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JP2002316947A - 機能的健康状態を改善するための成長ホルモン分泌促進物質の使用 - Google Patents

機能的健康状態を改善するための成長ホルモン分泌促進物質の使用

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JP2002316947A
JP2002316947A JP2001225900A JP2001225900A JP2002316947A JP 2002316947 A JP2002316947 A JP 2002316947A JP 2001225900 A JP2001225900 A JP 2001225900A JP 2001225900 A JP2001225900 A JP 2001225900A JP 2002316947 A JP2002316947 A JP 2002316947A
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JP
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JP2001225900A
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William H Landshulz
ウィリアム・ハラス・ランドシュルツ
Charles David Petrie
チャールズ・デーヴィッド・ペトリー
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Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 機能的健康状態の改善が必要な患者の健康状
態を改善する方法であって、成長ホルモン分泌促進物
質、そのプロドラッグ、または前記分泌促進物質若しく
は前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を前記患者
に投与することを含む前記方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、機能的健康状態の改善が必要
な患者の健康状態を改善する方法であって、成長ホルモ
ン分泌促進物質、そのプロドラッグ、または前記分泌促
進物質若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な
塩を前記患者に投与することを含む前記方法に関する。
より好ましくは、本発明は、前記成長ホルモン分泌促進
物質が、式I： 【化１】 の化合物、そのプロドラッグまたは前記分泌促進物質若
しくはそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩であ
る、かかる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、機能的健康状態(f
unctional health status)の改善が必要な患者におい
て、かかる状態を改善するための成長ホルモン分泌促進
物質、そのプロドラッグ並びに、前記分泌促進物質及び
前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を使用する方
法を提供する。特に、本発明は、前記成長ホルモン分泌
促進物質が以下の式Iの特定の化合物である、かかる方
法を提供する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】外因性成
長ホルモンを受けた患者では、エネルギーレベルが増加
し且つ幸福感が高められたことが報告されているが；か
かる主張を裏付けるには、偽薬-対照、無作為化の臨床
実験の客観的なデータが少々不足している(S.P.McKenna
及びL.C.Doward、PharmacoEconomics、6(5)巻：434〜44
1頁、(1994年))。他方、成長ホルモンの欠如した成人は
明らかにGH欠如神経精神症候群に罹るが、これは組換え
体成長ホルモンを投与することによって、選出された成
人GHD患者ではうまく治療することができる(G.McGauley
ら、Horm.Res.,45巻：34〜37頁(1996年)；P.V.Carroll
ら.,European Jouranl of Endocrinology，137巻：1
46〜153頁(1997年)；及びJ.O.L.Jorgensenら.,Horm.Re
s.42巻：235〜241頁(1994年))。
【０００３】下垂体から分泌される成長ホルモンは、成
長させることができる身体の全ての組織の成長を刺激す
る。さらに成長ホルモンは、身体の代謝プロセスに以下
の：(1)身体の全ての細胞で蛋白質合成速度を増加させ
る作用；(2)身体の細胞で炭水化物利用速度を増加させ
る作用；並びに(3)エネルギーのための脂肪酸の利用及
び遊離脂肪酸の授動を増加させる作用を与えることが知
られている。当業者に公知の如く、成長ホルモンの公知
且つ重要な利用は多岐にわたる。”Human Growth Hor
mone”、Strobel及びThomas、Pharmacological Review
s、46巻、１〜34頁(1994年)を参照されたい。また、成
長ホルモンのこれら多様な利用法については、国際特許
出願の公開番号WO97/24369号にまとめられている。
【０００４】成長ホルモンを放出させるには多くの方法
が知られている[Recent Progressin Hormone Resear
ch、52巻、215〜245頁(1997年)；及びFront.Horm.Res.B
asel、Karger、24巻、152〜175頁(1999年)を参照された
い]。たとえば、アルギニン、L-3,4-ジヒドロキシフェ
ニルアラニン(L-DOPA)、グルカゴン、バソプレッシンな
どの化学薬品、及びインスリン誘導低血糖症、並びに睡
眠及び運動などの活動は、視床下部に幾つかの方法で作
用することにより下垂体から間接的に成長ホルモンを放
出させて、おそらくソマトスタチン分泌を低下させてい
るか、或いは成長ホルモン放出因子(GRF)若しくはグレ
リン(Nature、402巻、656〜660頁、1999年12月9日号参
照)、またはこれら全ての分泌を増加させている。
【０００５】高レベルの成長ホルモンが望ましい場合、
外因性成長ホルモンを与えるか、またはGRF、IGF-I若し
くは成長ホルモン生産を刺激及び／または放出を刺激す
