ES2251090T3 - Dispositivo y metodo para aplicar articulos planos. - Google Patents
Dispositivo y metodo para aplicar articulos planos.Info
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Abstract
La invención se refiere a la utilización de un oligosacárido sintético que es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa por medio de la antitrombina III, para la fabricación de un medicamento para la prevención de la coagulación de la sangre en pacientes con un circuito sanguíneo extracorporeo.
Description
Empleo de oligosacáridos para prevenir la
coagulación de la sangre en circuitos de sangre extracorpóreos.
La invención se refiere al empleo de un cierto
oligosacárido para la fabricación de un medicamento para impedir la
coagulación de la sangre en circuitos de sangre extracorpóreos.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para
dicho empleo.
En los circuitos de sangre extracorpóreos es
necesario impedir la coagulación de la sangre. De lo contrario, la
coagulación de la sangre tiene lugar tan pronto como la sangre entra
en contacto con superficies artificiales. Como solución se emplea
habitualmente la heparina sin fraccionar (UFH) o heparinas de bajo
peso molecular (LMWH), como anticoagulantes.
Tanto la UFH como las LMWH tienen un efecto sobre
varios estadios de la coagulación en cascada de la sangre,
inhibiendo tanto el factor Xa como la trombina (factor IIa). El
factor Xa cataliza la generación de trombina y a continuación, la
trombina regula la última etapa de la coagulación en cascada. La
primera función de la trombina es la escisión del fibrinógeno para
generar monómeros de fibrina, los cuales forman un gel insoluble por
reticulado, iniciando con ello la formación de un trombo. La UFH y
la LMWH tienen propiedades trombolíticas, es decir, inducen la
disolución del trombo formado.
Contrariamente a la UFH y LMWH, algunos
oligosacáridos sintéticos, especialmente los oligosacáridos
descritos en las patentes EP 84.999 y US 5.378.829 inhiben con una
alta selectividad el factor Xa, vía antitrombina III (ATIII), pero
no tienen ninguna actividad sobre la trombina. Sin embargo, a pesar
de la ausencia de cualquier capacidad para inhibir la trombina o
para promover la trombolisis, parece que aquellos oligosacáridos
inhiben la formación de trombos, como ocurre p. ej., en los
circuitos de sangre extracorpóreos. Así, se ha descubierto ahora
sorprendentemente que un oligosacárido sintético que es un inhibidor
selectivo del factor Xa, actuando vía antitrombina III, es de
utilidad para prevenir la coagulación de la sangre en pacientes con
un circuito de sangre extracorpóreo.
El empleo de un oligosacárido de acuerdo con esta
invención da como resultado una efectiva y segura inhibición de la
coagulación de la sangre, por ejemplo, en pacientes sometidos a
hemodiálisis, sin aumento de los riesgos de hemorragia.
Un oligosacárido preferido para el empleo de
acuerdo con esta invención es el pentasacárido de fórmula metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (es decir, sales
con iones contrarios, como el hidrógeno o, con mayor preferencia,
iones de metales alcalinos o alcalino térreos, como sodio, calcio o
magnesio) con la siguiente estructura:
Particularmente preferida es su sal decasódica,
conocida por su nombre de código Org 31540 ó SR 90107A (como figura
en Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans. Supplement to Nature
("Síntesis química de glucosoaminoglicanos. Suplemento a la
revista Nature") 1991, 350. 30-33).
Otros pentasacáridos ventajosos son el metil
O-(3,4-di-O-metil-2,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (especialmente
su sal dodecasódica descrita en la patente US 5.378.829) que tiene
la siguiente estructura:
y metil
O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable (especialmente
su sal nonasódica descrita en la patente US 5.378.829) que tiene la
siguiente
estructura:
El empleo en pacientes con circuitos de sangre
extracorpóreos, de acuerdo con la invención, incluye circuitos y
líneas de infusión intravenosa empleadas para la hemodiálisis,
diálisis renal, hemofiltración, y similares. Los circuitos
extracorpóreos preferidos son aquellos empleados en el tratamiento
de pacientes de hemodiálisis.
