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ES2250733T3 - Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña. - Google Patents

Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña.

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ES2250733T3
ES2250733T3 ES02794772T ES02794772T ES2250733T3 ES 2250733 T3 ES2250733 T3 ES 2250733T3 ES 02794772 T ES02794772 T ES 02794772T ES 02794772 T ES02794772 T ES 02794772T ES 2250733 T3 ES2250733 T3 ES 2250733T3
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ES
Spain
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physiologically acceptable
dosage
body weight
twice
salts
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES02794772T
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefaleas, migraña o cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables y un fármaco antimigrañoso (A) seleccionado de sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables como una preparación combinada para administración simultánea o secuencial.

Description

Uso de BIBN4096 en combinación con otros fármacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña.
Campo de la invención
La migraña es uno de los trastornos neurológicos más comunes, que implica ataques periódicos de cefalea y náuseas así como otros síntomas muy diversos. Aunque se ha realizado un progreso considerable, todavía no se entiende la patofisiología de la migraña. Sin embargo, varias observaciones apuntan a la implicación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). La cefalea migrañosa implica la activación del sistema trigeminal y la dilatación de los vasos sanguíneos craneales. El CGRP está localizado en las neuronas, de los ganglios trigeminales, y los niveles de CGRP se elevan durante un ataque de migraña, causando presumiblemente la vasodilatación observada. Por consiguiente, es concebible que la inhibición de la dilatación de los vasos craneales evocada por CGRP pueda proporcionar un nuevo tratamiento para la cefalea migrañosa.
Unos fármacos antimigrañosos muy utilizados son los llamados "triptánes", p.ej. sumatriptán y zolmitriptán. Estos compuestos incitan sus efectos antimigrañosos debido a sus propiedades vasoconstrictoras y presumiblemente a su inhibición de la liberación del neuropéptido denominado péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés) (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT_{1} receptors in migraña pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraña: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Vol. 51, 220-244), cuyos niveles se supone que se incrementan durante un ataque de migraña (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraña and cluster cefaleas, Cephalgia, 14(5), 320-327). Una estrategia completamente nueva para tratar la migraña es el uso de antagonistas de CGRP (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423).
Antecedentes de la invención
El documento WO 98/11128 describe aminoácidos modificados que tienen propiedades antagonistas de CGRP, su uso y métodos para su preparación así como su uso para la producción y purificación de anticuerpos y como compuestos marcados en ensayos RIA y ELISA y como agentes auxiliares diagnósticos o analíticos en la búsqueda de neurotransmisores. En vista de sus propiedades farmacológicas, los aminoácidos modificados son por lo tanto adecuados para tratamiento agudo y profiláctico de las cefaleas, particularmente de la migraña y las cefaleas en racimo.
Compendio de la invención
Se ha encontrado inesperadamente que en un modelo que se considera predictivo de los efectos antimigrañosos de los fármacos, la combinación de dos fármacos con un modo completamente diferente de acción, a saber de modo específico un agonista de 5-HT_{1B/1D} o un alcaloide del ergot y el antagonista de CGRP descrito en el documento WO 98/11128 A1, a saber
A = 1-[N^{2}-[3,5-Dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096BS],
1
da como resultado un efecto mejor altamente significativo si se compara con el efecto de un fármaco a solas.
Descripción detallada de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición para el tratamiento o la prevención de indicaciones seleccionadas del grupo formado por cefaleas, migraña y cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco antimigrañoso activo (A), seleccionado de sumatriptán, zolmitripta y dihidroergotamina a una persona que tiene necesidad de dicho tratamiento.
Como una realización preferida en la composición de acuerdo con la invención, el fármaco (A) se selecciona de sumatriptán o sus sales fisiológicamente aceptables.
La dosificación para el fármaco antimigrañoso combinado (A) es apropiadamente 1/50 de la dosis más baja recomendada normalmente hasta 1/1 de la dosificación recomendada normalmente, preferiblemente 1/50 a 1/6 y más preferiblemente 1/20 a 1/10, por vía oral, nasal, subcutánea o intravenosa. La dosis normalmente recomendada para el fármaco antimigrañoso combinado (A) deberá interpretarse como la dosis descrita en Rote Liste Win® 2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
De acuerdo con la invención, BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,03 a 1,43 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,002 a 0,09 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a 0,36 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a 0,29 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en combinación con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,0007 a 0,036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
en combinación con dihidroergotamina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,001 a 0,07 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día.
