yuxtapuestas.
Las diversas multi-capas del dispositivo de análisis contienen los reactivos de análisis de interés, tales como un tampón o un indicador. El reactivo de interés puede impregnarse en la capa o recubrirse en la capa o sobre la capa o unirse covalentemente a la capa.
El material para las diversas capas descritas en este documento, incluyendo la capa tampón, la capa indicadora y cualquier capa adicional, comprende una matriz porosa que es capaz de contener el reactivo de ensayo de interés pero que es permeable al analito de fructosamina y otros reactivos y líquidos de ensayo críticos. La permeabilidad surge generalmente de la porosidad, la capacidad de hincharse o cualquier otra característica. Las capas del dispositivo de análisis pueden comprender diversos materiales porosos y fibrosos tales como celulosa, papeles, lanas, telas tejidas y similares (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 3.802.842; 3.809.605; y 3.897.214, todas las cuales se incorporan en este documento como referencia). Como alternativa, las capas del dispositivo de análisis pueden comprender materiales porosos y no fibrosos, tales como polímeros microporosos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 3.552.929, que se incorpora en este documento como referencia). Los ejemplos específicos de materiales adecuados que pueden usarse para las capas incluyen papel de filtro, tal como papel de filtro de 3 mm (Whatman, Maidenstone, England), Rayon, membrana de Cytosep® (Ahlstrom Filtration, Inc., Mt. Holly Spring, PA), fibra de vidrio, y membrana de nilon Biodyne A® (Pall Corp., East Hills, NY).
Las multicapas que contienen los reactivos de análisis, tales como el tampón o indicador, pueden montarse de forma simultánea o secuencial. El material poroso de una capa dada se coloca primero en una solución de reactivo de análisis tal como una solución tampón o una solución indicadora. Después del secado, la capa puede almacenarse en una cabina desecadora hasta que esté lista para su uso en el dispositivo de análisis multi-capa.
Las multi-capas están generalmente en forma de rellenos reactivos que se montan sobre un miembro de soporte o se intercalan entre dos o más miembros de soporte como se analiza más completamente a continuación. Los rellenos multi-capas pueden ser de cualquier dimensión geométrica, tal como circular o rectangular, y son generalmente de 0,5 a 20 mm de circunferencia, preferiblemente 1 a 10 mm, y se colocan superpuestas o yuxtapuestas en relación entre sí.
A pesar de la colocación de las multi-capas, los dispositivos de análisis que puede usarse en la presente invención para analizar fructosamina comprenden los elementos básicos de una capa tampón, una capa indicadora y puede contener adicionalmente capas como se describe a continuación.
Capa tampón: La capa tampón 13 contiene un tampón que tiene un valor de pH de al menos 9. Pueden contenerse diversos tipos conocidos de tampones en la capa tampón con tal que el tampón proporcione un pH suficientemente alto de forma que las fructosaminas se conviertan en su forma eneaminol. Para lograr esto, el pH del tampón debe estar a una valor de pH entre aproximadamente 9 y 13, y para resultados óptimos el pH está a un valor de pH de entre 10 y 12. Los ejemplos de tales tampones incluyen hidrogenofosfato potásico, hidrogenofosfato sódico, hidróxido sódico, sales de guanidina, ciertos aminoácidos, y otros tampones adecuados así como bien conocidos en la técnica, o combinaciones de los mismos. Cuando la capa tampón se superponga sobre la capa indicadora, generalmente es de un material no opaco, permeable a líquidos.
Capa indicadora: La capa indicadora 14 contiene cualquier indicador capaz de ser reducido por la fructosamina tal como ciertos colorantes, incluyendo colorantes cromogénicos, o reactivos fluorescentes. Los ejemplos de colorantes cromogénicos adecuados que cambian de color basándose en la cantidad de fructosamina presente en una muestra líquida incluyen colorantes de tetrazolio tales como cloruro de neotetrazolio (NT), cloruro de tetranitroazul tetrazolio (TNBT), cloruro de azul tetrazolio (BT), cloruro de yodonitrotetrazolio, cloruro de nitroazul tetrazolio (NBT), cloruro de nitro azul monotetrazolio, bromuro de tiazolil azul tetrazolio (MTT), violeta de tetrazolio, cloruro de 2,3,5-trifenil-2-H-tetrazolio, cloruro de tiocarbamil nitro azul tetrazolio (TCNBT), tetrazolio XTT (XTT), cloruro de 2-2'-benzotiazolil-5-estiril-3-(4'-ftalhidracidil) tetrazolio (BSPT), cloruro de distiril nitroazul tetrazolio (DSNBT). Un ejemplo de un reactivo fluorescente adecuado es cloruro de 5-ciano-2,3-ditolil tetrazolio (CTC).
