ES2258030T3 - Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. - Google Patents
Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina.Info
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Abstract
Procedimiento a escala industrial para producir semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina cristalina que comprende las etapas de: reacción de una mezcla de lactona de atorvastatina, metanol y éter metil terc-butílico con hidróxido de sodio para formarla sal de sodio de anillo abierto formación de una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas; separación de la capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas; extracción de la capa acuosa rica en el producto con éter metil terc- butílico; adición de una carga extra de éter metil terc- butílico a una vasija que contiene la capa acuosa rica en producto en una cantidad de al menos 1% peso/volumen del contenido de la vasija; cerrado de la vasija de reacción; calentamiento del contenido de la vasija de reacción cerrada a 47 a 57°C en presencia de la carga extra de éter metil terc-butílico que satura la matriz de cristalización al calentar; y adición de semihidrato de acetato de calcio a la vasija de reacción cerrada para formar la semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina; donde el producto aislado se seca en una secadora de bandeja al vacío que tiene un agitador que gira continuamente a una velocidad de 0, 5 a 2 rpm.
Description
Procedimiento para producir atorvastatina calcio
cristalina.
La invención se refiere a un procedimiento
mejorado para producir atorvastatina calcio cristalina cuyo nombre
químico es semi sal de calcio del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
La atorvastatina es útil como inhibidor selectivo
y competitivo de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que limita la
velocidad de conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimaA
a mevalonato, un precursor de esteroles tales como colesterol. La
conversión de HMG-CoA a mevalonato es una etapa
temprana y limitadora de la velocidad en la biosíntesis de
colesterol.
La atorvastatina, así como algunos de sus
metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos y es útil como
agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. El hígado es el lugar
principal de la acción y el lugar principal de la síntesis de
colesterol. Estudios clínicos y patológicos muestran que niveles de
plasma elevados de colesterol total y triglicéridos asociados
promueven ateroesclerosis humana y constituyen factores de riesgo
para desarrollar enfermedades cardiovasculares.
La Patente US 4.681.893 describe ciertas
trans-6-[2-(3- ó
4-carboxamido-sustituidas-pirrol-1-il)alquil]-4-hidroxi-piran-2-onas
que incluyen
trans(\pm)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Patente US 5.273.995 describe los enantiómeros
que tienen la forma R del ácido de anillo abierto de
trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
es decir, ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
Los compuestos de atorvastatina descritos han
sido preparados por una vía convergente superior descrita en las
siguientes Patentes estadounidenses números 5.003.080;
5-097.045; 5.103.024; 5.124.482 y 5.149.837 y
Baumann K.L., Butler D.E., Deering C.F., y col. Tetrahedron
Letters 1992; 33; 2283-2284.
Uno de los intermediarios críticos descritos en
la Patente estadounidense No. 5.097.045 ha sido producido también
empleando un nuevo producto químico, como se describe en la Patente
estadounidense No. 5.155.251 y Brower P.L., Butler D.E., Deering
C.F. y col. Tetrahedron Letters 1992; 33:
2279-2282.
Las Patentes estadounidenses números 5.216.174;
5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792; 5.342.952; 5.298.
627; 5.446.054; 5.470.981; 5.489.690; 5.489.691 5.109.488; 5.969.156; Patente estadounidenses No. 6.087.511; Patente estadounidense No. 5.998.663 y Patente Internacional WO99/32434 describe varios procedimientos e intermediarios clave para preparar atorvastatina.
627; 5.446.054; 5.470.981; 5.489.690; 5.489.691 5.109.488; 5.969.156; Patente estadounidenses No. 6.087.511; Patente estadounidense No. 5.998.663 y Patente Internacional WO99/32434 describe varios procedimientos e intermediarios clave para preparar atorvastatina.
Se ha encontrado que cuando el procedimiento de
preparación de atorvastatina calcio se eleva de escala a una escala
industrial, el secado era más lento y difícil de optimizar.
Se ha encontrado también que la atorvastatina
calcio cristalina húmeda era susceptible de romperse con el
rozamiento físico y además tenía tendencia formar terrones duros en
el movimiento de vaivén al mezclar.
Graul A. y col., Drugs of the Future,
1997, 22 (9), 956-968 describe un procedimiento para
la preparación de atorvastatina calcio. La Patente WO 01/03959
describe diferentes formas cristalinas de atorvastatina. La Patente
WO 97/03958 describe atorvastatina de Forma III cristalina. La
Patente estadounidense 3,852.480 describe un procedimiento para
preparar proteína de soja suave en forma de polvo que fluye
libremente. La Patente estadounidense 3.897.307 describe el secado
de cultivos de bacterias de ácido láctico por secado de
pulverización o secado en bandejas al vacío. La Patente
estadounidense 5.102.638 describe un procedimiento para producir
hipoclorito de litio (LiOCl).