En una realización preferida de la invención, BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,03 a 0,24 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,002 a 0,015 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a 0,06 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a 0,048 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en combinación con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,0007 a 0,006 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
en combinación con dihidroergotamina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,001 a 0,01 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día.
En una realización más preferida de la invención, BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal una, dos o tres veces al día, en combinación con
sumatriptán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,075 a 1,43 mg/kg de peso corporal, una, dos o tres veces al día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,005 a 0,009 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,0175 a 0,036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,015 a 0,029 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o en combinación con
zolmitriptán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,00175 a 0,0036 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día, o
en combinación con dihidroergotamina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, que se puede administrar por vía oral en una dosificación de 0,0025 a 0,007 mg/kg de peso corporal, una o dos veces al día.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o un sal del mismo fisiológicamente aceptable y un fármaco antimigrañoso (A) seleccionado del grupo formado por sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables como una preparación de combinación para administración simultánea o secuencial.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender una sola unidad de dosificación de 0,1 a 10 mg de BIBN4096BS y
una sola unidad de dosificación de 1 a 100 mg de sumatriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 2,5 mg de zolmitriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 5 mg de dihidroergotamina o
una sola unidad de dosificación de 7,5 a 15 mg de meloxicam.
Todas las dosis o unidades de dosificación de una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto activo mencionado aquí anteriormente deberá interpretarse como la dosis o dosificación del propio compuesto activo.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser un kit de partes para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo, kit que comprende
(a)
un primer envase que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; y
(b)
un segundo envase que contiene una composición farmacéutica que comprende sumatriptán, zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Un kit de partes preferido comprende sumatriptán en el segundo envase.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de BIBN4096BS o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en combinación con otro fármaco antimigrañoso activo (A) según se define antes para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo. El fármaco (A) y las realizaciones preferidas del mismo, así como sus composiciones farmacéuticas, se han mencionado aquí anteriormente. Lo más preferido en relación con todos los aspectos de la invención es la combinación de BIBN4096BS con sumatriptán o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Varios de los componentes farmacológicos (A) mencionados aquí anteriormente ya están en el mercado, p.ej., sumatriptán se vende bajo el nombre comercial imigran®, zolmitriptán se vende bajo el nombre comercial ascotop® y dihidroergotamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, se venden bajo el nombre comercial agit®.
El BIBN4096BS se puede administrar, por ejemplo, utilizando las formulaciones farmacéuticas descritas en el documento WO 98/11128 o utilizando una de las siguientes formulaciones farmacéuticas:
cápsulas para inhalación de polvo, que contienen 1 mg de sustancia activa,
solución inhalable para nebulizadores, que contiene 1 mg de sustancia activa,
aerosol dosificador accionado por un gas propelente, que contiene 1 mg de sustancia activa,
spray nasal, que contiene 1 mg de sustancia activa,
comprimidos, que contienen 20 mg de sustancia activa,
cápsulas, que contienen 20 mg de sustancia activa,
solución acuosa para aplicación nasal, que contiene 10 mg de sustancia activa,
solución acuosa para aplicación nasal, que contiene 5 mg de sustancia activa, o
suspensión para aplicación nasal, que contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo 1
Con objeto de examinar la actividad farmacológica de las combinaciones de acuerdo con la invención, se han llevado a cabo los siguientes experimentos:
Medición del flujo sanguíneo cutáneo facial
El flujo sanguíneo cutáneo facial se midió por un método modificado descrito por Escott et al. (Escott, K. J., Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669 (1), 93-99). Se anestesiaron ratas wistar machos mantenidas en ayunas (raza CHbb:THOM, 280-320 g) con pentobarbitona sódica (inicialmente con 60 mg/kg i.p. y mantenidas a lo largo de todo el experimento con una infusión intraperitoneal de 30 mg/kg/h a través de una aguja de calibre 23 utilizando una solución de 10 mg/ml). Ambos lados de la zona bucal de la piel facial se afeitaron y depilaron con una crema depilatoria comercial (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Alemania). Se canuló la tráquea y se sometieron a ventilación artificial los animales (80 inspiraciones/min) con aire atmosférico enriquecido en oxígeno. Se mantuvo la temperatura corporal a 37ºC mediante un lecho calefactor automático. Se canularon la arteria femoral izquierda y la vena femoral izquierda para la medición continua de la presión sanguínea arterial y la administración intravenosa de los compuestos de ensayo, respectivamente. Se estableció un bloqueo neuromuscular por administración intravenosa de bromuro de pancuronio (1 mg/kg/0,5 ml, 5 min antes de cada estimulación eléctrica). La frecuencia cardíaca se obtenía a partir de la señal de la presión sanguínea. La presión sanguínea y la frecuencia cardíaca eran vigiladas continuamente durante el curso del experimento para estimar el nivel de anestesia y vigilar los efectos cardiovasculares de los fármacos utilizados en este estudio.