El oligosacárido puede administrarse en varios
estadios del tratamiento. De preferencia, pero sin limitarlo a esta
ruta de administración, el oligosacárido se administra en forma de
inyección intravenosa en el mamífero sometido a tratamiento. De
preferencia, el mamífero es un humano. Otra ruta de administración
del oligosacárido es la introducción del mismo en un circuito (de
diálisis) por otros medios, p. ej., inyectándolo en el sistema o
bien gradualmente o bien de una vez, corriente arriba de la membrana
de diálisis, simultáneamente con la introducción de la sangre en el
circuito. Además, las líneas y/u otro equipo del circuito
extracorpóreo pueden suministrarse junto con el oligosacárido, de
preferencia por medio de un revestimiento (pero no limitado al
mismo). Alternativamente, el oligosacárido puede estar adsorbido en
los materiales de partes del equipo, p. ej., en las membranas
empleadas para la diálisis.
Para el empleo de acuerdo con la invención, el
oligosacárido puede ser administrado entéricamente o parenteralmente
(especialmente vía ruta subcutánea o vía intravenosa), o puede ser
administrado vía fuente externa (vide supra), y para humanos
de preferencia en una dosificación de 0,001-10 mg
por kg de peso corporal por diálisis. Con mayor preferencia, el
pentasacárido se administra a dosis entre 0,30 mg y 30 mg por
paciente y por diálisis.
El oligosacárido se puede emplear solo o puede
presentarse como una composición farmacéutica. De acuerdo con ello,
la presente invención proporciona además una composición
farmacéutica para prevenir la coagulación de la sangre en un
circuito de sangre extracorpóreo, que comprende dicho oligosacárido
juntamente con productos auxiliares farmacéuticamente aceptables y
opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con los otros
ingredientes de la composición y no es perjudicial para los
receptores de la misma.
Las composiciones incluyen p. ej., aquellas que
son adecuadas para la administración oral, sublingual, subcutánea.
intravenosa, intramuscular, transdérmica, transmucósica, local o
rectal, y similares, todas ellas en formas unitarias de
dosificación.
Para la administración oral, el ingrediente
activo puede estar presentado como unidades discretas, tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones,
sus-pensiones y similares. Para la administración
parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede estar
presentada en envases monodosis o multidosis, p. ej., líquidos para
inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y
ampollas sellados y pueden también estar almacenados en condiciones
de secado por congelación (liofilizado) necesitando solamente la
adición de un soporte líquido estéril, p. ej., agua, antes de ser
usada.
Mezclada con dichos productos auxiliares
farmacéuticamente aceptables, p. ej., como se ha descrito en la
referencia estándar, Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences ("Ciencias farmacéuticas de Remington")
(18ª edición, Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la
parte 8, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture
("Preparaciones farmacéuticas y su elaboración")), el
oligosacárido debe comprimirse en unidades sólidas de dosificación,
tales como píldoras, comprimidos o ser procesado en cápsulas o
supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el
oligosacárido puede aplicarse como una composición fluida. p. ej.,
como una preparación para inyección, en forma de una solución,
suspensión, emulsión o como un spray, p. ej., un spray nasal.
Para emplear como recubrimiento de acuerdo con la
invención, pueden emplearse por ejemplo, polímeros farmacéuticamente
aceptables, como una matriz para el oligosacárido. También se
incluyen recubrimientos en los cuales el oligosacárido está unido
químicamente (p. ej., covalentemente) a la superficie sin pérdida de
su actividad. Cualquier recubrimiento farmacéuticamente aceptable
puede ser adecuado para esta finalidad, preparado de acuerdo con los
métodos convencionales de la técnica.
Para la preparación de unidades sólidas de
dosificación, se contempla el empleo de aditivos convencionales
tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares.
En general, puede emplearse cualquier aditivo farmacéuticamente
aceptable que no interfiera con la función de los compuestos
activos. Cargas adecuadas con las cuales pueden administrarse los
oligosacáridos de la invención como composiciones sólidas, incluyen
la lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de
los mismos, empleados en cantidades adecuadas. Para la
administración parenteral, pueden emplearse suspensiones acuosas,
soluciones salinas isotonas y soluciones inyectables estériles,
conteniendo agentes dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o
agentes humectantes, tales como el propilenglicol o
butilenglicol.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede presentarse también en forma de una composición
veterinaria, dichas composiciones pueden prepararse por métodos
convencionales de la técnica.