るペプチジル化合物を投与することによって問題は一般
的に解決されてきた。いずれにせよ、前記ペプチジル性
化合物は注射により投与しなければならなかった。当
初、成長ホルモン源は、死体の脳下垂体抽出物であっ
た。これでは製品が非常に高価となってしまい、それに
成長ホルモンと一緒にその脳下垂体源に関与する病気が
当該成長ホルモンのレシピエントに感染する危険性があ
った。組換え体成長ホルモンが入手可能になり、組換え
体の場合にはそのような疾患が感染する危険性が全くな
いが、それでも注射によって与えなければならない非常
に高価な製品である。さらに、外因性成長ホルモンの投
与では浮腫などの副作用を起こすことがあり、成長ホル
モンの内因性放出で見られるような拍動性放出(pulsati
le release)とは相関していない。
【０００６】内因性成長ホルモンの放出を刺激する特定
の化合物が開発されてきた。内因性成長ホルモンの放出
を刺激することが知られているペプチド類としては、成
長ホルモン放出性ホルモン及びその類似体、成長ホルモ
ン放出性ペプチド類、GHRP-6及びGHRP-1(米国特許第4,4
11,890号；国際特許出願、公開番号WO89/07110号；及び
同WO89/07111号に記載)、及びGHRP-2(国際特許出願、公
開番号WO93/04081号に記載)、並びにヘキサレリン(hexa
relin)(J.Endocrinol.Invest.,15巻(補遺４巻)：45巻(1
992年))が挙げられる。成長ホルモン分泌促進物質の活
性を持つ他の化合物は、本明細書中、参照として含まれ
る、以下の国際特許出願(公開番号により列記)、発行さ
れた米国特許及び公開された欧州特許出願：WO98/46569
号、WO98/51687号、WO98/58947号、WO98/58949号、WO98
/58950号、WO99/08697号、WO99/09991号、WO95/13069
号、米国特許第5,492,916号、米国特許第5,494,919号、
WO95/14666号、WO94/19367号、WO94/13696号、WO94/110
12号、米国特許第5,726,319号、WO95/11029号、WO95/17
422号、WO95/17423号、WO95/34311号、WO96/02530号、W
O96/22996号、WO96/22997号、WO96/24580号、WO96/2458
7号、米国特許第5,559,128号、WO96/32943号、WO96/331
89号、WO96/15148号、WO96/38471号、WO96/35713号、WO
97/00894号、WO97/07117号、WO97/06803号、WO97/11697
号、WO97/15573号、WO97/22367号、WO97/23508号、WO97
/22620号、WO97/22004号、WO97/21730号、WO97/24369
号、米国特許第5,663,171号、WO97/34604号、WO97/3687
3号、WO97/40071号、WO97/40023号、WO97/41878号、WO9
7/41879号、WO97/46252号、WO97/44042号、WO97/38709
号、WO98/03473号、WO97/43278号、米国特許第5,721,25
1号、米国特許第5,721,250号、WO98/10653号、米国特許
第5,919,777号、米国特許第5,830,433号及び欧州特許第
0995748号に開示されている。
【０００７】さらに、当業界では以下の成長ホルモン分
泌促進物質：MK-0677、L-162752及びL-163022(Merck)；
NN703及びイパモレリン(ipamorelin)(Novo Nordisk)；
ヘキサレリン(Pharmacia)；GPA-748(KP102、GHRP-2)(Am
erican Home Products)；並びにLY444711(Eli Lill
y)が公知である。GHRH/GRFレセプター(GHRH/GRF誘導
体、類似体及び疑似薬を含む)を介してGH放出を刺激す
る以下の薬剤：ジェレフ(Geref)(Ares/Serono)；GHRH(1
-44)(BioNebraska)；ソマトレリン(Somatorelin)(GRF1-
44)(Fujisawa/ICN)；及びThGRF(Theratechnologies)も
知られている。
【０００８】Endocrine Reviews、18巻(5)：621〜645
頁(1997年)は、成長ホルモン分泌促進物質による成長ホ
ルモンの分泌のペプチド模倣性調節の概要を提供する。
Horm.Res.1999年；51(補遺3巻)：16〜20頁(1999年)で
は、種々の臓器系における成長ホルモン分泌促進物質の
臨床効果及び実験効果について研究している。Drug Di
scovery Today、４巻、11号、1999年11月；及びTEM、1
0巻、１号、1999年は、成長ホルモン欠乏症(GHD)、年齢
による状態、肥満症及び分解代謝状態(catabolic cond
ition)などの成長ホルモン疾患における成長ホルモン分
泌促進物質の使用並びに、睡眠促進効果におけるかかる
物質の使用などの、成長ホルモン分泌促進物質の重要な
治療用途を開示している。
【０００９】国際特許出願、公開番号WO97/24369号及び
WO98/58947号は、特定の成長ホルモン分泌促進物質が、
骨粗鬆症、鬱血性心不全、加齢に伴う薄弱性、肥満症、
骨折回復の促進、大手術後の蛋白質分解応答の低下、慢
性疾患による悪液質及び蛋白質損失の低下、創傷治癒の
促進、火傷患者の回復促進、大手術を受けた患者の回復
促進、筋力増強、運動性、皮膚厚の維持、代謝ホメオス
タシスまたは腎臓のホメオスタシスの治療または予防に
有用であることを開示している。公開された欧州特許出
願第0995748号は、特定のジペプチド成長ホルモン分泌
促進物質が、骨粗鬆症を含む筋骨格薄弱性の治療または
予防に有用であると記載している。
【００１０】成長ホルモン分泌促進物質の投与は睡眠の
質を向上させることも知られており、これは国際特許出
願、公開番号WO97/24369号に開示されている。1999年４
月13日出願の譲渡された米国暫定特許出願第09/290985
号は、特定のβ3アドレナリン作用性アゴニスト及び成
長ホルモン分泌促進物質または成長ホルモンを含む医薬
組成物と、糖尿病、肥満症、高血糖症、肥満に伴う薄弱
性(frailty)または加齢に伴う薄弱性の治療並びに哺乳
類における睡眠の質の向上のためのかかる組成物の使用
とを開示している。国際特許出願、公開番号WO98/58949