Se pusieron los animales en un armazón esterotáxico y se hizo una incisión longitudinal en el cuero cabelludo. Se taladró un pequeño agujero en el cráneo (a la izquierda o a la derecha) y se introdujo un electrodo bipolar (Rhodes SNEX-100 suministrado por David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 California, EE.UU.) utilizando un micromanipulador, en el ganglio trigeminal (a una distancia de 0,32 cm dorsal a bregma, una distancia \pm 0,30 cm lateral desde la línea media y 0,95 cm debajo de la superficie dural). La posición de los electrodos en los ganglios trigeminales fue verificada visualmente al final de cada experimento tras la extirpación del cerebro. Se estimuló el ganglio trigeminal a 10 Hz, 1 mA, 1 ms durante 30 segundos utilizando un estimulador suministrado por Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Alemania). Se midieron los cambios en el flujo sanguíneo microvascular en la piel facial utilizando fluometría Láser Doppler con un sistema láser Doppler Periflux (PeriFLUX 4001, longitud de onda 780 nM; tiempo constante 3 s, Perimed AB, Järfälla, S-17526, Suecia). Se situaron sondas láser Doppler normales (SONDA 408) a cada lado de la cara a una distancia de aproximadamente 0,5 cm debajo del centro del ojo, un área inervada por la rama maxilar (V2) del nervio trigeminal. Se midieron los cambios de flujo sanguíneo como flujo un unidades arbitrarias y se expresa como área bajo la curva de flujo (mm^{2}) de acuerdo con Escott et al. (1995).
Protocolo experimental
Después de 30 min de equilibración, los animales se sometieron a tres períodos de estimulación eléctrica, separados por un intervalo de 30 min. La primera estimulación se utilizó como un control para las subsiguientes estimulaciones. 5 min antes de la segunda estimulación, se administraron intravenosamente solución salina, compuesto individual o la combinación.
Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente. Dichos resultados indican que la potencia mejorada de la combinación de agonistas de 5-HT_{1B/1D} u otros fármacos antimigrañosos en general con un antagonista de CGRP permitiría mayor eficacia, permitiría dosis más bajas de cada compuesto para obtener una eficacia similar con menos efectos secundarios y la adición de los mecanismos podría dar como resultado menor recurrencia de las cefaleas.