Capas adicionales: Pueden usarse otras capas, además de la capa tampón y la capa indicadora, en el dispositivo de análisis de fructosamina. Por ejemplo, el dispositivo de análisis multi-capa puede incluir una capa o capas de separación de glóbulos rojos (RBC) antes del relleno de la capa tampón, para el propósito de separar los componentes de RBC, por ejemplo como se muestra en la Figura 2, artículos 8 y 9 y como se describe en los Ejemplos. Otras capas útiles incluyen, pero sin limitación, las descritas en las Patentes de Estados Unidos 4.050.898 y 4.042.335, que se incorporan en este documento como referencia, incluyendo capas bloqueantes de la radiación, capas de eliminación de interferencias que pueden contener detergentes, quelantes, anti-oxidantes u otras sustancias que pueden interferir con resultados precisos, capas de prevención de la contaminación, capas de diálisis, capas filtrantes, capas de soporte y similares.
Soporte de las multi-capas: El miembro o miembros de soporte que sostienen las multicapas pueden ser opacos, brillantes o transparentes a la luz u otra energía. El miembro o miembros de soporte serán compatibles con el modo de análisis pretendido y el indicador usado (tal como indicadores cromogénicos o fluorescentes). Los materiales que pueden usarse para los miembros de soporte incluyen una diversidad de plásticos y polímeros tales como acetato de celulosa, poliéster, policarbonato, polivinilcloruro, polietileno y poliestireno. Generalmente, cuando se usen tales materiales, el miembro de soporte es sustancialmente plano. Las capas pueden alojarse también en un recipiente de plástico que sujeta las capas en su orientación apropiada o pueden albergarse en otros soportes conocidos en la técnica, tales como el dispositivo ICON (Hybritech, Inc., San Diego, CA).
El dispositivo multi-capa tiene al menos un miembro de soporte que tiene opcionalmente una abertura de detección. Como se usa en este documento, la frase "que tiene opcionalmente una abertura de detección" significa que cuando el miembro de soporte sea transparente, no hay necesidad de una abertura de detección mientras que con un miembro de soporte no transparente se necesita y está presente una abertura de detección. La abertura de detección es un agujero para observar la transición de color o la fluorescencia en la capa indicadora. El tamaño de la abertura es generalmente más pequeño que el tamaño de las multi-capas y su tamaño depende del tamaño de la capa o de los rellenos de las capas. El tamaño de la abertura será generalmente de 0,5 a 20 mm, preferiblemente entre 1 y 10 mm. La posición de la abertura de detección en la parte superior del miembro de soporte depende de si las multicapas están superpuestas o yuxtapuestas. Cuando las multi-capas estén superpuestas, la abertura de detección está por debajo de las multicapas. Cuando las multi-capas estén yuxtapuestas, la abertura de detección está directamente por debajo sólo de la capa indicadora u otra capa final.
Cuando sólo se use un soporte, la muestra líquida puede aplicarse directamente a la primera multi-capa. La muestra líquida penetra y difunde libremente y fluye por la capa tampón, y cualquier capa adicional presente, y migra a la capa indicadora de forma que pueda determinarse la concentración de fructosamina.
Mientras que puede ser necesaria solamente una capa de soporte como se ha descrito anteriormente, pueden usarse soportes adicionales. Cuando se usen dos o más soportes, las multi-capas se intercalan entre un primer miembro de soporte que tiene una abertura de muestra y un segundo miembro de soporte que tiene opcionalmente una abertura de detección. Como la abertura de detección, la abertura de muestra es generalmente de un tamaño menor que el tamaño de las multicapas y su tamaño depende en gran medida del tamaño de la capa o de los rellenos de las capas. El tamaño de la abertura será generalmente de 0,5 a 20 mm, preferiblemente entre 1 y 10 mm.
Los dos o más miembros de soporte pueden sujetarse juntos por un medio de aseguramiento, tal como un adhesivo. Los ejemplos de adhesivos que pueden usarse incluyen gelatina, goma, silicona y pegamento de base de acrilato. Además, la carcasa de plástico puede soldarse o ajustarse acústicamente en conjunto como es común en la técnica actual.
