ES2250803T3 - Terapia de combinacion de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina y un antagonista epoxi-esteroideo de aldosterona para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
Terapia de combinacion de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina y un antagonista epoxi-esteroideo de aldosterona para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona, una cantidad terapéuticamente eficaz de un diurético que no es de tipo antagonista del receptor de aldosterona y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina se selecciona entre el grupo compuesto por alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopil, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat, spirapril, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat, y Servier S-5590.
Description
Terapia de combinación de un inhibidor del enzima
convertidor de angiotensina y un antagonista
epoxi-esteroideo de aldosterona para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el número de
serie 60/122.997, presentada el 5 de marzo de 1999, y de la
solicitud de patente provisional de estados unidos con el número de
serie 60/122.998 presentada el 5 de marzo de 1999.
Se describen combinaciones de un inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina y un antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona para
uso en el tratamiento de trastornos circulatorios, incluyendo
enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca,
hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. Tienen un interés
particular las terapias que usan el compuesto antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona
eplerenona en combinación con un inhibidor del enzima convertidor
de angiotensina.
La insuficiencia miocárdica (o cardíaca), ya sea
como consecuencia de infarto(s) previo(s) de
miocardio, enfermedad cardíaca asociada con la hipertensión, o
cardiomiopatía primaria, es un gran problema sanitario de
proporciones mundiales. La incidencia de la insuficiencia cardíaca
sintomática ha aumentado ininterrumpidamente durante las últimas
décadas.
En términos clínicos, la insuficiencia cardíaca
descompensada consiste en una diversidad de signos y síntomas que
surgen en órganos congestionados y tejidos hipoperfundidos para
constituir el síndrome de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF).
La congestión está provocada en gran medida por una mayor presión
venosa y por una excreción inadecuada de sodio (Na^{+}), en
relación con la ingesta de Na^{+} por la dieta, y está
relacionada de forma importante con los niveles circulantes de
aldosterona (ALDO). En las células tubulares epiteliales presentes a
lo largo de la nefrona, incluyendo la porción posterior del túbulo
distal y los conductos colectores corticales, donde están presentes
los receptores de ALDO, tiene lugar una retención anormal de
Na^{+}.
La ALDO es la hormona mineralocorticoide más
potente del cuerpo. Como connota el término mineralocorticoide,
esta hormona esteroidea tiene actividad de regulación de minerales.
Promueve la reabsorción de Na^{+} no sólo en el riñón, sino
también en el tracto gastrointestinal inferior y en las glándulas
salivares y sudoríparas, representando cada uno de estos tejidos un
tejido clásico que responde a la ALDO. La ALDO regula la
reabsorción de Na^{+} y agua a expensas de la excreción de
potasio (K^{+}) y magnesio (Mg^{2+}).
La aldosterona tiene un papel importante en la
patofisiología de la insuficiencia cardíaca (HF) (Dzau VJ, Colucci
WS, Hollenberg NK, Williams GH. Relation of the
renin-angiotensin-aldosterone system
to clinical state in congestive heart failure. Circulation, 1981;
63(3):645-651). La aldosterona promueve la
retención de sodio, la pérdida de magnesio y potasio (que contribuye
a arritmias y a muerte súbita cardíaca), la activación simpática y
la inhibición parasimpática, fibrosis miocárdica y vascular,
disfunción de barorreceptores, reducción de la distensibilidad
arterial, y daño vascular. (Wang, W. Chronic administration of
aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog.
Hypertension 1994; 24(5): 571-575). Las
elevaciones crónicas en los niveles circulantes de aldosterona
tienen como resultado la formación de tejido fibroso en el corazón
y en los vasos sanguíneos, lo que contribuye a una HF progresiva.
(Weber KT, et al. Collagen in the hypertrophied
pressure-overloaded myocardium. Cir 1987;
75:140-147). Un aumento en la producción de colágeno
en el miocardio y la posterior hipertrofia del ventrículo izquierdo
(LV) provoca rigidez del miocardio, reduce la distensibilidad
ventricular y vascular, reduce el llenado diastólico, ocasiona
disfunción diastólica y sistólica, isquemia y, finalmente, HF. La
fibrosis del miocardio también puede provocar arritmias y muerte
súbita. La aldosterona bloquea la entrada de norepinefrina en el
miocardio, aumenta la norepinefrina en plasma y promueve la
actividad ectópica ventricular. (Struthers AD. Aldosterone escape
during ACE inhibitor therapy in chronic heart failure. Eur Heart J
1995; 16(Suppl N): 103-106; Struthers AD.
Aldosterone escape during angiotensin-converting
enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Cardiac
Failure 1996; 2(1):47-54). La aldosterona
afecta la función de los barorreceptores y provoca daño vascular en
el cerebro y en el riñón, así como disfunción endotelial.
(Struthers AD. Aldosterone escape during ACE inhibitor therapy in
chronic heart failure. Eur Heart J 1995; 16(Suppl N):
103-106). También se ha demostrado que la
aldosterona aumenta los niveles de inhibidor del activador de
plasminógeno y, por lo tanto, puede impedir la fibrinolisis.
La ALDO también puede provocar respuestas en
células no epiteliales. Inducidas por un aumento crónico en el
nivel de ALDO en plasma que es inapropiado en relación con la toma
de Na^{+} en la dieta, estas respuestas pueden tener consecuencias
adversas sobre la estructura del sistema cardiovascular. Por lo
tanto, la ALDO puede contribuir a la naturaleza progresiva de la
insuficiencia de miocardio por múltiples razones.
Múltiples factores regulan la síntesis y el
metabolismo de la ALDO, de los que muchos son operativos en el
paciente con insuficiencia de miocardio. Éstos incluyen renina así
como factores no dependientes de renina (tales como K^{+}, ACTH)
que promueven la síntesis de ALDO. El flujo de sangre hepático, por
medio de la regulación de la eliminación de la ALDO circulante,
ayuda a determinar su concentración en plasma, un factor importante
en la insuficiencia cardíaca caracterizado por la reducción del
rendimiento cardíaco y del flujo sanguíneo hepático.
El sistema
renina-angiotensina-aldosterona
("RAAS") es uno de los mecanismos hormonales implicados en la
regulación de la homeostasis presión/volumen y también en el
desarrollo de la hipertensión, una afección precursora implicada en
la progresión de enfermedades cardiovasculares más graves tales
como la insuficiencia cardíaca congestiva. La activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona
comienza con la secreción del enzima renina de las células
juxtaglomerulares del riñón. El enzima renina actúa sobre un
substrato natural, el angiotensinógeno, para liberar un decapéptido,
angiotensina I. Este decapéptido se escinde por el enzima
convertidor de angiotensina ("ACE") para proporcionar un
octapéptido, angiotensina II, la especie primaria activa de este
sistema. Este octapéptido, angiotensina II, es un potente
vasoconstrictor y también produce otros efectos fisiológicos tales
como la estimulación de la secreción de aldosterona, la promoción
de retención de líquidos y de sodio, la inhibición de la secreción
de renina, el aumento de actividad del sistema nervioso
parasimpático, la estimulación de la secreción de vasopresina, la
producción de un efecto inotrópico cardíaco positivo y la modulación
de otros sistemas hormonales.
Se ha puesto énfasis en minimizar el
hiperaldosteronismo como base para optimizar el tratamiento de un
paciente. Muchos médicos han asumido que la inhibición del sistema
renina angiotensina aldosterona (RAAS) con un inhibidor del enzima
convertidor de angiotensina (ACE-I) evitará la
formación de aldosterona. Sin embargo, cada vez hay más indicios de
que el ACE-I sólo reprime los niveles de
aldosterona de forma transitoria (Struthers AD: Aldosterone escape
during angiotensin-converting enzyme inhibitor
therapy in chronic heart failure. J Cardiac Failure 1996;
2(1):47-54). Los niveles de aldosterona en
plasma se reducen inicialmente con el tratamiento de
ACE-I, pero vuelven a niveles
pre-tratamiento después de tres a seis meses de
terapia con ACE-I, a pesar del buen seguimiento de
la administración continuada del fármaco. (Staessen J, Lijnen P,
Fagard R, Verschueren LJ, Amery A. Rise in plasma concentration of
aldosterone during long term angiotensin II supression. J Endocr
1981; 91:457-465). Este fenómeno se conoce como
"escape" de aldosterona, ya que hay otros determinantes
importantes de la liberación de aldosterona, tales como el potasio
en suero (Pitt B. "Escape" of aldosterone production in
patients with left ventricular dysfunction treated with an
angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy.
Cardiovascular Drugs and Therapy 1995;
9:145-149).
Se ha intentado reducir el antagonismo del
receptor de ALDO en pacientes tratados con programas diuréticos
convencionales y en pacientes tratados con inhibidores del enzima
convertidor de angiotensina (ACE), que a menudo están limitados a
pequeñas dosis de inhibidor de ACE debido a la hipotensión
ortostática. Tales pacientes pueden demostrar una recurrencia de
síntomas de insuficiencia cardíaca relacionados probablemente con
aumentos de los niveles de ALDO en plasma.
El bloqueo de la aldosterona con ACEI ha
demostrado tener un efecto beneficioso sobre la supervivencia y la
hospitalización de pacientes con HF. En el ensayo CONSENSUS
(Estudio Cooperativo de Supervivencia con Enalapril en el Norte de
Escandinavia), se redujo en un 31% la mortalidad en un año de
pacientes con HF grave (NYHA clase IV) tratados con enalapril (un
ACE-I) y diuréticos en comparación con pacientes
tratados con placebo y diuréticos. En CONSENSUS, los pacientes con
altos niveles iniciales de aldosterona en plasma tenían mayor
mortalidad que los pacientes con bajos niveles iniciales. En el
grupo tratado con enalapril, la mortalidad se redujo sólo en el
grupo con niveles iniciales de aldosterona en plasma por encima de
la media. En el grupo cuyos niveles iniciales de aldosterona en
plasma estaban por debajo de la media, no se observó ninguna
diferencia en la mortalidad con respecto al placebo. (Swedberg K,
Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L. Hormones regulating
cardiovascular function in patients with severe congestive heart
failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study
Group. Circulation 1990;
82(5):1730-1736).
Los antagonistas del receptor de aldosterona
actúan directamente bloqueando el sitio de acción de la
aldosterona. Los agentes bloqueantes del receptor de aldosterona no
se han usado ampliamente junto con ACE-I debido al
potencial de hipercaliemia grave. Sin embargo, en el Estudio
Aleatorio de Evaluación de Aldactona (RALES), la adición diaria de
25 mg de espironolactona, un dosis que no es diurética ni
hemodinámica, a la terapia convencional (ACE-I y
diurético de asa, con o sin digoxina) en el tratamiento de
pacientes con HF grave (NYHA clase III o IV) tuvo como resultado una
reducción del 30% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa en
comparación con pacientes tratados con una terapia convencional y
placebo (p<0,001). Los pacientes tratados con espironolactona
también tuvieron una frecuencia de hospitalización un 35% menor por
empeoramiento de la HF en comparación con los pacientes tratados
con placebo. (Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez
A, Palensky J, Wittes J for the Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;
341 (10):709-717). Debe enfatizarse que estas
mejoras en mortalidad y morbididad tuvieron lugar cuando se añadió
espironolactona a la terapia convencional, que incluía
ACE-I. Los pacientes tratados con espironolactona
experimentaron un aumento medio en la concentración de potasio en
suero que fue estadística pero no clínicamente significativa en
comparación con los pacientes tratados con placebo.
Los pacientes que sufren infarto de miocardio
agudo (AMI) a menudo siguen desarrollando una HF y posteriormente
mueren. El bloqueo del RAAS con el ACE-I ha
demostrado reducir la mortalidad en tales pacientes. En el Estudio
de Eficacia de Ramipril en el Infarto Agudo (AIRE), la
administración de un ACE-I a pacientes con indicios
clínicos de HF en cualquier momento después de un AMI tuvo como
resultado una reducción del riesgo del 27% en la mortalidad por
cualquier causa en comparación con el placebo (p = 0,002) (los
investigadores del estudio The Acute Infarction Ramipril Efficacy
(AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and
morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical
evidence of heart failure. Lancet 1993;
342:821-828). Además, hubo una reducción del 23% en
el riesgo de desarrollo HF resistente grave en los pacientes
tratados en comparación con el placebo (p = 0,017). (Cleland JGF,
Erhardt L, Murray F, Hall AS, Ball SG. Effect of ramipril on
morbidity and mode of death among survivors of acute myocardial
infarction with clinical evidence of heart failure: a report from
the AIRE Study Investigators. Eur Heart J 1997;
18:41-51). En un seguimiento a largo plazo (tres
años) de los pacientes de AIRE (AIREX), Hall et al.
descubrieron que los pacientes tratados con ACE-I
experimentaban una reducción del riesgo en la mortalidad por
cualquier causa del 36% en comparación con el placebo (p = 0,002),
lo que sugiere que la inhibición del RAAS después de un AMI no sólo
tiene un impacto significativo sobre la supervivencia, sino que
también tiene un impacto a largo plazo. (Hall AS, Murray GD, Ball
SG en nombre de los Investigadores del Estudio AIREX.
Follow-up study of patients randomly allocated
ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial
infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Lancet 1997;
349(9064):1493-1497). En otro estudio
post-MI (estudio de evaluación cardíaca con
Trandolapril, TRACE) los pacientes con disfunción LV de 2 a 6 días
después de un MI tratados con ACE-I tuvieron una
reducción relativa en el riesgo de muerte del 18% en comparación
con el placebo (p = 0,001), y una reducción del 29% en comparación
con el placebo en el riesgo de progresión a HF grave (p = 0,003)
(Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H,
Eliasen P, Lyngborg K, Videbaek J, Cole DS, Auclert L, Pauly NC,
Aliot E, Persson S, Camm AJ for the Trandolapril Cardiac Evaluation
(TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995;
333:1670-1676; Torp-Pedersen C,
Kober L, Carlsen J en nombre del Grupo de Estudio TRACE.
Angiotensin-converting enzyme inhibition after
myocardial infarction: the trandolapril cardiac evaluation study.
Am Heart J 1996; 132:235-243). En un estudio de
ramipril frente a espironolactona, Rodríguez et al.
descubrieron que ambos fármacos prevenían la dilatación ventricular
y el deterioro posterior de la disfunción sistólica en pacientes en
los que estaba impedida la fracción de expulsión después de un AMI.
Los resultados de estos estudios sugieren que la adición de un
antagonista del receptor de aldosterona a un ACE-I
en pacientes después de un AMI reducirá más la mortalidad.
(Rodriguez JA, Godoy I, Castro P, Quintana JC, Chavez E, Corbalan
R. A double-blind randomized placebo controlled
study of ramipril vs. spironolactone on left ventricular remodeling
after acute myocardial infarction. JACC 1997; abstract
947-9:133A).
Se conocen muchos fármacos que bloquean el
receptor de aldosterona y sus efectos en seres humanos. Por
ejemplo, la espironolactona es un fármaco que actúa a nivel del
receptor de mineralocorticoides inhibiendo competitivamente la unión
de aldosterona. Este compuesto esteroideo se ha usado para bloquear
el transporte de sodio dependiente de aldosterona en el túbulo
distal del riñón para reducir el edema y tratar la hipertensión
esencial y el hiperaldosteronismo primario [F. Mantero et
al, Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1),
219s-224s (1973)]. La espironolactona también se
usa comúnmente en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas
con el hiperaldosteronismo tales como cirrosis hepática e
insuficiencia cardíaca congestiva [F.J. Saunders et al,
Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle,
New York (1978)]. Se administraron dosis crecientes progresivamente
de espironolactona de 1 mg a 400 mg al día [es decir, 1 mg/día, 5
mg/día, 20 mg/día] a un paciente con intolerancia a la
espironolactona para tratar una ascitis relacionada con cirrosis
[P.A. Greenberger et al, N. Eng. Reg. Allergy Proc.,
7 (4), 343-345 (julio-agosto,
1986)]. Se ha reconocido que el desarrollo de fibrosis de miocardio
es sensible a los niveles circulantes de angiontensina II y
aldosterona, y que el antagonista de aldosterona espironolactona
previene la fibrosis de miocardio en modelos animales, lo cual
asocia la aldosterona a una deposición excesiva de colágeno [D.
Klug et al, Am. J. Cardio., 71 (3),
46A-54A (1993)]. Se ha demostrado que la
espironolactona previene la fibrosis en modelos animales
independientemente del desarrollo de hipertrofia del ventrículo
izquierdo y de la presencia de hipertensión [C.G. Brilla et
al, J. Mol. Cell. Cardiol., 25 (5),
563-575 (1993)]. La espironolactona a una
dosificación que varía de 25 mg a 100 mg diarios se usa para tratar
la hipocaliemia inducida por diuréticos, cuando los suplementos de
potasio administrados por vía oral u otros regímenes de ahorro de
potasio se consideran inapropiados [Physicians' Desk Reference,
46th Edn., p. 2153, Medical Economics Company Inc., Montvale, N.J.
(1992)].
Ciertos estudios previos han demostrado que la
inhibición de la ACE inhibe el sistema
renina-angiotensina mediante un bloqueo
prácticamente completo de la formación de angiotensina II. Se han
usado muchos inhibidores de ACE clínicamente para controlar la
hipertensión. Aunque los inhibidores de ACE pueden controlar
eficazmente la hipertensión, son comunes efectos secundarios,
incluyendo tos crónica, exantema en la piel, pérdida del sentido del
gusto, proteinuria y neutropenia.
Además, aunque los inhibidores de ACE bloquean
eficazmente la formación de angiotensina II, los niveles de
aldosterona no se controlan bien en ciertos pacientes con
enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, a pesar de la inhibición
continuada de ACE en pacientes hipertensos que reciben captopril,
se ha observado una vuelta gradual de la aldosterona plasmática a
los niveles iniciales [J. Staessen et al, J.
Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Se ha
observado un efecto similar en pacientes con infarto de miocardio
que reciben zofenopril [C. Borghi et al, J. Clin.
Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Además,
los pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares a menudo se
someten a dietas bajas en sodio. Este régimen puede inducir un
aumento de la producción de aldosterona y un aumento de los
receptores de angiotensina que estimulan la síntesis de aldosterona.
De esta forma, un paciente con una dieta baja en sodio puede
inducir un estado de hiperaldosteronismo incluso en presencia de un
inhibidor de ACE. Este fenómeno se ha denominado "escape de
aldosterona". En un tratamiento equivalente de dos grupos de
ratas, un grupo tratado con espironolactona por vía subcutánea y el
otro grupo tratado con captropril, se descubrió que la
espironolactona prevenía la fibrosis en el grupo de ratas
hipertensas [C.G. Brilla et al, J. Mol. Cell.
Cardiol., 25, 563-575 (1993)].
Otra serie de antagonistas de tipo esteroideo del
receptor de aldosterona se ejemplifica por los derivados de
espironolactona que contienen epoxi. Por ejemplo, la Patente de
Estados Unidos Nº 4.559.332 expedida a Gorb et al., describe
derivados de espironolactona que contienen
9a,11a-epoxi como antagonistas de aldosterona útiles
como diuréticos. Se han evaluado los efectos endocrinos de estos
9a,11a-epoxi esteroides en comparación con la
espironolactona [M. de Gasparo et al, J. Pharm. Exp.
Ther., 240(2), 650-656 (1987)].
Se han investigado combinaciones de un
antagonista de aldosterona y un inhibidor de ACE para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Se sabe que la mortalidad
es mayor en pacientes con altos niveles de aldosterona en plasma y
que los niveles de aldosterona aumentan según progresa la CHF por
la activación del RAAS. El uso rutinario de un diurético puede
elevar adicionalmente los niveles de aldosterona. Los inhibidores
de ACE inhiben consistentemente la producción de angiontesina II,
pero sólo ejercen un efecto antialdosterona leve y transitorio.
Se ha sugerido la combinación de un inhibidor de
ACE y espironolactona para proporcionar una inhibición substancial
del RAAS entero. Por ejemplo, se ha administrado una combinación de
enalapril y espironolactona a pacientes de ambulatorio con control
de la presión sanguínea [P. Poncelet et al, Am. J.
Cardiol., 65 (2), 33K-35K (1990)]. En un
estudio de 90 pacientes, se administró una combinación de
captropril y espironolactona y se consideró eficaz para controlar la
CHF refractaria sin incidentes graves de hipercaliemia. [U.
Dahlstrom et al, Am. J. Cardiol., 71,
29A-33A (21 de enero de 1993)]. Se informó que la
espironolactona coadministrada con un inhibidor de ACE era muy
eficaz en 13 de 16 pacientes que padecían insuficiencia cardíaca
congestiva [A.A. van Vliet et al, Am. J. Cardiol.,
71, 21A-28A (21 de enero de 1993)]. Se han
notificado mejoras clínicas en pacientes que reciben una coterapia
de espironolactona y el inhibidor de ACE enalapril, aunque este
informe menciona que se necesitan ensayos controlados para
determinar las dosis mínimas eficaces y para identificar a los
pacientes se beneficiarían más de la terapia de combinación [F.
Zannad, Am. J. Cardiol., 71 (3),
34A-39A (1993)]. La Solicitud de Patente PCT con
Número de Serie 96/01969 publicada el 15 de agosto de 1996, describe
una terapia de combinación de un inhibidor de ACE y una cantidad
con pocos efectos secundarios de una antagonista de aldosterona,
particularmente espironolactona, para tratar la insuficiencia
cardíaca congestiva. La Solicitud de Patente PCT con el Número de
Serie US96/01764 publicada el 15 de agosto de 1996, describe una
terapia de combinación de un inhibidor de ACE y una cantidad con
pocos efectos secundarios de un antagonista de aldosterona,
particularmente espironolactona, y un diurético, tal como un
diurético de asa, para tratar la insuficiencia cardíaca
congestiva.
Se conocen combinaciones de un antagonista del
receptor de angiotensina II y un antagonista del receptor de
aldosterona. Por ejemplo, la Solicitud de Patente PCT Nº US91/09362
publicada el 25 de junio de 1992, describe el tratamiento de la
hipertensión usando una combinación de un compuesto antagonista de
angiotensina II que contiene imidazol y un diurético tal como
espironolactona. La Solicitud de Patente PCT con el Número de Serie
US96/09342 publicada el 19 de diciembre de 1996, describe el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva con una
combinación de un antagonista de angiotensina II y el antagonista
del receptor de aldosterona espironolactona. La Solicitud de
Patente PCT con el Número de Serie US96/08823 publicada el 19 de
diciembre de 1996, describe el tratamiento de la fibrosis de
miocardio con una combinación de un antagonista de angiotensina II y
el antagonista del receptor de aldosterona espironolactona. La
Solicitud de Patente PCT con el Número de Serie US96/09335
publicada el 19 de diciembre de 1996 describe el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca congestiva con una combinación de un
antagonista de angiotensina II y el antagonista
epoxi-esteroideo de aldosterona epoximexrenona. La
Solicitud de Patente PCT con el Número de Serie US96/08709
publicada el 19 de diciembre de 1996, describe el tratamiento de la
cardiofibrosis con una combinación de un antagonista de
angiotensina II y el antagonista epoxi-esteroideo de
aldosterona epoximexrenona.
La fig. 1-A muestra los patrones
de difracción de rayos X en polvo de la forma H de la
eplerenona.
La fig. 1-B muestra los patrones
de difracción de rayos X en polvo de la forma L de la
eplerenona.
La fig. 1-C muestra los patrones
de difracción de rayos X en polvo del solvato de metil etil cetona
de la eplerenona.
La fig. 2-A muestra un termograma
de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma L no
triturada cristalizada directamente en metil etil cetona.
La fig. 2-B muestra un termograma
de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma L no
triturada preparada por desolvatación de un solvato obtenido por
cristalización de eplerenona de alta pureza en metil etil
cetona.
La fig. 2-C muestra un termograma
de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma L
preparada cristalizando un solvato en una solución de eplerenona de
alta pureza en metil etil cetona, desolvatando el solvato para
producir la forma L, y triturando la forma L resultante.
La fig. 2-D muestra un termograma
de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma H no
triturada preparada por desolvatación de un solvato obtenido por
digestión de eplerenona de baja pureza en disolventes
apropiados.
La fig. 3-A muestra el espectro
infrarrojo (reflectancia difusa, DRIFTS) de la forma H de la
eplerenona.
La fig. 3-B muestra el espectro
infrarrojo (reflectancia difusa, DRIFTS) de la forma L de la
eplerenona.
La fig. 3-C muestra el espectro
infrarrojo (reflectancia difusa, DRIFTS) del solvato de metil etil
cetona de la eplerenona.
La fig. 3-D muestra el espectro
infrarrojo (reflectancia difusa, DRIFTS) de la eplerenona en una
solución de cloroformo.
La fig. 4 muestra el espectro de ^{13}C RMN de
la forma H de la eplerenona.
La fig. 5 muestra el espectro de ^{13}C RMN de
la forma L de la eplerenona.
La fig. 6-A muestra el perfil de
análisis de termogravimetría del solvato de metil etil cetona.
La fig. 7 muestra un patrón de difracción de
rayos X en polvo de una forma cristalina de la
\gamma-lactona de 7-metil
hidrógeno
4\alpha,5\alpha:9\alpha,11\alpha-diepoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-
pregnano-7\alpha,21-dicarboxilato,
aislada en isopropanol.
La fig. 8 muestra un patrón de difracción de
rayos X en polvo de la forma cristalina de la
\gamma-lactona de 7-metil
hidrógeno
11\alpha,12\alpha-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-
7\alpha,21-dicarboxilato, aislada en
isopropanol.
La fig. 9 muestra un patrón de difracción de
rayos X en polvo de la forma cristalina de la
\gamma-lactona de 7-metil
hidrógeno
17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregna-4,9(11)-dien-7\alpha,21-dicarboxilato,
aislada en n-butanol.
La fig. 10 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de la torta húmeda (solvato de metil etil cetona)
obtenida a partir de cristalizaciones en metil etil cetona con la
adición de diepóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 3% y (d) 5%.
La fig. 11 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de los sólidos secos obtenidos a partir de
cristalizaciones en metil etil cetona con adiciones de diepóxido al
(a) 0%, (b) 1%, (c) 3% y (d) 5%.
La fig. 12 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de los sólidos secos procedentes de la
cristalización en metil etil cetona con la adición de un 3% de
diepóxido (a) sin triturar el solvato antes del secado, y (b)
triturando el solvato antes del secado.
La fig. 13 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de la torta húmeda (solvato de metil etil cetona)
obtenida a partir de cristalizaciones en metil etil cetona con la
adición de 11,12-epóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 5% y
(d) 10%.
La fig. 14 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de los sólidos secos obtenidos a partir de
cristalizaciones en metil etil cetona con la adición de
11,12-epóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 5% y (d)
10%.
La fig. 15 muestra un gráfico de cubos de la
pureza del producto, la pureza del material de partida, la
velocidad de refrigeración y la temperatura de punto final basándose
en los datos presentados en la tabla 7A.
La fig. 16 muestra un gráfico seminormal
preparado usando el gráfico de cubos de la fig. 15 para determinar
las variables con un efecto estadísticamente significativo sobre la
pureza del material final.
La fig. 17 es un gráfico de interacción basado en
los resultados presentados en la tabla 7A que muestra la
interacción entre la pureza del material de partida y la velocidad
de refrigeración sobre la pureza del material final.
La fig. 18 muestra un gráfico de cubos de la
fracción peso de la forma H, la pureza del material de partida, la
velocidad de refrigeración y la temperatura del punto final
basándose en los datos presentados en la tabla 7A.
La fig. 19 muestra un gráfico seminormal
preparado usando el gráfico de cubos de la fig. 18 para determinar
las variables con un efecto estadísticamente significativo sobre la
pureza del material final.
La fig. 20 es un gráfico de interacción basado en
los resultados presentados en la tabla 7A que muestra la
interacción entre la pureza del material de partida y la temperatura
del punto final sobre la pureza del material final.
La fig. 21 muestra un patrón de difracción de
rayos X de eplerenona amorfa.
La fig. 22 muestra un termograma de DSC de
eplerenona amorfa.
La fig. 23 resume un programa de ensayos
clínicos.
La fig. 24 muestra los parámetros iniciales para
los distintos grupos de tratamiento.
\newpage
La fig. 25 muestra medicaciones concurrentes para
los pacientes en un estudio que implica una terapia de
combinación.
La fig. 26 muestra cambios en la presión
sanguínea diastólica de los grupos tratados con eplerenona (50
mg/día) y espironolactona (25 mg/día), en comparación con el
placebo.
La fig. 27 muestra los niveles de aldosterona en
orina a diferentes proporciones de administración de eplerenona (25
mg QD, 25 mg BID, 50 mg QD, 100 mg QD) y espironolactona (25 mg
QD), en comparación con el placebo.
La fig. 28 muestra la actividad de renina en
plasma y la excreción de aldosterona en grupos tratados con
eplerenona (50 mg/día) y espironolactona (25 mg/día), en comparación
con el placebo.
La fig. 29 muestra los cambios en los niveles de
BNP para todos los pacientes con diferentes proporciones de
administración de eplerenona y espironolactona, en comparación con
el placebo.
La fig. 30 muestra los cambios en los niveles de
BNP en pacientes con altos niveles iniciales de BNP a diferentes
proporciones de administración de eplerenona y espironolactona, en
comparación con el placebo.
La fig. 31 muestra el esquema de estudio para la
evaluación biológica II: ensayo multicéntrico, aleatorio, doble
ciego, controlado con placebo, de dos ramas, de grupos
paralelos.
El tratamiento de trastornos circulatorios,
incluyendo trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia
cardíaca, cirrosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca
congestiva se proporciona mediante una terapia de combinación que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina ("ACE") junto con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona y
opcionalmente, un diurético no antagonista del receptor de
aldosterona o digoxina. Preferiblemente, el diurético es un
diurérico de asa.
La frase "inhibidor del enzima convertidor de
angiotensina" ("inhibidor de ACE") pretende incluir un
agente o compuesto, o una combinación de dos o más agentes o
compuestos, con la capacidad de bloquear, parcial o completamente,
la rápida conversión enzimática de la forma de decapéptido
fisiológicamente inactiva de la angiotensina ("angiontensina
I") en la forma de octapéptido vasoconstrictora de la
angiotensina ("angiotensina II"). El bloqueo de la formación de
la angiotensina II puede afectar rápidamente a la regulación del
equilibrio de líquidos y electrolitos, a la presión sanguínea y al
volumen de sangre, eliminando las acciones primarias de la
angiotensina II. En estas acciones primarias de la angiotensina II
se encuentran la estimulación de la síntesis y secreción de
aldosterona por la corteza suprarrenal y el aumento de la presión
sanguínea por constricción directa del músculo liso de las
arteriolas.
arteriolas.
La frase "antagonista del receptor de
aldosterona" incluye un agente o compuesto, o una combinación de
dos o más de tales agentes o compuestos, que se une al receptor de
aldosterona como un inhibidor competitivo de la acción de la
aldosterona en el sitio receptor en los túbulos renales, para
modular la actividad mediada por el receptor de aldosterona. Son
típicos de tales antagonistas del receptor de aldosterona
compuestos de tipo epoxi-esteroideo.
La frase "antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona"
pretende incluir uno o más agentes o compuestos caracterizados por
un núcleo de tipo esteroideo y con un resto epoxi unido al núcleo,
uniéndose dicho agente o compuesto al receptor de aldosterona, como
un inhibidor competitivo de la acción de la aldosterona en el sitio
receptor, para modular la actividad mediada por el receptor de
aldosterona.