TABLA 1 Efecto de BIBN4096BS en combinación con otros fármacos antimigrañosos sobre la vasodilatación cutánea facial inducida por la estimulación eléctrica de los ganglios trigeminales en la rata
Tratamiento % de estimulación del n % de inhibición comparado con
trigésimo valor control
Solución salina (control) 82,7 \pm 4,4 11 -
BIBN 4096 BS (0,03 mg/kg) 60,3 \pm 5,1 8 27.1
Sumatriptán (1,0 mg/kg) 98,8 \pm 6,8 7 16,8
BIBN 4096 BS + Sumatripán 26,6 \pm 5,4^{a} 6 67,8
(0,03 mg + 1,0 mg)/kg
Zolmitriptán (0,1 mg/kg) 55,6 \pm 4,8 6 32,8
BIBN 4096 BS + Zolmitriptán 27,3 \pm 6,0^{b} 6 67,0
(0,03 mg + 0,1 mg)/kg
DHE (0,1 mg/kg) 60,4 \pm 4,1 6 27,0
BIBN 4096 BS + DHE 20,9 \pm 3,1^{c} 6 74,7
(0,03 mg + 0,1 mg)/kg
DHE = Dihidroergotamina
^{a}significativo, p < 0,001, comparado con sumatriptán
^{b}significativo, p < 0,01, comparado con zolmitriptán
^{c}significativo, p < 0,001, comparado con DHE 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos que siguen describen preparaciones farmacéuticas que contienen BIBN4096BS o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como sustancia activa:
Ejemplo 2 Cápsulas para inhalación de polvo con 1 mg de sustancia activa
Composición:
1 cápsula para inhalación de polvo contiene:
sustancia activa 1,0 mg
lactosa 20,0 mg
cápsulas de gelatina dura 50,0 mg
\overline{71.0 \ mg} 
\newpage
Método de preparación
La sustancia activa se muele hasta el tamaño de partícula que se necesita para inhalación. La sustancia activa molida se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se carga en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 3 Solución inhalable para respimat® con 1 mg de sustancia activa
Composición:
1 pulverización contiene:
sustancia activa 1,0 mg
cloruro de benzalconio 0,002 mg
edetato disódico 0,0075 mg
agua purificada hasta 15,0 \mul
Método de preparación
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se cargan en cartuchos del respimat®.
Ejemplo 4 Solución inhalable para nebulizadores con 1 mg de sustancia activa
Composición:
1 vial contiene:
sustancia activa 0,1 g
cloruro de sodio 0,18 g
cloruro de benzalconio 0,002 g
agua purificada hasta 20,0 ml
Método de preparación
La sustancia activa, el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua.
Ejemplo 5 Aerosol dosificador accionado por un gas propelente con 1 mg de sustancia activa
Composición:
1 pulverización contiene:
sustancia activa 1,0 mg
lecitina 0,1%
gas propelente hasta 50,0 \mul
Método de preparación
La sustancia activa micronizada se suspende homogéneamente en la mezcla de lecitina y gas propelente. La suspensión se transfiere a un envase presurizado con una válvula dosificadora.
Ejemplo 6 Spray nasal con 1 mg de sustancia activa
Composición:
cada chorro de spray contiene
sustancia activa 1,0 mg
manitol 5,0 mg
edetato disódico 0,05 mg
ácido ascórbico 1,0 mg
agua purificada hasta 0,1 ml
Método de preparación
La sustancia activa y los excipientes se disuelven en agua y se transfieren a un envase adecuado.
Ejemplo 7 Solución inyectable con 5 mg de sustancia activa por 5 ml
Composición:
sustancia activa en forma básica 5 mg
ácido/agente que forma sal en la cantidad necesaria para formar una sal neutra c.s.
glucosa 250 mg
albúmina de suero humano 10 mg
glicofurol 250 mg
agua para inyección hasta 5 ml
Preparación
Se disuelve el glicofurol y la glucosa en agua para inyección (Wfl); se añade albúmina de suero humano; se añade el agente que forma la sal; se disuelve la sustancia activa calentando; se lleva al volumen especificado con Wfl; se transfiere a ampollas bajo atmósfera de gas nitrógeno.
Ejemplo 8 Solución inyectable para administración subcutánea que contiene 5 mg de sustancia activa por 1 ml
Composición:
sustancia activa 5 mg
glucosa 50 mg
polisorbate 80 = Tween 80 2 mg
agua para inyección hasta 1 ml
Preparación
Se disuelve la glucosa y el polisorbato en agua para inyección; se disuelve la sustancia activa calentando o utilizando ultrasonidos; se lleva al volumen especificado con Wfl; se transfiere a ampollas bajo atmósfera de gas inerte.