El objeto de la presente invención es, por tanto,
proporcionar un procedimiento de producción de atorvastatina calcio
cristalina a escala industrial para producir de forma rutinaria y
consistente un material de alta calidad con tiempo de ciclo
reducido.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para producir semisal de calcio de trihidrato de
atorvastatina cristalina que comprende las etapas de:
- reacción de una mezcla de lactona de atorvastatina, metanol y éter metil terc-butílico con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto;
- formación de una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas;
- separación de la capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas;
- extracción de la capa acuosa rica en el producto con éter metil terc-butílico;
- adición de la carga extra de éter metil terc-butílico a una vasija que contiene la capa acuosa rica en producto en una cantidad de al menos 1% peso/volumen del contenido de la vasija;
- cerrado de la vasija de reacción;
- calentamiento del contenido de la vasija de reacción cerrada a 47 a 57ºC en presencia de la carga extra de éter metil terc-butílico que satura la matriz de cristalización al calentar
- adición de semihidrato de acetato de calcio a la vasija de reacción cerrada para formar la semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina; y secado del producto aislado en una secadora de bandeja al vacío que tiene un agitador que se hace girar continuamente a una velocidad de 0,5 a 2 rpm.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, esta
agitación continua a muy baja velocidad proporciona condiciones de
secado óptimas con un rendimiento significativamente incrementado,
al mismo tiempo que evita la formación de terrones y el rozamiento
de las partículas. A medida que se evapora más disolvente desde la
torta de la secadora, más susceptibles son los cristales al
rozamiento. El procedimiento asegura la ausencia de rotura con el
rozamiento físico. También se evita la formación de terrones al
mezclar.
En un modo de realización particularmente
preferido de la invención, el agitador se hace girar de modo
substancialmente continuo a una velocidad de aproximadamente 1 rpm.
Esto proporciona un tiempo reducido de secado al mismo tiempo que
asegura un secado uniforme de los cristales y evita la formación de
terrones y el rozamiento de partículas. Los autores de la presente
invención han encontrado que este secado uniforme asegura que todo
el agua se separa por igual de la torta de la secadora.
En un modo de realización preferido el vacío de
la secadora de bandeja se mantiene a -0.80 a -0,99 barias.
Preferiblemente, el producto aislado se seca a lo
largo de un período de 1 a 4 días, idealmente a lo largo de un
período de 1 a 2 días.
La lactona de atorvastina se saponifica en una
mezcla de agua/alcohol metílico/éter metil terc-butílico
(2-metoxi-2-metil-propano;
éter terc-butil metílico) con hidróxido de sodio. La capa
acuosa que contiene la sal de sodio de atorvastatina se lava con
éter metil terc-butílico para separar pequeñas cantidades de
impurezas del proceso. Se añade una pequeña cantidad alícuota de
éter metil terc-butílico a la matriz de cristalización. La
metátesis de sal de sodio a calcio con cristalización concurrente se
lleva a cabo por adición lenta de una solución acuosa de acetato de
calcio a la solución de sal de sodio. Para asegurar la
cristalización simultánea con la adición, se siembra la mezcla de
reacción con atorvastatina cristalina inmediatamente después de
comenzar la adición de acetato de calcio. El producto se aísla por
filtración y, después de lavar con agua/alcohol metílico y agua, se
centrifuga y se seca al vacío antes del triturado para dar
atorvastatina como trihidrato. El esquema de reacción es el
mostrado a continuación.
Esquema
1
\newpage
Los autores de la presente invención han
encontrado que, sorprendentemente, el secado de atorvastatina calcio
tiene una ventana sensible de contenido de humedad de
aproximadamente un 6% peso/volumen donde el secado tiene que
proceder lentamente para evitar que las partículas se rompan. Cuando
se evapora más disolvente de la torta de la secadora, en particular
alrededor del 6% de agua, las partículas son más susceptibles de
rozamiento.
Los autores de la presente invención han
encontrado que una agitación continua a aproximadamente 1 rpm reduce
significativamente el tiempo de secado comparado con una técnica de
agitación intermitente, aumentándose con ello la capacidad de secado
mientras se asegura que el producto secado final está dentro del
intervalo consistente en cuanto a tamaño de partícula y la densidad
global. Esto está en completo contraste con la agitación continua de
velocidad media que da lugar a la formación de terrones y al riesgo
de rozamiento físico y de la agitación intermitente que incrementa
substancialmente el tiempo de secado requerido. La agitación
continua a 0,5 a 2 rpm está fuera del intervalo de operación del
diseño normal de secadores de bandeja agitada.