La frase "terapia de combinación" (o
"co-terapia"), en la definición del uso de un
agente inhibidor de ACE y un agente antagonista del receptor de
aldosterona, y opcionalmente un diurético de tipo no antagonista
del receptor de aldosterona o digoxina, pretende incluir la
administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen
que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de
fármacos, y pretende además incluir la
co-administración de estos agentes de una forma
substancialmente simultánea, tal como en una única cápsula con una
relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas
distintas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende
cualificar la cantidad de cada agente a usar en la terapia de
combinación que conseguirá el objetivo de mejorar la suficiencia
cardíaca reduciendo o previniendo, por ejemplo, la progresión de la
insuficiencia cardíaca congestiva, y evitando al mismo tiempo
efectos secundarios adversos asociados normalmente con cada
agente.
La frase "cantidad que reduce los efectos
secundarios", en la caracterización de una cantidad
terapéuticamente eficaz del agente antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona en la
terapia de combinación, pretende definir una cantidad de tal agente,
o un intervalo de cantidades de tal agente, que sea capaz de
mejorar la suficiencia cardíaca reduciendo o evitando al mismo
tiempo uno o más efectos secundarios inducidos por el antagonista de
aldosterona, tal como hipercaliemia. Una dosificación de
antagonista epoxi-esteroideo del receptor de
aldosterona que conseguiría el objetivo terapéutico de mejorar
favorablemente la suficiencia cardíaca, reduciendo o evitando al
mismo tiempo efectos secundarios, sería una dosificación que
evitara substancialmente la inducción de diuresis, es decir, una
dosificación con un efecto substancialmente no diurético.
La frase cantidad "eficaz no diurética",
especialmente en relación con la cantidad de agente antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona,
pretende definir una cantidad de tal gente, o un intervalo de
cantidades de tal agente, que no produce un aumento substancial en
el efecto diurético, es decir, un aumento en la excreción de sodio y
potasio.
Una terapia de combinación preferida constaría
esencialmente de dos o tres agentes activos, a saber, un agente
inhibidor de ACE, un agente antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona y,
opcionalmente, un diurético de tipo no antagonista del receptor de
aldosterona o digoxina. Para la combinación del inhibidor de ACE y
el antagonista de ALDO los agentes se usarían en combinación en un
intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 0,5:1 a
aproximadamente 20:1 entre el agente de enzima convertidora de
angiotensina y el agente antagonista del receptor de aldosterona.
Un intervalo preferido de estos dos agentes (inhibidor de
ACE-antagonista de ALDO) sería de aproximadamente
1:1 a aproximadamente 15:1, siendo un intervalo más preferido de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, dependiendo finalmente
de la selección del inhibidor de ACE y del antagonista de ALDO. El
agente diurético opcional puede estar presente en un intervalo de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, preferiblemente de 5
mg a 150 mg, dependiendo del diurético seleccionado y de la
enfermedad diana.
A continuación se muestran ejemplos de
inhibidores de ACE que pueden usarse en la terapia de combinación
en las cuatro siguientes categorías.
Un primer grupo de inhibidores de ACE consta de
los siguientes compuestos: AB-103, ancovenina,
benazeprilat, BRL-36378, BW-A575C,
CGS-13928C, CL-242817,
CV-5975, Equaten, EU-4865,
EU-4867, EU-5476, foroximitina, FPL
66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2,
indolapril, cetometilureas, KRI-1177,
KRI-1230, L-681176, libenzapril,
MCD, MDL-27088, MDL-27467A,
moveltipril, MS-41, nicotianamina, pentopril,
fenaceína, pivopril, rentiapril, RG-5975,
RG-6134, RG-6207,
RGH-0399, ROO-911,
RS-10085-197,
RS-2039, RS 5139, RS 86127,
RU-44403, S-8308,
sA-291, spiraprilat, SQ-26900,
SQ-28084, SQ-28370,
SQ-28940, SQ-31440, Synecor,
utibapril, WF-10129, Wy-44221,
Wy-44655, Y-23785, Yissum
P-0154, zabicipril y zofenopril.
Un segundo grupo de inhibidores de ACE de interés
consta de los siguientes compuestos: Asahi Brewery
AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical
C-111, Asahi Chemical C-112,
Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentil, zofenoprilat,
y ácido
1-(-(1-carboxi-6-(4-piperidinil)hexil)amino)-1-oxopropil
octahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Un tercer grupo de inhibidores de ACE de mayor
interés consta de los siguientes compuestos: Bioproject BP1.137,
Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion
Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat y Servier
S-5590.
Un cuarto grupo de inhibidores de ACE de mayor
interés consta de los siguientes compuestos: alacepril, benazepril,
captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat,
fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril,
quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril,
trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat y spirapril.
Muchos de estos inhibidores de ACE están
disponibles en el mercado, especialmente los enumerados
anteriormente en el cuarto grupo. Por ejemplo, un inhibidor de ACE
muy preferido, captopril se vende por E.R. Squibb & Sons, Inc.,
Princeton, N.J., con la marca comercial "CAPOTEN", en forma de
dosificación de comprimidos en dosis de 12,5 mg, 50 mg y 100 mg por
comprimido. el enalapril, o maleato de enalapril, y el lisinoproil,
son dos inhibidores de ACE muy preferidos vendidos por Merck &
Co. West Point, Pa. El enalapril se vende con la marca comercial
"VASOTEC" en forma de dosificación de comprimidos en dosis de
2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg por comprimido. El lisinopril se vende
con la marca comercial "PRINIVIL" en forma de dosificación en
comprimidos en dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg por
comprimido.
El agente diurético de tipo no antagonista del
receptor de aldosterona que se usa en la combinación de un
inhibidor de ACE y un antagonista del receptor de aldosterona puede
seleccionarse entre varias clases conocidas, tales como tiazidas y
sulfonamidas relacionadas, diuréticos de ahorro de potasio,
diuréticos de asa y diuréticos mercuriales orgánicos.
Son ejemplos de tiazidas bendroflumetiazida,
benzotiazida, clorotiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida,
hidroflumetiazida, metilclotiazida, politiazida y
triclormetiazida.
Son ejemplos de sulfonamidas relacionadas con las
tiazidas clortalidona, quinetazona y metolazona.
Son ejemplos de diuréticos de ahorro de potasio
trimetereno y amilorida.
Son ejemplos de diuréticos de asa, es decir,
diuréticos que actúan en la rama ascendente del asa de Henle del
riñón, furosemida y ácido etinacrílico.
Son ejemplos de diuréticos mercuriales orgánicos
mercaptomerina sódica, meretoxilina, procaína y mersalil con
teofilina.
Los compuestos epoxi-esteroideos
antagonistas del receptor de aldosterona adecuados para uso en la
terapia de combinación constan de los compuestos que tienen un
núcleo esteroideo substituido con un resto de tipo epoxi. El
término resto de "tipo epoxi" pretende incluir cualquier resto
caracterizado por tener un átomo de oxígeno como puente entre dos
átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen los siguientes
restos:
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El término "esteroideo", como se usa en la
frase "epoxi-esteroideo", denota un núcleo
proporcionado por un resto de ciclopentenofenantreno, con los
anillos "A", "B", "C" y "D" convencionales. El
resto de tipo epoxi puede acoplarse al núcleo de
ciclopentenofenantreno en cualquier posición acoplable o
substituible, es decir, puede fusionarse a uno de los anillos del
núcleo esteroideo o el resto puede estar substituido en un miembro
de anillo del sistema de anillos. La frase
"epoxi-esteroideo" pretende incluir un núcleo
esteroideo con uno o una diversidad de restos de tipo epoxi
acoplados al mismo.
Los antagonistas
epoxi-esteroideos del receptor de aldosterona
adecuados para uso en la terapia de combinación incluyen una
familia de compuestos con un resto epoxi fusionado con el anillo
"C" del núcleo esteroideo. Se prefieren especialmente los
compuestos de 20-espiroxano caracterizados por la
presencia de un resto epoxi substituido en 9\alpha,11\alpha. La
tabla 1, presentada a continuación, describe una serie de
compuestos
9\alpha,11\alpha-epoxi-esteroideos
que pueden usarse en la terapia de combinación. Entre estos
compuestos de la tabla 1 se prefiere especialmente el compuesto nº
1, que se conoce por el nombre común epoximexrenona y también por la
denominación USAN eplerenona. Estos epoxi esteroides pueden
prepararse por procedimientos descritos en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.559.332 de Grob et al expedida el 17 de
diciembre de 1985.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La administración del inhibidor de ACE, el
antagonista del receptor de aldosterona y, opcionalmente, un
diurético de tipo no antagonista del receptor de aldosterona o
digoxina puede tener lugar secuencialmente o en distintas
formulaciones, o puede realizarse por administración simultánea en
una única formulación o en distintas formulaciones. La
administración puede realizarse por vía oral, o por inyección
intravenosa, intramuscular o subcutánea. La formulación puede estar
en forma de bolo, o en forma de soluciones o suspensiones acuosas o
no acuosas isotónicas estériles. Estas soluciones y suspensiones
pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles con uno o
más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un
aglutinante tal como gelatina o hidroxipropilmetil celulosa, junto
con uno o más lubricantes, conservantes, tensioactivos o agentes de
dispersión.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se
prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son
ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas.
El inhibidor de ACE puede estar presente en un cantidad de
aproximadamente 1 a 200 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a
150 mg, dependiendo del inhibidor de ACE específico seleccionado.
Una dosis diaria adecuada para un mamífero puede variar ampliamente
dependiendo del estado del paciente y de otros factores. El
antagonista de ALDO puede estar presente en una cantidad de
aproximadamente 1 a 400 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a
150 mg, dependiendo del compuesto antagonista de ALDO específico
seleccionado y del estado de enfermedad diana para la terapia de
combinación.
Para estados de enfermedad que requieren
prevención, reducción o tratamiento de un estado de enfermedad
cardiovascular sin incidencia de hipercaliemia, por ejemplo, el
componente antagonista de ALDO, normalmente eplerenona, estará
presente en la terapia de combinación en una cantidad en un
intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg por
dosis. Un intervalo preferido para la eplerenona sería de
aproximadamente 25 mg a 50 mg por dosis. Sería más preferible un
intervalo de aproximadamente 10 mg a 15 mg por dosis por día.
Los ingredientes activos también se pueden
administrar por inyección como una composición en la que, por
ejemplo, se puede usar solución salina, dextrosa o agua como
vehículo adecuado.
El régimen de dosificación para tratar un estado
de enfermedad con la terapia de combinación de esta invención se
selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen
el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad
de la enfermedad, la vía de administración, y el compuesto
particular empleado, y de esta forma puede variar ampliamente.
Para propósitos terapéuticos, los componentes
activos de esta terapia de combinación de la invención se combinan
normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de
administración indicada. Si se administran per os, los
componentes pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de
almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de
celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de
magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y
sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, y/o alcohol de polivinilo, y después
comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Las
formulaciones para la administración parenteral pueden estar en
forma de soluciones o suspensiones para inyección acuosas o no
acuosas isotónicas estériles. Estas soluciones y suspensiones pueden
prepararse a partir de polvos o gránulos estériles con uno o más de
los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones
para administración oral. Los componentes pueden disolverse en
agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz,
aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro sódico, y/o diversas soluciones tampón. En la
técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes
y modos de administración.
Las composiciones farmacéuticas para el uso en
los métodos de tratamiento de la invención pueden administrarse en
forma oral o por administración intravenosa. Se prefiere la
administración oral de la terapia de combinación. La dosificación de
la administración oral puede realizarse con un régimen que requiera
una sola dosis diaria, que requiera una sola dosis en días alternos
o que requiera múltiples dosis espaciadas a lo largo del día. Los
agentes activos que componen la terapia de combinación pueden
administrarse de forma simultánea, en una forma de dosificación
combinada o en distintas formas de dosificación destinadas para la
administración oral substancialmente simultánea. Los agentes
activos que componen la terapia de combinación también pueden
administrarse de forma secuencial, administrando cualquiera de los
componentes activos con un régimen que requiera la ingestión en
múltiples etapa. De esta forma, un régimen puede requerir la
administración secuencial de los agentes activos con una ingestión
espaciada de los distintos agentes activos. El período de tiempo
entre las múltiples etapas de ingestión puede variar de unos pocos
minutos a varias horas, dependiendo en las propiedades de cada
agente activo tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad,
vida media en plasma y el perfil cinético del agente, así como
dependiendo de la edad y estado del paciente. Los agentes activos de
la terapia de combinación, tanto si se administran simultáneamente,
como si se administran de forma substancialmente simultánea o
secuencialmente, pueden implicar un régimen que requiera la
administración de una gente activo por vía oral y el otro agente
activo por vía intravenosa. Tanto si los agentes activos de la
terapia combinada se administran por vía oral o intravenosa, de
forma separada o conjunta, cada uno de estos agentes activos estará
contenido en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes,
diluyentes u otros componentes de la formulación farmacéuticamente
aceptables. A continuación se proporcionan algunos ejemplos de
formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen los
componentes activos para administración oral. Aunque tales
formulaciones indiquen los dos agentes activos juntos en la misma
receta, es apropiado que tal receta se utilice para una formulación
que contiene uno de los componentes activos.
Se puede preparar una dosificación oral
seleccionando y después mezclando la siguiente lista de
ingredientes en las cantidades indicadas. Después, la dosificación
puede introducirse en una cápsula de gelatina dura.
| Ingredientes | Cantidades |
| captoril | 62,0 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| estearato de magnesio | 10 mg |
| lactosa | 100 mg |
Ejemplo
1A
Se puede preparar una dosificación oral
seleccionando y después mezclando la siguiente lista de
ingredientes en las cantidades indicadas. Después, la dosificación
puede introducirse en una cápsula de gelatina dura.
| Ingredientes | Cantidades |
| captoril | 62,0 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| furosemida | 73,9 mg |
| estearato de magnesio | 10 mg |
| lactosa | 100 mg |
Se puede preparar una dosificación oral mezclando
y granulando con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos
húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y se comprimen para formar un comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| captoril | 62,0 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| sulfato cálcico dihidrato | 100 mg |
| sacarosa | 15 mg |
| almidón | 8 mg |
| talco | 4 mg |
| ácido esteárico | 2 mg |
Ejemplo
2A
Se puede preparar una dosificación oral mezclando
y granulando con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos
húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y se comprimen en un comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| captoril | 62,0 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| furosemida | 73,9 mg |
| sulfato cálcico dihidrato | 100 mg |
| sacarosa | 15 mg |
| almidón | 8 mg |
| talco | 4 mg |
| ácido esteárico | 2 mg |
Se puede preparar una dosificación oral tamizando
y después mezclando la siguiente lista de ingredientes en las
cantidades indicadas. Después, la dosificación puede introducirse
en una cápsula de gelatina dura.
| Ingredientes | Cantidades |
| enalapril | 14,3 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| estearato de magnesio | 10 mg |
| lactosa | 100 mg |
Ejemplo
3A
Se puede preparar una dosificación oral tamizando
y después mezclando la siguiente lista de ingredientes en las
cantidades indicadas. Después, la dosificación puede introducirse
en una cápsula de gelatina dura.
| Ingredientes | Cantidades |
| enalapril | 14,3 |
| eplerenona | 12,5 mg |
| furosemida | 73,9 mg |
| estearato de magnesio | 10 mg |
| lactosa | 100 mg |
Se puede preparar una dosificación oral mezclando
y granulando con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos
húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y se comprimen para dar un comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| enalapril | 14,3 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| sulfato cálcico dihidrato | 100 mg |
| sacarosa | 15 mg |
| almidón | 8 mg |
| talco | 4 mg |
| ácido esteárico | 2 mg |
Ejemplo
4A
Se puede preparar una dosificación oral mezclando
y granulando con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos
húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y se comprimen para dar un comprimido.
| Ingredientes | Cantidades |
| enalapril | 14,3 mg |
| eplerenona | 12,5 mg |
| furosemida | 73,9 mg |
| sulfato cálcico dihidrato | 100 mg |
| sacarosa | 15 mg |
| almidón | 8 mg |
| talco | 4 mg |
| ácido esteárico | 2 mg |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles cuando está indicada la administración de un
bloqueante del receptor de aldosterona. Se ha descubierto que estas
composiciones son particularmente eficaces en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares tales como la insuficiencia cardíaca;
hipertensión (especialmente el tratamiento de hipertensión leve a
moderada); edema asociado con insuficiencia hepática; después de un
infarto de miocardio; cirrosis hepática; prevención de apoplejía; y
reducción del ritmo cardíaco en sujetos que muestran un ritmo
cardíaco acelerado.
Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca,
la composición farmacéutica proporciona preferiblemente una
dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, más preferiblemente
de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg, y todavía más
preferiblemente de aproximadamente 50 mg. Puede ser apropiada una
dosis diaria de 0,33 a aproximadamente 2,67 mg/kg de peso corporal
(basada en un peso corporal medio de aproximadamente 75 kg),
preferiblemente entre aproximadamente 0,33 y aproximadamente 1,00
mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente 0,67 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis
al día, preferiblemente en una dosis por día.
Para el tratamiento de la hipertensión, la
composición farmacéutica proporciona preferiblemente una
dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de aproximadamente
50 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, y todavía más
preferiblemente de aproximadamente 100 mg. Puede ser apropiada una
dosis diaria de aproximadamente 0,67 a 4,00 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente entre aproximadamente 0,67 y aproximadamente 2,00
mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente de aproximadamente
1,33 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en
una a cuatro dosis al día, preferiblemente en una dosis al día.
Para el tratamiento del edema asociado con
insuficiencia hepática, la composición farmacéutica proporciona
preferiblemente una dosificación diaria de eplerenona en una
cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg,
y todavía más preferiblemente de aproximadamente 300 mg. Puede ser
apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,67 a 6,67 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 1,33 y
aproximadamente 5,33 mg/kg de peso corporal y aún más
preferiblemente de aproximadamente 4,00 mg/kg de peso corporal. La
dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día,
preferiblemente en una dosis al día.
Se ha descubierto que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención proporcionan un efecto
terapéutico como bloqueantes del receptor de aldosterona en seres
humano en un intervalo de aproximadamente 12 a 24 horas,
preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la
administración oral.
En general, la composiciones farmacéuticas de la
presente invención proporcionan una dosificación diaria de
eplerenona suficiente para provocar un aumento en las
concentraciones de renina y aldosterona en el suero sanguíneo en
seres humanos durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24
horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la
administración oral. Específicamente, estas composiciones
proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para
provocar un aumento medio en la concentración de renina en el suero
sanguíneo de al menos aproximadamente un 10% durante un intervalo
de aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de
aproximadamente 24 horas, después de la ingestión de la composición.
De forma similar, estas composiciones proporcionan una dosificación
diaria de eplerenona suficiente para provocar un aumento medio en la
concentración de aldosterona en el suero sanguíneo de al menos
aproximadamente un 50% durante un intervalo de aproximadamente 12 a
24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la
ingestión de la composición.
También se ha descubierto que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención proporcionan una
dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar una
aumento medio en la relación log_{10} (sodio/potasio) en orina en
seres humanos durante un intervalo de aproximadamente 12 a 24
horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas, después de la
ingestión de la composición.
También se ha descubierto que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención proporcionan una
dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar una
reducción media en la presión sanguínea diastólica en seres humanos
de al menos aproximadamente un 5% durante un intervalo de
aproximadamente 12 a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 24
horas, después de la ingestión de la composición.
Las formas de dosificación unitaria de las
composiciones farmacéuticas pueden contener típicamente, por
ejemplo, 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250,
300, 350 o 400 mg de eplerenona. Las formas de dosificación unitaria
preferidas contienen aproximadamente 25, 50, 100 o 150 mg de
eplerenona. La forma de dosificación unitaria puede seleccionarse
para adaptarse a la frecuencia de administración deseada para
conseguir la dosificación diaria especificada. La cantidad de la
forma de dosificación unitaria de la composición farmacéutica que se
administra y el régimen de dosificación para tratar la enfermedad o
trastorno dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la
edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la
enfermedad o trastorno, la vía y frecuencia de administración, y
por lo tanto, puede variar ampliamente.
Sin embargo, se ha descubierto que la eficacia de
la dosificación diaria requerida de las composiciones farmacéuticas
de la presente invención no parece diferir materialmente entre la
administración una vez al día y la administración dos veces al día
con respecto a las composiciones descritas en esta solicitud. Se
toma como hipótesis que las composiciones de la presente invención
administran una cantidad de eplerenona suficiente para inhibir una
respuesta genómica prolongada provocada por la unión de la
aldosterona al sitio receptor de aldosterona. La interrupción de la
unión de la aldosterona por medio de la eplerenona previene la
síntesis de productos génicos inducida por aldosterona que tiene
como resultado un período prolongado de bloqueo funcional del
receptor de aldosterona que no requiere una concentración sostenida
de eplerenona en plasma. Por consiguiente, se prefiere la
administración una vez al día de tales comprimidos, por conveniencia
de administración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden eplerenona junto con uno o más vehículos,
excipientes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables
(denominados en este documento de forma colectiva "materiales de
vehículo"). Los materiales de vehículo deben ser aceptables en
el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la
composición y no perjudiciales para el receptor. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para la
administración por cualquier vía adecuada mediante la selección de
los materiales de vehículo apropiados y una dosificación de
eplerenona eficaz para el tratamiento deseado. Por ejemplo, estas
composiciones pueden prepararse en una forma adecuada para
administración por vía oral, intravascular, intraperitoneal,
subcutánea, intramuscular (IM) o rectal.
Por consiguiente, el material de vehículo
empleado puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y se fórmula
preferiblemente con el compuesto como una composición de dosis
unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95%, preferiblemente de
aproximadamente un 10% a aproximadamente un 75%, más preferiblemente
de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60%, y todavía más
preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 40%
en peso de eplerenona. Tales composiciones farmacéuticas de la
invención pueden prepararse por cualquiera de las técnicas bien
conocidas de farmacia, que consisten esencialmente en la mezcla de
los componentes.
Los métodos de la presente invención incluyen la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
antagonistas epoxi-esteroideos del receptor de
aldosterona, particularmente eplerenona, en cualquiera de sus
formas en estado sólido, como una o más formas en estado sólido
per se o en forma de una composición farmacéutica que
comprende una o más formas en estado sólido de eplerenona. Estas
nuevas formas en estado sólido incluyen, pero sin limitación,
eplerenona cristalina solvatada, eplerenona cristalina no
solvatada, eplerenona amorfa y mezclas de las mismas en cualquier
relación útil.
En una realización, la eplerenona administrada de
acuerdo con los métodos de la presente invención es una forma
cristalina no solvatada de eplerenona con el patrón de difracción
de rayos X en polvo descrito en la tabla 1A presentada más adelante
(denominado en este documento "polimorfo de mayor punto de
fusión" o "forma H").
En otra realización de la invención, la
eplerenona administrada de acuerdo con los métodos de la presente
invención es una forma cristalina no solvatada de eplerenona con el
patrón de difracción de rayos X en polvo descrito en la tabla 1B
presentada más adelante (denominado en este documento "polimorfo
de menor punto de fusión" o "forma L").
La forma H no formulada muestra una mayor
velocidad de disolución (aproximadamente un 30% mayor) a menores
temperaturas (es decir, a temperaturas por debajo de la temperatura
de transición enantiotrópica como se describe más adelante) que, por
ejemplo, la forma L no formulada. Cuando la disolución de la
eplerenona en el tracto gastrointestinal es la etapa de control de
velocidad para la administración de eplerenona a las células diana,
una disolución más rápida generalmente tiene como resultado una
mejor biodisponibilidad. Por lo tanto, la forma H puede
proporcionar un mejor perfil de biodisponibilidad en relación con la
forma L. Además, la selección de una forma en estado sólido de
eplerenona con una mayor velocidad de disolución proporciona
igualmente una mayor flexibilidad en la selección de excipientes
para, y en la formulación de, composiciones farmacéuticas de
liberación inmediata en relación con otras formas en estado sólido
con menor velocidad de disolución.
La forma L tiene una mayor estabilidad física a
menores temperaturas (es decir, a temperaturas por debajo de la
temperatura de transición enantiotrópica como se describe más
adelante) que, por ejemplo, la forma H. Son deseables las formas en
estado sólido de eplerenona tales como la forma L, que no requieren
el uso de condiciones especiales de procesamiento o almacenamiento,
y que evitan la necesidad de frecuentes reemplazos de existencias.
Por ejemplo, la selección de una forma en estado sólido de
eplerenona que es físicamente estable durante el proceso de
fabricación (tal como durante la trituración de eplerenona para
obtener un material con un menor tamaño de partículas y mayor área
de superficie) puede evitar la necesidad de condiciones de
procesamiento especiales y los mayores costes asociados
generalmente con tales condiciones especiales de procesamiento. De
forma similar, la selección de una forma en estado sólido de
eplerenona que es físicamente estable en las distintas condiciones
de almacenamiento (considerando especialmente las distintas
condiciones de almacenamiento posibles durante el tiempo de vida
del producto de eplerenona) puede ayudar a evitar cambios
polimórficos u otros cambios de degradación en la eplerenona que
pueden conducir a la pérdida o deterioro de la eficacia del
producto. Por lo tanto, la selección de una forma en estado sólido
de eplerenona tal como la forma L con una mayor estabilidad física
proporciona un efecto beneficioso significativo sobre otras formas
de eplerenona menos estables.
En otra realización de la invención, la
eplerenona administrada de acuerdo con los métodos de la presente
invención es una forma cristalina solvatada de eplerenona.
Preferiblemente, las formas cristalinas solvatadas excluyen
substancialmente disolventes que no sean disolventes
farmacéuticamente aceptables. Como la forma H y la forma L son
típicamente más estables físicamente que los solvatos cristalinos a
temperatura ambiente y a presión atmosférica, las formas cristalinas
solvatadas usadas en tales composiciones comprenden generalmente un
disolvente farmacéuticamente aceptable con mayor punto de
ebullición y/o formación de enlaces de hidrógeno tal como, pero sin
limitación, butanol. Se cree que las formas cristalinas solvatadas
en conjunto pueden ofrecer un intervalo de distintas velocidades de
disolución y, cuando la disolución de la eplerenona en el tracto
gastrointestinal es la etapa de control de velocidad de la
administración de eplerenona a las células diana,
biodisponibilidades en relación con la forma H y la forma L.
En otra realización de la invención, la
eplerenona administrada de acuerdo con los métodos de la presente
invención es eplerenona amorfa. Se toma como hipótesis que la
eplerenona amorfa tiene una velocidad de disolución diferente y,
cuando la disolución de la eplerenona en el tracto gastrointestinal
es la etapa de control de velocidad de la administración de
eplerenona a las células diana, biodisponibilidad en relación con
la forma H y la forma L.
En otra realización, la eplerenona administrada
de acuerdo con los métodos de la presente invención es una
combinación que comprende una primera forma en estado sólido de
eplerenona y una segunda forma en estado sólido de eplerenona.
Generalmente, la primera y segunda formas en estado sólido de
eplerenona se seleccionan entre la forma H, forma L, eplerenona
solvatada y eplerenona amorfa. En general, la relación en peso
entre dicha primera forma en estado sólido y dicha segunda forma en
estado sólido preferiblemente es al menos aproximadamente 1:9, más
preferiblemente al menos aproximadamente 1:1, todavía más
preferiblemente al menos aproximadamente 2:1, todavía más
preferiblemente al menos aproximadamente 5:1 y todavía más
preferiblemente al menos aproximadamente 9:1.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica en la que la cantidad
total de eplerenona contenida en la composición está presente como
forma H en fase pura.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica en la que la cantidad
total de eplerenona contenida en la composición está presente como
forma L en fase pura.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica en la que la cantidad
total de eplerenona contenida en la composición está presente como
eplerenona cristalina solvatada en fase pura.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica en la que la cantidad
total de eplerenona contenida en la composición está presente como
eplerenona amorfa.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica en la que la composición
comprende una primera forma en estado sólido de eplerenona y una
segunda forma en estado sólido de eplerenona, y la primera y segunda
formas en estado sólido de eplerenona se seleccionan entre forma H,
forma L, eplerenona solvatada y eplerenona amorfa. En general, la
relación en peso entre dicha primera forma en estado sólido y dicha
segunda forma en estado sólido preferiblemente es al menos
aproximadamente 1:9, preferiblemente aproximadamente 1:1, más
preferiblemente al menos aproximadamente 2:1, más preferiblemente
al menos aproximadamente 5:1 y todavía más preferiblemente al menos
aproximadamente 9:1.
En otra realización, la eplerenona se administra
en forma de una composición farmacéutica donde la composición
comprende tanto forma H como forma L. La relación de cantidades
entre la forma L y la forma H en la composición generalmente está
comprendida entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 20:1. En
otras realizaciones, por ejemplo, esta relación está comprendida
entre 10:1 y aproximadamente 1:10; entre aproximadamente 5:1 y
aproximadamente 1:5; entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente
1:2; o es de aproximadamente 1:1.
Aunque cada una de las realizaciones anteriores
puede incluir la administración de una forma en estado sólido de
eplerenona en un amplio intervalo de tamaños de partículas de
eplerenona, se ha descubierto que acoplando la selección de la forma
en estado sólido de la eplerenona con una reducción del tamaño de
partículas de la eplerenona se puede mejorar la biodisponibilidad de
la eplerenona no formulada y de las composiciones farmacéuticas que
comprenden la forma en estado sólido de eplerenona.
En otra realización, el tamaño de partículas
D_{90} de la eplerenona no formulada o de la eplerenona usada
como material de partida en la composición farmacéutica generalmente
es menor de aproximadamente 400 micrómetros, preferiblemente menor
de aproximadamente 200 micrómetros, más preferiblemente menor de
aproximadamente 150 micrómetros, todavía más preferiblemente menor
de aproximadamente 100 micrómetros, y todavía más preferiblemente
menor de aproximadamente 90 micrómetros. En otra realización, el
tamaño de partículas D_{90} está comprendido entre
aproximadamente 40 micrómetros y aproximadamente 100 micrómetros. En
otra realización, el tamaño de partículas D_{90} está comprendido
entre aproximadamente 30 micrómetros y aproximadamente 50
micrómetros. En otra realización, el tamaño de partículas D_{90}
está comprendido entre aproximadamente 50 micrómetros y
aproximadamente 150 micrómetros. En otra realización, el tamaño de
partículas D_{90} está comprendido entre aproximadamente 75
micrómetros y aproximadamente 125 micrómetros.
En otra realización, el tamaño de partículas
D_{90} de la eplerenona no formulada o de la eplerenona usada
como material de partida en la composición farmacéutica generalmente
es menor de aproximadamente 15 micrómetros, preferiblemente menor
de aproximadamente 1 micrómetro, más preferiblemente menor de
aproximadamente 800 nm, todavía más preferiblemente menor de
aproximadamente 600 nm, y todavía más preferiblemente menor de
aproximadamente 400 nm. En otra realización, el tamaño de
partículas D_{90} está comprendido entre aproximadamente 10 nm y
aproximadamente 1 micrómetro. En otra realización, el tamaño de
partículas D_{90} está comprendido entre aproximadamente 100 nm y
aproximadamente 800 nm. En otra realización, el tamaño de partículas
D_{90} está comprendido entre aproximadamente 200 nm y
aproximadamente 600 nm. En otra realización, el tamaño de
partículas D_{90} está comprendido entre aproximadamente 400 nm y
aproximadamente 800 nm.
Las formas en estado sólido de eplerenona con un
tamaño de partículas menor de aproximadamente 15 micrómetros se
pueden preparar de acuerdo con las técnicas aplicables de reducción
del tamaño de las partículas conocidas en la técnica. Tales técnicas
incluyen, pero sin limitación, las descritas en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.145.684, 5.318.767, 5.384.124 y 5.747.001. Las
Patentes de Estados Unidos 5.145.684, 5.318.767, 5.384.124 y
5.747.001 se incorporan expresamente en este documento en su
totalidad como referencia. De acuerdo con el método de la Patente de
Estados Unidos Nº 5.145.684, por ejemplo, se preparan partículas de
un tamaño adecuado dispersando la eplerenona en un medio de
dispersión líquido y triturando en húmedo la mezcla en presencia de
un medio de trituración para reducir las partículas al tamaño
deseado. Si es necesario o ventajoso, se puede reducir el tamaño de
las partículas en presencia de un modificador de superficie.