Ejemplo 9 Solución inyectable que contiene 100 mg de sustancia activa por 10 ml
Composición:
sustancia activa 100 mg
dihidrógenofosfato monopotásico = KH_{2}PO_{4} 12 mg
hidrógenofosfato disódico = Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O 2 mg
cloruro de sodio 180 mg
albúmina de suero humano 50 mg
polisorbate 80 20 mg
agua para inyección hasta 10 ml
Preparación
Se disuelven polisorbate 80, cloruro de sodio, dihidrógenofosfato monopotásico e hidrógenofosfato disódico en agua para inyección (Wfl); se añade albúmina de suero humano; se disuelve la sustancia activa calentando; se lleva al volumen especificado con Wfl; se transfiere a ampollas.
Ejemplo 10 Liofilizado que contiene 10 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa en forma básica 10 mg
ácido/agente que forma sal en la cantidad necesaria para formar una sal neutra c.s.
manitol 300 mg
agua para inyección hasta 2 ml
Preparación
Se disuelve el manitol en agua para inyección (Wfl); se añade el agente que forma la sal; se disuelve la sustancia activa calentando; se lleva al volumen especificado con Wfl; se transfiere a viales; se liofiliza.
Disolvente para liofilizar
polisorbate 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
agua para inyección hasta 10 ml
Preparación
Se disuelven polisorbate 80 y manitol en agua para inyección (Wfl); se transfiere a ampollas.
Ejemplo 11 Liofilizado que contiene 5 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa en forma básica 5 mg
disolvente polar o no polar (que se puede separar por liofilización) hasta 1 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en un disolvente adecuado; se transfiere a viales; se liofiliza.
Disolvente para liofilizar
polisorbate 80 = Tween 80 5 mg
manitol 100 mg
agua para inyección hasta 2 ml
Preparación
Se disuelven polisorbate 80 y manitol en agua para inyección (Wfl); se transfiere a ampollas.
Ejemplo 12 Comprimidos que contienen 20 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 20 mg
lactosa 120 mg
almidón de maíz 40 mg
estearato de magnesio 2 mg
Povidona K 25 18 mg
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz; se granulan con una solución acuosa de Povidona; se mezclan con estearato de magnesio; se comprimen en una máquina para formar comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
Ejemplo 13 Cápsulas que contienen 20 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 20 mg
almidón de maíz 80 mg
sílice altamente dispersada 5 mg
estearato de magnesio 2,5 mg
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, almidón de maíz y sílice; se mezclan con estearato de magnesio; la mezcla se transfiere a cápsulas de gelatina dura del número 3 en una máquina de relleno de cápsulas.
Ejemplo 14 Supositorios que contienen 50 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 50 mg
grasa dura (Adeps solidus) c.s. hasta 1700 mg
Preparación
Se derrite la grasa dura a unos 38ºC; se dispersa homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa dura derretida; después de enfriar a aproximadamente 35ºC se vierte en moldes fríos.
Ejemplo 15 Solución acuosa para administración nasal que contiene 10 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 10,0 mg
ácido clorhídrico en la cantidad necesaria para formar una sal neutra
\hskip0,3cm parahidroxibenzoato (PHB) de metilo 0,01 mg
\hskip0,3cm parahidroxibenzoato (PHB) de propilo 0,005 mg
agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en agua purificada; se añade ácido clorhídrico hasta que la solución es clara; se añaden PHB de metilo y propilo; la solución se lleva al volumen especificado con agua purificada; la solución se esteriliza por filtración y transfiere a un envase adecuado.
Ejemplo 16 Solución acuosa para administración nasal que contiene 5 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
hidroxietilcelulosa 5 mg
ácido sórbico 1 mg
agua purificada hasta 1 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en 1,2-propanodiol; se prepara una solución de hidroxietilcelulosa en agua purificada que contiene ácido sórbico y se añade a la solución de la sustancia activa; la solución se esteriliza por filtración y se transfiere a un envase adecuado.
Ejemplo 17 Solución acuosa para administración intravenosa que contiene 5 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
manitol 50 mg
agua para inyección (Wfl) hasta 1 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en 1,2-propanodiol; la solución se lleva hasta aproximadamente el volumen especificado con Wfl; se añade manitol y se lleva hasta aproximadamente el volumen especificado con Wfl; la solución se esteriliza por filtración, se transfiere a envases individuales y se trata en un autoclave.