号は、特定の成長ホルモン分泌促進物質によるインスリ
ン抵抗性の治療について開示している。
【００１１】S.P.Mckenna及びL.C.Doward、PharmacoEco
nomics、6(5)巻：434〜441頁(1994年)は最近の臨床研究
結果について開示しており、この結果は成長ホルモンを
補充すると幸福感にプラス効果をもたらすことを示唆し
ている。
【００１２】G.McGauleyら、Horm.Res.,45巻：34〜37頁
(1996年)は、選別された成人GHD患者において、成長ホ
ルモン治療は生活の質感を改善することを示す非常に説
得力のある文献があると結論している。
【００１３】M.E.Wallymahmedら、Clinical Endocrino
logy、44巻：403〜411頁(1996年)は、成長ホルモン欠乏
症の成人で使用するように特別設計された健康に関連し
た生活の質感(QOL)モデルについて開示しており、将来
的な成長ホルモン補充療法の影響を評価することについ
て開示している。
【００１４】P.V.Carrollら、European Journal of
Endocrinology、137巻：146〜153頁(1997年)は、GH欠乏
症の成人における成長ホルモンの補充は、自覚した幸福
感の顕著な改善、並びに身体成分及び他の変数(variabl
e)の変化に関連していたことを開示している。
【００１５】国際特許出願、公開番号WO00/12407号は、
成長ホルモン分泌促進物質は、固定化(immobilizatio
n)、外科手術、または股関節骨折などの大きな外傷によ
って起こり得るような急性の体調偏移の後、患者が自立
した生活に戻りやすくするのに有用であると開示してい
る。
【００１６】Journal of Orthopaedic Research 1
5：519：527(1997年)は、成長ホルモン分泌促進物質、M
K-0677、高レベルの血清インスリン様成長因子-Iが、再
可動化(remobilization)時にイヌの大腿四頭筋のサイズ
及び強度を順に増強したことを開示している。
【００１７】J.Bone Miner.Res.1998年；13巻、1158〜
1166頁は、成長ホルモン分泌促進物質、MK-0677で治療
すると、肥満体の若い男性において骨形成及び骨吸収の
マーカーが増加することを開示している。
【００１８】ASBMR/IBMS Joint Meeting(1998年11月)
のBone 23(5)巻(補遺)、要約F235は、成長ホルモン分
泌促進物質、GHRP-6及びイパモレリン(ipamorelin:IPA)
は、メスの成体ラットで骨質量を増加させる能力がある
ことを開示している。
【００１９】R.Bross、M.Javanbakht及びS.Bhasin、J.C
lin.Endocrinol.Metab.84巻：3420〜3430頁(1999年)
は、加齢に関連する筋肉減弱症の治療におけるヒト成長
ホルモンの補充の重要な利用法について検討している。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明は、機能的健康状
態の改善が必要な患者に成長ホルモン分泌促進物質の治
療的有効量を投与することを含む、かかる患者の機能的
健康状態を改善する方法を提供する。
【００２１】特に本発明は、前記患者の日常生活の手先
の機能(instrumental activity)が改善される方法；前
記患者のエネルギーレベルが改善される方法；前記患者
の気分が改善される方法；前記患者のエネルギーレベ
ル、気分及び睡眠の質を改善する方法；前記患者の認識
状態を改善する方法；前記患者の精神活動を改善する方
法；前記患者の職場での能力を改善する方法；前記患者
の健康に関連する生活の質感を改善する方法；前記患者
の社会的隔離を減らす方法などの方法を提供する。
【００２２】特に本発明は、前記患者がヒトである、か
かる方法を提供する。さらに、本発明は、前記ヒトが高
齢者であるか、慢性的に病気である個体の場合のかかる
方法を提供する。また、本発明は、前記ヒトが年齢によ
り身体活動能力(physical performance)が低下してい
るか、または成長ホルモンが欠乏している場合のかかる
場合の方法を提供する。
【００２３】特に本発明は、前記ヒト成長ホルモン分泌
促進物質が経口活性な成長ホルモン分泌促進物質であ
る、かかる方法を提供する。さらに、本発明は、前記成
長ホルモン分泌促進物質が経口投与される、かかる方法
を提供する。また、本発明は、前記成長ホルモン分泌促
進物質が非-ペプチジル成長ホルモン分泌促進物質であ
る、かかる方法を提供する。
【００２４】
【発明の実施の形態】より好ましくは、本発明は、前記
成長ホルモン分泌促進物質が、式I：
【００２５】
【化１１】 [式中、HETは、以下の：
【００２６】
【化１２】 からなる群から選択される複素環式部分であり；dは
０、１または２であり；eは１または２であり；ｆは０
または１であり；ｎ及びｗは０、１または２であり、但
しｎ及びｗは両方が同時に０であることはできず；Y2は
酸素または硫黄であり；Ａは、以下に示す基の左側がC"
に結合し、及び以下に示す前記基の右側がC'に結合す
る、以下の-NR2-C(O)-NR2-、-NR2-S(O)2-NR2-、-O-C(O)
-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(O)-、-C(O)-NR2-C
(R9R10)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-
C(R9R 10)-、-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-O-
C(O)-、-C(R9R10)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)
-、-O-C(O)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R
10)-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O
-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)
-、-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R
10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-、-NR2-C