El término "amorfo" aplicado a la eplerenona
se refiere a un estado sólido en el que las moléculas de eplerenona
están presentes en una disposición desordenada y no forman una red
cristalina o celdilla unitaria distinguible. Cuando se somete a
difracción de rayos X en polvo, la eplerenona amorfa no produce
ningún pico cristalino característico.
Cuando se hace referencia en esta solicitud a
"punto de ebullición" de una substancia o solución, la
expresión "punto de ebullición" significa el punto de
ebullición de la substancia o solución en las condiciones de
procesamiento aplicables.
La expresión "forma cristalina" aplicada a
la eplerenona se refiera a una forma en estado sólido en la que las
moléculas de eplerenona están dispuestas formando una red cristalina
distinguible (i) que comprende celdillas unitarias distinguibles, y
(ii) que produce picos de difracción cuando se somete a irradiación
de rayos X.
El término "cristalización", como se usa a
lo largo de esta solicitud, puede hacer referencia a la
cristalización y/o recristalización dependiendo de las
circunstancias aplicables en relación con la preparación del
material de partida de eplerenona.
El término "digestión" significa un proceso
en que una suspensión de eplerenona sólida en un disolvente o
mezcla de disolventes se calienta hasta el punto de ebullición del
disolvente o de la mezcla de disolventes en las condiciones de
procesamiento aplicables.
La expresión "cristalización directa", como
se usa en este documento, se refiere a la cristalización de la
eplerenona directamente en un disolvente adecuado sin la formación y
desolvatación de una forma intermedia cristalina solvatada en
estado sólido de eplerenona.
La expresión "tamaño de partículas", como se
usa en este documento, se refiere al tamaño de partículas medido
por técnicas convencionales de medición de tamaño de partículas
bien conocidas en la técnica, tales como dispersión de luz láser,
fraccionamiento por sedimentación en campo de flujo, espectroscopía
por correlación de fotones o centrifugación por disco.
La expresión "tamaño de partículas D_{90}"
significa el tamaño de partículas de al menos el 90% de las
partículas, medido por técnicas convencionales de medición del
tamaño de las partículas.
El término "pureza" significa la pureza
química de la eplerenona de acuerdo con un análisis de HPLC
convencional. Como se usa en este documento, "eplerenona de baja
pureza" significa generalmente eplerenona que contiene una
cantidad eficaz de un promotor del crecimiento de la forma H y/o un
inhibidor del crecimiento de la forma L. Como se usa en este
documento, "eplerenona de alta pureza" significa generalmente
eplerenona que no contiene, o que contiene menos de una cantidad
eficaz de un promotor del crecimiento de la forma H y/o un inhibidor
del crecimiento de la forma L.
La expresión "pureza de fase" significa la
pureza en estado sólido de la eplerenona con respecto a una forma
cristalina particular o amorfa de la eplerenona determinada por
métodos analíticos de espectroscopía por infrarrojos descritos en
este documento.
El término "XPRD" significa difracción de
rayos X en polvo.
El término "T_{m}" significa temperatura
de fusión.
El análisis de rayos X de un monocristal indica
que la conformación molecular de la eplerenona difiere entre la
forma H y la forma L, particularmente con respecto a la orientación
del grupo éster en la posición 7 del anillo esteroideo. La
orientación del grupo éster puede definirse por el ángulo de
torsión
C8-C7-C23-02.
En la red cristalina de la forma H, la molécula
de eplerenona adopta una conformación en la que el grupo metoxi del
éster se alinea aproximadamente con el enlace C-H en
la posición 7 y el grupo carbonilo se posiciona aproximadamente
sobre el centro del anillo B-esteroideo. En esta
conformación, el ángulo de torsión
C8-C7-C23-02 es de
aproximadamente -73,0º. En esta orientación, el átomo de oxígeno
del carbonilo del grupo éster (01) está en contacto estrecho con el
átomo de oxígeno del anillo de 9,11-epóxido (04).
La distancia 01-04 es de aproximadamente
2,97\ring{A}, que está justo por debajo de la distancia de
contacto de van der Waal de 3,0 \ring{A} (suponiendo un radio de
van der Waal de 1,5 \ring{A} para el oxígeno).
En la red cristalina de la forma L, la molécula
de eplerenona adopta una conformación en la que el grupo éster rota
aproximadamente 150ºC con respecto a la forma H y tiene un ángulo
de torsión
C8-C7-C23-02 de
aproximadamente +76,9º. En esta orientación, el grupo metoxi del
éster se dirige hacia el segmento de 4,5-alqueno del
anillo A-esteroideo. En esta orientación, la
distancia entre el átomo de oxígeno del grupo éster (01,02) y el
átomo de oxígeno del 9,11-epóxido aumenta con
respecto a la distancia calculada para la forma H. La distancia
02-04 es de aproximadamente 3,04 \ring{A}, justo
por encima de la distancia de contacto de van der Waal. La distancia
01-04 es de aproximadamente
3,45 \ring{A}.
3,45 \ring{A}.
La molécula de eplerenona parece adoptar una
conformación característica de la forma L en las formas cristalinas
solvatadas analizadas hasta la fecha por difracción de rayos X de
un monocristal.
Las distintas formas cristalinas de eplerenona se
analizaron con un difractómetro de polvo Siemens D5000 o un
Difractómetro De Múltiples Aplicaciones Inel. Para el difractómetro
Siemens D5000, se midieron los datos de partida para los valores 2q
de 2 a 50, con etapas de 0,020 y períodos de etapa de dos segundos.
Para el Difractómetro De Múltiples Aplicaciones Inel, las muestras
se colocaron en un soporte de muestras de aluminio y se recogieron
los datos de partida durante 30 minutos a todos los valores de dos
theta simultáneamente.
Las tablas 1A, 1B y 1C establecen los parámetros
significativos de los picos principales en términos de valores 2q e
intensidades para las formas cristalinas de eplerenona forma H
(preparada por desolvatación del solvato de etanol obtenido por
digestión de eplerenona de baja pureza), forma L (preparada por
desolvatación del solvato de metil etil cetona obtenido por
recristalización de la eplerenona de alta pureza), y solvato de
metil etil cetona (preparada por la conversión de la suspensión a
temperatura ambiente de eplerenona de alta pureza en metil etil
cetona), respectivamente (irradiación de rayos X con longitudes de
onda de 1,54056 Ángstroms).
Pueden estar presentes pequeños cambios en la
posición de los picos de los patrones de difracción de la forma H y
la forma L como resultado de imperfecciones en la separación de los
planos de difracción de los cristales debido a la ruta de
fabricación de la forma H y la forma L (es decir, desolvatación de
un solvato). Además, la forma H se aísla de un solvato preparado por
digestión de la eplerenona bruta. Este método tiene como resultado
una menor pureza química total (aproximadamente un 90%) de la forma
H. Finalmente, es de esperar que las formas solvatadas de la
eplerenona muestren algún cambio en la posición de los picos de
difracción debido a la mayor movilidad de las moléculas de
disolvente dentro de los canales de disolvente en la red
cristalina.
| Datos de la forma H | |||
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad | % Intensidad |
| 6,994 | 12,628 | 1188 | 7,2 |
| 8,291 | 10,655 | 2137 | 13 |
| 10,012 | 8,827 | 577 | 3,5 |
| 11,264 | 7,849 | 1854 | 11,3 |
| 12,04 | 7,344 | 7707 | 46,8 |
| 14,115 | 6,269 | 3121 | 19 |
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad | % Intensidad |
| 14,438 | 6,13 | 15935 | 96,8 |
| 15,524 | 5,703 | 637 | 3,9 |
| 16,169 | 5,477 | 1349 | 8,2 |
| 16,699 | 5,305 | 1663 | 10,1 |
| 16,94 | 5,23 | 1692 | 10,3 |
| 17,147 | 5,167 | 2139 | 13 |
| 17,66 | 5,018 | 6883 | 41,8 |
| 17,91 | 4,949 | 16455 | 100 |
| 18,379 | 4,823 | 3106 | 18,9 |
| 18,658 | 4,752 | 1216 | 7,4 |
| 19,799 | 4,48 | 1499 | 9,1 |
| 20,235 | 4,385 | 383 | 2,3 |
| 21,707 | 4,091 | 1267 | 7,7 |
| 21,8 | 4,073 | 1260 | 7,7 |
| 21,959 | 4,044 | 1279 | 7,8 |
| 22,461 | 3,955 | 4264 | 25,9 |
| 23,191 | 3,832 | 1026 | 6,2 |
| 23,879 | 3,723 | 1000 | 6,1 |
| 24,599 | 3,616 | 1688 | 10,3 |
| 25,837 | 3,445 | 931 | 5,7 |
| 26,034 | 3,42 | 686 | 4,2 |
| 26,868 | 3,316 | 912 | 5,5 |
| 27,093 | 3,288 | 1322 | 8 |
| 27,782 | 3,209 | 1236 | 7,5 |
| 28,34 | 3,147 | 1845 | 11,2 |
| 28,861 | 3,091 | 957 | 5,8 |
| 29,866 | 2,9892 | 745 | 4,5 |
| 30,627 | 2,9166 | 992 | 6 |
| 31,108 | 2,8726 | 1205 | 7,3 |
| 33,215 | 2,6951 | 1287 | 7,8 |
| 33,718 | 2,656 | 802 | 4,9 |
| 34,434 | 2,6024 | 914 | 5,6 |
| Datos de la forma L | |||
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad Cps | % Intensidad |
| 7,992 | 11,054 | 11596 | 26,6 |
| 10,044 | 8,799 | 12048 | 27,6 |
| 11,206 | 7,889 | 4929 | 11,3 |
| 12,441 | 7,109 | 1747 | 4 |
| 12,752 | 6,936 | 4340 | 9,9 |
| 13,257 | 6,673 | 2444 | 5,6 |
| 14,705 | 6,019 | 43646 | 100 |
| 15,46 | 5,727 | 2670 | 6,1 |
| 15,727 | 5,63 | 7982 | 18,3 |
| 16,016 | 5,529 | 3519 | 8,1 |
| 17,671 | 5,015 | 8897 | 20,4 |
| 17,9 | 4,951 | 2873 | 6,6 |
| 18,352 | 4,83 | 612 | 1,4 |
| 18,703 | 4,74 | 689 | 1,6 |
| 19,524 | 4,543 | 1126 | 2,6 |
| 20,103 | 4,413 | 3753 | 8,6 |
| 20,63 | 4,302 | 1451 | 3,3 |
| 21,067 | 4,214 | 876 | 2 |
| 21,675 | 4,097 | 2760 | 6,3 |
| 22,232 | 3,995 | 1951 | 4,5 |
| 22,652 | 3,922 | 1657 | 3,8 |
| 23,624 | 3,763 | 827 | 1,9 |
| 24,279 | 3,663 | 1242 | 2,8 |
| 25,021 | 3,556 | 5144 | 11,8 |
| 25,485 | 3,492 | 1702 | 3,9 |
| 25,707 | 3,463 | 2493 | 5,7 |
| 26,251 | 3,392 | 1371 | 3,1 |
| 26,85 | 3,318 | 1970 | 4,5 |
| 27,319 | 3,262 | 1029 | 2,4 |
| 27,931 | 3,192 | 440 | 1 |
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad Cps | % Intensidad |
| 27,969 | 3,187 | 440 | 1 |
| 28,937 | 3,083 | 1128 | 2,6 |
| 29,703 | 3,005 | 1211 | 2,8 |
| 30,173 | 2,9594 | 1506 | 3,5 |
| 30,584 | 2,9206 | 1602 | 3,7 |
| 30,885 | 2,8928 | 1550 | 3,6 |
| 31,217 | 2,8628 | 1068 | 2,4 |
| 31,605 | 2,8285 | 1038 | 2,4 |
| 32,059 | 2,7895 | 1211 | 2,8 |
| 32,64 | 2,7412 | 684 | 1,6 |
| 32,747 | 2,7324 | 758 | 1,7 |
| 33,46 | 2,6759 | 506 | 1,2 |
| 34,194 | 2,6201 | 1085 | 2,5 |
| 34,545 | 2,5943 | 915 | 2,1 |
| Datos de metil etil cetona | |||
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad Cps | % Intensidad |
| 7,584 | 11,648 | 5629 | 32,6 |
| 7,753 | 11,393 | 15929 | 92,3 |
| 10,151 | 8,707 | 2877 | 16,7 |
| 11,31 | 7,817 | 701 | 4,1 |
| 12,646 | 6,994 | 1027 | 5,9 |
| 13,193 | 6,705 | 15188 | 88 |
| 13,556 | 6,526 | 14225 | 82,4 |
| 14,074 | 6,287 | 1966 | 11,4 |
| 14,746 | 6,002 | 2759 | 16 |
| 15,165 | 5,837 | 801 | 4,6 |
| 15,548 | 5,694 | 1896 | 11 |
| 17,031 | 5,202 | 7980 | 46,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ángulo 2-theta | distancia d en Ángstroms | Intensidad Cps | % Intensidad |
| 17,28 | 5,127 | 17267 | 100 |
| 17,706 | 5,005 | 6873 | 39,8 |
| 18,555 | 4,778 | 545 | 3,2 |
| 18,871 | 4,699 | 1112 | 6,4 |
| 19,766 | 4,488 | 1704 | 9,9 |
| 20,158 | 4,401 | 1396 | 8,1 |
| 20,725 | 4,282 | 2644 | 15,3 |
| 21,787 | 4,076 | 1127 | 6,5 |
| 22,06 | 4,026 | 451 | 2,6 |
| 22,864 | 3,886 | 1542 | 8,9 |
| 23,412 | 3,796 | 14185 | 82,2 |
| 23,75 | 3,743 | 1154 | 6,7 |
| 24,288 | 3,662 | 3063 | 17,7 |
| 25,253 | 3,524 | 1318 | 7,6 |
| 25,503 | 3,49 | 1736 | 10,1 |
| 25,761 | 3,455 | 1225 | 7,1 |
| 26,176 | 3,402 | 1346 | 7,8 |
| 26,548 | 3,355 | 1098 | 6,4 |
| 27,357 | 3,257 | 1944 | 11,3 |
| 27,605 | 3,229 | 2116 | 12,3 |
| 27,9 | 3,195 | 858 | 5 |
| 28,378 | 3,142 | 583 | 3,4 |
| 28,749 | 3,103 | 763 | 4,4 |
| 29,3 | 3,046 | 1182 | 6,8 |
| 29,679 | 3,008 | 2606 | 15,1 |
| 30,402 | 2,9377 | 2184 | 12,6 |
| 30,739 | 2,9063 | 648 | 3,8 |
En las Figs. 1-A,
1-B y 1-C se muestran ejemplos
gráficos de los patrones de difracción de rayos X de la forma H,
forma L y de la forma cristalina de solvato de metil etil cetona de
la eplerenona, respectivamente. La forma H muestra picos
distinguibles a 7,0 \pm 0,2, 8,3 \pm 0,2 y 12,0 \pm 0,2
grados dos-theta. La forma L muestra picos
distinguibles a 8,0 \pm 0,2, 12,4 \pm 0,2, 12,8 \pm 0,2 y
13,3 \pm 0,2 grados dos-theta. La forma cristalina
solvatada de metil etil cetona muestra picos distinguibles a 7,6
\pm 0,2, 7,8 \pm 0,2 y 13,6 \pm 0,2 grados
dos-theta.
Las temperaturas de fusión y/o descomposición de
las formas cristalinas no solvatadas de eplerenona se determinaron
usando un calorímetro de exploración diferencial de TA Instruments
2920. Cada muestra (1-2 mg) se puso en un recipiente
de aluminio cerrado o no cerrado herméticamente y se calentó a
10ºC/minuto. Los intervalos de fusión/descomposición se definieron
por la extrapolación del inicio al máximo de la endotermia de
fusión/descomposición.
La fusión de las formas cristalinas no solvatadas
de eplerenona (forma H y forma L) se asoció con la descomposición
química y la pérdida de disolvente atrapado de la red cristalina.
La temperatura de fusión/descomposición también se vio afectada por
la manipulación del sólido antes del análisis. Por ejemplo, la
forma L no triturada (tamaño de partículas D_{90} de
aproximadamente 180-450 micrómetros) preparada por
cristalización directa en un disolvente apropiado o por
desolvatación de un solvato obtenido por cristalización de
eplerenona de alta pureza en un disolvente o mezcla de disolventes
apropiada, generalmente tenía un intervalo de fusión de
aproximadamente 237-242ºC. La forma L triturada
(tamaño de partículas D_{90} de aproximadamente
80-100 micrómetros) (forma L preparada por
cristalización de un solvato para producir forma L y trituración de
la forma L resultante) generalmente tenía un intervalo de
fusión/descomposición menor y más amplio de aproximadamente
223-234ºC. La forma H no triturada (tamaño de
partículas D_{90} de aproximadamente 180-450
micrómetros) preparada desolvatando un solvato obtenido por
digestión de eplerenona de baja pureza, tenía generalmente un
intervalo de fusión/descomposición más alto de aproximadamente
247-251ºC. En las figuras 2-A,
2-B, 2-C y 2-D se
proporcionan ejemplos de termogramas de DSC de (a) la forma L no
triturada cristalizada directamente en metil etil cetona, (b) la
forma L no triturada preparada desolvatando un solvato obtenido por
cristalización de eplerenona de alta pureza en metil etil cetona,
(c) forma L preparada triturando un solvato desolvatado obtenido
por cristalización de eplerenona de alta pureza en metil etil
cetona, y d) forma H preparada desolvatando un solvato obtenido por
digestión de eplerenona de baja pureza en metil etil cetona,
respectivamente.
Los termogramas de DSC de las formas solvatadas
de eplerenona se determinaron usando un calorímetro de exploración
diferencial Perkin Elmer Pyris 1. Cada muestra (1-10
mg) se puso en un recipiente de aluminio no cerrado herméticamente
y se calentó a 10ºC/minuto. Uno o más eventos endotérmicos a
menores temperaturas se asociaron con cambios en la entalpía que
tuvieron lugar según se perdía el disolvente de la red cristalina
del solvato. La endotermia o endotermias de mayor temperatura se
asociaron con la fusión/descomposición de la forma L o de la forma H
de la eplerenona.
Los espectros de absorción infrarrojos de las
formas no solvatadas de la eplerenona (forma H y forma L) se
obtuvieron con un espectrofotómetro Magna System 550 DRIFT Nicolet
(espectroscopía infrarroja por transformada de fourier con
accesorias de reflectancia difusa). Se usó un sistema de recogida
Spectra-Tech y un recipiente de micromuestra. Las
muestras (5%) se analizaron en bromuro de potasio y se exploraron a
400-4000 cm^{-1}.Los espectros de absorción
infrarrojos de la eplerenona en una solución de cloroformo diluida
(3%) o en las formas cristalinas solvatadas se obtuvieron con un
espectrofotómetro Bio-Rad FTS-45.
Las muestras en solución de cloroformo se analizaron usando una
celda de solución de una longitud de la trayectoria de 0,2 mm con
placas de sal de cloruro sódico. Los espectros FTIR de solvato se
recogieron usando un accesorio micro-MIR de IBM
(múltiple reflectancia interna). Las muestras se exploraron a
400-4000 cm^{-1}. En las figuras
3-A, 3-B, 3-C y
3-D se muestran ejemplos de los espectros de
absorción infrarrojos de (a) forma H, (b) forma L, (c) el solvato de
metil etil cetona y (d) eplerenona en solución de cloroformo,
respectivamente.
La tabla 2 muestra bandas ilustrativas de
absorción de la eplerenona en las formas cristalinas forma H, forma
L y solvato de metil etil cetona. También se describen bandas
ilustrativas de absorción de la eplerenona en solución de cloroformo
como comparación. Por ejemplo, se observaron diferencias entre la
forma H y la forma L o el solvato de metil cetona en la región
carbonilo del espectro. La forma H tiene una extensión de éster
carbonilo de aproximadamente 1739 cm^{-1} mientras que la forma L
y el solvato de metil etil cetona tienen una extensión
correspondiente de aproximadamente 1724 y 1722 cm^{-1},
respectivamente. La extensión del éster de carbonilo tiene lugar
aproximadamente a 1727 cm^{-1} en la eplerenona en solución de
cloroformo. El cambio en la frecuencia de extensión del éster
carbonilo entre la forma H y la forma L refleja el cambio en la
orientación del grupo éster entre las dos formas cristalinas.
Además, la extensión del éster de la cetona conjugada en el anillo
A-esteroideo cambia de aproximadamente
1664-1667 cm^{-1} en la forma H o el solvato de
metil etil cetona a aproximadamente 1655 cm^{-1} en la forma L.
La extensión correspondiente de carbonilo tiene lugar a
aproximadamente 1655 cm^{-1} en la solución diluida.
Se observó otra diferencia entre la forma H y la
forma L en la región de unión C-H. La forma H tiene
una absorción a aproximadamente 1399 cm^{-1} que no se observa en
la forma L, el solvato de metil etil cetona o en la eplerenona en
solución de cloroformo. La extensión a 1399 cm^{-1} tiene lugar
en la región de CH_{2} que separa los grupos metileno C2 y C21
adyacentes a grupos carbonilo.
| Región de Absorción | Forma H (cm^{-1}) | Forma L (cm^{-1}) | Solvato de Metil | Eplerenona en |
| Etil Cetona (cm^{-1}) | Cloroformo (cm^{-1}) | |||
| \mu C=O (lactona) | 1773 1773 | 1775 | 1767 | 1768 |
| \mu C=O (éster) | 1739 | 1724 | 1722 | 1727 |
| \mu C=O (3-ceto) | 1664 | 1655 | 1667 | 1665 |
| \mu C=C (3,4-olefina) | 1619 | 1619 | 1622 | 1623 |
| \delta_{as}CH3,\deltaCH2,\deltaCH2 | 1460, | 1467, | 1467, | 1464, |
| (\alpha con respecto al carbonilo) | 1444, 1426 | 1438, | 1438, | 1438, |
| 1422, | 1422, | 1422, | ||
| 1399 | ||||
| \delta_{s}CH3 | 1380 | 1381 | \sim 1380 | 1378 |
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de ^{13}C RMN se obtuvo en un campo
de 31,94 MHz. En las figs. 4 y 5 se muestran ejemplos de los
espectros de ^{13}C RMN de la forma H y forma L de eplerenona,
respectivamente. La forma H de eplerenona analizada para obtener los
datos reflejados en la figura 4 no era de fase pura e incluía una
pequeña cantidad de eplerenona de forma L. La forma H se distingue
más claramente por las resonancias del carbono a aproximadamente
64,8 ppm, 24,7 ppm y 19,2 ppm. La forma L se distingue más
claramente por las resonancias del carbono a aproximadamente 67,1
ppm y 16,0 ppm.
Se realizaron análisis termogravimétricos de los
solvatos usando un analizador termogravimétrico de TA Instruments
TGA 2950. Las muestras se colocaron en un recipiente de aluminio no
cerrado herméticamente bajo una purga de nitrógeno puro. La
temperatura inicial fue de 25ºC, aumentando la temperatura a una
velocidad de aproximadamente 10ºC/minuto. En la fig.
6-A se muestra un ejemplo del perfil del análisis
de termogravimetría para el solvato de metil etil cetona.
Las tablas 3A, 3B y 3C presentadas a continuación
resumen los parámetros de celdilla unitaria calculados para la
forma H, forma L y varias formas cristalinas solvatadas.
| Parámetro | Forma H | Forma L | Solvato de metil etil cetona |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico | Monoclínico | Ortorrómbico |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} |
| a | 21,22 \ring{A} | 8,78 \ring{A} | 23,53 \ring{A} |
| b | 15,40 \ring{A} | 11,14 \ring{A} | 8,16 \ring{A} |
| c | 6,34 \ring{A} | 11,06 \ring{A} | 13,08 \ring{A} |
| \alpha | 90º | 90º | 90º |
| \beta | 90º | 93,52º | 90º |
| \gamma | 90º | 90º | 90º |
| Parámetro | Forma H | Forma L | Solvato de metil etil cetona |
| Z | 4 | 2 | 4 |
| Volumen (\ring{A}) | 2071,3 | 1081,8 | 2511,4 |
| \rho (calculado) | 1,329 g/cm^{3} | 1,275 g/cm^{3} | 1,287 g/cm^{3} |
| R | 0,0667 | 0,062 | 0,088 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Parámetro | Solvato de acetona | Solvato de tolueno | Solvato de butil Acetato^{1} |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico | Ortorrómbico | Ortorrómbico |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} |
| a | 23,31 \ring{A} | 23,64 \ring{A} | 23,07 \ring{A} |
| b | 13,13 \ring{A} | 13,46 \ring{A} | 13,10 \ring{A} |
| c | 8,28 \ring{A} | 8,16 \ring{A} | 824 \ring{A} |
| \alpha | 90º | 90º | 90º |
| \beta | 90º | 90º | 90º |
| \gamma | 90º | 90º | 90º |
| Z | 4 | 4 | 4 |
| Volumen (\ring{A}) | 2533,7 | 2596,6 | 2490,0 |
| \rho (calculado) | 1,239 g/cm^{3} | 1,296 g/cm^{3} | 1,334 g/cm^{3} |
| R | 0,058 | 0,089 | 0,093 |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{155mm} Las moléculas del solvato no estaban completamente refinadas debido al desorden de las moléculas de disolvente en los canales. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
| Parámetro | Solvato de Isobutil Acetato | Solvato de Isopropanol | Solvato de Etanol |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico | Ortorrómbico | Ortorrómbico |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} |
| a | 23,19 \ring{A} | 23,15 \ring{A} | 23,51 \ring{A} |
| b | 12,95 \ring{A} | 12,73 \ring{A} | 13,11 \ring{A} |
| c | 8,25 \ring{A} | 8,25 \ring{A} | 8,27 \ring{A} |
| \alpha | 90º | 90º | 90º |
| Parámetro | Solvato de Isobutil Acetato | Solvato de Isopropanol | Solvato de Etanol |
| \beta | 90º | 90º | 90º |
| \gamma | 90º | 90º | 90º |
| Z | 4 | 4 | 4 |
| Volumen (\ring{A}) | 2476,4 | 2433,2 | 2548,6 |
| \rho (calculado) | 1,337 g/cm^{3} | 1,296 g/cm^{3} | 1,234 g/cm^{3} |
| R | 0,098 | 0,152 | 0,067 |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{155mm} Las moléculas del solvato no estaban completamente refinadas debido al desorden de las moléculas de disolvente en los canales. \end{minipage} |
A continuación, en la tabla 4 se presenta
información adicional sobre algunas formas cristalinas solvatadas
de eplerenona seleccionadas. Los datos de celdilla unitaria
presentados en la tabla 3A anterior del solvato de metil etil cetona
son también representativos de los parámetros de celdilla unitaria
de muchos de estos solvatos cristalinos de eplerenona adicionales.
La mayoría de los solvatos cristalinos de eplerenona ensayados son
substancialmente isoestructurales entre sí. Aunque puede haber
algunos cambios minoritarios en los picos de difracción de rayos X
en polvo de una forma cristalina solvatada a la siguiente debido al
tamaño de las moléculas del disolvente incorporado, los patrones de
difracción son, en general, substancialmente iguales y los
parámetros de celdilla unitaria y las posiciones moleculares son
substancialmente idénticos para la mayoría de los solvatos
ensayados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Disolvente | Estequiometría | ¿Isoestructural al Solvato | Temperatura de |
| (Disolvente: Eplerenona) | de Metil Etil Cetona? | Desolvatación^{1} (ºC) | |
| Metil Etil Cetona | 1:1 | N/A | 89 |
| 2-Pentanona | - - - | - - - | - - - |
| Ácido Acético | 1:2 | Si | 203 |
| Acetona | 1:1 | Si | 117 |
| Acetato de Butilo | 1:2 | Si | 108 |
| Cloroformo | - - - | Si | 125 |
| Etanol | 1:1 | Si | 166 |
| Isobutanol | - - - | - - - | - - - |
| Acetato de Isobutilo | 1:2 | Si | 112 |
| Isopropanol | 1:1 | Si | 121 |
| Acetato de Metilo | 1:1 | Si | 103 |
| Propionato de Etilo | 1:1 | Si | 122 |
| n-Butanol | 1:1 | Si | 103 |
| n-Octanol | - - - | Si | 116 |
| n-Propanol | 1:1 | Si | 129 |
| Disolvente | Estequiometría | ¿Isoestructural al Solvato | Temperatura de |
| (Disolvente: Eplerenona) | de Metil Etil Cetona? | Desolvatación^{1} (ºC) | |
| Acetato de Propilo | 1:1 | Si | 130 |
| Propilenglicol | - - - | Si | 188 |
| t-Butanol | - - - | - - - | - - - |
| Tetrahidrofurano | 1:1 | Si | 136 |
| Tolueno | 1:1 | Si | 83 |
| Acetato de t-Butilo | - - - | Si | 109 |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{155mm} Definida como la temperatura de desolvatación extrapolada desde la etapa final de pérdida de peso de disolvente determinada por análisis termogravimétrico a una velocidad de calentamiento de 10^{o}C/minuto bajo una purga de nitrógeno. Sin embargo, las temperaturas de desolvatación pueden verse afectase por el método de fabricación del solvato. Distintos métodos pueden producir distintos números de sitios de nucleación capaces de iniciar la desolvatación en el solvato a menores temperaturas. \end{minipage} | |||
La celdilla unitaria del solvato se compone de
cuatro moléculas de eplerenona. En la tabla 4 anterior también se
presenta la estequiometría de las moléculas de eplerenona y las
moléculas de disolvente en la celdilla unitaria para distintos
solvatos. La celdilla unitaria de la forma H se compone de cuatro
moléculas de eplerenona. La celdilla unitaria de la forma L se
compone de dos moléculas de eplerenona. Las celdillas unitarias se
transforman durante la desolvatación en celdillas unitarias de
forma H y/o forma L cuando las moléculas de eplerenona experimentan
translación y rotación para rellenar los espacios dejados por las
moléculas del disolvente. En la tabla 4 también se presentan las
temperaturas de desolvatación para varios solvatos diferentes.
Algunas impurezas seleccionadas en la eplerenona
pueden inducir la formación de la forma H durante la desolvatación
del solvato. En particular, se evaluó el efecto de las dos
siguientes moléculas de impurezas: \gamma-lactona
de 7-metil hidrógeno
4\alpha,5\alpha:9\alpha,11\alpha-diepoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-
pregnano-7\alpha,21-dicarboxilato
3 (el "diepóxido"); y \gamma-lactona de
7-metil hidrógeno
11\alpha,12\alpha-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-
7\alpha,21-dicarboxilato 4 (el
"11,12-epóxido").
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de estas moléculas de impurezas sobre
la forma cristalina de la eplerenona resultante de la desolvatación
se describe con más detalle en los ejemplos de esta solicitud.
Dada la similitud en la estructura monocristalina
de la \gamma-lactona de 7-metil
hidrógeno
17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregna-4,9(11)-dieno-7\alpha,21-dicarboxilato
5 (la "9,11-olefina") y la forma H, se toma
como hipótesis que la 9,11-olefina también puede
inducir la formación de la forma H durante la desolvatación del
solvato.
El diepóxido, la 11,12-olefina y
la 9,11-olefina pueden prepararse como se describe,
por ejemplo, en los ejemplos 47C, 47B y 37H de Ng et al.,
documento WO98/25948, respectivamente.