Ejemplo 18 Formulación liposómica para inyección intravenosa que contiene 7,5 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 7,5 mg
lecitina de huevo, p.ej. Lipoid E 80 100,0 mg
colesterol 50,0 mg
glicerol 50,0 mg
agua para inyección hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en una mezcla de lecitina y colesterol; se añade la solución a una mezcla de glicerol y Wfl y se homogeneiza por homogeneización a alta presión o por la técnica del Microfluidizador; la formulación liposómica obtenida se transfiere a un envase adecuado en condiciones asépticas.
Ejemplo 19 Suspensión para administración nasal que contiene 20 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 20,0 mg
carboximetilcelulosa (CMC) 20,0 mg
tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrógenofosfato sódico, pH 6,8 c.s.
cloruro de sodio 8,0 mg
parahidroxibenzoato de metilo 0,01 mg
parahidroxibenzoato de propilo 0,003 mg
agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
La sustancia activa se suspende en una solución acuosa de CMC; los demás ingredientes se añaden sucesivamente a la suspensión y la suspensión se lleva al volumen especificado con agua purificada.
Ejemplo 20 Solución acuosa para administración subcutánea con 10 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 10,0 mg
tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrógenofosfato sódico, c.s. hasta pH 7,0
cloruro de sodio 4,0 mg
agua para inyección hasta 0,5 ml 
\newpage
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la solución de tampón fosfato, después de la adición de la sal común, la solución se lleva hasta el volumen especificado con agua. La solución se esteriliza por filtración, se transfiere a un envase adecuado y trata en un autoclave.
Ejemplo 21 Suspensión acuosa para administración subcutánea que contiene 5 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 5,0 mg
polisorbate 80 0,5 mg
agua para inyección 0,5 ml
Preparación
La sustancia activa se suspende en la solución de polisorbate 80 y se tritura hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 \mum utilizando una técnica de dispersión adecuada (p.ej. molienda húmeda, homogeneización a alta presión, microfluidización, etc.). La suspensión se transfiere a un envase correspondiente en condiciones asépticas.

Claims (7)

1. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefaleas, migraña o cefaleas en racimo, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables y un fármaco antimigrañoso (A) seleccionado de sumatriptán, zolmitriptán y dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables como una preparación combinada para administración simultánea o secuencial.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende una sola unidad de dosificación de 0,1 a 10 mg de BIBN4096BS y
una sola unidad de dosificación de 1 a 100 mg de sumatriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 2,5 mg de zolmitriptán o
una sola unidad de dosificación de 0,1 a 5 mg de dihidroergotamina.
3. Un kit de partes para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo, kit que comprende
(c)
un primer envase que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBN4096BS o una sal del mismo fisiológicamente aceptable y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; y
(d)
un segundo envase que contiene una composición farmacéutica que comprende sumatriptán, zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
4. El kit de partes según la reivindicación 3, kit que comprende sumatriptán o una de sus sales fisiológicamente aceptables en el segundo envase.
5. Uso de BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables en combinación con sumatriptán, zolmitriptán o dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir cefalea, migraña o cefaleas en racimo.
6. El uso según la reivindicación 5, caracterizado porque BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables se ha de administrar por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal o por vía oral, nasal o inhalativa en una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal una, dos o tres veces al día y
se administra sumatriptán o una de sus sales fisiológicamente aceptables por vía oral en una dosificación de 0,03 a 1,43 mg/kg de peso corporal una, dos o tres veces al día, o
por vía intravenosa o subcutánea en una dosificación de 0,002 a 0,09 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
por vía rectal en una dosificación de 0,007 a 0,36 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
por vía nasal en una dosificación de 0,006 a 0,29 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
se ha de administrar zolmitriptán o una de sus sales fisiológicamente aceptables por vía oral en una dosificación de 0,0007 a 0,036 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día, o
se ha de administrar dihidroergotamina o una de sus sales fisiológicamente aceptables por vía oral en una dosificación de 0,001 a 0,07 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día.
7. El uso de BIBN4096BS o una de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica o un kit de partes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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