(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R
10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R
10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-、-C(R9R10)
-NR2-C(O)-O-、-C(R 9R10)-O-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-NR2
-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-NR2-C
(R9R10)-、-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-、-O-C(O)-NR2-C
(R9R10)-、-C(O)-N=C(R11)-NR2-、-C(O)-NR2-C(R11)=N
-、-C(R9R10)-NR2-C(R9R10)-、-NR12-C(R9R10)-、-NR12
-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-
NR2-C(R1 1)=N-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-、-C
(R9R10)-NR12-、-N=C(R11)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9
R10)-NR2-S(O)2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-、-C
(R 9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)
-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-、-O-C(R9R10)-C(R9R10)
-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-、-C(R9R10)-C(O)-C(R9R 10)
-、-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-及び-C(R9R10)-NR2-S(O)2
-NR2-からなる群から選択される二価の基であり；Ｑは
共有結合であるか、CH2であり；ＷはCHまたはＮであ
り；ＸはCR9R10、C=CH2またはC=Oであり；ＹはCR9R10、
ＯまたはNR2であり；ＺはC=O、C=SまたはC(O)2であり；
G1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、フェニル、カルボキシ、-CONH2-、一つ以上のフェ
ニル、一つ以上のハロゲンまたは一つ以上のヒドロキシ
基により場合により独立して置換された-(C1〜C4)アル
キル、一つ以上のフェニル、一つ以上のハロゲンまたは
一つ以上のヒドロキシ基により場合により独立して置換
された-(C1〜C4)アルコキシ、-(C1〜C4)アルキルチオ、
フェノキシ、-COO(C1〜C4)アルキル、N,N-ジ-(C1〜C4)
アルキルアミノ、一つ以上のフェニル、一つ以上のハロ
ゲンまたは一つ以上のヒドロキシ基により場合により独
立して置換された-(C2〜C6)アルケニル、一つ以上のフ
ェニル、一つ以上のハロゲンまたは一つ以上のヒドロキ
シ基により場合により独立して置換された-(C2〜C6)ア
ルキニル、一つ以上の(C1〜C4)アルキル基、一つ以上の
ハロゲンまたは一つ以上のヒドロキシ基により場合によ
り独立して置換された-(C3〜C6)シクロアルキル、-(C1
〜C4)アルキルアミノカルボニルまたはジ-(C1〜C4)アル
キルアミノカルボニルであり；G2及びG3はそれぞれ独立
して、水素、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基によ
り場合により独立して置換された-(C1〜C4)アルキル及
び、１〜３個のハロ基により場合により独立して置換さ
れた-(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択され；R1
は、水素、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C
(O)(CH2)t-A1、-(CH2) qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1、-(CH2)qN
(X6)S(O)2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A 1、-(C
H2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH
2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)
O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC
(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qO
C(O)N(X6)(X 6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-
A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X 6)S(O)2N(X6)
(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1
〜C10)アルキル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3〜C7)シクロ
アルキル、-(CH2)q-Y1-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)q-Y1-
(CH2)t-A1または-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3〜C7)シクロア
ルキルであり；ここで、R1の定義中の前記アルキル基及
びシクロアルキル基は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキ
シ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S