Se aisló una forma de monocristal de cada
compuesto de impureza. En las figs. 7, 8 y 10 se proporcionan
patrones de difracción de rayos X en polvo representativos de las
formas cristalinas aisladas del diepóxido,
11,12-epóxido y 9,11-olefina,
respectivamente. El patrón de difracción de rayos X en polvo de
cada molécula de impureza es similar al patrón de difracción de
rayos X en polvo de la forma H, sugiriendo que la forma H y los
tres compuestos de impurezas tienen estructuras monocristalinas
similares.
También se aislaron monocristales de cada
compuesto de impureza y se sometieron a determinación de estructura
con rayos X para verificar que estos tres compuestos adoptan
estructuras monocristalinas similares a la de la forma H. Los
monocristales del diepóxido se aislaron en metil etil cetona. Los
monocristales del 11,12-epóxido se aislaron en
isopropanol. Los monocristales de la 9,11-olefina
se aislaron en n-butanol. Los datos de estructura
cristalina determinados para la forma cristalina de cada compuesto
de impureza se proporcionan en la tabla 5. El sistema cristalino
resultante y los parámetros de las celdillas fueron
substancialmente iguales para las formas cristalinas forma H,
diepóxido, 11,12-epóxido, y
9,11-olefina.
(a) TABLA
5
| Parámetro | Forma H | Diepóxido | 11,12-Epóxido | 9,11-olefina |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico | Ortorrómbico | Ortorrómbico | Ortorrómbico |
| Grupo espacial | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} | P2_{1}2_{1}2_{1} |
| a | 21,22 \ring{A} | 21,328 \ring{A} | 20,90 \ring{A} | 20,90 \ring{A} |
| b | 15,40 \ring{A} | 16,16 \ring{A} | 15,55 \ring{A} | 15,74 \ring{A} |
| c | 6,34 \ring{A} | 6,15 \ring{A} | 6,38 \ring{A} | 6,29 \ring{A} |
| \alpha | 90º | 90º | 90º | 90º |
| \beta | 90º | 90º | 90º | 90º |
| \gamma | 90º | 90º | 90º | 90º |
| Z | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Volumen (\ring{A}) | 2071,3 | 2119,0 | 2073,2 | 2069,3 |
| \rho (calculado) | 1,329 g/cm^{3} | 1,349 g/cm^{3} | 1,328 g/cm^{3} | 1,279 g/cm^{3} |
| R | 0,0667 | 0,0762 | 0,0865 | 0,0764 |
Los cuatro compuestos presentados en la tabla 5
cristalizan en el mismo grupo espacial y tiene parámetros de
celdilla similares (es decir, son isoestructurales). Se toma como
hipótesis que el diepóxido, 11,12-epóxido y
9,11-olefina presentan una conformación de forma H.
La relativa facilidad de aislamiento de un empaquetamiento de forma
H (directamente de la solución) de cada compuesto de impureza,
indica que la red de la forma H es un modo de empaquetamiento
estable para esta serie de compuestos estructuralmente
similares.
El material de partida de eplerenona usado para
preparar las nuevas formas cristalinas de la presente invención se
puede preparar usando los métodos descritos en Ng et al.,
documento WO97/21720; y Ng et al., documento WO98/25948,
particularmente en el esquema 1 descrito en los documentos
WO97/21720 y WO98/25948.
Las formas cristalinas solvatadas de la
eplerenona se pueden preparar por cristalización de eplerenona en
un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes adecuados. Un
disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados comprende
generalmente un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes
orgánicos que solubiliza la eplerenona junto con cualquier impureza
a una temperatura elevada, pero al enfriarse, preferiblemente
cristaliza el solvato. La solubilidad de la eplerenona en tales
disolventes o mezclas de disolventes es generalmente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/ml a temperatura
ambiente. El disolvente o mezclas de disolventes se seleccionan
preferiblemente entre los disolventes usados previamente en el
proceso para preparar el material de partida de eplerenona,
particularmente los disolventes que serían farmacéuticamente
aceptables si estuvieran contenidos en la composición farmacéutica
final que comprende la forma cristalina de eplerenona. Por ejemplo,
generalmente no es deseable un sistema disolvente que comprende
cloruro de metileno que produce un solvato que comprende cloruro de
metileno.
Cada uno de los disolventes usados es
preferiblemente un disolvente farmacéuticamente aceptable,
particularmente un disolvente de clase 2 o de clase 3 como se define
en "Impurities: Guideline For Residual Solvents", Conferencia
Internacional de Harmonización de Requisitos Técnicos para el
Registro de Productos Farmacéuticos para Uso en Humanos (Recomendado
para Adopción en la Etapa 4 del Proceso ICH el 17 de Julio de 1997
por el Comité de Dirección de ICH). Aún más preferiblemente, el
disolvente o la mezcla de disolventes se selecciona entre el grupo
compuesto por metil etil cetona, 1-propanol,
2-pentanona, ácido acético, acetona, acetato de
butilo, cloroformo, etanol, isobutanol acetato de isobutilo,
acetato de metilo, propionato de etilo, n-butanol,
n-octanol, isopropanol, acetato de propilo,
propilenglicol, t-butanol, tetrahidrofurano,
tolueno, metanol y acetato de t-butilo. Aún más
preferiblemente, el disolvente se selecciona entre el grupo
compuesto por metil etil cetona y etanol.
Para preparar la forma cristalina solvatada de
eplerenona, se solubiliza una cantidad del material de partida de
eplerenona en un volumen del disolvente y se enfría hasta que se
forman cristales. La temperatura del disolvente a la que se añade la
eplerenona se seleccionará generalmente basándose en la curva de
solubilidad del disolvente o mezcla de disolventes. Para la mayoría
de los disolventes descritos en este documento, por ejemplo, esta
temperatura del disolvente es normalmente de al menos 25ºC,
preferiblemente de aproximadamente 30ºC al punto de ebullición del
disolvente, y más preferiblemente de aproximadamente 25ºC por
debajo del punto de ebullición del disolvente al punto de
ebullición del disolvente.
Como alternativa, puede añadirse un disolvente
caliente a la eplerenona y la mezcla puede enfriarse hasta que se
formen cristales. La temperatura del disolvente en el momento en el
que se añade a la eplerenona generalmente se seleccionará basándose
en la curva de solubilidad del disolvente o de la mezcla de
disolventes. Para la mayoría de los disolventes descritos en este
documento, por ejemplo, la temperatura del disolvente es
normalmente de al menos 25ºC, preferiblemente de aproximadamente
50ºC al punto de ebullición del disolvente, y más preferiblemente de
aproximadamente 15ºC por debajo del punto de ebullición del
disolvente al punto de ebullición del disolvente.
La cantidad de material de partida de eplerenona
mezclada con un volumen dado de disolvente dependerá igualmente de
la curva de solubilidad del disolvente o de la mezcla de
disolventes. Normalmente, la cantidad de eplerenona añadida al
disolvente no se solubilizará completamente en ese volumen de
disolvente a temperatura ambiente. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, por ejemplo, la cantidad
de material de partida de eplerenona mezclada con un volumen dado
de disolvente es normalmente de al menos aproximadamente 1,5 a
aproximadamente 4,0 veces, preferiblemente de aproximadamente 2,0 a
aproximadamente 3,5 veces, y más preferiblemente aproximadamente
2,5 veces, la cantidad de eplerenona que se solubilizará en ese
volumen de disolvente a temperatura ambiente.
Después de que el material de partida de
eplerenona se ha solubilizado completamente en el disolvente,
normalmente la solución se enfría despacio para cristalizar la forma
cristalina solvatada de eplerenona. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, por ejemplo, la solución
se enfría a una velocidad menor de aproximadamente 20ºC/minuto,
preferiblemente a una velocidad de aproximadamente 10ºC/minutos o
más lenta, más preferiblemente a una velocidad de aproximadamente
5ºC/minuto o más lenta, y aún más preferiblemente a una velocidad de
aproximadamente 1ºC/minuto o más lenta.
La temperatura de punto final a la que se recoge
la forma cristalina solvatada dependerá de la curva de solubilidad
del disolvente o mezcla de disolventes. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, por ejemplo, la temperatura
de punto final es normalmente menor que aproximadamente 25ºC,
preferiblemente menor que aproximadamente 5ºC, y más preferiblemente
menor que aproximadamente -5ºC. Al reducir la temperatura de punto
final generalmente se favorece la formación de la forma cristalina
solvatada.
Como alternativa, se pueden usar otras técnicas
para preparar el solvato. Algunos ejemplos de tales técnicas
incluyen, pero sin limitación, (i) disolver el material de partida
de eplerenona en un disolvente y añadir un codisolvente para ayudar
a la cristalización de la forma cristalina del solvato, (ii)
crecimiento por difusión de vapor del solvato, (iii) aislamiento del
solvato por evaporación, tal como evaporación rotatoria, y (iv)
transformación de la suspensión.
Los cristales de la forma cristalina solvatada
preparada como se ha descrito anteriormente se pueden separar del
disolvente por cualquier medio convencional tal como por filtración
o centrifugación. Una mayor agitación del sistema disolvente durante
la cristalización tiene como resultado generalmente una menor
tamaño de las partículas de cristal.
La eplerenona de la forma L puede prepararse
directamente a partir de la forma cristalina solvatada por
desolvatación. La desolvatación puede realizarse por cualquier medio
de desolvatación convencional tal como, pero sin limitación,
calentamiento del solvato, reducción de la presión ambiente
alrededor del solvato, o combinaciones de los mismos. Si se calienta
el solvato para retirar el disolvente, tal como en un horno, la
temperatura del solvato durante este proceso normalmente no excede
la temperatura enantiotrópica de transición para la forma H y la
forma L. Esta temperatura preferiblemente no excede de
aproximadamente 150ºC.
La presión de desolvatación y el tiempo de
desolvatación no son críticos. La presión de desolvatación es
aproximadamente 1 atmósfera o menos. Sin embargo, si se reduce la
presión de desolvatación, la temperatura a la que puede realizarse
la desolvatación y/o el tiempo de desolvatación se reducen de forma
similar. Particularmente, para los solvatos con mayores
temperaturas de desolvatación, el secado al vacío permitirá el uso
de menores temperaturas de secado. El tiempo de desolvatación sólo
tiene que ser el suficiente para permitir que se complete la
desolvatación, y por lo tanto la formación de la forma L.
Para asegurar la preparación de un producto que
comprende substancialmente sólo forma L, el material de partida de
eplerenona es normalmente una eplerenona de alta pureza,
preferiblemente eplerenona substancialmente pura. El material de
partida de eplerenona usado para preparar eplerenona en forma L
tiene una pureza de al menos un 90%, preferiblemente una pureza de
al menos un 95%, y más preferiblemente una pureza de al menos un
99%. Como se discute en más detalle en otro apartado de esta
solicitud, ciertas impurezas en el material de partida de eplerenona
pueden afectar de forma adversa al rendimiento y al contenido en
forma L del producto obtenido con el proceso.
El producto de eplerenona cristalizada preparado
de esta forma a partir de un material de partida de eplerenona de
alta pureza comprende generalmente al menos un 10% de forma L,
preferiblemente al menos un 50% de forma L, más preferiblemente al
menos un 75% de forma L, y aún más preferiblemente al menos un 90%
de forma L, aún más preferiblemente al menos aproximadamente un 95%
de forma L y aún más preferiblemente forma L de fase
substancialmente pura.
Se puede preparar un producto que comprende la
forma H substancialmente de la misma manera descrita anteriormente
para la preparación de la forma L (i) usando un material de partida
de eplerenona de baja pureza en lugar de un material de partida de
alta pureza, (ii) sembrando el sistema disolvente con cristales de
forma H en fase pura o (iii) una combinación de (i) y (ii).
La presencia y cantidad de impurezas
seleccionadas en el material de partida de eplerenona, más que la
cantidad total de todas las impurezas en el material de partida de
eplerenona, afectan al potencial de formación de cristales de forma
H durante la desolvatación del solvato. La impureza seleccionada es
generalmente un promotor del crecimiento de la forma H o un
inhibidor de crecimiento de la forma L. Puede estar contenido en el
material de partida de eplerenona, puede estar contenido en el
disolvente o en la mezcla de disolventes antes de añadir el material
de partida de eplerenona y/o puede añadirse al disolvente o mezcla
de disolventes después de añadir el material de partida de
eplerenona. Bonafaede et al., "Selective Nucleation and
Growth of an Organic Polymorph by Ledge-Directed
Epitaxy on a Molecular Crystal Substrate", J. Amer. Chem.
Soc., Vol. 117, No. 30 (2 de agosto de 1995) describe el uso de
promotores e inhibidores de crecimiento en sistemas polimorfos y se
incorpora como referencia en este documento. En la presente
invención, la impureza comprende generalmente un compuesto con una
estructura de monocristal substancialmente idéntica a la estructura
de monocristal de la forma H. La impureza es preferiblemente un
compuesto con un patrón de difracción de rayos X en polvo
substancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos X en
polvo de la forma H, y más preferiblemente se selecciona entre el
grupo compuesto por el diepóxido, el 11,12-epóxido,
la 9,11-olefina y combinaciones de los mismos.
La cantidad de impureza que se necesita para
preparar cristales de forma H puede depender típicamente, en parte,
del disolvente o mezcla de disolventes y de la solubilidad de la
impureza en relación a la eplerenona. En la cristalización de la
forma H a partir de un disolvente de metil etil cetona, por
ejemplo, la relación en peso entre el diepóxido y el material de
partida de eplerenona de baja pureza es normalmente de al menos
aproximadamente 1:100, preferiblemente al menos aproximadamente
3:100, más preferiblemente está comprendida entre aproximadamente
3:100 y aproximadamente 1:5, y aún más preferiblemente entre
aproximadamente 3:100 y aproximadamente 1:10. El
11,12-epóxido tiene una mayor solubilidad en metil
etil cetona que el diepóxido y generalmente requiere una mayor
cantidad de 11,12-epóxido para preparar cristales de
forma H. Cuando la impureza comprende el
11,12-epóxido, la relación en peso entre el
diepóxido y el material de partida de eplerenona de baja pureza es
normalmente de al menos aproximadamente 1:5, más preferiblemente al
menos aproximadamente 3:25, y aún más aproximadamente está
comprendida entre aproximadamente 3:25 y aproximadamente 1:5. Cuando
se usan tanto el diepóxido como el 11,12-epóxido en
la preparación de los cristales de forma H, la relación en peso
entre cada impureza y el material de partida de eplerenona puede ser
menor que la relación correspondiente cuando sólo se usa esa
impureza en la preparación de cristales de forma H.
Generalmente se obtiene una mezcla de forma H y
forma L cuando se desolvata un solvato que comprende la impureza
seleccionada. La fracción en peso de forma H en el producto
resultante de la desolvatación inicial del solvato normalmente es
menor que aproximadamente un 50%. El tratamiento posterior de este
producto por cristalización o digestión, como se discute a
continuación, aumentará generalmente la fracción en peso de forma L
en el
producto.
producto.
Los cristales de forma H también pueden
prepararse sembrando el sistema disolvente con cristales de forma H
en fase pura (o un promotor del crecimiento de la forma H y/o un
inhibidor del crecimiento de la forma L como se ha discutido
anteriormente) antes de la cristalización de la eplerenona. El
material de partida de eplerenona puede ser una eplerenona de baja
pureza o una eplerenona de alta pureza. Cuando se desolvata el
solvato resultante preparado a partir de uno u otro material de
partida, la fracción en peso de forma H en el producto normalmente
es de al menos aproximadamente un 70% y puede ser tan alta como de
aproximadamente un 100%.
La relación en peso entre los cristales seminales
de forma H añadidos al sistema disolvente y el material de partida
de eplerenona añadido al sistema disolvente generalmente es de al
menos aproximadamente 0,75:100, preferiblemente está comprendida
entre aproximadamente 0,75:100 y aproximadamente 1:20, y más
preferiblemente entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 1:50.
Los cristales seminales de forma H pueden prepararse por cualquiera
de los métodos descritos en esta solicitud para la preparación de
cristales de forma H, particularmente la preparación de cristales
de forma H por digestión como se ha discutido previamente.
Los cristales seminales de forma H puede añadirse
de una vez, en múltiples adiciones o de forma substancialmente
continua durante un período de tiempo. Sin embargo, la adición de
cristales seminales de forma H se completa generalmente antes de que
la eplerenona comience a cristalizar en la solución, es decir, la
siembra se completa ante de alcanzar el punto de enturbiamiento (el
extremo inferior de la zona metaestable). La siembra se realiza
normalmente cuando la temperatura de la solución está en el
intervalo de aproximadamente 0,5ºC por encima del punto de
enturbiamiento a aproximadamente 10ºC por encima del punto de
enturbiamiento, preferiblemente de aproximadamente 2ºC a
aproximadamente 3ºC por encima del punto de enturbiamiento. Según
aumenta la temperatura por encima del punto de enturbiamiento a la
que se añaden los cristales seminales, aumenta generalmente la
cantidad de siembra que se necesita para la cristalización de
cristales de forma H.
La siembra tiene lugar preferiblemente no sólo
por encima del punto de enturbiamiento, sino dentro de la zona
metaestable. El punto de enturbiamiento y la zona metaestable
dependen de la solubilidad y concentración de la eplerenona en el
disolvente o mezcla de disolventes. Para una dilución de 12
volúmenes de metil etil cetona, por ejemplo, el extremo superior de
la zona metaestable está generalmente entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 73ºC y el extremo inferior de la zona metaestable
(es decir, el punto de enturbiamiento) está entre aproximadamente
57ºC y 63ºC. Para una concentración de 8 volúmenes de metil etil
cetona, la zona metaestable es incluso más estrecha porque la
solución está sobresaturada. A esta concentración, el punto de
enturbiamiento de la solución tiene lugar a una temperatura de
aproximadamente 75ºC a aproximadamente 76ºC. Como el punto de
ebullición de la metil etil cetona es aproximadamente 80ºC en
condiciones ambientales, la siembra para esta solución tiene lugar
normalmente entre aproximadamente 76,5ºC y el punto de
ebullición.
En el ejemplo 11 se describe un ejemplo
ilustrativo no limitante de siembra con forma H.
El producto cristalizado de eplerenona obtenido
usando un promotor de crecimiento de forma H o un inhibidor de
crecimiento de forma L, y/o siembra de forma H comprende
generalmente al menos un 2% de forma H, preferiblemente al menos un
5% de forma H, más preferiblemente al menos un 7% de forma H, y aún
más preferiblemente al menos aproximadamente un 10% de forma H.
Generalmente, el producto de eplerenona cristalizada restante es
\hbox{forma L.}
En otra alternativa adicional, se ha descubierto
que se puede preparar una pequeña cantidad de forma H triturando
eplerenona de manera adecuada. Se han observado concentraciones de
forma H en eplerenona triturada tan altas como de aproximadamente un
3%.
Como se ha discutido anteriormente, la
cristalización de eplerenona de baja pureza para formar un solvato
seguido de desolvatación del solvato produce generalmente un
producto que comprende tanto forma H como forma L. Se puede
preparar un producto con un mayor contenido de forma L con
eplerenona de baja pureza substancialmente de la misma manera que se
ha descrito anteriormente para la preparación de la forma H
sembrando el sistema disolvente con cristales de forma L en fase
pura, o usando un promotor del crecimiento de la forma H y/o un
inhibidor del crecimiento de la forma L. El protocolo de siembra y
la relación en peso entre la cantidad de cristales seminales de
forma L añadidos al sistema disolvente y la cantidad de material de
partida de eplerenona añadida al sistema disolvente son
generalmente similares a las relaciones descritas previamente para
la preparación de eplerenona de forma H por siembra con cristales
de forma H en fase pura.
El producto cristalizado de eplerenona preparado
de esta manera comprende generalmente al menos un 10% de forma L,
preferiblemente al menos un 50% de forma L, más preferiblemente al
menos un 75% de forma L, más preferiblemente al menos un 90% de
forma L, aún más preferiblemente al menos aproximadamente un 95% de
forma L, y aún más preferiblemente forma L substancialmente en fase
pura.
Los protocolos de siembra descritos en esta
sección y en la sección anterior en relación con la preparación de
eplerenona en forma H puede permitir también un mejor control del
tamaño de las partículas de la eplerenona cristalizada.
También se puede preparar eplerenona en forma L
por cristalización directa de eplerenona en un disolvente o mezcla
de disolventes adecuados sin la formación de un solvato intermedio
y por lo tanto sin la necesidad asociada de desolvatar. Normalmente,
(i) el disolvente tiene un tamaño molecular que es incompatible con
el espacio de canal disponible en la red cristalina del solvato,
(ii) la eplerenona y las impurezas son solubles en el disolvente a
temperaturas elevadas, y (iii) al enfriarse, se obtiene como
resultado la cristalización de la eplerenona no solvatada de forma
L. La solubilidad de la eplerenona en el disolvente o mezcla de
disolventes es generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente
200 mg/ml a temperatura ambiente. El disolvente o mezcla de
disolventes comprende preferiblemente uno o más disolventes
seleccionados entre el grupo compuesto por metanol, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, nitrobenceno, agua y
etil benceno.
Para cristalizar la eplerenona de forma L
directamente en la solución, se solubiliza una cantidad del
material de partida de eplerenona en un volumen de disolvente y se
enfría hasta que se forman cristales. La temperatura del disolvente
a la que se añade la eplerenona al disolvente se seleccionará
generalmente basándose en la curva de solubilidad del disolvente o
mezcla de disolventes. Para la mayoría de los disolventes descritos
en este documento, por ejemplo, esta temperatura del disolvente es
normalmente de al menos aproximadamente 25ºC, preferiblemente de
aproximadamente 30ºC al punto de ebullición del disolvente, y más
preferiblemente de aproximadamente 25ºC por debajo del punto de
ebullición del disolvente al punto de ebullición del disolvente.
De forma alternativa, se puede añadir disolvente
caliente a la eplerenona y se puede enfriar la mezcla hasta que se
forman cristales. La temperatura del disolvente en el momento en el
que se añade a la eplerenona se seleccionará generalmente basándose
en la curva de solubilidad del disolvente o mezcla de disolventes.
Para la mayoría de los disolventes descritos en este documento, por
ejemplo, la temperatura del disolvente es normalmente de al menos
25ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC al punto de
ebullición del disolvente y más preferiblemente de aproximadamente
15ºC por debajo del punto de ebullición del disolvente al punto de
ebullición del disolvente.
La cantidad de material de partida de eplerenona
mezclada con un volumen dado de disolvente dependerá igualmente de
la curva de solubilidad del disolvente o mezcla de disolventes.
Normalmente, la cantidad de eplerenona añadida al disolvente no se
solubilizará completamente en ese volumen de disolvente a
temperatura ambiente. Para la mayoría de los disolventes descritos
en este documento, por ejemplo, la cantidad de material de partida
de eplerenona mezclada con un volumen dado de disolvente es
normalmente de al menos aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,0
veces, preferiblemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,5
veces, y más preferiblemente aproximadamente 2,5 veces, la cantidad
de eplerenona que se solubilizará en ese volumen de disolvente a
temperatura ambiente.
Para asegurar la preparación de un producto que
comprende substancialmente forma L en fase pura, el material de
partida de eplerenona es generalmente una eplerenona de alta
pureza. El material de partida de eplerenona tiene una pureza
preferiblemente de al menos un 65%, más preferiblemente una pureza
de al menos un 90%, aún más preferiblemente una pureza de al menos
un 98%, y aún más preferiblemente una pureza de al menos un
99%.
Después de que el material de partida de
eplerenona se ha solubilizado completamente en el disolvente,
normalmente la solución se enfría despacio para cristalizar la forma
cristalina solvatada de eplerenona. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, por ejemplo, la solución
se enfría a una velocidad menor de aproximadamente 1,0ºC/minuto,
preferiblemente a una velocidad de aproximadamente 0,2ºC/minuto o
más lenta, y más preferiblemente a una velocidad entre
aproximadamente 5ºC/minuto y aproximadamente 0,1ºC/minuto.
La temperatura de punto final a la que se recogen
los cristales de la forma L dependerá de la curva de solubilidad
del disolvente o mezcla de disolventes. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, por ejemplo, la temperatura
de punto final es normalmente menor que aproximadamente 25ºC,
preferiblemente menor que aproximadamente 5ºC, y más preferiblemente
menor que aproximadamente -5ºC.
Como alternativa, se pueden usar otras técnicas
para preparar los cristales de forma L. Los ejemplos de tales
técnicas incluyen, pero sin limitación, (i) disolver el material de
partida de eplerenona en un disolvente y añadir un codisolvente para
ayudar en la cristalización de la eplerenona en forma L, (ii)
crecimiento por difusión de vapor de eplerenona en forma L, (iii)
aislamiento de eplerenona en forma L por evaporación, tal como
evaporación rotatoria, y (iv) transformación de la suspensión.
Los cristales de la forma cristalina solvatada
preparada como se ha descrito anteriormente se pueden separar del
disolvente por cualquier medio convencional adecuado tal como por
filtración o centrifugación.
Además, también se puede preparar eplerenona en
forma L digiriendo (como se describe más adelante) una suspensión
de eplerenona de alta pureza en metil etil cetona y filtrando la
eplerenona digerida al punto de ebullición de la suspensión.
Se toma como hipótesis que si la cristalización
se realiza por encima de la temperatura de transición (T_{t})
enantiotrópica de la forma H y la forma L, particularmente si están
presentes promotores de crecimiento de la forma H y/o inhibidores
del crecimiento de la forma L o si el disolvente se ha sembrado con
cristales de forma H en fase pura, la forma H debería cristalizar
directamente en la solución, ya que la forma H es más estable a
estas temperaturas superiores. El sistema disolvente usado
comprende preferiblemente un disolvente de alto punto de ebullición
tal como nitrobenceno. Los promotores de crecimiento de forma H
adecuados incluirían, pero sin limitación, el diepóxido y la
11,12-olefina.
También se pueden preparar las formas cristalinas
solvatadas, la forma H y la forma L, de eplerenona por digestión de
un material de partida de eplerenona en un disolvente o mezcla de
disolventes adecuados. En el proceso de digestión, se calienta una
suspensión de eplerenona al punto de ebullición del disolvente o
mezcla de disolventes. Por ejemplo, una cantidad de material de
partida de eplerenona se combina con un volumen de disolvente o
mezcla de disolventes, se calienta a reflujo, y el destilado se
retira mientras se añade una cantidad adicional de disolvente de
forma simultánea con la retirada del destilado. Como alternativa,
el destilado se puede condensar y reciclar sin la adición de más
disolvente durante el proceso de digestión. Normalmente, una vez que
se ha retirado o condensado y reciclado el volumen original de
disolvente, la suspensión se enfría y se forman cristales
solvatados. Los cristales solvatados se pueden separar del
disolvente por cualquier medio convencional adecuado tal como por
filtración o centrifugación. La desolvatación del solvato como se ha
descrito previamente produce eplerenona en forma H o en forma L
dependiendo de la presencia o ausencia de impurezas seleccionadas en
los cristales solvatados.
Un disolvente o mezcla de disolventes adecuados
comprende generalmente uno o más de los disolventes descritos
previamente en este documento. El disolvente puede seleccionarse,
por ejemplo, entre el grupo compuesto por metil etil cetona y
etanol. La cantidad de material de partida de eplerenona añadida al
disolvente usado en el proceso de digestión es generalmente
suficiente para mantener una suspensión (es decir, la eplerenona no
está completamente solubilizada en el disolvente o mezcla de
disolventes) al punto de ebullición del disolvente o mezcla de
disolventes. Los valores ilustrativos incluyen, pero sin
limitación, aproximadamente un gramo de eplerenona por cuatro ml de
metil etil cetona y aproximadamente un gramo de eplerenona por ocho
ml de etanol.
Generalmente, la solución se enfría lentamente
una vez que se ha completado el intercambio del disolvente para que
cristalice la forma cristalina solvatada de eplerenona. Por
ejemplo, para los disolventes ensayados, la solución se enfría a una
velocidad menor que aproximadamente 20ºC/minuto, preferiblemente a
aproximadamente 10ºC/minuto o más lenta, más preferiblemente a
aproximadamente 5ºC/minuto o más lenta, y aún más preferiblemente a
aproximadamente 1ºC/minuto o más lenta.
La temperatura de punto final a la que se recoge
la forma cristalina solvatada dependerá de la curva de solubilidad
del disolvente o mezcla de disolventes. Para la mayoría de los
disolventes descritos en este documento, la temperatura de punto
final es normalmente menor que aproximadamente 25ºC,
preferiblemente menor que aproximadamente 5ºC, y más preferiblemente
menor que aproximadamente -5ºC.
Si se desea un producto que comprende principal o
exclusivamente forma L, normalmente se digiere un material de
partida de eplerenona de alta pureza. El material de partida de
eplerenona de alta pureza tiene una pureza de al menos un 98%, más
preferiblemente una pureza de al menos un 99%, y aún más
preferiblemente una pureza de al menos un 99,5%. El producto
digerido de eplerenona preparado de esta manera comprende
generalmente al menos un 10% de forma L, preferiblemente al menos
un 50% de forma L, más preferiblemente al menos un 75% de forma L,
más preferiblemente al menos un 90% de forma L, aún más
preferiblemente al menos aproximadamente un 95% de forma L y aún más
preferiblemente forma L en fase substancialmente pura.
Si se desea un producto que comprende principal o
exclusivamente forma H, normalmente se digiere un material de
partida de eplerenona de baja pureza. El material de partida de
eplerenona de baja pureza contiene generalmente sólo el promotor de
crecimiento de forma H y/o inhibidor de crecimiento de forma L
necesario para producir la forma H. Preferiblemente, el material de
partida de eplerenona de baja pureza tiene una pureza de al menos un
65%, más preferiblemente una pureza de al menos un 75%, y aún más
preferiblemente una pureza de al menos un 80%. El producto digerido
de eplerenona preparado de esta manera comprende generalmente al
menos un 10% de forma H, preferiblemente al menos un 50% de forma
H, más preferiblemente al menos un 75% de forma H, más
preferiblemente al menos un 90% de forma H, aún más preferiblemente
al menos aproximadamente un 95% de forma H y aún más
preferiblemente forma H en fase substancialmente pura.
Se puede preparar eplerenona amorfa en pequeñas
cantidades por medio de una trituración adecuada de eplerenona
sólida, tal como por aplastamiento, trituración y/o micronización.
La eplerenona amorfa en fase pura se puede preparar, por ejemplo,
liofilizando una solución de eplerenona, particularmente una
solución acuosa de eplerenona. Estos procesos se ilustran más
adelante en los ejemplos 17 y 18.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de las diversas formas en
estado sólido de eplerenona descritas en esta solicitud. Estas
descripciones detalladas están dentro del alcance de la invención, y
sirven para ejemplificarla. Estas descripciones detalladas se
presentan sólo con fines ilustrativos y no pretenden restringir el
alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las
temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique
otra cosa. El material de partida de eplerenona usado en cada uno de
los siguientes ejemplos se preparó de acuerdo con el esquema 1
descrito en Ng et al., documento WO98/25948.
Se disolvió eplerenona de alta pureza (437 mg;
pureza mayor que un 99% con menos de un 0,2% de diepóxido y
11,12-epóxido) en 10 ml de metil etil cetona
calentando a ebullición en una placa caliente con agitación
magnética a 900 rpm. La solución resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente con agitación magnética continua. Una vez a
temperatura ambiente, la solución se transfirió a un baño a 1ºC
manteniendo la agitación durante una hora. Después de una hora, el
solvato de metil etil cetona se recogió por filtración al
vacío.
El solvato sólido de metil etil cetona preparado
en la etapa A anterior se secó en un horno a 100ºC durante cuatro
horas a presión ambiente. Se determinó que el sólido seco era forma
L pura por análisis de DSC y XPRD.