Una realización del dispositivo de análisis multi-capa usado en la determinación de la concentración de fructosamina se muestra en la Figura 2. Con referencia a la Figura 2, la realización tiene un primer miembro 1 de soporte sustancialmente plano de plástico exterior que tiene una abertura de muestra 6 y un segundo miembro 5 de soporte sustancialmente plano de plástico exterior que tiene una abertura de detección 11 y una ranura 12. La realización contiene miembros 2, 3 y 4 de soporte adicionales que tienen un agujero 7 para comunicación fluida. Los miembros de soporte adicional albergan las capas 8, 9, y 10 de separación de sangre completa como se describe más completamente en los Ejemplos consiguientes. Soportado por el segundo miembro 5 de soporte exterior, está un relleno 13 de la capa tampón no opaco y permeable a líquidos, que contiene un tampón que tiene un valor de pH de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12 que está superpuesto por encima de un relleno 14 de la capa indicadora que contiene un colorante de nitroazul tetrazolio.
Se aplica una muestra de fluido corporal que contiene el analito a medir al dispositivo de análisis apropiado que contiene un reactivo diseñado para interactuar con el analito de un modo específico de forma que se produce una señal medible, como se ha descrito anteriormente. Después de que la muestra de fluido corporal se aplique al dispositivo de análisis apropiado, puede determinarse la concentración de glucosa o PBG en la muestra de fluido corporal con un aparato, tal como el ejemplificado en la Figura 4 y descrito más completamente a continuación. El aparato tiene medios automáticos para determinar la concentración de glucosa y PBG que son sensibles a la señal producida por las reacciones de la glucosa y PBG con el sistema productor de señales del respectivo dispositivo de análisis. El aparato tiene también un medio de pantalla unido al medio de determinación automático así como una puerta de recepción en conexión con el medio de determinación automático. Ya que la presente invención se usa de manera ventajosa en el ambiente del hogar, el aparato y el análisis deben ser portátiles. Por ejemplo, el aparato usado en el sistema de análisis puede funcionar con baterías.
Un aparato adecuado usado en el sistema de análisis único puede leer los resultados tanto del análisis de glucosa como del análisis de PBG y se denomina por lo tanto "aparato de medida glucémica". Tal aparato se construirá según las especificaciones que dependen del sistema productor de señales del ensayo y del medio de determinación automática que es sensible a la señal producida. Por ejemplo, si el medio de determinación de la concentración automático, o lectura de salida, es la producción de color, el aparato puede contener un medio de determinación que es un espectrómetro. Otros espectrofotómetros que pueden usarse con la presente invención pueden medir, por ejemplo, la fluorescencia, absorbancia o transmitancia. Si la lectura de salida es electroquímica, puede emplearse un sistema de electrodos minituarizado. Por ejemplo, se conoce bien en la técnica cómo medir glucosa electroquímicamente, como muestran, por ejemplo, Higgins et al. en la Patente de Estados Unidos Nº 4.545.382, Parks et al. en la Patente de Estados Unidos Nº 4.999.582 y White en la Patente de Estados Unidos Nº 5.243.516, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. Pueden estar presentes en el aparato más de un medio de determinación automático. Por ejemplo, puede estar presente un electrodo para medir la concentración de glucosa y puede estar presente también en el aparato un espectrómetro de reflexión para medir la concentración de fructosamina. Se presente a continuación una descripción detallada de un espectrómetro de reflexión para medir glucosa y fructosamina. Sin embargo, pueden construirse otros aparatos que pueden medir tanto la glucosa como las proteínas glicadas.
En el aparato de medida glucémica, puede hacerse que un medio de determinación de la concentración de glucosa y PBG, tal como un espectrofotómetro de reflexión con software apropiado, lea automáticamente la reflexión a ciertos puntos en el tiempo, calcule la velocidad del cambio de reflexión y, usando factores de calibración, muestre el nivel de analito en la muestra de sangre. Tal dispositivo se muestra esquemáticamente en la Figura 3b en la que pueden medirse los dispositivos de análisis de la presente invención. La fuente de luz 21, por ejemplo un diodo emisor de luz de alta intensidad (LED), proyecta un haz de luz sobre el área de lectura del dispositivo de análisis 15. Una porción de esta luz se refleja de manera difusa desde el área de lectura y se detecta con el detector de luz 22, por ejemplo un conversor de luz en frecuencia que produce una salida de frecuencia proporcional a la luz que recibe.