(O)m(C1〜C 6)アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステ
ル、1H-テトラゾル-5-イルまたは、１、２若しくは３個
のフルオロ基で場合により置換されており；Y1は、Ｏ、
S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、
【００２７】
【化１３】 、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-ま
たは-OC(O)-であり；ｑは０、１、２、３または４であ
り；ｔは０、１、２または３であり；R1の定義中の前記
(CH2)q基及び(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコ
キシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキ
ル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-
イル、１、２若しくは３個のフルオロ基または１若しく
は２個の(C1〜C4)アルキル基により場合により独立して
置換されており；R1Aは、水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1〜
C6)アルキル、フェニル(C1〜C3)アルキル、ピリジル(C1
〜C3)アルキル、チアゾリル(C1〜C3)アルキル及びチエ
ニル(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、但し、
ヘテロ原子がC"に隣接しているとき、R1AはＦ、Cl、B
r、Ｉを除き；R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、-(C0〜C
3)アルキル-(C3〜C8)シクロアルキル、-(C1〜C4)アルキ
ル-A1またはA1であり；ここで、R2の定義中の前記アル
キル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、-C(O)O
X6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1〜C6)アル
キル、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CNまたは１、２若し
くは３個の独立して選択されたハロ基で場合により置換
されており；R3は、A1、(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C6)
アルキル-A1、-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C7)シクロアル
キル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル、-(C1
〜C5)アルキル-X1-(C0〜C5)アルキル-A1及び-(C1〜C5)
アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル-(C3〜C7)シクロアルキ
ルからなる群から選択され；ここでR3の定義中の前記ア
ルキル基は、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX3、１、
２、３、４若しくは５個の独立して選択されたハロ基ま
たは１、２若しくは３個の独立して選択された-OX3基で
場合により置換されており；X1は、Ｏ、S(O)m、-N(X2)C
(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N
(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-または
【００２８】
【化１４】 であり；R4は、水素、(C1〜C6)アルキル若しくは(C3〜C
7)シクロアルキルであるか、或いはR4はR3及びこれらが
結合している炭素原子と一緒になって、(C5〜C7)シクロ
アルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、酸素、硫黄及び
窒素からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を持つ部分飽和若しくは完全飽和の4-〜8-員の環
を形成するか、または窒素、硫黄及び酸素からなる群か
ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によ
り持つ、部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5-若し
くは6-員環に融合した、部分飽和若しくは完全飽和の5-
若しくは6-員の環からなる二環式系であり；X4は水素若
しくは(C1〜C6)アルキルであるか、或いはX4はR4と、X4
が結合している窒素原子と、R4が結合している炭素原子
と一緒になって５〜７員環を形成し；R6は、結合である
か、または
【００２９】
【化１５】 であり；ここでa及びｂはそれぞれ独立して０、１、２
若しくは３であり；X5及びX5aはそれぞれ独立して水
素、CF3、A1及び場合により置換された(C1〜C 6)アルキ
ルからなる群から選択され；X5及びX5aの定義中の前記
場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、OX2、-
S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX2、(C3〜C7)シクロア
ルキル、-N(X2)(X2)及び-C(O)N(X2)(X2)からなる群から
選択される置換基で場合により置換されており；或いは
X5またはX5aを保持する炭素は、R7及びR8を保持する窒
素原子と一緒に１または２個のアルキレン橋架を形成
し、ここでアルキレン基はそれぞれ１〜５個の炭素原子
を含み、但し、一つのアルキレン橋架が形成される場
合、X5またはX5aの一方のみが炭素原子上にあり、且つR
7またはR8の一方のみが窒素原子上にあり、但し、二つ
のアルキレン橋架が形成される場合、X5及びX5aは両方
とも炭素原子上にあることはできず、且つR7及びR8は両
方とも窒素原子上にあることはできないか；或いはX
5は、X5a及びこれらが結合している炭素原子と一緒にな
って、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択