Se prepararon más formas cristalinas solvatadas
substituyendo la metil etil cetona por uno de los siguientes
disolventes: n-propanol,
2-pentanona, ácido acético, acetona, acetato de
butilo, cloroformo, etanol, isobutanol, acetato de isobutilo,
isopropanol, acetato de metilo, propionato de etilo,
n-butanol, n-octanol, acetato de
propilo, propilenglicol, t-butanol,
tetrahidrofurano y tolueno, y realizando la cristalización
substancialmente como se describe en la etapa A anterior del
ejemplo 5. Se formó eplerenona en forma L a partir de cada uno de
los solvatos substancialmente como se describe en la etapa B del
ejemplo 5.
Se disolvió eplerenona (400 mg; pureza mayor del
99,9%) en 20 ml de metil etil cetona por calentamiento en una placa
caliente para formar una solución madre. Se transfirió una cantidad
de 8 ml de solución madre a un primer vial de centelleo de 20 ml y
se diluyó a 10 ml con metil etil cetona (80%). Se transfirió una
cantidad de 10 ml de solución madre a un segundo vial de centelleo
de 20 ml y se diluyó a 10 ml con metil etil cetona (40%). Los 2 ml
finales de solución madre se diluyeron a 10 ml con metil etil
cetona (20%). Los cuatro viales que contenían las diluciones se
transfirieron a un recipiente desecador que contenía una pequeña
cantidad de hexano como anti-disolvente. El
recipiente desecador se cerró herméticamente y se dejó que el vapor
de hexano difundiera en las soluciones de metil etil cetona. En la
muestra de dilución al 80% crecieron cristales de solvato de metil
etil cetona al día siguiente.
Se pesan aproximadamente 400 mg de eplerenona
(pureza mayor del 99,9%) en un matraz de 250 ml de fondo redondo.
Se añade disolvente (150 ml) al matraz y, si es necesario, la
solución se calienta levemente hasta que el sólido se disuelve. La
solución transparente resultante se pone en un evaporador rotatorio
Buchi con una temperatura de baño de aproximadamente 85ºC y el
disolvente se retira al vacío. La retirada del disolvente se
interrumpe cuando quedan aproximadamente 10 ml de disolvente en el
matraz de fondo redondo. Los sólidos resultantes se analizan con un
método apropiado (XPRD, DSC, TGA, microscopía, etc.) para la
determinación de la forma.
Se añadieron aproximadamente 150 mg de eplerenona
en forma L y 150 mg de eplerenona en forma H a 5 ml de acetato de
etilo. La suspensión resultante se dejó agitar a 300 rpm (agitación
magnética) durante una noche. Al día siguiente se recogió una
muestra del material sólido por filtración. Los análisis de la
muestra por XPRD indicaron que la muestra estaba compuesta en su
totalidad por eplerenona en forma L.
Se prepararon muestras que contenían distintas
cantidades de la impureza \gamma-lactona de
7-metil hidrógeno 4\alpha,5\alpha:
9\alpha,11\alpha-diepoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnano-7\alpha,21-dicarboxilato (el "diepóxido") o la impureza \gamma-lactona de 7-metil hidrógeno 11\alpha,12\alpha-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-7\alpha,21-dicarboxilato (el "11,12-epóxido") añadiendo la cantidad deseada de impureza a un vial de centelleo de 7 ml junto con una cantidad de eplerenona suficiente para proporcionar una masa total de muestra de 100 mg. El porcentaje en peso del diepóxido o del 11,12-epóxido en cada muestra se proporciona en las tablas 6A y 6B, respectivamente. Se añadió un agitador magnético micro-flea a cada vial de centelleo junto con 1 ml de metil etil cetona. Los viales se cerraron sin apretar y el sólido se disolvió por calentamiento a reflujo en una placa caliente con agitación magnética. Una vez disueltos los sólidos, las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente en la placa caliente. La agitación magnética se mantuvo durante el período de enfriamiento. Después de que las soluciones alcanzasen la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se analizaron inmediatamente por difracción de rayos X en polvo (XPRD). Después, los sólidos se pusieron en un horno a 100ºC y se secaron durante una hora a presión ambiente. El contenido en forma H de los sólidos secos se analizó por XPRD controlando el área del pico de difracción de la forma H a aproximadamente 12,1 grados dos-theta. Todos los patrones de difracción XPRD se registraron usando un Difractómetro De Múltiples Aplicaciones Inel.
9\alpha,11\alpha-diepoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnano-7\alpha,21-dicarboxilato (el "diepóxido") o la impureza \gamma-lactona de 7-metil hidrógeno 11\alpha,12\alpha-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-7\alpha,21-dicarboxilato (el "11,12-epóxido") añadiendo la cantidad deseada de impureza a un vial de centelleo de 7 ml junto con una cantidad de eplerenona suficiente para proporcionar una masa total de muestra de 100 mg. El porcentaje en peso del diepóxido o del 11,12-epóxido en cada muestra se proporciona en las tablas 6A y 6B, respectivamente. Se añadió un agitador magnético micro-flea a cada vial de centelleo junto con 1 ml de metil etil cetona. Los viales se cerraron sin apretar y el sólido se disolvió por calentamiento a reflujo en una placa caliente con agitación magnética. Una vez disueltos los sólidos, las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente en la placa caliente. La agitación magnética se mantuvo durante el período de enfriamiento. Después de que las soluciones alcanzasen la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se analizaron inmediatamente por difracción de rayos X en polvo (XPRD). Después, los sólidos se pusieron en un horno a 100ºC y se secaron durante una hora a presión ambiente. El contenido en forma H de los sólidos secos se analizó por XPRD controlando el área del pico de difracción de la forma H a aproximadamente 12,1 grados dos-theta. Todos los patrones de difracción XPRD se registraron usando un Difractómetro De Múltiples Aplicaciones Inel.
| Porcentaje en Peso de Diepóxido | Peso de eplerenona (mg) | Peso de diepóxido (mg) |
| 0% | 100,44 | - - - |
| 1% | 99,08 | 1,24 |
| 2% | 98,09 | 2,24 |
| 3% | 97,08 | 3,04 |
| 5% | 95,09 | 5,04 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Porcentaje en Peso de 11,12-Epóxido | Peso de eplerenona (mg) | Peso de 11,12-epóxido (mg) |
| 0% | 101,38 | 0 |
| 1% | 99,23 | 1,10 |
| 5% | 94,97 | 5,36 |
| 10% | 90,13 | 10,86 |
La Fig. 10 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de la torta húmeda (solvato de metil etil cetona)
obtenida a partir de las cristalizaciones de metil etil cetona con
la adición de diepóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 3% y (d) 5%. Las
intensidades de los picos se han normalizado para facilitar la
comparación. No hay picos característicos de forma H o del diepóxido
en los patrones de difracción. Los patrones son característicos del
solvato de metil etil cetona de eplerenona.
La Fig. 11 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de los sólidos secos obtenidos a partir de las
cristalizaciones de metil etil cetona con la adición de diepóxido
al (a) 0%, (b) 1%, (c) 3% y (d) 5%. Las intensidades de los picos se
han normalizado para facilitar la comparación. No se detectó forma
H en las muestras secas correspondientes a las cristalizaciones de
metil etil cetona con niveles de adición del 0 y del 1%. Se detectó
forma H en las muestras secas correspondientes a las
cristalizaciones de metil etil cetona con niveles de adición del 3 y
del 5%. El área del pico de difracción de la forma H a
aproximadamente 12,1 grados dos theta y el contenido estimado de
forma H de cada muestra se proporcionan a continuación en la tabla
6C.
| Porcentaje en Peso de | Porcentaje de Peso de | Área del Pico de la | Porcentaje en peso |
| Diepóxido en la Mezcla de | Diepóxido en los Cristales | forma H a 12º | Estimado de |
| Partida de Eplerenona | Resultantes (HPLC) | Dos Theta | forma H |
| 0% | - - - | No Detectado | No Detectado |
| 1% | 0,29% | No Detectado | No Detectado |
| 3% | 0,58% | 1168 | 10% |
| 5% | 1,05% | 4175 | 30% |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostrados en la tabla 6C confirman
que la presencia del diepóxido afecta a la formación de la forma H
durante la desolvatación. Estos resultados indican que el diepóxido
es eficaz induciendo la formación de eplerenona en forma H cuando se
incorpora en y/o se adsorbe en los cristales de solvato de metil
etil cetona.
Se repitió el experimento de adición de diepóxido
al 3% para analizar el impacto de la forma de preparación sobre la
cantidad de forma H formada durante la desolvatación. En este
experimento, el solvato de metil etil cetona obtenido en la
cristalización con adición se dividió en dos porciones. La primera
porción de dejó sin tratar mientras que la segunda porción se
trituró ligeramente en un mortero para inducir un mayor niveles de
defectos en los cristales. Las dos porciones se secaron a 100ºC
durante una hora a presión ambiente. Los sólidos secos se analizaron
por XPRD. En la fig. 12 se proporcionan los patrones de XPRD para
los sólidos secos formados a partir de las cristalizaciones con la
adición de diepóxido al 3% (a) sin pulverizar el solvato antes de
secar, y (b) pulverizando el solvato antes de secar. Los patrones
de XPRD indicaron una mayor cantidad de forma H en la muestra
triturada en relación con la muestra no triturada. Estos resultados
sugieren que las condiciones en las que el solvato de metil etil
cetona se aísla y se manipula pueden afectar a la forma cristalina
que se obtiene como resultado de la
desolvatación.
desolvatación.
La fig. 13 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de la torta húmeda (solvato de metil etil cetona)
obtenida con cristalizaciones de metil etil cetona con la adición
de 11,12-epóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 5% y (d)
10%. Las intensidades de los picos se han normalizado para
facilitar la comparación. No hay picos característicos de forma H o
del 11,12-epóxido en los patrones de difracción.
Los patrones son característicos del solvato de metil etil cetona de
eplerenona.
La fig. 14 muestra los patrones de difracción de
rayos X en polvo de los sólidos secos obtenidos con
cristalizaciones de metil etil cetona con la adición de
11,12-epóxido al (a) 0%, (b) 1%, (c) 5% y (d) 10%.
Las intensidades de los picos se han normalizado para facilitar la
comparación. No se detectó forma H en las muestras secas
correspondientes a las cristalizaciones de metil etil cetona con
niveles de adición del 0, 1% y 5%. Se detectó forma H en las
muestras secas correspondientes a las cristalizaciones de metil
etil cetona con niveles de adición del 10%. El área del pico de
difracción de la forma H a aproximadamente 12,1 grados dos theta y
el contenido estimado de forma H de cada muestra se proporcionan a
continuación en la tabla 6D.
| Porcentaje en Peso de | Porcentaje en Peso de | Área del Pico de | Porcentaje en |
| 11,12-Epóxido en la Mezcla | 11,12-Epóxido en los | la forma H a 12º | Peso Estimado de |
| de Partida de Eplerenona | Cristales Resultantes | Dos Theta | forma H |
| (HPLC) | |||
| 0% | No Disponible | No Detectada | No Detectado |
| 1% | No Disponible | No Detectada | No Detectado |
| 5% | No Disponible | No Detectada | No Detectado |
| 10% | No Disponible | 1541 | 10-15% |
Los resultados mostrados en la tabla 6D confirman
que la presencia del 11,12-epóxido afecta a la
formación de la forma H durante la desolvatación. El porcentaje de
impureza en la cristalización de la metil etil cetona que se
necesita para inducir la formación de eplerenona en forma H parece
ser mayor para el 11,12-epóxido que para el
diepóxido.
Se realizaron los siguientes cuatro experimentos
que analizan el efecto de la cristalización y el secado sobre la
forma final del cristal: (i) cristalización en metil etil cetona de
eplerenona (diseño estadístico 2^{3} + 3 del experimento), (ii)
cristalización de residuo del agua madre de baja calidad, (iii)
cristalización de eplerenona de alta pureza con siembra de forma H y
(iv) cristalización de eplerenona de baja pureza con siembra de
forma L. Las variables en el diseño de los experimentos incluían la
velocidad de enfriamiento, el nivel de pureza del material de
partida, y la temperatura de punto final de cristalización. Para
los propósitos de este ejemplo, la eplerenona de alta pureza se
definió como eplerenona ultra-pura triturada (los
análisis de HPLC demostraron que este material tenía una pureza del
100,8%) y la eplerenona de baja pureza se definió como eplerenona
con una pureza del 89%. Para preparar la eplerenona de baja pureza,
se analizaron y mezclaron aguas madre destiladas del proceso de la
preparación de eplerenona para producir un material que constaba de
un 61,1% de eplerenona, un 12,8% de diepóxido y un 7,6% de
11,12-epóxido. Después, este material se mezcló con
una cantidad suficiente de eplerenona de alta pureza para dar la
eplerenona al 89%.
En el experimento de cristalización en metil etil
cetona, todos los ensayos se realizaron usando 60 g de eplerenona
de alta pureza. El punto final alto se definió como 45ºC y el punto
final bajo se definió como 5ºC. La velocidad de enfriamiento alta se
definió como enfriamiento a 3ºC/minuto y la velocidad de
enfriamiento baja se definió como enfriamiento a 0,1ºC/minuto. Los
puntos medios fueron enfriamiento a 1,5ºC/minuto, eplerenona pura al
94,5% y un punto final de 25ºC.
Después de una lectura basal con el FTIR, se
introdujeron 250 ml de metil etil cetona en un reactor de 1 l
Mettler RC-1, MP10 y se agitaron a 100 rpm. Después
de varias exploraciones, se introdujo eplerenona en el reactor
seguida de 470 ml más de metil etil cetona. La agitación se
incrementó a 500 rpm para suspender los sólidos y la temperatura del
lote se aumentó a 80ºC. La temperatura del lote se mantuvo a 80ºC
para asegurar la disolución de la eplerenona. En la solución
transparente resultante generalmente se podían ver motas blancas y
negras. Después, la temperatura del lote se redujo progresivamente
a la velocidad deseada hasta el punto final deseado, donde se
mantuvo durante una hora antes de traspasarse a un matraz de
transferencia y filtrarse. Después, el reactor de vacío, el matraz
de transferencia y la torta se lavaron con 120 ml de metil etil
cetona. Una vez que el lavado había pasado a través de la torta, se
interrumpió. Se secaron aproximadamente 10 g de cada torta húmeda
en un horno de vacío en condiciones nominales de 75ºC con una ligera
extracción de nitrógeno. En los experimentos "alto, alto,
alto" y "bajo, bajo, bajo" descritos a continuación, el
secado en lecho fluido se realizó en condiciones altas y bajas. El
secado alto en lecho fluido se definió como 100ºC con una potencia
de ventilador de "4" mientras que el secado bajo en lecho
fluido se definió como 40ºC con una potencia de ventilador de
"1".
En el experimento de cristalización de residuo de
las aguas madre de baja calidad, se introdujeron 60 g del material
con una pureza del 61,1% y 720 ml de metil etil cetona directamente
en un reactor de 1 l Mettler RC-1, MP10. El material
con una pureza del 61,1% no se mezcló con eplerenona al alta pureza
antes de introducirse en el reactor. La mezcla resultante se calentó
a 80ºC y era una suspensión opaca a esta temperatura. La
cristalización se continuó y la mezcla se filtró a 45ºC en
condiciones de enfriamiento rápido.
En el experimento de siembra de forma H, se
introdujeron 60 g del material de eplerenona pura (100,8%) y 720 ml
de metil etil cetona directamente en un reactor de 1 l Mettler
RC-1, MP10. La mezcla se calentó a 80ºC y después se
enfrió a 25ºC a una velocidad de 1,5ºC/minuto. Cuando la solución
se había enfriado a 62ºC, se sembró con 3 g de cristales de forma H
en fase pura para iniciar la cristalización. Los cristales
seminales de forma H se prepararon por el proceso de digestión
descrito más adelante en el ejemplo 13.
En el experimento de siembra de forma L, se
introdujeron 66,6 g de eplerenona al 89,3% (preparada mezclando
48,3 g de eplerenona al 100% con 18,3 g de eplerenona al 6,1,1%) y
720 ml de metil etil cetona en un reactor de 1l Mettler
RC-1, MP10. La mezcla se calentó a 80ºC y después
se enfrió a 25ºC a una velocidad de 1,5ºC/minuto. Cuando la solución
se había enfriado a 63ºC, se sembró con 3 g de cristales de forma H
en fase pura para iniciar la cristalización. Los cristales
seminales de forma L se prepararon por los procesos de
cristalización y desolvatación descritos anteriormente en el
ejemplo 5.
Los resultados de los experimentos se presentan
en la tabla 7A. En el experimento de cristalización n+1, sólo se
detectó forma H en los experimentos que empleaban eplerenona de
baja pureza en los que el producto contenía el diepóxido. También se
observaron altos niveles de diepóxido en el producto final con
mayores velocidades de enfriamiento.
El experimento de cristalización de residuo de
aguas madre de baja calidad produjo un material de baja calidad que
parecía ser una mezcla del diepóxido y forma H al analizarse por
difracción de rayos X en polvo.
El experimento de siembra de forma H (en el que
se sembró eplerenona de alta pureza con forma H) produjo un
producto que constaba de un 77% de forma H basándose en análisis de
difracción de rayos X en polvo, pero estaba compuesto totalmente de
forma H según la DSC. Sin embargo, no se había ensayado la
linealidad del modelo de difracción de rayos X en polvo por encima
de aproximadamente 15% de forma H. Este fue el único experimento de
los cuatro experimentos de este ejemplo en el que se creó forma H
en ausencia del diepóxido.
El experimento de siembra de forma L (en el que
se sembró eplerenona de baja pureza con forma L) produjo un
producto que era forma L en su totalidad.
Los datos obtenidos del secado alto en lecho
fluido de la eplerenona parecía corresponder a los datos obtenidos
al secado en el horno de vacío. Los secados bajos en lecho fluido
produjeron resultados que diferían de los del secado en horno de
vacío.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la fig. 15 se muestra un gráfico de cubos de
la pureza del producto, la pureza del material de partida, la
velocidad de enfriamiento y la temperatura de punto final basándose
en los datos presentados en la tabla 7A. El gráfico de cubos sugiere
que el uso de un material de mayor pureza al inicio de la
cristalización generará un producto de mayor pureza. La temperatura
en el punto final de la cristalización no parece afectar en gran
medida a la pureza del producto. Sin embargo, la velocidad de
enfriamiento parece tener efecto obteniéndose un producto
ligeramente menos puro como resultado de una mayor velocidad de
enfriamiento. De hecho, el nivel de diepóxido fue generalmente mayor
con velocidades de enfriamiento más altas.
La fig. 16 muestra un gráfico seminormal
preparado usando los resultados del gráfico de cubos para
determinar las variables con un efecto estadísticamente
significativo sobre la pureza del producto, si hay alguna. La
pureza del material de partida tenía el mayor efecto
estadísticamente significativo sobre la pureza del producto, aunque
la velocidad de enfriamiento y la interacción entre la velocidad de
enfriamiento y la pureza del material de partida también se
consideraron efectos estadísticamente significativos.
La fig. 17 muestra un gráfico de interacción
basado en estos resultados que muestra la interacción entre la
pureza del material de partida y la velocidad de refrigeración sobre
la pureza del producto. Con la eplerenona de alta pureza (material
de partida de eplerenona al 100,8%), la velocidad de enfriamiento
parece tener un efecto pequeño o nulo sobre la pureza final. Sin
embargo, con la eplerenona de baja pureza (material de partida de
eplerenona al 83,3%), la pureza del producto se reduce según
aumenta la velocidad de enfriamiento. Este resultado sugiere que en
las cristalizaciones de eplerenona realizadas a mayores velocidades
de enfriamiento cristalizan más impurezas.
En la fig. 18 se muestra un gráfico de cubos de
la fracción en peso de forma H, la pureza del material de partida,
la velocidad de refrigeración y la temperatura de punto final
basado en los datos presentados en la tabla 7A. El gráfico de cubos
sugiere que el uso de una eplerenona de mayor pureza al inicio de
la cristalización producirá una menor cantidad de forma H. La
temperatura de punto final de cristalización también parece tener un
efecto sobre la forma del producto final. La velocidad de
enfriamiento no parece afectar en gran medida a la formación de la
forma H, aunque se puede obtener algo de forma H como resultado de
un enfriamiento más rápido a la temperatura de punto final inferior
en presencia de impurezas.
La fig. 19 muestra un gráfico seminormal
preparado usando los resultados del gráfico de cubos para
determinar las variables con un efecto estadísticamente
significativo sobre la cantidad de forma H en el material final, si
hay alguna. La pureza del material de partida, la temperatura de
punto final de la cristalización y la interacción entre las dos
variables se consideraron efectos estadísticamente
significativos.
La fig. 20 es un gráfico de interacción basado en
estos resultados y que muestra la interacción entre la pureza del
material de partida y la temperatura de punto final sobre el
contenido final de forma H. Con la eplerenona de alta pureza
(material de partida de eplerenona al 100,8%) la temperatura de
punto final parece tener poco efecto sobre el contenido final de
forma H. No se obtuvo forma H en ningún caso con la eplerenona
pura. Sin embargo, con la eplerenona de baja pureza (material de
partida de eplerenona al 89,3%) había forma H en ambos casos, con
cantidades significativamente mayores de forma H a mayores
temperaturas de punto final.
La tabla 7B presenta la fracción en peso de forma
H medida en materiales secos usando un lecho fluido
(LAB-LINE/P.R.L. Hi-Speed Fluid Bed
Dryer, Lab-Line Instruments, Inc.) o un horno de
vacío (Baxter Scientific Products Vacuum Drying Oven, Modelo
DP-32). Se observó un contenido de forma H similar
para materiales comparables secados en el lecho fluido alto o en el
horno de vacío. Sin embargo, se observó una diferencia entre
materiales comparables secados en el lecho fluido bajo en relación
con el horno de vacío.
| Velocidad de Enfriamiento | Punto Final | Nivel de Impurezas | Tipo de Secado | Porcentaje en Peso |
| de Forma H | ||||
| Alto | Alto | Alto | Horno de Vacío | 29% |
| Alto | Alto | Alto | Lecho Fluido Alto | 25% |
| Alto | Alto | Alto | Lecho Fluido Bajo | 4,7% |
| Bajo | Bajo | Bajo | Horno de Vacío | ND |
| Bajo | Bajo | Bajo | Lecho Fluido Alto | ND |
| Bajo | Bajo | Bajo | Lecho Fluido Bajo | 5,5% |
Se combinó eplerenona en forma H (10 g) con 80 ml
de metil etil cetona. La mezcla se calentó a reflujo (79ºC) y se
agitó a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos.
Después, la suspensión resultante se enfrió con un protocolo de
puntos de retención por etapas manteniendo la suspensión a 65ºC,
50ºC, 35ºC y 25ºC durante aproximadamente 90 minutos a cada
temperatura. La suspensión se filtró y se aclaró con aproximadamente
20 ml de metil etil cetona. El sólido aislado se secó inicialmente
en el filtro y después en un horno de vacío a
40-50ºC. El secado se completó en un horno de vacío
a 90-100ºC. El sólido desolvatado se obtuvo con una
recuperación del 82%. Los análisis por XPRD, MIR y DSC confirmaron
que el sólido tenía una estructura cristalina de forma L.
Se combinó eplerenona de baja pureza (24,6 g; 64%
en peso analizado por HPLC) con 126 ml de etanol 3A. La suspensión
se calentó a reflujo y se retiró el destilado. Se añadieron
simultáneamente 126 ml de etanol 3A mientras se retiraban 126 ml de
disolvente por destilación atmosférica. Después de completar el
intercambio de disolvente, la mezcla se enfrió a 25ºC y se agitó
durante una hora. El sólido se filtró y se aclaró con etanol 3A. El
sólido se secó al aire para dar el solvato de etanol. El solvato se
secó adicionalmente en un horno de vacío a 90-100ºC
durante seis horas para obtener 14,9 g de eplerenona en Forma
H.
En un proceso de digestión alternativo, se
digirió 1 gramo de eplerenona de baja pureza (con una pureza de
aproximadamente el 65%) en 4 ml de metil etil cetona durante 2
horas.
Después de las dos horas, la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Una vez fría, el material sólido se
recogió por filtración al vacío y se determinó que era solvato de
metil etil cetona por análisis de XPRD. El sólido se secó a 100ºC
durante 30 a 60 minutos. Se determinó que los sólidos secos eran
Forma H pura por XPRD.
Se digirió eplerenona de alta pureza (1 g) con 8
ml de etanol durante aproximadamente dos horas. Después, la
solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se
recogieron por filtración al vacío. El análisis de los sólidos por
XPRD inmediatamente después de la filtración indicó que los sólidos
eran un solvato (presumiblemente el solvato de etanol). Los sólidos
se secaron posteriormente a 100ºC a presión atmosférica durante 30
minutos. El sólido seco se analizó por XPRD y se determinó que era
principalmente forma L (no se detectó forma H).
Se digirió eplerenona de alta pureza (1 g) en 4
ml de metil etil cetona durante 2 horas. Después de las dos horas,
la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos
se recogieron por filtración al vacío. El sólido se analizó
inmediatamente por XPRD y se determinó que era un solvato de
eplerenona (presumiblemente el solvato de metil etil cetona). El
solvato se secó posteriormente a 100ºC a presión atmosférica
durante 30 a 60 minutos. El sólido seco se analizó por XPRD y se
determinó que era principalmente forma L sin picos de difracción de
forma H.
Procedimiento
A
Se disolvió eplerenona (2,5 g) en acetato de
etilo calentando a 75ºC. Una vez disuelta la eplerenona, la
solución se mantuvo a 75ºC durante 30 minutos para asegurar que se
completaba la disolución. Después, la solución se enfrió a 1ºC/min
hasta 13ºC. Una vez alcanzados los 13ºC, la suspensión se dejó en
agitación durante dos horas a 750 rpm con un agitador superior. Los
cristales se recogieron por filtración al vacío y se secaron en un
horno de vacío a 40ºC durante una hora. El patrón de XPRD y el
termograma de DSC del sólido eran característicos de la eplerenona
en forma L. En análisis termogravimétrico (TGA) del sólido indicó
que no se había perdido nada del peso del sólido hasta los
200ºC.
Procedimiento
B
En un procedimiento alternativo, se disolvieron 2
g de eplerenona en 350 ml de acetonitrilo/agua 15/85% calentando en
una placa caliente con agitación magnética. Una vez disuelta la
eplerenona, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente
durante una noche con agitación magnética. El sólido resultante se
recogió por filtración al vacío. Los cristales eran birrefringentes
y tenían un hábito cristalino triangular semejante a una placa. El
sólido tenía un XPRD y DSC característicos de la eplerenona en
forma L. El TGA indicó que no se producía pérdida de peso hasta los
200ºC.
Procedimiento
C
En un procedimiento alternativo, se introdujeron
640 mg de eplerenona en un matraz de 50 ml con 20 ml de etil
benceno. La suspensión resultante se calentó a 116ºC y se convirtió
en una solución transparente. La solución transparente se enfrió a
25ºC durante 30 minutos. La nucleación comenzó a 84ºC durante el
período de enfriamiento. Los sólidos resultantes se filtraron de la
solución y se secaron al aire para dar 530 mg de sólidos
(recuperación del 83%). La microscopía de fase caliente y el
análisis de XPRD confirmaron que los sólidos eran cristales de
forma L.
Procedimiento
D
En un procedimiento alternativo, se añadieron
1,55 g de eplerenona a 2,0 ml de nitrobenceno y la mezcla se
calentó a 200ºC. La suspensión resultante se agitó durante una
noche a 200ºC. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente
(convección de aire natural) al día siguiente y se aisló el sólido.
Se determinó que el sólido era eplerenona en forma L por XPRD y
microscopía de luz polarizada.
Procedimiento
E
En un procedimiento alternativo, se añadieron 5,0
g de eplerenona (pureza mayor del 99%) a 82 g de metanol (104 ml).
Mientas se agitaba (210 rpm), la solución se calentó a 60ºC y se
mantuvo a esa temperatura durante 20 minutos para asegurar que se
había completado la disolución. Después, la solución se enfrió a
-5ºC a una velocidad de 0,16ºC/minuto con agitación. Los cristales
se recogieron por filtración y se secaron en un horno de vacío a
40ºC durante 20 horas. Se determinó que los sólidos secos eran
eplerenona en forma L pura mediante análisis XPRD y DSC.
Procedimiento
F
En un procedimiento alternativo, se añadieron 6,0
g de eplerenona (solvato de etanol que contenía etanol al 9% y con
una pureza corregida del 95,2%) a 82 g de metanol (104 ml).
Mientras se agitaba (210 rpm), la solución se calentó a 60ºC y se
mantuvo a esa temperatura durante 20 minutos para asegurar la
disolución completa. Después, la solución se enfrió a 50ºC a una
velocidad de 0,14ºC/minuto y después se mantuvo a esa temperatura
durante aproximadamente 2,5 horas. Posteriormente, la solución se
enfrió a -5ºC a una velocidad de 0,13ºC/minuto con agitación. Los
cristales se recogieron por filtración y se secaron en un horno de
vacío a 40ºC durante 16 horas. Se determinó que los sólidos secos
eran eplerenona en forma L pura mediante análisis XPRD y DSC.
Se añadieron 150,5 mg de diepóxido y 2,85 g de
eplerenona a 1,5 ml de nitrobenceno. La mezcla se agitó
magnéticamente a 200ºC durante varias horas. Después, la suspensión
se dejó enfriar a temperatura ambiente por convección de aire
natural. La muestra se secó y se analizó por microscopía de luz
polarizada y XPRD. El análisis de XPRD indicó que la muestra era una
mezcla de forma H y forma L. Los cristales eran translúcidos por
microscopía, indicando que no se había producido desolvatación (ni
la conversión a forma H o forma L).
Se rellenó aproximadamente la mitad de un
recipiente de acero Wig-L-Bug con
aproximadamente 60 g de eplerenona (pureza mayor que el 99,9%). Se
puso una bola de acero y una tapa encima del recipiente de la
muestra y se agitó durante 30 segundos con el aparato
Wig-L-Bug. Se raspó la eplerenona
de la superficie del recipiente
Wig-L-Bug y este recipiente se agitó
durante 30 segundos más. El sólido resultante se analizó por XPRD y
DSC y se determinó que era una mezcla de eplerenona amorfa y
eplerenona cristalina en forma L.
\newpage
Se introdujeron aproximadamente 100 g de
eplerenona bruta en un vaso de precipitados que contenía 400 ml de
agua. La solución se calentó ligeramente durante cinco minutos, y
después se sonicó y se calentó con agitación durante cinco minutos
más. Se filtraron aproximadamente 350 ml de solución de eplerenona
en un matraz de fondo redondo de 1000 ml que contenía 50 ml de agua
de HPLC. La solución se congeló inmediatamente en un baño de hielo
seco/acetona durante un período de tiempo de uno a dos minutos. El
matraz se acopló a un liofilizador Labconco Freezone 4.5 y se secó
durante una noche. Los sólidos del matraz se transfirieron a un
frasco pequeño de color pardo. Se observó una pequeña alícuota con
microscopía de luz polarizada a 10X, 1,25X optimar en aceite de
cargille (1,404) y se observó que era eplerenona amorfa al menos al
95%. Las figuras 21 y 22 muestran el patrón de XPRD y el termograma
de DSC obtenido para la eplerenona amorfa. El pico observado a 39
grados dos theta en la figura 21 es atribuible al recipiente de
muestra de aluminio.