La fuente de luz 21 y/o el detector de luz 22 pueden adaptarse para generar o responder a longitudes de onda de luz específicas, si se desea. La fuente de luz puede ser policromática y el detector de luz capaz de medir dos o mas longitudes de onda diferentes. Como alternativa, o además de eso, el aparato de medida glucémica puede tener dos o más fuentes LED capaces de emitir dos o más longitudes de onda de luz distintas. Por ejemplo, en una realización preferida, el aparato contiene dos fuentes LED, ambas de Stanley Electronic Company (Irvine, CA), identificadas como MPG 3368S y MVR3368S. Los convertidores de luz en frecuencia disponibles en el mercado incluyen los fabricados por Texas Instruments (Houston, TX) e identificados como TSL235, y el componente preferido, TSL230.
La salida del detector 22 se procesa con un microprocesador 24 para el procesamiento de datos. El microprocesador 24 puede servir para las siguientes funciones de control: (1) encendido del sistema completo; (2) procesamiento de los datos de frecuencia del convertidor de luz en frecuencia; (3) cálculo de los niveles de analito a partir de la reflexión almacenada; y (4) salida de los datos de concentración de analito a la pantalla 23. Pueden usarse numerosos microprocesadores, tales como el DS5000T de Dallas Semiconductor Company (Dallas, TX). Un circuito de memoria 25 puede almacenar los datos y el programa de funcionamiento del microprocesador. El medio de pantalla 23 puede tomar diversas formas de copias duras y blandas. Normalmente es una pantalla visual, tal como una pantalla de cristal líquido (LCD) o LED, pero puede ser una impresora de cinta, una señal audible o similares. El instrumento puede incluir también un interruptor de inicio-parada y puede proporcionar una salida de tiempo audible o visible para indicar la aplicación de las muestras, la toma de lecturas, etc, si se desea.
Aunque son posibles otros métodos para tomar las medidas, el siguiente método ha proporcionado los resultados deseados. Las lecturas se toman a intervalos específicos después de que se inicie el encendido. Los intervalos pueden variar dependiendo de qué concentración se está midiendo. Por ejemplo, los intervalos de PBG pueden ser cada 15 segundos mientras que las lecturas de glucosa pueden ser cada 5 segundos. Las medidas se realizan haciendo funcionar el LED durante un breve periodo de tiempo. Durante este lapso de tiempo, la luz reflejada se convierte en una frecuencia con el convertidor de luz en frecuencia. Esta conversión se controla con el microordenador contando la anchura del pulso producido por el convertidor de luz en frecuencia. Estas lecturas de reflexión brutas se definen en recuentos para la anchura del pulso de salida. Los recuentos se usan después para cálculos realizados por el microprocesador para calcular las concentraciones de glucosa o PBG.
El aparato de medida glucémica puede tener también un detector de temperatura que detecta la temperatura ambiente y los cambios de temperatura. El detector es particularmente útil para explicar los cambios dependientes de temperatura en la reactividad del análisis. Puede emplearse un termómetro digital que controle satisfactoriamente la temperatura ambiente y los cambios de temperatura. Se ha probado que el detector de temperatura DS1620 de Dallas Semiconductor es útil para esta aplicación.
Como se ha analizado anteriormente con referencia al detector de temperatura, el análisis de glucosa y PBG con la presente invención puede hacerse a temperatura ambiental o a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC). Sorprendentemente, e inesperadamente, incluso a temperatura ambiente y sin un acelerador de la reacción, la presente invención es capaz de analizar los niveles de concentración de fructosamina en menos de aproximadamente cinco minutos o en cinco minutos, e incluso en un tiempo tan corto como aproximadamente cuatro minutos o menos, y preferiblemente, aproximadamente tres minutos o menos, como se muestra en los Ejemplos a continuación. La técnica anterior usa aceleradores de la reacción o temperaturas elevadas. Por ejemplo, el ensayo de fructosamina en fase seca de Ismail, descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.956.301, requiere el uso de un compuesto acelerador de la reacción para analizar los niveles de fructosamina a temperatura ambiente. Como se usa en este documento, "acelerador de la reacción" significa cualquier compuesto añadido solamente para el propósito de acelerar la reacción del ensayo de fructosamina. Tales compuestos son, generalmente, tensioactivos no iónicos y disolventes orgánicos que aceleran la velocidad de reacción del ensayo de fructosamina. Los métodos de la presente invención para analizar fructosamina en aproximadamente cinco minutos o menos excluyen el uso de tales aceleradores de la reacción.