される１〜４個のヘテロ原子を持つ部分飽和若しくは完
全飽和の3-〜7-員の環、または部分飽和若しくは完全飽
和の4-〜8-員の環を形成し；或いはX5は、X5a及びこれ
らが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄
及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個の
ヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和、完全飽和また
は完全不飽和の5-若しくは6-員環に融合した、窒素、硫
黄及び酸素からなる群から独立して選択された１または
２個のヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和若しくは
完全飽和の5-若しくは6-員環からなる二環式環系を形成
し；Z1は結合、ＯまたはN-X2であり、但しa及びbが両方
とも０であるとき、Z1はN-X2でもＯでもなく；或いはR6
は、-(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-であり、ここで前記-(CR
aRb)a-基は式Iの化合物のアミド基のカルボニル炭素に
結合し、且つ前記-(CRaRb)b基は式Iの化合物の末端窒素
原子に結合し；Ｅは-O-、-S-、-CH=CH-または、
【００３０】
【化１６】 から選択される芳香族部分であり；Ｅの定義中の前記芳
香族部分は、３個以下のハロ、ヒドロキシ、-N(Rc)
(Rc)、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシで場
合により置換され；Ra及びRbは、それぞれの場合におい
て、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ
メチル、フェニルまたは一置換(C1〜C6)アルキルであ
り、ここで前記置換基は、イミダゾリル、ナフチル、フ
ェニル、インドリル、p-ヒドロキシフェニル、-ORc、S
(O)mRc、C(O)ORc、(C3〜C7)シクロアルキル、-N(Rc)
(Rc)、-C(O)N(Rc)(Rc)であるか、或いはRaまたはRbは独
立して、R7またはE(ここで、ＥはＯ、Ｓ、-CH=CH-以外
である)の一方または両方と結合して末端窒素と、Raま
たはRbの前記アルキル部分と、前記R7またはＥ基との間
にアルキレン橋架を形成し、ここで前記橋架は１〜８個
の炭素原子を含んでおり；或いはRa及びRbは互いに結合
して(C3〜C7)シクロアルキルを形成してもよく；Rcは、
それぞれの場合において、独立して水素または(C1〜C6)
アルキルであり；ａ及びｂは独立して０、１、２または
３であり、但し、Ｅが-O-または-S-である場合、ｂは０
でもなく１でもないそれ以外であり、但し、Ｅが-CH=CH
-である場合、ｂは０以外であり；R7及びR8はそれぞれ
独立して水素または場合により置換された(C1〜C6)アル
キルであり；ここでR7及びR8の定義中の前記場合により
置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、-C(O)O-(C1〜C6)
アルキル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５個のハロ
基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の-O-C(O)(C1〜
C10)アルキル基または１〜３個の(C1〜C6)アルコキシ基
で場合により独立して置換されているか；またはR7及び
R8は一緒になって、-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成すること
ができ；ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であ
り；R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、
ヒドロキシ及び、１〜５個のハロ基により場合により独
立して置換された(C1〜C5)アルキルからなる群から選択
され；R11は、(C1〜C5)アルキル、ハロ及び(C1〜C5)ア
ルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択された１
〜３個の置換基で場合により置換された(C1〜C5)アルキ
ル及びフェニルからなる群から選択され；R12は、(C1〜
C5)アルキルスルホニル、(C1〜C5)アルカノイル及び(C1
〜C5)アルキルからなる群から選択され、ここで前記ア
ルキル部分は１〜５個のハロ基により場合により独立し
て置換されており；それぞれの場合において、A1は、(C
5〜C7)シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒
素からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ
原子を場合により持つ部分飽和、完全飽和または完全不
飽和の4-〜8-員環、並びに窒素、硫黄及び酸素からなる
群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合
により持つ、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5-
〜6-員環に融合した、窒素、硫黄及び酸素からなる群か
ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によ
り持つ、部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5-また
は6-員環からなる二環式環系からなる群から独立して選
択され；それぞれの場合において、A1は、A1が３個以下
の置換基を持つ二環式環系である場合、一方または場合
により両方の環の上で独立して場合により置換されてお
り、それぞれの置換基は独立して、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OC
F3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-
C(O)OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シア