II.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararan comprimidos que contienen dosis de
25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg de eplerenona en forma L y tienen la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | % en Peso del Comprimido | |
| Eplerenona en Forma L | 29,41 | |
| Eplerenona en Forma H | No Detectado | |
| Lactosa Monohidrato (nº 310, NF) | 42,00 | |
| Celulosa Microcristalina (NF, Avicel PH101) | 18,09 | |
| Croscarmelosa sódica (NF, Ac-Di-Sol) | 5,00 | |
| Hidroxipropil metilcelulosa (nº 2910, USP, Pharmacoat 603) | 3,00 | |
| Lauril sulfato sódico (NF) | 1,00 | |
| Talco (USP) | 1,00 | |
| Estearato de Magnesio (NF) | 0,50 | |
| Total | 100,00 |
\newpage
Se preparan cápsulas (cápsula de gelatina dura,
nº 0) que contienen una dosis de 100 mg de eplerenona y tienen la
siguiente composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Eplerenona en Forma L | 90,0 | |
| Eplerenona en Forma H | 10,0 | |
| Lactosa Hidratada (NF) | 231,4 | |
| Celulosa Microcristalina, NF | 45,4 | |
| Talco, USP | 10,0 | |
| Croscarmelosa sódica, NF | 8,0 | |
| Lauril sulfato sódico, NF | 2,0 | |
| Dióxido de Silicio coloidal, NF | 2,0 | |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | |
| Peso Total de Relleno de la Cápsula | 400,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan cápsulas (cápsula de gelatina dura,
nº 0) que contienen una dosis de 200 mg de eplerenona y tienen la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Eplerenona en Forma L | 190,0 | |
| Eplerenona en Forma H | 10,0 | |
| Lactosa Hidratada, NF | 147,8 | |
| Celulosa Microcristalina, NF | 29,0 | |
| Talco, USP | 10,0 | |
| Croscarmelosa sódica, NF | 8,0 | |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | |
| Dióxido de Silicio coloidal, NF | 2,0 | |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | |
| Peso Total de Relleno de la Cápsula | 400,0 |
\newpage
Primero se eliminan los grumos del solvato de
metil etil cetona seco haciéndolo pasar a través de un tamiz de
malla 20 en un Fitzmill. El sólido sin grumos después se tritura
usando un molino de husillo con discos Alpine Hosakawa que funciona
en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración a una velocidad de
alimentación de aproximadamente 250 kg/hora. La trituración produce
eplerenona triturada con un tamaño D_{90} de aproximadamente
65-100 micrómetros.
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la
presente invención pero no deben considerarse limitaciones. Los
procedimientos experimentales usados para generar los datos
mostrados se discuten a continuación con más detalle. Los símbolos y
convenciones usados en estos ejemplos son consistentes con los
usados en la bibliografía farmacológica contemporánea. A menos que
se indique otra cosa, (i) todos los porcentajes dados en estos
ejemplos son porcentajes en peso basados en el peso de la
composición total, (ii) el peso de la composición total de las
cápsulas es el peso total de relleno de la cápsula y no incluye el
peso de la cápsula empleada, y (iii) los comprimidos recubiertos se
recubren con un material de recubrimiento convencional tal como
Opadry White YS-1-18027A y la
fracción en peso del recubrimiento es aproximadamente un 3% del
peso total del comprimido recubierto.
Se preparó un comprimido de liberación inmediata
con dosis de 25 mg (diámetro del comprimido de 7/32'') con la
siguiente composición:
| Ingrediente | % en peso del comprimido | Cantidad (mg) |
| Eplerenona | 29,41 \hskip0,3cm | 25,00 \hskip0,3cm |
| Lactosa Monohidrato (nº 310, NF) | 42,00 \hskip0,3cm | 35,70 \hskip0,3cm |
| Celulosa Microcristalina (NF, Avicel PH101) | 18,09 (7,50% intragranular | |
| más 10,59% extragranular) | 15,38 \hskip0,3cm | |
| Croscarmelosa Sódica (NF, Ac-Di-Sol) | 5,00 | 4,25 |
| Hidroxipropil Metilcelulosa (nº 2910, USP, Pharmacoat 603) | 3,00 | 2,55 |
| Lauril Sulfato Sódico (NF) | 1,00 | 0,85 |
| Talco (USP) | 1,00 | 0,85 |
| Estearato de Magnesio (NF) | 0,50 | 0,42 |
| Total | 100,00 \hskip0,3cm | 85,00 \hskip0,2cm |
| Opadry White YS-1-18027A | 3,00 | 2,55 |
\newpage
Se preparó un comprimido de liberación inmediata
con dosis de 50 mg (diámetro del comprimido de 9/32'') con la
siguiente composición:
| Ingrediente | % en peso del comprimido | Cantidad (mg) |
| Eplerenona | 29,41 \hskip0,3cm | 50,00 \hskip0,3cm |
| Lactosa Monohidrato (nº 310, NF) | 42,00 \hskip0,3cm | 71,40 \hskip0,3cm |
| Celulosa microcristalina (NF, Avicel PH101) | 18,09 (7,50% intragranular | 30,75 \hskip0,3cm |
| más 10,59% extragranular) | ||
| Croscarmelosa Sódica (NF, Ac-Di-Sol) | 5,00 | 8,50 |
| Hidroxipropil Metilcelulosa (nº 2910, USP, Pharmacoat 603) | 3,00 | 5,10 |
| Lauril Sulfato Sódico (NF) | 1,00 | 1,70 |
| Talco (USP) | 1,00 | 1,70 |
| Estearato de Magnesio (NF) | 0,50 | 0,85 |
| Total | 100,00 \hskip0,3cm | 170,00 \hskip0,3cm |
| Opadry White YS-1-18027A | 3,00 | 5,10 |
Se preparó un comprimido de liberación inmediata
con dosis de 100 mg (diámetro del comprimido de 12/32'') con la
siguiente composición:
| Ingrediente | % en peso del comprimido | Cantidad (mg) |
| Eplerenona | 29,41 \hskip0,3cm | 100,00 \hskip0,2cm |
| Lactosa Monohidrato (nº 310, NF) | 42,00 \hskip0,3cm | 142,80 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina (NF, Avicel PH101) | 18,09 (7,50% intragranular | 61,50 \hskip0,2cm |
| más 10,59% extragranular) | ||
| Croscarmelosa Sódica (NF, Ac-Di-Sol) | 5,00 | 17,00 \hskip0,2cm |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (nº 2910, USP, Pharmacoat 603) | 3,00 | 10,20 \hskip0,2cm |
| Lauril Sulfato Sódico (NF) | 1,00 | 3,40 |
| Talco (USP) | 1,00 | 3,40 |
| Estearato de Magnesio (NF) | 0,50 | 1,70 |
| Total | 100,00 \hskip0,3cm | 340,00 \hskip0,2cm |
| Opadry White YS-1-18027A | 3,00 | 10,20 |
Se preparó una formulación de cápsula de
liberación inmediata con dosis de 10 mg con la siguiente
composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Cantidad representativa de lote (kg) |
| Eplerenona | 10,0 \hskip0,3cm | 1,00 |
| Lactosa Hidratada, NF | 306,8 \hskip0,3cm | 30,68 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina, NF | 60,0 \hskip0,3cm | 6,00 |
| Talco, USP | 10,0 \hskip0,3cm | 1,00 |
| Croscarmelosa Sódica, NF | 8,0 | 0,80 |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | 0,20 |
| Dióxido de Silicio Coloidal, NF | 2,0 | 0,20 |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | 0,12 |
| Peso Total de Relleno de la Cápsula | 400,0 \hskip0,3cm | 40,00 \hskip0,2cm |
| Cápsula de Gelatina Dura nº 0, Blanco Opaco | 1 Cápsula | 100,000 Cápsulas |
Se preparó una formulación de cápsula de
liberación inmediata con dosis de 25 mg con la siguiente
composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Cantidad representativa de lote (kg) |
| Eplerenona | 25,0 | 2,50 |
| Lactosa Hidratada, NF | 294,1 \hskip0,3cm | 29,41 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina, NF | 57,7 | 5,77 |
| Talco, USP | 10,0 | 1,00 |
| Croscarmelosa Sódica, NF | 8,0 | 0,80 |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | 0,20 |
| Dióxido de Silicio Coloidal, NF | 2,0 | 0,20 |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | 0,12 |
| Peso Total de Relleno de la Cápsula | 400,0 \hskip0,3cm | 40,00 \hskip0,2cm |
| Cápsula de Gelatina Dura nº 0, Blanco Opaco | 1 Cápsula | 100,000 Cápsulas |
Se preparó una formulación de cápsula de
liberación inmediata con dosis de 50 mg con la siguiente
composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Cantidad representativa de lote (kg) |
| Eplerenona | 50,0 \hskip0,2cm | 5,00 |
| Lactosa Hidratada, NF | 273,2 \hskip0,3cm | 27,32 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina, NF | 53,6 \hskip0,2cm | 5,36 |
| Talco, USP | 10,0 \hskip0,2cm | 1,00 |
| Croscarmelosa Sódica, NF | 8,0 | 0,80 |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | 0,20 |
| Dióxido de Silicio Coloidal, NF | 2,0 | 0,20 |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | 0,12 |
| Peso Total de Relleno de la Cápsula | 400,0 \hskip0,3cm | 40,00 \hskip0,2cm |
| Cápsula de Gelatina Dura nº 0, Blanco Opaco | 1 Cápsula | 100,000 Cápsulas |
Se preparó una formulación de cápsula de
liberación inmediata con dosis de 100 mg con la siguiente
composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Cantidad representativa de lote (kg) |
| Eplerenona | 100,0 \hskip0,3cm | 10,00 \hskip0,2cm |
| Lactosa Hidratada, NF | 231,4 \hskip0,3cm | 23,14 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina, NF | 45,4 \hskip0,2cm | 4,54 |
| Talco, USP | 10,0 \hskip0,2cm | 1,00 |
| Croscarmelosa Sódica, NF | 8,0 | 0,80 |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | 0,20 |
| Dióxido de Silicio Coloidal, NF | 2,0 | 0,20 |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | 0,12 |
| Peso total de relleno de la cápsula | 400,0 \hskip0,3cm | 40,00 \hskip0,2cm |
| Cápsula de Gelatina Dura nº 0, Blanco Opaco | 1 Cápsula | 100,000 Cápsulas |
Se preparó una formulación de cápsula de
liberación inmediata con dosis de 200 mg con la siguiente
composición:
| Ingrediente | Cantidad (mg) | Cantidad representativa de lote (kg) |
| Eplerenona | 200,0 \hskip0,3cm | 20,00 \hskip0,2cm |
| Lactosa Hidratada, NF | 147,8 \hskip0,3cm | 14,78 \hskip0,2cm |
| Celulosa microcristalina, NF | 29,0 \hskip0,2cm | 2,90 |
| Talco, USP | 10,0 \hskip0,2cm | 1,00 |
| Croscarmelosa Sódica, NF | 8,0 | 0,80 |
| Lauril Sulfato Sódico, NF | 2,0 | 0,20 |
| Dióxido de Silicio Coloidal, NF | 2,0 | 0,20 |
| Estearato de Magnesio, NF | 1,2 | 0,12 |
| Peso total de relleno de la cápsula | 400,0 \hskip0,3cm | 40,00 \hskip0,2cm |
| Cápsula de Gelatina Dura nº 0, Blanco Opaco | 1 cápsula | 100,000 Cápsulas |
Se evaluó una terapia de combinación de inhibidor
de ACE, eplerenona y furosemida en seres humanos como se describe
en los siguientes ensayos clínicos.
Éste fue un ensayo aleatorio, doble ciego,
multicéntrico, controlado con placebo y fármaco activo, de grupos
paralelos que evalúa cuatro dosis diferentes diarias de eplerenona
en comparación con el placebo. Se administró una dosis de 25 mg de
espironolactona una vez al día como control activo. El período de
tratamiento doble ciego tuvo una duración de 12 semanas. El diagrama
del estudio se muestra en la figura 23.
Se asignaron aleatoriamente un total de 321
sujetos al período de tratamiento doble ciego. Este tamaño de
muestra proporcionó una potencia del 90% a un nivel de significado
bilateral del 5% para detectar una diferencia media de 7\dagger
nmol/día en la aldosterona en orina.
Para ser admitidos en este estudio los candidatos
deben satisfacer los siguientes criterios:
1. El paciente era un hombre o mujer = 18 años.
Las mujeres eran post-menopáusicas, se habían
sometido a una esterilización quirúrgica o usaban anticonceptivos
eficaces de tipo barrera.
2. El paciente tenía todas las siguientes
evidencias de insuficiencia cardíaca sintomática: 1) fracción de
expulsión = 40% (basándose en ventriculografía de contraste,
exploración con radionúclidos o ecocardiografía) en los 6 meses
anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio; 2) una
historia de clasificación funcional NYHA III o IV en los 6 meses
anteriores a la entrada en el estudio; y 3) una clasificación
funcional NYHA de II-IV en el momento de la entrada
en el estudio.
3. El paciente estaba recibiendo y continuará
recibiendo la siguiente terapia en el momento de la entrada en el
estudio: a) un diurético de asa cuya dosis no se cambia durante las
dos semanas anteriores a la primera dosis de la medicación del
estudio; y b) un inhibidor de ACE cuya dosis no se cambia durante
un mes antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
4. Si el paciente estaba en una terapia con
digitalis, la terapia se inició al menos tres meses antes de la
entrada en el estudio y la dosis no se cambió durante el mes previo
a la primera dosis de la medicación del estudio.
5. El potasio en suero del paciente era < 5
mEq/l.
6. La presión sanguínea sistólica del paciente en
posición sentada era > 90 mmHg.
7. El paciente ha proporcionado su consentimiento
por escrito en presencia de testigos antes de los procedimientos de
diagnóstico y la administración de la primera dosis de la
medicación del estudio.
Un candidato quedaría excluido de este estudio si
cumpliera cualquiera de los criterios enumerados a
continuación:
1. Mujeres fértiles que no usan anticonceptivos o
usan medidas anticonceptivas orales o de depósito (hormonales).
2. El paciente tenía una enfermedad aguda
amenazadora para la vida (incluyendo pacientes con un
cardioverter/desfibrilador automático implantable) o insuficiencia
hepática primaria.
3. El paciente se había sometido a un transplante
de corazón o estaba en lista de espera para cirugía de transplante
de corazón.
4. El paciente tenía una enfermedad valvular
hemodinámicamente significativa. El paciente con enfermedad
valvular corregida quirúrgicamente era seleccionable.
5. El paciente había sufrido un infarto de
miocardio o había experimentado angioplastia coronaria o cirugía de
bypass en los tres meses anteriores a la primera dosis de la
medicación del estudio.
6. El paciente tenía angina inestable.
7. El paciente tenía una presión sanguínea
sistólica > 160 tmmHg o diastólica > 95 tmmHg, tomadas en
posición sentada.
8. El paciente tenía una enfermedad renal
intrínseca (definida como una concentración de creatinina en suero
> 180 Fmol/l o > 2,0 mg/dl).
9. El paciente tenía diabetes no controlada
definida como un nivel de azúcar en sangre en ayunas > 200
tmg/l, diabetes dependiente de insulina o cualquier otro trastorno
endocrino no controlado.
10. El paciente tenía una malignidad activa de
cualquier tipo, o una historia de malignidad. (Los pacientes con
historia de carcinoma de células basales que se había eliminado
quirúrgicamente eran seleccionables. Los pacientes con historias de
otras malignidades eliminadas quirúrgicamente o curadas de otra
forma y que no mostraban evidencia de recurrencia durante al menos
los cinco años previos a la entrada en el estudio también eran
seleccionables).
11. Las medidas de enzimas hepáticas (SGOT, SGPT,
GTT) del paciente eran >1,5 x por encima del límite normal.
12. El paciente tenía otras anormalidades
clínicamente significativas en los valores de hematología o
bioquímica.
13. El paciente recibía suplementos de potasio, o
terapia antiarrítmica (excepto amiodarona). La administración de
fármacos se interrumpió al menos un período de tiempo igual a 5
veces la vida media del fármaco antes de la visita inicial y los
suplementos de potasio al menos 48 horas antes.
14. El paciente había recibido un diurético de
ahorro de potasio en el mes anterior a la primera dosis de la
medicación del estudio.
15. El paciente recibía regularmente en el
momento de la entrada en el estudio cualquiera de los siguientes
fármacos: a) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo
aspirina > 300 mg/día), b) esteroides, c) agonistas o
antagonistas de dopamina, d) heparina o e) \daggerinsulina
16. El paciente había recibido cualquier
medicación de investigación en los 30 días anteriores a la
medicación del estudio o tiene programada la administración de un
fármaco de investigación distinto al del estudio durante el curso
de este estudio.
17. El paciente tenía hipersensibilidad conocida
a la eplerenona, espironolactona o compuestos relacionados.
18. El paciente había sido admitido previamente
en este estudio.
Los pacientes se asignaron, en el orden de
entrada, para recibir el régimen de dosificación de 12 semanas de
25 mg/día de eplerenona, 25 mg BID, 50 mg una vez al día, 100 mg una
vez al día, 25 de espironolactona una vez al día o placebo, de
acuerdo con un programa de aleatorización generado por ordenador
preparado en Searle antes del comienzo del estudio. La
aleatorización fue 1:1 para todos los grupos. A los pacientes se
les asignó un número de estudio en la visita inicial.
Los suministros de los fármacos de investigación
fueron suministrados por Searle y constan de los siguientes:
- -
- cápsulas que contienen eplerenona en dosis de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg, todas idénticas en aspecto,
- -
- cápsulas de placebo, idénticas en aspecto a las cápsulas de eplerenona,
- -
- comprimidos que contienen espironolactona en dosis de 25 mg,
- -
- comprimidos de placebo, idénticos en aspecto a los comprimidos de espironolactona.
Se proporcionó nueva medicación del estudio en la
visita inicial y en las visitas de las semanas 2, 4 y 8.
La medicación del estudio se administró
independientemente de las horas de las comidas. La dosis de la
mañana se tomó entre las 6:00 am y las 10:00 am, después de
levantarse. La dosis de la tarde se tomó 12 horas después.
En todos los períodos de dosificación, se
instruyó a los pacientes para que tomaran una cápsula del frasco 1
y un comprimido del frasco 2 por la mañana, después de levantarse, y
para que tomaran una cápsula del frasco 3 doce horas después por la
tarde. Si se omitía una dosis, el paciente no tomaba una dosis
doble al día siguiente. Sin embargo, una dosis omitida se podía
tomar antes del final del día, si se mantenía un intervalo de al
menos ocho horas entre las dos dosis diarias. Solo se tomaban dos
dosis, una por la mañana y otra por la tarde, en un día. Se
recomendó a los pacientes tomar la medicación del estudio a las
mismas horas cada día.
Se obtuvo un consentimiento informado por escrito
antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el
estudio.
\bullet El historial médico se obtuvo no más de
dos semanas antes del inicio del tratamiento doble ciego. El
historial médico incluía preguntas específicas para permitir la
identificación inicial de una enfermedad cardíaca subyacente que
pudiera conducir al síndrome de CHF, y para identificar la duración
y el curso clínico de la CHF antes de la admisión en el ensayo.
\bullet También se realizó un examen físico
durante el período de pretratamiento.
\bullet Peso corporal y constantes vitales
incluyendo el ritmo cardíaco y la presión sanguínea en posición
sentada por medio de un manguito (esfigmomanómetro).
\bullet La medida de la Fracción de Expulsión
(EF) realizada en los seis meses previos al estudio era aceptable.
Si no se disponía de una EF en los seis meses anteriores, se realizó
para confirmar una EF = 40%.
\bullet Se determinó la Clasificación NYHA
funcional.
\bullet Se realizó un ECG
(12-derivaciones) siempre después de tomar las
medidas de presión sanguínea, ritmo cardíaco y temperatura.
Los criterios de admisión/exclusión se
revisaron y se usaron para determinar la elegibilidad potencial de
cada paciente para el estudio.
Se realizaron ensayos clínicos de laboratorio en
ayunas (sangre y orina) de los siguientes análisis.
| Glóbulos Blancos con Diferencial | Recuento de Plaquetas |
| Glóbulos Rojos | Hematocrito |
| Hemoglobina |
\vskip1.000000\baselineskip
| Sodio indirecto | Bilirrubina total/directa y |
| Potasio | Ácido Úrico |
| Cloruro | Glucosa |
| Calcio | Fosfatasa Alcalina |
| Magnesio | Glutamil Transferasa (CGT) |
| Fosfato (inorgánico) | SGOT (AST) |
| Urea (BUN) | SGPT (ALT) |
| Creatinina | LDH |
| Proteínas totales | Creatina Quinasa (CK) |
| Albúmina | Triglicéridos del Colesterol |
\vskip1.000000\baselineskip
| pH | Glucosa |
| Gravedad Específica | Cetonas |
| Proteínas | Sangre |
\vskip1.000000\baselineskip
La clasificación actual funcional de la NYHA de
los pacientes se determinó en visitas seleccionadas a lo largo del
estudio. En la evaluación de la clase funcional de los pacientes se
usó la siguiente clasificación:
Clase I: Sin síntomas con actividad física
normal.
Clase II: Síntomas con actividad física normal
pero no en reposo.
Clase III: Síntomas con menos actividad física
que la normal pero no en reposo.
Clase IV: Presencia de síntomas en reposo.
Se uso un sistema de puntuación para determinar
la retención real de sodio en cada paciente. El sistema de
puntuación se muestra en la tabla 15.
| Parámetro | Valor | Evaluación |
| Estertor | 0 | ausente |
| 1 | en 1/3 inferior de los pulmones | |
| 2 | en 2/3 inferiores de los pulmones | |
| 3 | en todos los fluidos de los pulmones | |
| Edema Periférico Depresible | 0 | ausente |
| 1 | indicios | |
| 2 | limitado a los tobillos | |
| 3 | no limitado a los tobillos | |
| 4 | anasarca | |
| Cambio en Peso | -1 | reducido |
| 0 | sin cambios | |
| 1 | aumentado | |
| Hepatomegalia | 0 | ausente |
| 1 | presente | |
| Galope S3 | 0 | ausente |
| 1 | presente | |
| Aumento de Presión Venosa de la Yugular (JVP) | 0 | ausente |
| 1 | presente |
La suma de todos los valores fue el valor de la
retención de sodio del paciente. El intervalo de valores posibles
es de -1 a 11.
Se inició la recogida de orina de 24 horas dos
días antes a las visitas del Día 0, Semana 12 y Semana 16. Se midió
el volumen de orina y la duración de la recogida y en las muestras
se analizó lo siguiente:
1. Sodio
2. Potasio
3. Aldosterona
Posteriormente, se determinó la velocidad de
excreción de sodio de 24 horas y la relación sodio/potasio.
Se tomaron muestras de sangre por la mañana
después de un ayuno de una noche antes de la toma de cualquier
medicación. El paciente estuvo en posición supina durante 30
minutos antes de la extracción. Las muestras se analizaron para
determinar la renina activa y total, y los niveles de ANP
N-terminal y BNP.
Si era posible, se evitó el uso de cualquier
medicación distinta de los fármacos requeridos por este estudio
durante el período de tratamiento. Se excluyeron específicamente los
siguientes fármacos:
- 1.
- Diuréticos de ahorro de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno)
- 2.
- Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo administración crónica de aspirina en exceso de 300 mg/día)
- 3.
- Esteroides
- 4.
- Antiarrítmicos (excepto amioderona)
- 5.
- Agonistas o antagonistas de dopamina.
- 6.
- Heparina
- 7.
- Insulina.
Los suplementos de potasio se excluyeron a la
entrada, pero se podían usar a discreción del investigador como
terapia de rescate durante el estudio, particularmente en caso de
hipocaliemia <3,5 mEq/l. Fueron medicaciones concomitantes
aceptables digitalis, nitratos, calcio y bloqueantes beta. Se
permitían cambios en el inhibidor de ACE, diurético de asa o terapia
con digitalis en curso si se consideraban necesarios. Si una
reducción en la presión sanguínea requería ajustes de medicación,
se recomendaba reducir primero la dosis de diurético, o del
inhibidor de ACE en segundo lugar sin interrupción de la
dosificación de la medicación del estudio.
Todos los pacientes que tomaron al menos una
dosis del fármaco del estudio se incluyeron en el grupo de
intención de tratamiento. Un grupo evaluable constaba de pacientes
aleatorios que satisfacían todos los siguientes criterios:
1. Mostraban evidencia de insuficiencia cardíaca
sintomática en el momento de la entrada en el estudio, definida
como:
- a.
- Fracción de expulsión nº 40% (basado en ventriculografía de contraste, radionúclidos, exploración o ecocardiografía) en los seis meses anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio
- b.
- Clasificación funcional de NYHA III o IV en los seis meses anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio y
- c.
- Clasificación funcional de NYHA II -IV en el momento de la entrada en el estudio.
2. Seguían recibiendo un inhibidor de ACE y un
diurético de asa, cuyas dosis no se cambiaron durante el mes
anterior a la primera dosis de la medicación del estudio. Si
estaban con terapia de digitalis en la entrada del estudio, la
terapia debía haber comenzado al menos tres meses antes a la
entrada en el estudio y la dosis permanecía sin cambios durante al
menos un mes antes a la primera dosis de la medicación del
estudio.
3. No tenían:
- a.
- Enfermedad valvular hemodinámicamente significativa y no corregida a la entrada en el estudio.
- b.
- Un infarto de miocardio en los tres meses anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio.
- c.
- Una angina inestable en el momento de la entrada.
4. No habían recibido un diurético de ahorro de
potasio durante el ensayo ni en el mes anterior a la primera dosis
de la medicación del estudio.
5. No habían recibido ninguno de los siguientes
en el momento de la entrada en el estudio ni durante el intervalo
en consideración:
- a.
- Uso crónico de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo administración crónica de aspirina a una dosis > 300 mg/día). Crónico se define como uso durante más de tres días consecutivos.
- b.
- Esteroides
- c.
- Agonistas o antagonistas de dopamina.
- d.
- Insulina
- e.
- Heparina
- f.
- Antiarrítmicos (excepto amioderona).
6. Tenían evaluaciones cardíacas
pre-estudio en los 14 días previos a la primera
dosis de la medicación del estudio.
7. Tomaron al menos el 80% de las dosis
prescritas de la medicación del estudio para el intervalo en
consideración.
Las medidas de eficacia clínica en este estudio
son la clasificación funcional de la NYHA y la puntuación de la
retención de sodio inicial y después de 12 semanas de tratamiento.
Los grupos de tratamiento se compararán con respecto al número de
pacientes que muestran mejoría, que no muestran cambios, o que
muestran un empeoramiento en cada variable desde el comienzo a la
semana 12. Para la clasificación funcional de la NYHA, una mejoría
en la enfermedad cardíaca se definirá como una reducción de al
menos una clase funcional, y el empeoramiento se definirá como un
aumento de al menos una clase funcional. De forma similar, una
mejoría (empeoramiento) en la puntuación de la retención de sodio
se definirá como una reducción (aumento) en la puntuación
acumulativa. Para cada variable, se usa la prueba de
Cochran-Mantel-Haenszel (CHM)
estratificada por el centro, para evaluar las diferencias entre los
grupos de tratamiento. Además, las pruebas CHM estratificadas se
usarán para comparar cada tratamiento activo con el placebo y cada
dosis de eplerenona con espironolactona.
Se usaron pruebas Kruskall-Wallis
para comparar los grupos de tratamiento con respecto a los cambios
desde el inicio a cada visita en signos vitales (presión sanguínea,
ritmo cardíaco y peso), en la velocidad de excreción de sodio en
orina, la relación Na/K en orina, al aldosterona en orina de 24
horas, ANP y BNP en plasma, renina en plasma y magnesio en suero. La
respuesta a la dosis se ensayó usando correlación de rangos de
Spearman. Cada tratamiento activo se comparó con placebo y cada
dosis de eplerenona se comparó con espironolactona usando las
pruebas de suma de rangos de Wilcoxon.
Se reclutaron trescientos veintiún pacientes con
insuficiencia cardíaca de clase NYHA II-IV
estable.
Los datos demográficos de los pacientes, los
signos vitales y el estado cardíaco inicial se resumen en la figura
24.
Los pacientes tenían una edad media de 61 años y
aproximadamente el 80% eran hombres. Inicialmente, aproximadamente
el 97% de los pacientes tenían una clase NYHA
II-III. Con respecto a la puntuación de la retención
de sodio, no se observo un cambio estadísticamente significativo en
ninguno de los grupos después de 12 semanas de tratamiento. No hubo
ningún cambio significativo en la clase NYHA en ninguno de los
grupos después de 12 semanas de tratamiento.
En la fig. 25 se muestran las medicaciones
concurrentes que tomaban los pacientes en este estudio. El 75% de
los pacientes tomaba captopril, enalapril o lisinopril. El 25%
restante tomaba uno de una diversidad de otros inhibidores de ACE.
El 85% tomaba el diurético de asa furasemida. El 55% tomaba
digitalis.
No se observaron cambios significativos en el
peso corporal o en la presión sanguínea (véase la figura 26) en
ninguno de los grupos después de 12 semanas de tratamiento.
Se calculó la aldosterona en orina en la visita
inicial y en la de la semana 12. La excreción de aldosterona en
orina mostró aumentos medios respecto del inicio en todos los
grupos de tratamiento, aunque los valores para los que recibían 25
mg de eplerenona QD no llegaban al significado estadístico
(P>0,05). Se observaron mayores aumentos con dosis de eplerenona
de 50 y 100 mg.
La actividad de renina en plasma (PRA) aumentó
significativamente con la terapia de eplerenona y espironolactona.
La mayor PRA estaba en correlación con la mayor excreción de
aldosterona, indicando una activación del sistema de
renina-angiotensina-aldosterona en
respuesta al tratamiento con el fármaco.
Después de 12 semanas de tratamiento, todos los
grupos mostraron una reducción no significativa en los niveles de
ANP.
La reducción en BNP fue muy significativa para la
eplerenona a 25 mg y 100 mg (véase la figura 29). En los pacientes
con altos niveles iniciales de BNP, la reducción fue aún mayor
(véase la figura 30). El BNP y el ANP son hormonas
contrarreguladoras que no están reguladas en la insuficiencia
cardíaca para contrarrestar la vasoconstricción y la retención de
líquidos inducida por otras hormonas. Los niveles en sangre de ANP
y BNP son predictivos de insuficiencia cardíaca. El BNP,
sintetizado en el ventrículo, es más sensible que el ANP para
predecir enfermedades en la fracción de expulsión del ventrículo
izquierdo, una medida de la insuficiencia cardíaca. La reducción
significativa en los niveles de BNP observada en grupos tratados
con eplerenona indica que a 25 mg/día, la eplerenona, administrada
junto con un inhibidor de ACE y un diurético de asa, proporciona un
beneficio significativo en pacientes con insuficiencia
cardíaca.
En los hombres se produjo un aumento
significativo de los niveles de testosterona en el grupo tratado
con espironolactona, en comparación con los pacientes tratados con
eplerenona. Este resultado refleja la unión adicional de la
espironolactona al receptor de la testosterona, que puede dar lugar
a efectos secundarios no deseados tales como reducción de la
próstata, pérdida de la libido y ginecomastia. La ausencia de
efecto sobre los niveles de testosterona observada con el
tratamiento con eplerenona indica que la eplerenona no interfiere
con la unión de la testosterona a los receptores ni produce efectos
secundarios relacionados no deseados.
No hubo diferencias significativas en los niveles
de potasio en suero en ninguno de los grupos después de 12 semanas
de tratamiento.
La lactosa monohidrato usada en cada uno de los
ejemplos de la solicitud está disponible en el mercado en Formost
Farms, Baraboo, Wisconsin. Se usó la marca Avicel de celulosa
microcristalina y la marca Ac-Di-Sol
de croscarmelosa sódica en cada uno de los ejemplos de la
solicitud. Ambos compuestos están disponibles en el mercado en FMC
Corporation, Chicago, Illinois. Se usó la marca Pharmacoat 603 de
hidroxipropil metilcelulosa en cada uno de los ejemplos de la
solicitud. Este compuesto está disponible en el mercado en
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. El lauril sulfato sódico
usado en cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible
en el mercado en Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. El talco
usado en cada uno de los ejemplos de la solicitud está disponible en
el mercado en Cyprus Foote Mineral Co., Kings Mountain, North
Carolina, o Luzenac America, Inc., Englewood, Colorado. El
estearato de magnesio usando es cada uno de los ejemplos de la
solicitud está disponible en el mercado en Mallinckrodt, Inc., St.