Además, como se ha mencionado anteriormente, se usan también temperaturas elevadas en los métodos de la técnica anterior para acelerar el ensayo de fructosamina. Por ejemplo, el elemento analítico multi-capa de Sakamoto para analizar fructosamina, descrito en la Solicitud de patente europea publicada 0 473 109, requiere temperaturas elevadas del orden de 37-40ºC, como el ensayo de fructosamina descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.370.990 de Staniford et al. Con la presente invención, no se requieren temperaturas elevadas para lograr el análisis de fructosamina completo en aproximadamente cinco minutos o menos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la invención.
Ejemplo I
Este ejemplo proporciona la preparación y análisis de una glucosa unida a proteínas, fructosamina, con una muestra de sangre completa.
Preparación del dispositivo de análisis de fructosamina Porción de separación de sangre del dispositivo de análisis de fructosamina
Se colocó una malla Tetko Nº 7-280/44 (Tetko, Inc. Rueschlikon, Suiza) en una solución detergente de Pluronic al 1% (Pragmatics, Inc., Elkhart, IN) durante 1 minuto. Se eliminó el exceso de detergente y la malla se secó por calentamiento a 60ºC durante 10 minutos. La malla se almacenó en bolsas de plástico desecadas hasta que estuvieran listas para usar, en ese momento se colocaron círculos de 0,48 cm (3/16'') en el dispositivo de análisis multi-capa sobre el miembro 2 de soporte (Figura 2).
Se colocó una membrana Cytosep® Nº 1661 (Ahlstrom Filtration, Inc., Mt. Holly Spring, PA) durante 1 minuto en una solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 300 \mug/ml de lectina de patata (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Se eliminó el exceso de solución y la membrana se secó durante 60 minutos a 40ºC. Después de secar, la membrana de la capa de separación de sangre se almacenó en bolsas de plástico desecadas. Cuando estaban listas para usar, se colocaron cinco (5) círculos de 0,48 cm (3/16'') de membrana en el dispositivo de análisis multi-capa entre los miembros 2, 3, y 4 de soporte (Figura 2).
Se cortó una membrana de policarbonato no tratada de 0,4 \mum de tamaño de poro (Corning Costar, Cambridge, MA) en un cuadrado de 1 cm y se adhirió a la parte superior del miembro 4 de soporte de plástico cubriendo la abertura de 0,48 cm (3/16'').
Porción productora de señales del dispositivo de análisis de fructosamina
Relleno de la capa tampón: Se colocó papel de Schleicher y Schuell tipo 589 (Keene, N.H.) durante 1 minutos en una solución 1,0 molar de tampón carbonato de guanidina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), pH 11,5, que contenía detergente Pluronic al 1% (Pragmatic Inc., Elkhard, IN). Se eliminó el exceso de tampón y el papel se secó durante 30 minutos a 60ºC. Después de secar, el papel de la capa tampón se almacenó en una cabina desecadora. Cuando estaba listo para usar, se colocó un círculo de 0,48 cm (3/16'') de papel tampón en el miembro 5 de soporte de plástico.
Relleno de la capa indicadora: se colocó fibra de vidrio Ahlstrom A131 (Ahlstrom Filtration Inc., Mt. Holly Spring, PA) en una solución acuosa de cloruro de nitroazul tetrazolio 5 milimolar (NBT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) durante 1 minutos. Se eliminó el exceso de NBT y la fibra de vidrio se secó a 60ºC durante 30 minutos. Después de secar, la fibra de vidrio se almacenó en oscuridad. Cuando estaba lista para usar, se colocó un círculo de 0,48 cm (3/16'') de fibra de vidrio NBT sobre el miembro 5 de soporte de plástico.
Miembros de soporte
Se usaron cinco tiras sustancialmente planas de poliestireno blanco (LXN Corp., Irvine, CA). La tira inferior 5 tenía una abertura de 0,48 cm (3/16'') de diámetro con una ranura de 1 mm por 7 mm cubierta por una ventana de polietileno de 0,05 mm (0,002 pulgadas) de grosor adherida a la parte inferior de la tira. Las tres tiras 2, 3 y 4 del medio tenían unas aberturas de 0,48 cm (3/16 pulgadas) de diámetro con adhesivo sobre la parte inferior de cada tira. La tira superior 1 tenía una abertura de 0,02 cm (1/8 pulgadas) de diámetro con adhesivo en la parte inferior de la tira.