ノ、ベンジル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、1H-テトラゾ
ル-5-イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル
オキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)
(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2
-フェニル、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X
12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O) 2NX
11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル及びテ
トラゾリルからなる群から独立して選択され、但し、A1
がメチレンジオキシで場合により置換されている場合、
A1は１個のメチレンジオキシで置換されているだけであ
り；ここで、X11は水素または場合により置換された(C1
〜C6)アルキルであり；X11に関して定義された前記場合
により置換された(C1〜C6)アルキルは、フェニル、フェ
ノキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1〜C
6)アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ
基、１〜３個の(C1〜C10)アルカノイルオキシ基または
１〜３個の(C1〜C6)アルコキシ基で場合により独立して
置換され；X12は、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニル
であり、但し、X12が水素ではないとき、このX12基は、
Cl、Ｆ、CH3、OCH3、OCF3及びCF3からなる群から独立し
て選択された１〜３個の置換基で場合により置換されて
いるか、または；X11及びX12は一緒になって、-(CH2)r-
L1-(CH2)r-を形成し；L1は、C(X2)(X2)、Ｏ、S(O)mまた
はN(X2)であり；それぞれの場合において、ｒは独立し
て、１、２または３であり；それぞれの場合に置いて、
X2は、独立して、水素、場合により置換された(C1〜C6)
アルキルまたは場合により置換された(C3〜C7)シクロア
ルキルであり、ここで、X2の定義中の前記場合により置
換された(C1〜C6)アルキル及び場合により置換された(C
3〜C7)シクロアルキルは、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C
(O)OX3、１〜５個のハロ基または１〜３個のOX3基で場
合により独立して置換されており；それぞれの場合にお
いて、X3は独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであ
り；それぞれの場合において、X6は独立して、水素、場
合により置換された(C1〜C 6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲ
ン化アルキル、場合により置換された(C3〜C7)シクロア
ルキル、(C3〜C7)-ハロゲン化シクロアルキルであり、
ここでX6の定義中の場合により置換された(C1〜C6)アル
キル及び場合により置換された(C3〜C7)シクロアルキル
は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキ
シ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、
カルボキシレート(C1〜C4)アルキルエステルまたは1H-
テトラゾル-5-イルで場合により独立して一置換または
二置換されているか；または一つの原子上に二つのX6基
があり、且つX6が両方とも独立して(C1〜C6)アルキルで
あるとき、この二個の(C1〜C6)アルキル基は、これらの
二個のX6基が結合している原子と一緒になって、環員と
して酸素、硫黄またはNX7を場合によりもつ4-〜9-員環
を形成することができ；X7は水素またはヒドロキシで場
合により置換された(C1〜C6)アルキルであり；それぞれ
の場合において、ｍは独立して０、１または２であり；
但し、 1)C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形態でC
(O)またはS(O)2に結合しているとき、X6及びX12は水素
であることはできず；且つ 2)R6が結合であるとき、ＬはN(X2)であり、且つ-(CH2)r
-L-(CH2)r-の前記定義中のｒはそれぞれ独立して２また
は３である]の化合物若しくはその立体異性体の混合
物、そのジアステレオマー富化異性体、そのジアステレ
オマー的に純粋な異性体、そのエナンチオマー富化異性
体若しくはそのエナンチオマー的に純粋な異性体、また
はかかる化合物、その混合物若しくは異性体のプロドラ
ッグ、または前記化合物、その混合物、異性体若しくは
プロドラッグの医薬的に許容可能な塩、または互変異性
体である、かかる方法を提供する。
【００３１】特に、本発明は、前記成長ホルモン分泌促
進物質が、式I-A：
【００３２】
【化１７】 [式中、ｆは０であり；ｎは０であり且つｗは２である
か、またはｎは１であり且つｗは１であるか、またはｎ
は２であり且つｗは０であり；Ｙは酸素または硫黄であ
り；R1は、水素、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN
(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2) qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(C
H2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-
(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-
(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A 1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC
(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)q