Se prepararon 250 kg de lactona de atorvastatina
como se describe en la Patente estadounidense No. 5.273.995 a cuyo
contenido total se incorporaron, siguiendo la referencia, 1028 kg de
éter metil terc-butílico y 496 kg de metanol en un recipiente
de reacción forrado de vidrio de 6000 litros de capacidad. La mezcla
de reacción se agita y se calienta a aproximadamente 30ºC para
disolver la lactona. Cuando la lactona se ha disuelto, se añaden
aproximadamente 3200 litros de solución cáustica (19 kg de hidróxido
de sodio al 97,5% disuelto en 3165 litros de agua desionizada). El
contenido de la vasija se calienta a 47 a 57ºC y se agita durante al
menos 45 minutos.
Después de enfriar a 25 a 35ºC bajo atmósfera
inerte el contenido se deja sedimentar y se descarta la capa
orgánica. Se añaden 765 kg de éter metil terc-butílico a la
capa acuosa, se mezcla el contenido y se deja sedimentar. Se
descarta la capa orgánica.
Se cargan 63 kg de éter metil
terc-butílico extra a la capa acuosa rica en producto en la
vasija de reacción que se cierra entonces. El contenido del
recipiente de reacción cerrado se calienta a 47 a 57ºC manteniendo
el sistema a presión.
Se pasa una solución de acetato de calcio (40 kg
de semihidrato de acetato de calcio en 1365 litros de agua
desionizada) al recipiente a presión. Poco después del comienzo de
la adición de acetato de calcio se detiene la transferencia y se
siembra semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina, preparada
como se describe en la Patente estadounidense No. 5.969.156 que se
incorpora aquí como referencia.
Se prepara una pasta de siembra cargando 37
litros de agua desionizada y 13 kg de metanol a un recipiente de
acero inoxidable de composición/suministro. La mezcla de disolvente
se agita por sacudida de la vasija atrás y adelante en su bastidor.
Se cargan entonces 3,6 kg de cristales de siembra de atorvastatina
calcio a la mezcla de disolvente. El contenido del recipiente de
suministro se mezcla por agitación hasta que se forma una
suspensión espesa de siembra. Se aplica una presión suficiente al
recipiente de composición/suministro de manera que su presión sea
más alta que la del recipiente del reactor. El recipiente de
composición/suministro se conecta con el recipiente de reacción a
través de un tubo flexible y la suspensión espesa de siembra se
carga rápidamente en 2 a 3 minutos, bajo presión, en el recipiente
de reacción.
Después de la adición de la suspensión espesa de
siembra se vuelve inmediatamente a reanudar la adición el acetato de
calcio para completar la transferencia de calcio.
La torta del producto se lava primero con una
solución de metanol/agua seguido de lavado con agua.
El producto húmedo preparado en el Ejemplo 1 se
carga en una secadora de bandejas de acero inoxidable de agitación
continua tal como Guedu Pan Dryer. Se aplica un vacío completo de
-0,80 a -0,99 barias, se ajusta la camisa de la secadora a 60 a 70ºC
y el producto se seca con agitación lenta continua a aproximadamente
1 rpm durante al menos 24 horas, preferiblemente de 1 a 4 días,
idealmente 1 a 2 días.
El producto seco se carga entonces en tambores
limpios forrados de polímero.
Claims (5)
1. Procedimiento a escala industrial para
producir semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina cristalina
que comprende las etapas de:
- reacción de una mezcla de lactona de atorvastatina, metanol y éter metil terc-butílico con hidróxido de sodio para formarla sal de sodio de anillo abierto
- formación de una capa acuosa rica en producto y una capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas;
- separación de la capa orgánica que comprende éter metil terc-butílico que contiene impurezas;
- extracción de la capa acuosa rica en el producto con éter metil terc-butílico;
- adición de una carga extra de éter metil terc-butílico a una vasija que contiene la capa acuosa rica en producto en una cantidad de al menos 1% peso/volumen del contenido de la vasija;
- cerrado de la vasija de reacción;
- calentamiento del contenido de la vasija de reacción cerrada a 47 a 57ºC en presencia de la carga extra de éter metil terc-butílico que satura la matriz de cristalización al calentar; y
- adición de semihidrato de acetato de calcio a la vasija de reacción cerrada para formar la semisal de calcio de trihidrato de atorvastatina;
donde el producto aislado se seca
en una secadora de bandeja al vacío que tiene un agitador que gira
continuamente a una velocidad de 0,5 a 2
rpm.
2. Un procedimiento según la reivindicación
1 donde el agitador gira de manera substancialmente continua a una
velocidad de aproximadamente 1 rpm.
3. Un procedimiento según la reivindicación
1 ó la 2 donde el vacío en la secadora de bandeja se mantiene a -80
a -0,99 barias.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el producto aislado se seca a lo
largo de un período de tiempo de 1 a 4 días.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el producto aislado se seca a lo
largo de un período de 1 a 2 días.
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