Montaje del dispositivo de análisis de fructosamina multi-capa
La porción de separación de sangre del dispositivo de análisis y la porción productora de señales del dispositivo se montaron como se muestra en la Figura 2. La capa de malla se colocó sobre la parte superior de las cinco capas de Cytosep® impregnadas con lectina dentro de los tres soportes de plástico que se adhieren juntos. El soporte de plástico con el agujero de 0,02 cm (1/8 pulgadas) se colocó sobre la parte superior de los tres soportes de plástico adheridos que contenían las capas de la malla y Cytosep®. Se adhirió un cuadrado de 1 cm de policarbonato al lateral inferior de los tres soportes de plástico adheridos.
Se superpuso un relleno de la capa tampón por encima de un relleno de la capa indicadora NBT en la abertura del miembro de soporte de plástico inferior y que se presionó contra la ventana adherida a la parte inferior de este miembro de soporte de plástico. El miembro de soporte de plástico que contenía la capa tampón y la capa indicadora se adhirió a la porción de separación de sangre con el relleno de la capa tampón superpuesto bajo la membrana de policarbonado y adherido con el adhesivo a la parte inferior del miembro 4 de soporte de plástico.
Análisis de fructosamina en una muestra de sangre completa
Se preparó albúmina glicada de suero humano glicado (G-HSA) incubando 3 gramos de HSA (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO) en 20 ml de PBS que contenía glucosa 0,5 molar a 45ºC durante 14 días. Se separó la G-HSA de la glucosa no reaccionada por elución sobre una columna de Bio-Gel con resina P-10 en PBS.
Las muestras de sangre completa de un individuo único se mezclaron con un volumen igual de PBS o una muestra de G-HSA que contenía fructosamina 6 milimolar. Ya que la muestra de sangre completa por sí misma contenía fructosamina 2 milimolar, las tres muestras contenían fructosamina 1, 2 y 4 milimolar. Se analizaron quince (15) microlitros de cada muestra con el dispositivo de análisis multi-capa de fructosamina descrito anteriormente. Después de la adición de la muestra, el dispositivo de análisis se colocó en un aparato de medida glucémica como se ha descrito anteriormente y se controló la reflexión a 555 nm durante 3 minutos. Los cambios en la reflexión (\DeltaK/S) de 2 minutos a 3 minutos dieron los siguientes resultados:
Muestra Conc. de fructosamina \DeltaK/S de 2 min a 3 min
Sangre + PBS 1 mM 0,050
Sangre sólo 2 mM 0,075
Sangre y G-HSA 4 mM 0,110
Como puede verse a partir de los resultados, la velocidad de reacción aumentó a medida que la concentración de fructosamina en la muestra de sangre aumentó.
Ejemplo II
Este ejemplo proporciona la preparación y análisis de un análisis de glucosa rápido con una muestra de sangre completa.
Preparación de tiras de análisis de glucosa
Se sumergió una lámina de membrana Supor® de 0,8 micrómetros (Gelman Science, Ann Arbor, MI) en una solución que comprendía:
Pelusa de gelatina-150 0,5 g
Glucosa oxidasa 0,285 g
Peroxidasa de rábano rusticano 0,133 g
Ácido cítrico 0,593 g
Citrato sódico 2,61 g
Agua destilada 32 ml
Después de sumergir, la lámina se secó en un horno a 56ºC durante 20 minutos. La lámina se sumergió después en una solución que comprendía:
Alcohol isopropílico 39,5 ml
3,5,3',5'-tetrametilbencidina 0,2 g
orto-tolidina 0,2 g
Pluronic L64 (20%) 0,5 ml
Después de sumergir, la lámina se secó a 56ºC durante unos 20 minutos adicionales. La Figura 3a muestra la construcción de un dispositivo 19 de análisis de glucosa. La membrana 18 de análisis de glucosa descrita anteriormente se cortó en cuadrados de 1 cm y se adhirieron con adhesivo 17 a un soporte de plástico 16 con un agujero 20 de 5 mm y una muesca triangular 19. Las muestras de sangre se aplicaron al agujero 20 de 5 mm. Las muestras humedecieron la membrana y reaccionaron para generar color en proporción a la glucosa en la muestra de sangre.