Louis, Missouri. El Opadry White
YS-1-18027A usado para preparar los
comprimidos recubiertos descritos en los ejemplos de esta solicitud
es una formulación de recubrimiento lista para recubrir disponible
en el mercado en Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no
deben considerarse limitaciones.
Este ensayo multicéntrico, aleatorio, doble
ciego, controlado con placebo, de dos ramas, de grupos paralelos
continuará hasta que se produzcan 1.012 muertes, lo que se estima
que requiere aproximadamente 6.200 pacientes aleatorizados seguidos
durante una media de aproximadamente 2,5 años. Véase la figura
31.
Los pacientes elegibles pueden identificarse para
la inclusión en el estudio en cualquier momento después de la
evaluación en urgencias y del diagnóstico de presunción de AMI con
HF. Los pacientes elegibles para este estudio, (según Hall AS;
Winter C, Bogle SM, Mackintosh AF, Murray GD, Ball SG en nombre de
los investigadores del estudio AIRE. The acute infarction ramipril
efficacy (AIRE) study: rational, design, organization, and outcome
definitions. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl
2):S105-S109, deben tener:
AMI (acontecimiento indicador) documentado
con:
enzimas cardíacas anormales (creatina
fosfoquinasa [CPK] > 2 veces el límite superior de [ULN] normal
y/o CPK-MB [banda de isoenzima CPK MB] > 10% de
CPK total); y
diagnóstico de MI por electrocardiograma (ECG)
(es decir, cambios progresivos en el segmento ST y onda T
compatibles con AMI con o sin presencia de ondas Q
patológicas).
\bullet Disfunción LV, documentada por fracción
de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF) = 40% por
ecocardiograma, angiografía de radionúclidos, o angiografía LV
determinada después del AMI indicador y antes de la
aleatorización.
\newpage
\bullet HF documentada por al menos uno de los
siguientes:
- -
- edema pulmonar (ruidos bilaterales postusivos que se extienden al menos un tercio de la distancia hasta los pulmones en ausencia de enfermedad pulmonar crónica significativa); O
- -
- radiografía de tórax que muestra congestión venosa pulmonar con edema intersticial o alveolar; O
- -
- evidencia por auscultación de un tercer sonido cardíaco (S_{3}) con taquicardia persistente (>100 pulsaciones por minuto).
Los pacientes recibirán una terapia convencional
que puede incluir ACE-I, diuréticos, nitratos y
bloqueantes \beta y pueden haber recibido anticoagulantes y
agentes antiplaquetarios, y pueden haber recibido trombolíticos o
angioplastia de urgencia.
Los pacientes elegibles puede identificarse para
la inclusión en el estudio en cualquier momento después de la
evaluación en urgencias y diagnóstico de presunto AMI con HF. Los
pacientes cualificados para el estudio se asignarán aleatoriamente
entre 3 (>48 horas) y 10 días después del AMI si su estado
clínico es estable, por ejemplo, no hay vasopresores o inotropos,
bomba de globo intra-aórtica (IABP), hipotensión
(SBP<90 mmHg), o dolor en el pecho recurrente que conduce
probablemente a arteriografía coronaria aguda. Los pacientes con
desfibriladores cardíacos implantados se excluyen. La
aleatorización debe tener lugar preferiblemente antes del alta
hospitalaria.
Los pacientes recibirán aleatoriamente eplerenona
25 mg QD (una vez al día) o placebo. A las cuatro semanas, la dosis
del fármaco del estudio se incrementará a 50 mg QD (dos
comprimidos) si el potasio en suero < 5,0 mEq/l. Si en cualquier
momento durante el estudio el potasio en suero es > 5,5 mEq/l
pero < 6,0 mEq/l, la dosis del fármaco del estudio se reducirá al
siguiente nivel menor de dosificación, es decir, de 50 mg QD a 25
mg QD (un comprimido), de 25 mg QD a 25 QOD (en días alternos), o
de 25 mg QOD a interrumpido temporalmente (véase la
Administración del Fármaco de Estudio para las instrucciones
detalladas de dosificación). Si en cualquier momento durante el
estudio el potasio en suero es = 6,0 mEq/l, la medicación del
estudio se interrumpe temporalmente, y se podrá continuar a 25 mg
QOD cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l, y se
aumentará de acuerdo con el esquema presentado en la
Administración del Fármaco de Estudio, tabla 16. Si en
cualquier momento durante el estudio el potasio en suero es = 6,0
mEq/l de forma persistente, la medicación del estudio se interrumpe
permanentemente. El nivel de potasio se puede repetir si se cree que
el aumento de potasio es falso (es decir, debido a hemólisis o a
una dosificación reciente con un suplemento de potasio). Si el
paciente desarrolla intolerancia a la medicación del estudio, deben
considerarse alteraciones en la dosis de medicaciones concurrentes
antes del ajuste de la dosis de la medicación del estudio. El
potasio en suero se determinará 48 horas después del inicio del
tratamiento, en las semanas 1, 4 y 5, en todas las demás visitas
programadas, y antes de una semana después de cualquier cambio de
dosis. Los ajustes de las dosis deben hacerse en base al nivel de
potasio más reciente, como se describe en la Administración del
Fármaco de Estudio.
Las visitas del estudio tendrán lugar en la
selección, al inicio del ensayo (aleatorización), en las semanas 1
y 4, a los 3 meses y cada 3 meses a partir de entonces hasta que
termine el estudio. En la selección, se realizará un historial
médico, análisis de enzimas cardíacas, clase de Killip, tiempo de
reperfusión (si es aplicable), documentación de AMI y de HF,
determinación de LVEF, y una prueba de embarazo en suero en mujeres
fértiles. Se realizará un examen físico en la selección y en la
visita final (interrupción del fármaco del estudio). Por motivos de
seguridad, se realizarán evaluaciones de hematología y bioquímica y
análisis de orina en la selección, en la semana 4, en los meses 3 y
6, y cada 6 meses a partir de entonces hasta que termine el estudio.
Durante la selección se tomará una muestra de sangre adicional para
un análisis de ADN. En cada visita se registrarán los signos vitales
(ritmo cardíaco sentado y presión sanguínea), la clase funcional de
la New York Heart Association (NYHA), acontecimientos adversos, y
las medicaciones concurrentes seleccionadas. Se completarán
evaluaciones de calidad de vida (QOL) durante la selección, en la
semana 4, en los meses 3, 6 y 12 y en la visita final. Se seguirán
los criterios de valoración del estudio en los pacientes asignados
aleatoriamente cada 3 meses hasta que termine el estudio.
- 1.
- La terapia concurrente puede incluir: ACE, \pm diuréticos, \pm\beta-bloqueantes, \pm aspirina \pm otro régimen post-AMI convencional.
- 2.
- Aumentar la dosis si se tolera la dosis actual y el potasio en suero es < 5,0 mEq/l.
- 3.
- El potasio en suero debe determinarse a las 48 horas, en la semana 1, semana 5 y antes de 1 semana después de cualquier cambio en la dosis de medicación del estudio. Los ajustes de las dosis se harán basándose en el nivel de potasio más reciente. Si en cualquier momento durante el estudio el potasio en suero es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, reducir la dosis de la medicación a la siguiente dosis menor. Si en cualquier momento durante el estudio el potasio en suero es = 6,0 mEq/l, interrumpir temporalmente la medicación del estudio. Si se interrumpe temporalmente la medicación del estudio, puede reiniciarse con un comprimido QOD cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l, y se valore como se explica en la tabla 16. Si en cualquier momento durante el estudio el potasio en suero es = 6,0 mEq/l de forma persistente, interrumpir la medicación del estudio de forma permanente.
Determinación del potasio en suero 48 horas
después del inicio de la dosificación.
Se reclutó un número suficiente de pacientes para
asegurar que se producían un total de 1.012 muertes durante el
curso del estudio.
1. El paciente había tenido un AMI, documentado
con:
- a.
- un aumento de enzimas cardíacas (CPK total > 2x ULN y/o CPK-MB > 10% de CPK total), Y
- b.
- un diagnóstico de ECG en evolución de MI (es decir, cambios progresivos en el segmento T y onda T compatibles con AMI con o sin presencia de ondas Q patológicas).
2. El paciente tiene una disfunción LV,
documentada con LVEF = 40% por ecocardiograma, angiografía de
radionúclidos o angiografía LV determinada después del AMI
indicador y antes de la aleatorización.
3. El paciente tiene evidencia clínica de HF,
demostrada por al menos uno de los siguientes:
- a.
- edema pulmonar (ruidos bilaterales postusivos que se extienden al menos un tercio de la distancia hasta los pulmones en ausencia de enfermedad pulmonar crónica significativa); O
- b.
- radiografía de tórax que muestra congestión venosa pulmonar con edema intersticial o alveolar; O
- c.
- evidencia por auscultación de un tercer sonido cardíaco (S_{3}) con taquicardia persistente (>100 pulsaciones por minuto).
La evidencia clínica de HF después de AMI puede
ser transitoria, produciéndose en cualquier momento desde el inicio
del AMI indicador antes de la aleatorización. En el momento de la
aleatorización no es necesario que exista evidencia de HF.
4. Estado clínico estable en el momento de la
aleatorización de 3 (>48 horas) hasta 10 días después del AMI.
El estado clínico estable excluye el uso de vasopresores e
inotropos. El estado estable excluye también el uso de un IABP,
hipotensión (SBP < 90 mmHg) y dolor de pecho recurrente que
conduce probablemente a una arteriografía coronaria aguda.
5. El paciente en un hombre o una mujer no
embarazada = 21 años.
6. Si la paciente es una mujer, es
post-menopáusica, o si es fértil, usa
anticonceptivos adecuados (hormonales, por ejemplo anticonceptivos
orales o implantes hormonales o métodos de barrera, por ejemplo
diafragma, DIU, etc.), o es quirúrgicamente estéril, y no está en
período de lactancia. La abstinencia no es una forma anticonceptiva
aceptable.
7. Si la paciente es una mujer fértil, ha
obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero
en las 72 horas anteriores a la primera dosis programada del fármaco
del estudio doble ciego.
8. El paciente no tiene valores de laboratorio
clínico anormales clínicamente significativos que en opinión del
investigador impidan al paciente participar con seguridad en este
estudio.
9. El paciente quiere y puede participar durante
todo el estudio.
10. El paciente ha proporcionado su
consentimiento por escrito antes de someterse a cualquier ensayo o
procedimiento, o a un cambio de medicación, en este estudio.
1. El paciente tiene HF de etiología valvular
primaria o congénita.
2. El paciente tiene evidencia actual de
inestabilidad clínica (por ejemplo, arritmias distintas de
fibrilación atrial, choque cardiogénico, etc).
3. El paciente tiene angina
post-infarto que conduce probablemente a una
arteriografía coronaria aguda.
4. Tiene planeado un injerto de bypass en la
arteria coronaria (CABG) para el AMI indicador.
5. El paciente tiene un desfibrilador cardíaco
implantado (ICD)
6. El paciente tiene hipotensión no controlada
(SBP < 90 mmHg)
7. El paciente necesita usar diuréticos de ahorro
de potasio o espironolactona
8. El paciente tiene un nivel de creatinina en
suero > 2,5 mg/dl durante el período de selección.
9. El paciente tiene un nivel de potasio en suero
> 5,0 mEq/l durante el período de selección.
10. El paciente tiene programado un transplante
de corazón.
11. El paciente tiene evidencia actual de
problemas de abuso de alcohol o de drogas, que en la opinión del
investigador, impide la participación en el estudio.
12. El paciente tiene cualquier enfermedad que,
en opinión del investigador, hace que la participación en este
estudio no sea lo mejor para el paciente.
13. El paciente tiene una hipersensibilidad
conocida a la eplerenona o espironolactona.
14. El paciente tiene un trastorno orgánico grave
o ha experimentado cirugía o enfermedad en el tracto
gastrointestinal que, en opinión del investigador, puede interferir
con la absorción, con la farmacocinética o eliminación de la
medicación del estudio.
15. El paciente tiene psicosis crónica o
enfermedades del comportamiento que, en opinión del investigador,
limitarían la capacidad del paciente para cumplir los requisitos de
este estudio.
16. El paciente tiene una enfermedad comórbida
que sería de esperar que condujera a la muerte del paciente en los
próximos tres años (por ejemplo, cáncer terminal, SIDA, etc).
incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o
antineoplásica.
17. El paciente ha recibido cualquier medicación
de investigación o dispositivo de investigación en los 30 días
anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio o está
participando activamente en cualquier estudio de fármaco o
dispositivo de investigación, o tiene programado recibir un fármaco
de investigación distinto de la eplerenona o tratarse con un
dispositivo de investigación durante el curso de este estudio.
18. El paciente ha sido admitido previamente en
el estudio.
Los pacientes se asignarán en cada sitio a una
rama de tratamiento doble ciego en el orden en el que cumplen los
criterios de la aleatorización. Recibirán su tratamiento asignado
de acuerdo con un programa aleatorio generado por ordenador
preparado en Searle antes del comienzo del estudio.
El administrador de la base de datos clínicos de
Searle generará el programa de aleatorización del paciente usando
el programa convencional de aleatorización de Searle. El
estadístico de Searle generará el programa de aleatorización para
los números de identificación de los kit de las medicaciones,
distinto del programa de aleatorización del paciente. Las
aleatorizaciones se proporcionarán a una contrata que envasará los
fármacos y al centro de Sistema de Respuesta de Voz Interactivo
(IVRS) para las asignaciones de fármacos. El estadístico de Searle
no tendrá acceso a los códigos de aleatorización después de
comenzar el reclutamiento de pacientes. El administrador de la base
de datos de Searle mantendrá el programa de aleatorización de
pacientes y el programa de identificación de medicación en un
archivo protegido durante el curso del estudio. Se proporcionará una
copia cerrada del programa de aleatorización a la Administración de
Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) antes del comienzo del
estudio. El programa de aleatorización también estará disponible
para el grupo estadístico no ciego que realiza los análisis
estadísticos para el Consejo de Control de Seguridad de los Datos
(DSMB). Un individuo designado en la farmacia de Searle tendrá
acceso a la identificación de los kit de medicaciones sólo para los
fines de envasado de fármacos. Ninguna otra persona de Searle tendrá
acceso a los programas de aleatorización hasta que el estudio se
complete.
En general, el personal del sitio del estudio no
tendrá acceso a los códigos de aleatorización. Sin embargo, si es
médicamente necesario descubrir a un paciente particular, se
proporciona una asignación de tratamiento cerrada con cada envase de
medicación del estudio.
Se usará un IVRS de 24 horas para asignar números
de pacientes y fármacos del estudio ciego a los pacientes, para
controlar los inventarios de fármacos del estudio en los lugares
del estudio y para controlar el reclutamiento y el progreso de los
pacientes.
El personal del sitio del estudio llamará al
centro IVRS para asignar aleatoriamente a cada paciente. El
investigador proporcionará al centro IVRS distintos identificadores
para cada paciente y confirmará que se han cumplido los criterios de
inclusión/exclusión. El centro IVRS asignará al paciente un
tratamiento de acuerdo con un programa de aleatorización de
pacientes descrito anteriormente. Después, el sistema IVRS
seleccionará un número ciego de identificación de medicación
adecuado para la asignación de tratamiento del paciente de entre los
disponibles en el sitio del estudio.
Después de la aleatorización, el sitio del
estudio debe llamar al centro IVRS cuando se dispense el fármaco
del estudio. Se debe notificar también al centro IVRS si el paciente
se retira del tratamiento o descubre el tratamiento. Además, se
debe llamar al centro IVRS para confirmar la recepción de
suministros del fármaco del estudio.
Se proporcionarán detalles adicionales del
sistema IVRS en un manual de IVRS separado.
En caso de emergencia, se proporcionará al sitio
del estudio un número de teléfono al que llamar para solicitar
descubrir el estudio ciego. El código se puede descubrir, si surge
una situación de emergencia que en opinión del investigador requiera
el conocimiento del código. En estos casos, el investigador debe
intentar contactar con el Patrocinador antes de descubrir el código.
El investigador debe presentar la fecha y la razón del
descubrimiento del código en el CRF apropiado al centro de
coordinación de datos lo más pronto posible. Véase el apéndice 3.0
para información adicional.
Searle proporcionará comprimidos de eplerenona de
25 mg y placebo con el mismo aspecto que los comprimidos de
eplerenona de 25 mg, como se indica a continuación:
Se entregan inicialmente frascos de 40
comprimidos con cierres con protección para niños (día 0).
Se entregan frascos de 200 comprimidos con
cierres con protección para niños durante el resto del estudio.
La medicación del estudio de eplerenona
doble-ciego o de placebo con el mismo aspecto que
la eplerenona se suministrará en frascos
pre-etiquetados con los números de kit apropiados
para cada rama del tratamiento. Antes de la entrega, toda la
medicación del estudio debe almacenarse de acuerdo con las
condiciones de almacenamiento del etiquetado en un área segura con
acceso limitado. En casa, el paciente debe mantener la medicación
alejada de condiciones ambientales extremas. Cuando el estudio se
completa o se interrumpe, todas las existencias usadas o no usadas
del fármaco deben ser devueltas o destruidas, como enseña el
monitor o monitores de Searle designados por Searle.
Para este estudio ciego se generarán por
ordenador etiquetas con dos partes. Una parte de la etiqueta, que
contiene información del estudio y del paciente estará unida al
recipiente; la otra parte es una parte recortable que contiene la
misma información más una bolsa cerrada que contiene la identidad
del tratamiento asignado. Esta etiqueta recortable debe retirarse en
el momento de la entrega, unirse al CRF apropiado del paciente y
guardarse en el archivo de estudio del investigador.
Las siguientes instrucciones de dosificación
aparecerán en la etiqueta en el(los) idioma(s)
apropiado(s) para el país en el que se usará el fármaco:
"Tomar un comprimido cada mañana con agua o
como indique su médico."
"Tomar dos comprimidos cada mañana con agua o
como indique su médico."
Véase en la sección 3.3 y el apéndice 3, sección
3.0 la información detallada sobre la aleatorización y las
protecciones del diseño ciego.
\newpage
Los pacientes recibirán 25 mg QD o placebo (un
comprimido) durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. A
las cuatro semanas, la dosis del fármaco del estudio se aumentará a
50 mg QD (dos comprimidos) si el potasio en suero < 5,0 mEq/l. Si
el potasio en suero es = 5,0 mEq/l en la semana 4 pero < 5,0
mEq/l en la semana 5, la dosis del fármaco del estudio se aumentará
a 50 mg QD (dos comprimidos). En este caso, se comprobará el
potasio en suero en la semana 6.
La tabla 16 resume los cambios de dosificación
ordenados para los niveles de potasio en suero. El potasio en suero
se determinará 48 horas después del inicio del tratamiento, en las
semanas 1 y 5, y en la semana posterior a cualquier cambio en la
dosis. Si en cualquier momento durante el estudio el potasio en
suero es > 5,5 mEq/l, la dosis del fármaco del estudio se
reducirá al siguiente nivel menor de dosificación, es decir, de 50
mg QD a 25 mg QD, de 25 mg QD a 25 mg QOD, o de 25 mg QOD a
interrumpido temporalmente. La medicación del estudio se reiniciará
a 25 mg QOD cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l,
y se aumentará de acuerdo con el esquema presentado en la tabla 10.
El nivel de potasio se puede repetir si se cree que el aumento de
potasio es falso (es decir, debido a hemólisis o a una dosificación
reciente con un suplemento de potasio).
Si el paciente desarrolla intolerancia a la
medicación del estudio, deben considerarse alteraciones en la dosis
de medicaciones concomitantes (por ejemplo, suplementos de potasio,
ACE-I, etc.) antes del ajuste de la dosis de la
medicación del estudio. Si en cualquier momento durante el estudio
el nivel de potasio en suero es = 6,0 mEq/l la medicación del
estudio se interrumpirá temporalmente. Si el nivel de potasio en
suero es = 6,0 mEq/l de forma persistente, el paciente dejará de
tomar la medicación del estudio. Si se observan niveles altos de
potasio < 6,0 mEq/l, si se administra algún suplemento de
potasio, éste debe interrumpirse y el paciente debe continuar
recibiendo la medicación del estudio. Si la medicación del estudio
se interrumpe, las medicaciones concurrentes deben revisarse y las
dosis deben ajustarse si es posible de acuerdo con la buena
práctica médica.
| Si el nivel de potasio en suero es: | y la Dosis Actual Es: | Cambio de dosis: | Número de comprimidos: |
| < 5,0 mEq/l | Interrumpida | Aumento | 1 Comprimido QOD |
| < 5,0 mEq/l | 1 Comprimido QOD | Aumento | 1 Comprimido QD |
| < 5,0 mEq/l | 1 Comprimido QD | Aumento | 2 Comprimidos QD |
| < 5,0 mEq/l | 2 Comprimidos QD | No cambia | 2 Comprimidos QD |
| \geq 5,0 y < 5,5 mEq/l | Interrumpida | Aumento | 1 Comprimido QOD |
| \geq 5,0 y < 5,5 mEq/l | 1 Comprimido QOD | No cambia | 1 Comprimido QOD |
| \geq 5,0 y < 5,5 mEq/l | 1 Comprimido QD | No cambia | 1 Comprimido QD |
| \geq 5,0 y < 5,5 mEq/l | 2 Comprimidos QD | No cambia | 2 Comprimidos QD |
| \geq 5,5 y < 6,0 mEq/l | Interrumpida | No cambia | Ninguno |
| \geq 5,5 y < 6,0 mEq/l | 1 Comprimido QOD | Reducción | Ninguno |
| \geq 5,5 y < 6,0 mEq/l | 1 Comprimido QD | Reducción | 1 Comprimido QOD |
| \geq 5,5 y < 6,0 mEq/l | 2 Comprimidos QD | Reducción | 1 Comprimido QD |
| \geq 6,0 mEq/l | Cualquier dosis | Ninguno |
Si se da un aumento persistente, parar la
medicación. Si es un único aumento, interrumpir la
dosificación.
El período de selección se define como el período
después del AMI y antes de la aleatorización. Esta sección describe
los procedimientos que se deben realizar durante el período de
selección.
Se debe obtener el consentimiento por escrito de
cada paciente antes de cualquier procedimiento relacionado con el
estudio o cambio en la medicación para el propósito de este
estudio.
Se revisarán los criterios de
admisión/exclusión y se usarán para determinar la
elegibilidad potencial de cada paciente para el estudio.
Se registrará, si es aplicable, el tiempo de
reperfusión después del AMI.
El historial médico incluirá preguntas
específicas para permitir la identificación de enfermedades
cardíacas subyacentes.
El examen físico incluirá medidas del peso
y altura corporal, y una evaluación de la presencia o ausencia de
estertores pulmonares, galopes (S_{3}) con taquicardia persistente
y edema periférico.
Los signos vitales incluirán medidas del
ritmo cardíaco en posición sentada y BP por medio de un manguito
(esfigmomanómetro).
Se realizará un ECG de 12
derivaciones.
La documentación del AMI indicador (según Hall
AS, Winter C, Bogle SM, Mackintosh AF, Murray GD, Ball SG en nombre
de los investigadores del estudio AIRE. The acute infarction
ramipril efficacy (AIRE) study: rational, design, organization, and
outcome definitions. J. Cardiovasc Pharmacol 1991;18(Suppl
2):S105-S109, incluye:
1. Aumento de enzimas cardíacas:
- CPK Total > 2 x ULN y/o
- CPK-MB > 10% de CPK total, Y
2. Diagnóstico de MI por electrocardiograma (es
decir cambios progresivos en el segmento ST y onda T compatible con
AMI con o sin presencia de ondas Q patológicas).
La disfunción LV se documentará por LVEF = 40%
por electrocardiograma, angiografía de radionúclidos, o angiografía
de LV determinada después del AMI indicador y antes de la
aleatorización.
La documentación de la HF, (según Hall AS, Winter
C, Bogle SM, Mackintosh AF, Murray GD, Ball SG en nombre de los
investigadores del estudio AIRE. The acute infarction ramipril
efficacy (AIRE) study: rational, design, organization, and outcome
definitions. J. Cardiovasc Pharmacol 1991;18 (Suppl
2):S105-S109, incluye al menos uno de los
siguientes:
1. Edema pulmonar (ruidos bilaterales postusivas
que se extienden al menos un tercio de la distancia hasta los
pulmones en ausencia de enfermedad pulmonar crónica
significativa);
2. radiografía de tórax que muestra congestión
venosa pulmonar con edema intersticial o alveolar; O
3. evidencia por auscultación de un tercer sonido
cardíaco (S_{3}) con taquicardia persistente (>100 pulsaciones
por minuto).
La evidencia clínica de HF post AMI puede ser
transitoria, produciéndose en cualquier momento desde la aparición
del AMI indicados antes de la aleatorización. La evidencia de HF no
tiene que estar presente necesariamente en el momento de la
aleatorización.
\newpage
Se realizarán ensayos clínicos de seguridad de
laboratorio de los siguientes parámetros. Si es posible, las
muestras de sangre se recogerán por la mañana.
| Glóbulos blancos con diferencial (no aceptable) | Recuento de Plaquetas |
| RBC | (estimado) |
| Hemoglobina | |
| Hematocrito |
| Sodio | Glucosa |
| Potasio | Fosfatasa Alcalina |
| Cloruro transferasa (\gamma-GT) | Gamma Glutamilo |
| Calcio | SGOT (AST) |
| Magnesio | SGPT (ALT) |
| Fosfato (inorgánico) | LDH |
| BUN (urea) y fosfoquinasa (CPK) | Creatina |
| Creatinina sólo) | CPK-MB (selección) |
| Proteínas totales | Colesterol Total |
| Bilirrubina Total (directa e indirecta) | LDL |
| Colesterol | Colesterol HDL |
| Albúmina | Triglicéridos |
| Ácido Úrico |
Pruebas de embarazo en suero para
mujeres
fértiles
| pH | Proteínas |
| Gravedad Específica | Glucosa |
| Cetonas | Sangre |
El investigador revisará todos los resultados de
los ensayos de laboratorio. Cualquier valor pretratamiento anormal
que requiera intervención clínica o que el investigador considere
clínicamente significativo impedirá al paciente de la participación
en el estudio. Todos los ensayos de laboratorio se realizarán por
el laboratorio central designado o por un laboratorio local si es
apropiado. A los sitios que usen el laboratorio central, se les
proporcionarán instrucciones y materiales para recoger y enviar
muestras al laboratorio central.
Se determinará la clase de Killip actual del
paciente (según Killip T and Kimball JT. Treatment of myocardial
infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250
patients. Am J Cardiol 1967;20:457-467), como se
indica a continuación:
Clase I: ausencia de estertores y un tercer
sonido cardíaco
Clase II: estertores de hasta un 50% en cada
campo de pulmón o presencia de un tercer sonido cardíaco
Clase III: estertores en mas de un 50% de cada
campo de pulmón.
Clase IV: choque cardiogénico (como resultado de
una reducción del rendimiento cardíaco después de una enfermedad
cardíaca grave, normalmente AMI).
Se determinará la clasificación funcional de la
NYHA actual del paciente (según Silber EN, Katz LN. The physician
and the cardiac patient. Chapter 12, pág. 234 en Heart Disease. New
York: MacMillan Publishing Co., Inc., 1975) como se indica a
continuación
Clase I: asintomáticos con actividad física
ordinaria
Clase II: síntomas con actividad física normal
pero no en reposo
Clase III: síntomas con menos de la actividad
física normal pero no en reposo
Clase IV: síntomas en reposo.
Los pacientes incluidos en el estudio en los
Estados Unidos, Reino Unido, España, Canadá, Brasil, Alemania,
Bélgica, Francia, Holanda y Argentina completarán las siguientes
evaluaciones de QOL durante el período de selección y antes de la
primera dosis de la medicación del estudio.
Este instrumento específico de enfermedad para
pacientes con HF se ha probado y validado ampliamente para asegurar
la precisión de sus evaluaciones. Cuantifica el intervalo completo
de estado de salud afectado por el síndrome de la HF. El KCCQ de 23
puntos cuantifica especialmente los síntomas (su frecuencia,
gravedad y cambio en el tiempo), la función (física y social) y la
calidad de vida. Se ha demostrado que las medidas específicas de
enfermedad son más sensibles al cambio clínico que las medidas
generales del estado de salud y el KCCQ debería proporcionar una
evaluación sólida del impacto de la eplerenona sobre el estado de
salud de los pacientes. (Guyatt GH, Feeny DH, Patrick DL. Measuring
health-related quality of life. Ann Intern Med
1993;118:622-629; Spertus JA, Winder JA, Dewhurst
TA, Deyo RA, Fihn SD. Monitoring the quality of life in patients
with coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;
74:1240-1244).
El SF-12 es un cuestionario
genérico de 12 puntos que puede generar una puntuación resumida
total de la salud física y mental. (Ware J Jr., Kosinski M, Keller
SD. A 12-item short-form health
survey: construction of scales and preliminary tests of reliability
and validity. Med Care 1996;34:220-233; Jenkinson
C, Layte R, Jenkinson D, et al. A shorter form health survey:
can the SF-12 replicate results form the
SF-36 longitudinal studies? J Public Health Med
1997;19:179-186; Gandek B, Ware JE, Aaronson NK,
et al. Cross-validation of item selection and
scoring for the SF-12 Health Survey in nine
countries: results from the IQOLA Project. International Quality of
Life Assessment Project. J Clin Epidemiol
1998;51:1171-1178). Al contrario que el KCCQ, no es
específico de HF y recogerá las limitaciones de salud presentadas
por otras enfermedades comórbidas. Sin embargo, las normas de
población de este instrumento están disponibles y permitirán
comprobar la población de pacientes frente a otros estudios
(incluyendo aquellos para el tratamiento de enfermedades
diferentes).
El EuroQol cuantifica tres niveles de función en
cinco dominios genéricos diferentes. (Kind P. The EuroQol
instrument: An index of health-related quality of
life. En: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in
clinical trials. 2^{nd} edition. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1996:191-201.) Con
la inclusión de un "termómetro de sensaciones": se compone de
seis preguntas y puede sintetizar eficazmente el intervalo de
estados de salud en un único número (utilidad) que se usará para
los análisis económicos planeados de este ensayo. (Torrence GW.
Measurement of health state utilities for economic appraisal. J
Health Econ 1986;5:1-30).
El MOS-D se desarrolló para
usarse en el Estudio Nacional de Resultados Médicos como
dispositivo de selección en trastornos depresivos en una población
médica de pacientes. (Burnham MA, Wells KB, Leake B, Landsverk J.
Development of a brief screening instrument for detecting
depressive disorders. Med Care 1988;26:775-789).
Consta de ocho puntos que eran puntos incorporados del Diagnostic
Interview Schedule (DIS) y del Centro de la Escala de Depresión en
Estudios Epidemiológicos (CES-D), que no usan
indicadores somáticos de depresión, una marca potencial de confusión
de la depresión entre pacientes con HF. El MOD-D
tiene una sensibilidad excelente (93% (95% CI
86-97)) y buena especificidad (72% (95% CI
68-76)). El MOS-D se usará para
discriminar subconjuntos clínicamente relevantes inicialmente (es
decir, pacientes deprimidos frente a no deprimidos) para los
objetivos secundario y terciario de definir los predictores
iniciales de mayor beneficio (en los resultados de mortalidad y
estado de salud) de la eplerenona y como evaluación de la respuesta
de depresión al tratamiento con eplerenona - un objetivo
secundario adicional de este estudio.