La invención incluye además una composición
farmacéutica como se ha descrito con anterioridad en combinación con
un material de envasado adecuado para dicha composición, dicho
material de envasado incluye las instrucciones de empleo de la
composición para el empleo como se ha descrito con anterioridad.
La invención se ilustra además mediante el
ejemplo siguiente. Este no debe ser considerado como limitante bajo
ningún aspecto.
Ejemplo
El pentasacárido Org 31540/SR 90107 A, como un
compuesto representativo para emplear de acuerdo con la presente
invención, ha sido sometido a un estudio clínico piloto en 12
pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente crónica.
El estudio constó de dos fases (bloque A y bloque
B). En el bloque A, se administraron 10 mg de Org 31540/SR 90107 A.
A continuación, en el bloque B, se emplearon 8, 6 y 4 mg de Org
31540/SR 90107 A.
La medicación se dio como un bolus
intravenoso previo a la diálisis para 1 diálisis cada semana. Se
dictaminó la eficacia determinando cada hora durante la diálisis, la
permeabilidad del dializador, tampón y cámara de burbujeo, mediante
examen visual y mediante un muestreo de sangre de coagulación
específica, parámetros hematológicos y bioquímicos. Se tomaron
muestras de plasma anti-Xa, para determinar la
farmacocinética, cada hora durante la diálisis y 1 hora después de
la diálisis y diariamente durante 3 días después de la diálisis. Se
dictaminó la seguridad por evaluación en cada diálisis de las
complicaciones por hemorragias mayores y menores.
Resultados: Todos los pacientes
completaron el estudio. La diálisis pudo realizarse sin la
coagulación total del circuito extracorpóreo en todos los pacientes
de todas las diálisis del estudio. Solamente en un paciente un
coágulo en la cámara tampón hizo imposible la diálisis hora y media
antes del final de la última diálisis. No se registró ninguna
hemorragia menor ni mayor.
Conclusión: El pentasacárido Org 31540/SR
90107 es un seguro (ningún riesgo hemorrágico mayor) y efectivo (a
varias dosis) anticoagulante para prevenir la coagulación en el
circuito de sangre extracorpóreo en pacientes de hemodiálisis.
Claims (10)
1. Empleo de un oligosacárido sintético, el cual
es un inhibidor selectivo del factor Xa, que actúa vía antitrombina
III, para la elaboración de un medicamento para prevenir la
coagulación de la sangre en un circuito de sangre extracorpóreo de
un paciente de diálisis, en donde el oligosacárido se selecciona de
los pentasacáridos:
metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido urónico)-
(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido,
(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido,
metil
O-(3,4-di-O-metil-2,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-\beta-D-glucopirano-
sil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-\alpha-L-idopirano-
sil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido, y
sil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(3-O-metil-2-O-sulfo-\alpha-L-idopirano-
sil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido, y
metil
O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 0,30-30 mg para la administración al paciente, por cada diálisis.
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil ácido urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 0,30-30 mg para la administración al paciente, por cada diálisis.
2. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el oligosacárido es el pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El empleo de la reivindicación 2, en donde el
pentasacárido está en forma de su sal decasódica.
4. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde el circuito de sangre
extracorpóreo es de pacientes de hemodiálisis.
5. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en donde el medicamento es
adecuado para la administración intravenosa.
6. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en donde el medicamento está
en una forma de dosificación unitaria.
7. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el medicamento es el
pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 4 mg por cada diálisis.
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 4 mg por cada diálisis.
8. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el medicamento es el
pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 6 mg por cada diálisis.
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 6 mg por cada diálisis.
9. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el medicamento es el
pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 8 mg por cada diálisis.
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 8 mg por cada diálisis.
10. El empleo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en donde el medicamento es
el pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(\beta-D-glucopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
ácido
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 10 mg por cada diálisis.
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se emplea en una dosis de 10 mg por cada diálisis.
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