Análisis de Glucosa en muestras de sangre
Se añadieron concentraciones variables de glucosa a la muestra de sangre. Se añadió una gota de cada muestra a una tira de análisis de glucosa y se midió la reflexión (\DeltaK/S) en un aparato de medida glucémica, como se ha descrito anteriormente, a 45 segundos. Se obtuvieron los siguientes resultados:
\newpage
Concentración de glucosa (mg/dl) (\Delta/S) a 45 segundos
82 0,198
208 1,380
339 2,347
430 3,270
657 4,373
Los datos demuestran que el color producido era proporcional a la concentración de glucosa en la muestra de sangre.
Aunque la invención se ha descrito con referencia a las realizaciones descritas, los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que los ejemplos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención.

Claims (25)

1. Sistema de análisis para determinar el estado glucémico integrado de un sujeto, que comprende:
(a)
un primer dispositivo de análisis (32, 37) que contiene un primer sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa presente en una muestra de fluido corporal de un sujeto;
(b)
un segundo dispositivo de análisis (31, 36) que contiene un segundo sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa unida a proteínas presente en una muestra de fluido corporal del sujeto;
(c)
un aparato (21, 22, 23, 24, 25) que tiene un medio de determinación de la concentración de glucosa automático sensible a la señal producida por el primer dispositivo de análisis que señaliza la concentración de glucosa presente en una muestra de fluido corporal y un medio de determinación de la concentración de glucosa unida a proteínas automático sensible a la señal producida por el segundo dispositivo de análisis que señaliza la concentración de glucosa unida a proteínas en una muestra de fluido corporal.
2. El sistema de análisis de la reivindicación 1, en el que el aparato tiene una puerta de recepción capaz de recibir el primer dispositivo de análisis y en el que el medio de determinación de la concentración de glucosa automático se une a la puerta de recepción, y en el que el aparato tiene además un medio de pantalla unido al medio de determinación automático.
3. El sistema de análisis de la reivindicación 1 ó 2, en el que el primer sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa en una muestra de fluido corporal incluye reactivos para producir una reacción de la enzima glucosa oxidasa.
4. El sistema de análisis de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medio de determinación de glucosa automático sensible a la señal producida por el primer dispositivo de análisis es un detector electroquímico.
5. El sistema de análisis de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aparato tiene una puerta de recepción capaz de recibir el segundo dispositivo de análisis y en el que el medio de determinación de la concentración de glucosa unida a proteínas automático se une a la puerta de recepción, y en el que el aparato tiene además un medio de pantalla unido al medio de determinación automático.
6. El sistema de análisis de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medio de determinación automático es un espectrofotómetro.
7. El sistema de análisis de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el espectrofotómetro es capaz de medir uno de los siguientes seleccionado entre el grupo compuesto por reflexión, fluorescencia, absorbancia y transmitancia.
8. El sistema de análisis de la reivindicación 1 a 7, en el que la glucosa unida a proteínas es fructosamina y en el que el segundo dispositivo de análisis que contiene el sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de fructosamina comprende:
(a)
una capa tampón permeable a líquidos que contiene un tampón que tiene un valor de pH de al menos 9;
(b)
una capa indicadora que contiene un indicador capaz de ser reducido por la fructosamina; y;
(c)
un miembro de soporte que tiene opcionalmente una abertura de detección; en el que la capa tampón es adyacente a la capa indicadora y en el que la capa tampón y la capa indicadora se sujetan con el miembro de soporte.
9. El sistema de análisis de la reivindicación 9, en el que el segundo dispositivo de análisis que contiene el segundo sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de fructosamina comprende además una o más capas adicionales en contacto fluido con la capa tampón.
10. El sistema de análisis de la reivindicación 9, en el que las capas adicionales se seleccionan entre el grupo compuesto por una capa de separación de células sanguíneas, una capa bloqueante de la radiación, una capa de eliminación de interferencias, una capa de prevención de la contaminación, una capa de diálisis, una capa filtrante y una capa de soporte.
11. El sistema de análisis de la reivindicación 10, en el que la capa adicional es un miembro de soporte adicional que tiene una abertura de muestra y en el que la capa tampón y la capa indicadora se colocan entre los miembros de soporte.
12. El sistema de análisis de la reivindicación 11, en el que la capa tampón se superpone por encima de la capa del colorante.