El BSI-A es una alternativa más
corta a la Lista de Comprobación de Síntomas 90 - Revisada.
Comprende seis puntos que miden la ansiedad. (Derogatis LR,
Melisaratos N. The Brief Symptom Inventory: an introductory report.
Psychol Med 1983;13:595-605). Como el
MOS-D, tiene la ventaja de que no usa indicadores
físicos de estados emocionales, lo cual puede sobreestimar el nivel
de los estados de humor en pacientes con enfermedades
cardiovasculares. El BSI-A tiene una alta
consistencia interna (alfa de Cronbach = 0,85), una construcción
bien establecida, y una validez convergente, discriminante y
predictiva. Dada la literatura emergente sobre la asociación entre
la ansiedad y las enfermedades cardiovasculares, se usará la
ansiedad inicial para evaluar los efectos diferenciales de la
terapia con eplerenona sobre los resultados de salud y de mortalidad
(objetivos secundario y terciario de este estudio). La brevedad y
las excelentes propiedades psicométricas del BSI-A
hacen que esta medida sea una medida excepcional para abordar este
nuevo área de investigación.
Se obtendrá una muestra de sangre de 30 ml para
los análisis de ADN. De esta muestra, se pondrán 20 ml en tubos que
contienen EDTA y 10 ml en tubos que contienen citrato sódico. Los
tubos se pondrán a 4ºC hasta su recogida por medio de un mensajero,
y se enviarán inmediatamente al laboratorio designado.
Después de la selección, se da a los pacientes
elegibles números de estudio en secuencia. Además, se identificarán
por las iniciales primera, media y última. Si el paciente no tiene
inicial media, se usa un guión.
Los diuréticos de ahorro de potasio y la
espironolactona están prohibidos durante el estudio. En este ensayo
no hay otras restricciones sobre las medicaciones concomitantes. Se
permite cualquier medicación si, en opinión del investigador, es
necesaria. Los pacientes deben evitar cualquier medicación
adicional (incluyendo fármacos de especialidades farmacéuticas
publicitarias [OTC]) sin el consentimiento previo del
investigador.
Para todas las medicaciones concomitantes, se
debe registrar la fecha de inicio y de interrupción, así como la
razón para usarlas, en el CRF apropiado. Para algunas medicaciones
concomitantes seleccionadas (incluyendo ACE-I,
antagonistas de AII, antiarrítmicos, anticoagulantes, agentes
antiplaquetarios, \beta-bloqueantes, bloqueantes
de los canales de calcio, digoxina, diuréticos, suplementos de
magnesio, suplementos de potasio y
\alpha-bloqueantes) debe registrarse en el CRF
apropiado la dosis, así como la fecha de inicio y de interrupción.
Todos los cambios en estas medicaciones concomitantes seleccionadas
deben registrarse en el CRF apropiado.
La aleatorización debe tener lugar entre 3 días
(>48 horas) y 10 días después del inicio de un AMI (desde la
primera aparición de síntomas), preferiblemente antes del alta
hospitalaria.
En la visita 1 (día 0) se evaluará la
elegibilidad de los pacientes para el período de tratamiento. Las
evaluaciones de la visita 1 incluyen:
1. Ritmo cardíaco sentado y BP con manguito
sentado
2. Determinación de la clasificación funcional de
la NYHA.
3. Registro de medicaciones concurrentes
4. Determinación de criterios de
admisión/exclusión.
A cada paciente elegible se le asignará el
siguiente número de paciente de cuatro dígitos disponible y
recibirá el tratamiento asignado a ese número mediante un programa
de aleatorización generado por ordenador preparado en Searle antes
del inicio del estudio.
Los pacientes recibirán un suministro para
cuatro semanas de la medicación del estudio doble ciego y,
de nuevo, recibirán instrucciones para que tomen un comprimido cada
mañana con agua, o como indique el investigador.
Se determinará el nivel de potasio en suero 48
horas después del inicio de la dosificación. Si es posible, la
muestra de sangre para esta medida se debe tomar por la mañana.
Si en cualquier momento durante el estudio el
potasio en suero es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, la dosis de
la medicación del estudio se reducirá al siguiente nivel menor de
dosificación, por ejemplo de 25 mg QD a 25 mg QOD o de 25 mg QOD a
interrumpido temporalmente. El nivel de potasio en suero se
determinará antes de una semana de cada ajuste de la dosificación.
Los ajustes de dosificación se harán basándose en el nivel de
potasio en suero más reciente. Si en cualquier momento durante el
estudio el potasio en suero es > 6,0 mEq/l, la medicación del
estudio se interrumpe temporalmente. Si la medicación del estudio
se interrumpe temporalmente, se podrá continuar a un comprimido QOD
cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l y se valorará
como se indica en la Administración del Fármaco de Estudio,
tabla 16. Véase en la sección Administración del Fármaco de
Estudio las instrucciones de dosificación detalladas y las
instrucciones para retomar la medicación del estudio. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero es
= 6,0 mEq/l de forma persistente, la medicación del estudio se
interrumpe permanentemente.
Después de una semana de tratamiento, se
realizarán los siguientes procedimientos.
1. Ritmo cardíaco sentado y BP con manguito
sentado.
2. Muestra de sangre para medir el nivel de
potasio en suero. Si es posible, la muestra debe tomarse por la
mañana.
3. Determinación de la clasificación funcional de
la NYHA. Evaluación de criterios de valoración.
4. Registro de cualquier nueva medicación
concurrente y cualquier cambio de dosis en medicaciones
seleccionadas. Registro de acontecimientos adversos.
5. Recuento de medicaciones devueltas y registro
de conformidad.
Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, la
dosis de la medicación del estudio se reducirá al siguiente nivel
menor de dosificación, por ejemplo de 50 mg QD (dos comprimidos) a
25 mg QD (un comprimido), de 25 mg QD a 25 QOD o de 25 mg QOD a
interrumpido temporalmente. El nivel de potasio en suero se
determinará antes de una semana de cada ajuste de dosificación. Los
ajustes de dosificación se harán basándose en el nivel de potasio
en suero más reciente. Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es = 6,0 mEq/l, la medicación del estudio
se interrumpe temporalmente. Si la medicación del estudio se
interrumpe temporalmente, se podrá reiniciar a un comprimido QOD
cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l y se
valorará como se indica en la Administración del Fármaco de
Estudio, tabla 16. Véanse en la Administración del Fármaco de
Estudio instrucciones de dosificación detalladas e
instrucciones para reiniciar la medicación del estudio. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero
es = 6,0 mEq/l de forma persistente, la medicación del estudio se
interrumpe permanentemente.
Después de cuatro semanas de tratamiento, se
realizarán los siguientes procedimientos:
1. Ritmo cardíaco sentado y BP con manguito
sentado.
2. Extracción de sangre para el laboratorio
clínico de seguridad incluyendo potasio.
3. Muestra clínica de seguridad de orina para el
análisis de orina.
4. Determinación de la clasificación funcional de
la NYHA.
5. Evaluación de criterios de valoración.
6. Evaluaciones de QOL.
7. Registro de cualquier nueva medicación
concurrente y cualquier cambio de dosis en medicaciones
seleccionadas.
8. Registro de acontecimientos adversos.
9. Recuento de medicaciones devueltas y registro
de conformidad.
10. Dispensación de un suministro para tres meses
de la medicación del estudio con carta diaria de medicación.
En esta visita, se darán instrucciones al
paciente para continuar con los 25 mg QD de eplerenona/placebo. Si
el nivel de potasio en suero medido en esta visita es <5,0
mEq/l, el sitio donde se realiza el ensayo se pondrá en contacto con
el paciente y se le instruirá para aumentar la dosis a dos
comprimidos por día. Si el potasio en suero es = 5,0 mEq/l en la
semana 4 pero < 5,0 mEq/l en la semana 5, la dosis del fármaco
del estudio se aumentará a 50 mg QD (dos comprimidos). En este caso,
se comprobará el nivel de potasio en suero en la semana 6. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero
es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, la dosis de la medicación del
estudio se reducirá al siguiente nivel menor de dosificación, por
ejemplo de 50 mg QD (dos comprimidos) a 25 mg QD (un comprimido),
de 25 mg QD a 25 QOD o de 25 mg QOD a interrumpido temporalmente. El
nivel de potasio en suero se determinará antes de una semana de
cada ajuste de dosificación. Los ajustes de dosificación se harán
basándose en el nivel de potasio en suero más reciente. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero
es > 6,0 mEq/l, la medicación del estudio se interrumpe
temporalmente. Si la medicación del estudio se interrumpe
temporalmente, se podrá reiniciar a un comprimido QOD cuando el
potasio en suero sea < 5,5 mEq/l y se valorará como se indica en
Administración del Fármaco de Estudio, tabla 16. Véase la
Administración del Fármaco de Estudio para obtener
instrucciones de dosificación detalladas e instrucciones para
reiniciar la medicación del estudio. Si en cualquier momento durante
el estudio el nivel de potasio en suero es = 6,0 mEq/l de forma
persistente, la medicación del estudio se interrumpe
permanentemente.
En la semana 5, se determina el nivel de potasio
en suero de todos los pacientes. En los pacientes cuyo nivel de
dosificación no se aumentó en la semana 4, se puede aumentar la
dosis de la medicación del estudio a dos comprimidos QD si el
potasio en suero es <5,0 mEq/l. Si la dosis se aumenta en esta
visita, el nivel de potasio en suero se determinará antes de una
semana. Si es posible, la muestra de sangre para esta medición se
debe tomar por la mañana.
Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, la
dosis de la medicación del estudio se reducirá al siguiente nivel
menor de dosificación, por ejemplo de 50 mg QD (dos comprimidos) a
25 mg QD (un comprimido), de 25 mg QD a 25 mg QOD o de 25 mg QOD a
interrumpido temporalmente. El nivel de potasio en suero se
determinará antes de una semana de cada ajuste de dosificación. Los
ajustes de dosificación se harán basándose en el nivel de potasio
en suero más reciente. Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es = 6,0 mEq/l, la medicación del estudio
se interrumpe temporalmente. Si la medicación del estudio se
interrumpe temporalmente, se podrá reiniciar a un comprimido QOD
cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l y se
valorará como se indica en la Administración del Fármaco de
Estudio, tabla 16. Véase la Administración del Fármaco de
Estudio para obtener instrucciones de dosificación detalladas
e instrucciones para reiniciar la medicación del estudio. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero
es = 6,0 mEq/l de forma persistente, la medicación del estudio se
interrumpe permanentemente.
Después de tres meses de tratamiento, se
realizarán los siguientes procedimientos y cada 3 meses a partir de
entonces.
1. Ritmo cardíaco sentado y BP con manguito
sentado.
2. Se extraerá sangre para el laboratorio clínico
de seguridad incluyendo potasio y una muestra de seguridad clínica
de orina para análisis de orina en los meses 3, 6, 12, 18, 24 y
cada seis meses a partir de entonces, mientras el estudio continúe.
Se tomara una muestra de sangre para medir solamente el potasio en
suero en los meses 9, 15, 21 y cada tres meses a partir de entonces
mientras el estudio continúe.
3. Determinación de la clasificación funcional de
la NYHA.
4. Evaluación de los criterios de valoración.
5. Se realizarán evaluaciones de QOL en los meses
3, 6 y 12.
6. Registro de cualquier nueva medicación
concurrente y cualquier cambio de dosis en medicaciones
seleccionadas.
7. Registro de cualquier acontecimiento
adverso.
8. Recuento de medicaciones devueltas y registro
de conformidad.
9. Dispensación de suministro para tres meses de
la medicación del estudio con carta diaria de medicación.
Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es > 5,5 mEq/l pero < 6,0 mEq/l, la
dosis de la medicación del estudio se reducirá al siguiente nivel
menor de dosificación, por ejemplo de 50 mg QD (dos comprimidos) a
25 mg QD (un comprimido), de 25 mg QD a 25 mg QOD o de 25 mg QOD a
interrumpido temporalmente. El nivel de potasio en suero se
determinará antes de una semana de cada ajuste de dosificación. Los
ajustes de dosificación se harán basándose en el nivel de potasio
en suero más reciente. Si en cualquier momento durante el estudio el
nivel de potasio en suero es = 6,0 mEq/l, la medicación del estudio
se interrumpe temporalmente. Si la medicación del estudio se
interrumpe temporalmente, se podrá reiniciar a un comprimido QOD
cuando el nivel de potasio en suero sea < 5,5 mEq/l y se
valorará como se indica en la Administración del Fármaco de
Estudio, tabla 16. Véase la Administración del Fármaco de
Estudio para obtener instrucciones de dosificación detalladas
e instrucciones para reiniciar la medicación del estudio. Si en
cualquier momento durante el estudio el nivel de potasio en suero
es = 6,0 mEq/l de forma persistente, la medicación del estudio se
interrumpe permanentemente.
\newpage
En la visita final se realizarán los siguientes
procedimientos:
1. Ritmo cardíaco sentado y BP con manguito
sentado.
2. Examen físico.
3. Electrocardiograma de 12 derivaciones.
4. Extracción de sangre para el laboratorio
clínico de seguridad incluyendo potasio.
5. Muestra clínica de seguridad de orina para el
análisis de orina.
6. Determinación de la clasificación funcional de
la NYHA.
7. Evaluación de criterios de valoración.
8. Evaluaciones de QOL.
9. Registro de cualquier nueva medicación
concurrente y cualquier cambio de dosis en medicaciones
seleccionadas.
10. Registro de acontecimientos adversos.
11. Recuento de medicaciones devueltas y registro
de conformidad.
El investigador seguirá cualquier descubrimiento
anormal en la evaluación final hasta que se resuelva de manera
satisfactoria.
Si por cualquier razón un paciente interrumpe de
forma permanente la medicación del estudio antes de que el estudio
concluya, la razón de tal interrupción debe incluirse en el
formulario de cese permanente de fármaco del estudio. El coordinador
o el investigador debe registrar también la interrupción permanente
de la medicación del estudio por parte del paciente en el centro
IVRS. El paciente debe realizar los procedimientos descritos en la
sección 4.3.h, Visita Final o Cese Prematuro de la Medicación del
Estudio, y se deben completar los CRF apropiados. Todos los datos
del paciente anteriores al cese de la medicación del estudio se
harán disponibles a G.D. Searle & Co., y se seguirá la evolución
del paciente durante tres meses por teléfono para evaluar los
criterios de evaluación hasta el final del estudio.
Un paciente puede interrumpir de forma permanente
la medicación del estudio por cualquiera de las siguientes
razones:
1. Incapacidad de tolerar la medicación del
estudio.
2. Nivel de potasio en suero = 6,0 mEq/l de forma
persistente cuando el paciente está recibiendo la menor dosis (1
comprimido QOD).
3. Embarazo.
4. Razones administrativas.
5. Cualquier otra razón que en opinión del
investigador sea para proteger el interés del paciente.
6. Solicitud del paciente para retirarse. El
paciente tiene el derecho de retirarse en cualquier momento por
cualquier razón.
7. Tratamiento con espironolactona.
Se debe apreciar que la interrupción excesiva de
la medicación del estudio puede hacer que el estudio sea no
interpretable; por lo tanto, se debe evitar la interrupción
innecesaria de la medicación. Una descripción clara a los pacientes
de los procedimientos del ensayo y su comprensión del formulario de
consentimiento informado no sólo es obligatoria, sino crucial para
limitar las interrupciones innecesarias de la medicación.
Los pacientes asignados aleatoriamente se
seguirán hasta que hayan tenido lugar 1.012 muertes. Este número
proporcionará una capacidad de más del 90% para detectar una
reducción del 18,5% en la tasa de muertes en comparación con el
grupo de placebo. Si la tasa de mortalidad con placebo en el grupo
de placebo es del 15% o mayor y se han reclutado hasta 6.200
pacientes durante un período de tiempo de 18 meses, el número diana
de 1.012 muertes debe suceder en los primeros 30 meses de ensayo
(18 meses de inclusión más 12 meses de seguimiento desde que se
inscribe el último paciente).
Para estimar el número requerido de pacientes y
la duración del seguimiento para conseguir este número de muertes,
se consideraron datos de tres ensayos. En estos ensayos, la tasa de
mortalidad en un año de los grupos que reciben tratamiento activo
variaba del 12% al 23%. En el ensayo AIRE, realizado en varios
países europeos, y en el ensayo TRACE, realizado en Dinamarca, las
tasas de mortalidad en el primer año de las ramas activas
(ACE-I) fueron del 16% y 23% respectivamente.
(Investigadores de Estudio de Eficacia del Ramipril en el Infarto
Agudo (AIRE). Effect of ramipril on mortality and morbidity of
survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of
heart failure. Lancet 1993;342:821-828; Kober L,
Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H, Eliasen P,
Lynborg K, Videbaek J, Cole DS, Auclert L, Pauly NC, Aliot E,
Persson S, Camm AJ for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE)
Study Group, N Engl J Med 1995;333:1670-1676). En el
ensayo AIRE, la tasa en el primer año entre todos los pacientes
asignados aleatoriamente que no recibían digoxina fue de
aproximadamente un 12% (aproximadamente 17% en pacientes que
recibían digoxina). (Spargias KS, Hall AS, Ball SG. Safety concerns
about digoxin after acute myocardial infarction. Lancet
1999;354:391-392). En el ensayo
GISSI-3 en el que se asignó aleatoriamente
lisinopril a pacientes que estaban vivos el día 3 con clase de
Killip > I, la tasa de mortalidad en el primer año fue de 22%;
en estos pacientes el tratamiento con ACE-I se
interrumpió a los 42 días, pero más del 50% de ellos continuó el
tratamiento a largo plazo. La tabla presentada a continuación
proporciona el número requerido de pacientes y la duración del
seguimiento basándose en tres estimaciones distintas para la tasa
de mortalidad con placebo en un año (12%, 15% y 18%). Estos
resultados se obtuvieron usando el software descrito por Shih,
1995. (Shih JH. Sample size calculation for complex clinical trials
with survival endpoints. Controlled Clinical Trials
1995;16:395-407).
Los cálculos asumen un menor riesgo de
mortalidad, similar al observado en la rama de tratamiento activo
del ensayo AIRE. Se obtuvieron resultados similares usando
resultados del ensayo TRACE. En estos ensayos con
ACE-I se usaron las ramas activas en lugar de las de
placebo porque el ensayo actual permitía una medicación de fondo en
todos los pacientes, incluyendo ACE-I. También se
asume que la relación de riesgo entre las dos ramas de tratamiento
es constante en el tiempo (riesgos proporcionales) y que se
obtendrá una mayor tasa de inscripción en los 12 últimos meses del
período de inscripción que en los seis meses iniciales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La reducción en la mortalidad durante el curso
del estudio fue del 27% en el ensayo AIRE y del 22% en TRACE.
Durante el curso del ensayo actual, se espera un menor efecto del
tratamiento que en los ensayos anteriores, porque se espera que las
ramas de tratamiento activo de los ensayos anteriores sean más
similares a la rama de placebo en este ensayo. Por lo tanto, se
consideraron reducciones en la mortalidad en el primer año de 15%,
18% y 22% en los escenarios del tamaño de muestra. Debe apreciarse
que en el reciente ensayo RALES, el agente activo, con el mismo
mecanismo de acción que la eplerenona, consiguió una reducción en
la mortalidad de mas de un 30% en comparación con el placebo, pero
en distinta población de pacientes. (Pitt B, Zanna F, Remme WJ, Cody
R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J for the Randomized
Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of
spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe
heart failure. N Engl J Med 1999;341(19):709- 717). En el
ensayo RALES, la mayoría de pacientes en cada rama de tratamiento
recibió una terapia convencional además de la medicación del
estudio.
Las estimaciones del tamaño de la muestra no se
han ajustado para la pérdida de seguimiento, porque se espera que
los procedimientos de gestión del estudio mantengan esta pérdida
por debajo del 1%.
Se examinará la comparabilidad de grupos de
tratamiento con respecto a factores basales y demográficos usando
ensayos t para variables continuas y ensayos
chi-cuadrado para variables categóricas.
Todos los análisis estadísticos de los criterios
de valoración primarios y secundarios seguirán el principio de
intención de tratamiento. Los datos de los pacientes asignados
aleatoriamente se analizarán de acuerdo con la asignación original
al tratamiento de cada paciente, y se realizará un seguimiento de
todos los pacientes respecto a la mortalidad y a otros criterios de
valoración principales durante la duración del estudio,
independientemente de la conformidad con la toma de la medicación
del estudio.
Para cada criterio de valoración, se analizará el
tiempo transcurrido hasta el acontecimiento usando la prueba de
logrank en el nivel total 0,05, realizando análisis provisionales
cuando sea necesario. Para ser incluido en el análisis estadístico,
cualquier criterio de valoración adjudicable debe ser adjudicado
por el Comité de Acontecimientos Críticos. Se usarán curvas de
Kaplan-Meier para resumir las distintas
distribuciones de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento.
Pueden realizarse análisis exploratorios de estos criterios de
valoración usando características iniciales como covariantes usando
regresión proporcional de riesgo de Cox para estimar las tasas
relativas de riesgo y los intervalos de confianza al 95%.
Las pruebas de logrank y los análisis de
regresión Cox se estratificarán por región geográfica. Las regiones
consistirán en Estados Unidos y Canadá; Latinoamérica, Europa del
Este y Europa Occidental, que incluirá también Australia, Nueva
Zelanda, Israel y Sudáfrica.
Se usaran métodos estadísticos apropiados para
analizar la QOL. Los instrumentos a analizar incluyen KCCQ,
SF-12, EuroQoL, Escala de Evaluación de Salud,
escala de depresión MOS-D y la escala de ansiedad
BSI-A.
Se realizarán análisis de subgrupos de los
criterios de valoración primarios y secundarios. Los subgrupos se
basarán en los registros iniciales de raza (negro, no negro), sexo,
edad, presencia de diabetes, fracción de expulsión, potasio en
suero, creatinina en suero, uso de
\beta-bloqueantes, uso de digoxina, usode
suplementos de potasio, primer AMI frente a posterior, clase de
Killip, estado de reperfusión, historia de hipertensión, historia
de HF, historia de fumador, historia de angina, tiempo desde el AMI
indicador hasta la aleatorización, y región geográfica. Los
subgrupos basados en medidas continuas tales como edad, fracción de
expulsión, potasio en suero y creatinina en suero se dicotomizarán
al valor de la mediana.
Todos los pacientes que reciban al menos una
dosis de la medicación del estudio se incluirán en el análisis de
seguridad. Sólo se recogerán datos de seguridad de pacientes que
estén tomando todavía la medicación del estudio.
Todos los acontecimientos adversos se codificarán
y se resumirán por grupo de tratamiento. La incidencia de
acontecimientos adversos emergentes por tratamiento se tabulará por
grupo de tratamiento y sistema corporal así como por gravedad y
atribución. Además, la incidencia de acontecimientos adversos que
provoquen la interrupción de la medicación del estudio y los
acontecimientos adversos graves se resumirán por grupo de
tratamiento. Solo los acontecimientos adversos y acontecimientos
adversos graves que tengan lugar en los 30 días posteriores a la
última dosis de la medicación del estudio se incluirán en el
análisis de seguridad.
Los signos vitales se enumerarán y resumirán por
tiempo y tratamiento programado. Los cambios con respecto al inicio
en el ritmo cardíaco y en la BP se analizarán con un análisis de
covarianza, con el valor inicial como covariante.
Los datos clínicos de laboratorio se resumirán y
se compararán los grupos de tratamiento. Dentro de un grupo de
tratamiento, se analizarán los cambios desde el inicio hasta
después del tratamiento usando un ensayo t por parejas. Las
diferencias entre los grupos de tratamiento se evaluarán usando
análisis de covarianza con el valor inicial como covariante. Se
usarán tablas de cambios para mostrar gráficamente el cambio en los
valores de laboratorio. Estas tablas de cambio capturarán aquellos
valores de laboratorio que sean altos o bajos de forma clínicamente
relevante tanto al inicio como después del tratamiento. La
incidencia de resultados de laboratorio clínicamente relevantes se
tabulará por grupo de tratamiento.
Junto con el patrocinador, supervisará el ensayo
el comité directivo, compuesto por los investigadores principales
de cada país o región participante. También habrá una comisión de
control de seguridad de datos independiente. Todos los criterios de
valoración serán adjudicados por un comité de acontecimientos
críticos.
El comité directivo estará compuesto por los
principales investigadores de cada país o región participante, el
patrocinador y un estadístico independiente. Permanecerá ciego a
los resultados del ensayo durante la realización del ensayo.
Supervisará la realización y los informes del ensayo, incluyendo el
desarrollo de la red de investigadores, la garantía de una
orientación por un clínico experto y un alto nivel de calidad
científica y la realización de modificaciones necesarias en el
protocolo. Los estatutos del comité de dirección definirán las
responsabilidades del comité.
El propósito del comité de acontecimientos
críticos (CEC) es clasificar la causa de todos los acontecimientos
de los criterios de valoración de cada paciente durante este
ensayo. Este comité revisará la documentación de cada acontecimiento
de los criterios de valoración sospechoso y permanecerá ciego a las
asignaciones de tratamiento. El CEC evaluará la naturaleza de cada
acontecimiento y determinará si se cumplieron los criterios
pre-especificados para los criterios de valoración.
Los estatutos del CEC definirán las responsabilidades del
comité.
Una DSMB independiente controlará la seguridad y
eficacia del ensayo y determinará si existen suficientes
diferencias en los tratamientos para terminar el ensayo
prematuramente. La DSMB consta de cinco miembros: cuatro
cardiólogos, expertos en diagnosis de insuficiencia cardíaca y su
progresión; y un estadístico médico, experto en el análisis de datos
de ensayos clínicos. Un miembro servirá como presidente. Ningún
miembro de la DSMB actuará como investigador del estudio. Los
estatutos de la DSMB definirán las responsabilidades del
comité.
Para mantener el diseño ciego en Searle y entre
otros participantes en el estudio, un grupo estadístico externo
preparará todos los aspectos de los informes interim y se
comunicará directamente con la DSMB.
Se usará un centro IVRS para la asignación de
tratamientos y el control del reclutamiento, retiradas y
suministros de medicación.
Claims (27)
1. Una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un diurético que no es de tipo
antagonista del receptor de aldosterona y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor del enzima convertidor de
angiotensina, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de
angiotensina se selecciona entre el grupo compuesto por alacepril,
benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril,
enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril,
perindopil, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril,
trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat, spirapril,
Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons
FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow
MDL-100240, perindoprilat, y Servier
S-5590.
2. La combinación de la reivindicación 1, donde
dicho antagonista epoxi-esteroideo del receptor de
aldosterona está presente en una cantidad que es terapéuticamente
eficaz para antagonizar la aldosterona pero no suficiente para que
dicho antagonista del receptor de aldosterona induzca un efecto
secundario substancialmente adverso.
3. La combinación de la reivindicación 1, donde
dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina se
selecciona entre el grupo compuesto por alacepril, benazepril,
captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril,
fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril,
ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril,
ceranapril, moexipril, quinaprilat y spirapril.
4. La combinación de la reivindicación 1, donde
dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto
epoxi-esteroideo caracterizado porque tiene
un resto epoxi
9\alpha,11\alpha-substituido.
5. La combinación de la reivindicación 4, donde
dicho compuesto epoxi-esteroideo es eplerenona.
6. La combinación de la reivindicación 1,
caracterizada adicionalmente porque dicho inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina y dicho antagonista del receptor
de aldosterona están presentes en dicha combinación en un intervalo
de relaciones de peso de 0,5:1 a 20:1 entre dicho inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina y dicho antagonista del receptor
de aldosterona.
7. La combinación de la reivindicación 6, donde
dicho intervalo de relaciones en peso es de 1:1 a 15:1.
8. La combinación de la reivindicación 7, donde
dicho intervalo de relaciones en peso es de 1:1 a 5:1.
9. La combinación de la reivindicación 1, donde
dicho diurético que no es de tipo antagonista del receptor de
aldosterona es un diurético de tiazida.
10. La combinación de la reivindicación 9, donde
dicho diurético que no es de tipo antagonista del receptor de
aldosterona es hidroclorotiazida.
11. La combinación de la reivindicación 1, donde
dicho diurético que no es de tipo antagonista del receptor de
aldosterona está presente en un intervalo de dosificación de 1 mg a
200 mg por dosis.
12. Uso de una combinación que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de tres
componentes que consta esencialmente de un antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona, como
primer componente, un diurético que no es de tipo antagonista del
receptor de aldosterona como segundo componente, y un inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina como tercer componente, donde
dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina se
selecciona entre el grupo compuesto por alacepril, benazepril,
captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat,
fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril,
quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril,
trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat, spirapril,
Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons
FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow
MDL-100240, perindoprilat, y Servier
S-5590 para la preparación de un medicamento para
tratar trastornos cardiovasculares en su sujeto que padece o es
susceptible a múltiples trastornos cardiovasculares.
13. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho antagonista epoxi-esteroideo del
receptor de aldosterona está presente en una cantidad
terapéuticamente eficaz para antagonizar la aldosterona pero
insuficiente para inducir un efecto secundario adverso.
14. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina se
selecciona entre el grupo compuesto por alacepril, benazepril,
captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril,
fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril,
ramipril, acetato de saralasina, temacapril, trandolapril,
ceranapril, moexipril, quinaprilat, y spirapril.
15. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina,
dicho diurético que no es de tipo antagonista del receptor de
aldosterona y dicho antagonista epoxi-esteroideo del
receptor de aldosterona se administran de una forma secuencial.
16. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina,
dicho diurético que no es de tipo antagonista del receptor de
aldosterona y dicho antagonista epoxi-esteroideo del
receptor de aldosterona se administran de una forma
substancialmente simultánea.
17. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho antagonista epoxi-esteroideo del
receptor de aldosterona es un compuesto caracterizado porque
tiene un resto epoxi
9\alpha,11\alpha-substituido.
18. El uso de la combinación de la reivindicación
17, donde dicho compuesto epoxi-esteroideo es
eplerenona.
19. El uso de la combinación de la reivindicación
12, caracterizado adicionalmente porque dicho inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina y dicho antagonista del receptor
de aldosterona se usan en dicha co-terapia en un
intervalo de relaciones de peso de 0,5:1 a 20:1 entre dicho
inhibidor del enzima convertidor de angiotensina y dicho antagonista
del receptor de aldosterona.
20. El uso de la combinación de la reivindicación
19, donde dicho intervalo de relaciones de peso es de 1:1 a
15:1.
21. El uso de la combinación de la reivindicación
20, donde dicho intervalo de relaciones de peso es de 1:1 a
5:1.
22. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina es
captopril, en un intervalo de dosis de 40 mg a 80 mg por dosis, o
es enalapril en un intervalo de dosis de 5 mg a 25 mg por dosis.
23. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho inhibidor del enzima convertidor de angiotensina es
ramipril, en un intervalo de dosis de 2 mg a 20 mg por dosis, o es
lisinopril en un intervalo de dosis de 5 mg a 25 mg por dosis.
24. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho diurético que no es de tipo antagonista del
receptor de aldosterona es un diurético de tiazida.
25. El uso de la combinación de la reivindicación
12, donde dicho diurético que no es de tipo antagonista del
receptor de aldosterona es hidroclorotiazida.
26. El uso de una combinación de la
reivindicación 12, donde dicho diurético que no es de tipo
antagonista del receptor de aldosterona está presente en un
intervalo de dosificación de 1 mg a 200 mg por dosis.
27. El uso de la combinación de acuerdo con las
reivindicaciones 12, 22, 23 o 26, donde dicho antagonista
epoxi-esteroideo del receptor de aldosterona es
eplerenona en un intervalo de dosificación de 25 mg a 100 mg por
dosis.
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