13. El sistema de análisis de la reivindicación 8, en el que la capa tampón y la capa del colorante están yuxtapuestas.
14. El sistema de análisis de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la glucosa unida a proteínas es fructosamina y en el que el segundo dispositivo de análisis que contiene el sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de fructosamina comprende:
(a)
un primer miembro de soporte sustancialmente plano de plástico que tiene una abertura de muestra;
(b)
un segundo miembro de soporte sustancialmente plano de plástico que tiene una abertura de detección;
(c)
una capa de separación de sangre completa;
(d)
una capa tampón permeable a líquidos que contiene un tampón que tiene un valor de pH de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12; y
(e)
una capa indicadora que contiene un colorante nitroazul tetrazolio, en la que la capa de separación está superpuesta por encima de la capa tampón y la capa tampón está superpuesta por encima de la capa indicadora y en el que la capa de separación, la capa tampón y la capa indicadora se colocan entre el primer miembro de soporte y el segundo miembro de soporte, todas en contacto fluido con la capa adyacente.
15. Un método para determinar el estado glucémico integrado en una muestra de fluido corporal de un sujeto con el uso del sistema de análisis de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las etapas de:
(a)
aplicar una muestra de fluido corporal al primer dispositivo de análisis que contiene el primer medio productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa en la muestra de fluido corporal;
(b)
aplicar una muestra de fluido corporal al segundo dispositivo de análisis que contiene el segundo sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa unida a proteínas presente en la muestra de fluido corporal;
(c)
determinar en cualquier orden la concentración de glucosa y la concentración de glucosa unida a proteínas en la muestra de fluido corporal;
en el que la concentración de glucosa es indicativa del estado glucémico inmediato y la concentración de glucosa unida a proteínas es indicativa del estado glucémico intermedio o a largo plazo.
16. El método de la reivindicación 14, en el que la muestra de fluido corporal en una muestra de fluido corporal no procesado.
17. El método de las reivindicaciones 15 ó 16, en el que la glucosa unida a proteínas es fructosamina que indica el estado glucémico intermedio.
18. El método de las reivindicaciones 15 ó 16, en el que la glucosa unida a proteínas se selecciona entre el grupo compuesto por hemoglobina glicada total y Hemoglobina A_{IC} (HbA_{IC}), una cualquiera de las cuales indica el estado glucémico a largo plazo.
19. El método de las reivindicaciones 15 ó 16, en el que la glucosa unida a proteínas se selecciona entre el grupo compuesto por proteína del suero glicada total y albúmina glicada, una cualquiera de las cuales indica el estado glucémico intermedio.
20. El método de las reivindicaciones 15 a 19, en el que se mide más de una glucosa unida a proteínas.
21. El método de las reivindicaciones 16 a 20, en el que la muestra de fluido corporal no procesada aplicada al primer dispositivo de análisis que contiene el primer sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa y la muestra de fluido corporal no procesada aplicada al segundo dispositivo de análisis que contiene el segundo sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa unida a proteínas son sangre completa.
22. El método de las reivindicaciones 16 a 20, en el que la muestra de fluido corporal no procesada aplicada al primer dispositivo de análisis que contiene el primer sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa y la muestra de fluido corporal no procesada aplicada al segundo dispositivo de análisis que contiene el segundo sistema productor de señales capaz de señalizar la concentración de glucosa unida a proteínas son muestras de fluido corporal separadas.
23. El método de las reivindicaciones 15 a 22, en el que se mide otro analito que es indicativo del estado glucémico, en el que dicho analito se selecciona entre el grupo compuesto por un cuerpo cetónico, un derivado de ácidos grasos, y microalbúmina.
24. El método de la reivindicación 23, en el que el cuerpo cetónico se selecciona entre el grupo compuesto por acetona, \beta-hidroxibutirato, acetoacetato.
25. Un método para diagnosticar la diabetes en un sujeto usando un sistema de análisis de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, compuesto por las etapas de:
(a)
medir la concentración de glucosa y glucosa unida a proteínas en un fluido corporal de acuerdo con un método de las reivindicaciones 15-24;
(b)
comparar la concentración de glucosa medida y la concentración de glucosa unida a proteínas medida con el nivel de concentración de glucosa y el nivel de concentración de glucosa unida a proteínas de un sujeto normal, en el que concentraciones elevadas de glucosa y glucosa unida a proteínas por encima de dichos niveles de un sujeto normal son diagnóstico de diabetes.
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