OC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)
qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-
A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO 2N(X6)
(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1
〜C10)アルキル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3〜C7)シクロ
アルキル、-(CH2)q-Y1-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)q-Y1-
(CH2)t-A1または-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3〜C7)シクロア
ルキルであり；ここで、R1の定義中の前記アルキル基及
びシクロアルキル基は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ
ル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S
(O)m(C1〜C6)アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステ
ル、1H-テトラゾル-5-イルまたは、１、２若しくは３個
のフルオロで場合により置換されており；Y1は、Ｏ、S
(O)m、-C(O)NX6、-CH=CH-、
【００３３】
【化１８】 、-N(X6)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-または-OC(O)-
であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｔは０、
１、２または３であり；前記(CH2)q基及び(CH2)t基は、
それぞれヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキ
シル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-CO2(C1〜C4)
アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-イル、１、２若し
くは３個のフルオロ基、または１若しくは２個の(C1〜C
4)アルキルにより場合により置換されていてもよく；R2
は、水素、(C1〜C8)アルキル、-(C0〜C3)アルキル-(C3
〜C8)シクロアルキル、-(C1〜C4)アルキル-A1またはA1
であり；ここで、R2の定義中の前記アルキル基及びシク
ロアルキル基は、ヒドロキシル、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)
(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)
A1、-C(O)(X6)、CF3、CNまたは１、２若しくは３個のハ
ロゲンで場合により置換されており；R3は、A1、(C1〜C
10)アルキル、-(C1〜C6)アルキル-A1、-(C1〜C6)アルキ
ル-(C3〜C7)シクロアルキル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C
1〜C5)アルキル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C0〜C5)アル
キル-A1または-(C1〜C5)アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル
-(C3〜C7)シクロアルキルであり；ここでR3の定義中の
前記アルキル基は、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)O
X3、１、２、３、４若しくは５個のハロゲン、または
１、２若しくは３個のOX3で場合により置換されてお
り；X1は、Ｏ、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC
(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N
(X2)-または
【００３４】
【化１９】 であり；R4は、水素、(C1〜C6)アルキル若しくは(C3〜C
7)シクロアルキルであり；X4は水素若しくは(C1〜C6)ア
ルキルであるか、或いはX4はR4と、X4が結合している窒
素原子と、R4が結合している炭素原子と一緒になって５
〜７員環を形成し；R6は、結合であるか、または
【００３５】
【化２０】 であり；ここでa及びｂは独立して０、１、２若しくは
３であり；X5及びX5aはそれぞれ独立して水素、トリフ
ルオロメチル、A1及び場合により置換された(C1〜C6)ア
ルキルからなる群から選択され；X5及びX5aの定義中の
前記場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、OX
2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX2、(C3〜C7)シク
ロアルキル、-N(X2)(X2)及び-C(O)N(X2)(X2)からなる群
から選択される置換基で場合により置換されており；R7
及びR8は独立して水素または場合により置換された(C1
〜C6)アルキルであり；ここでR7及びR8の定義中の前記
場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、-C(O)O
-(C1〜C6)アルキル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５
個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の-O-C
(O)(C1〜C10)アルキル基または１〜３個の(C1〜C6)アル
コキシで場合により独立して置換されているか；または
R7及びR8は一緒になって、-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成す
ることができ；ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN
(X2)であり；R1の定義中のA1は、酸素、硫黄及び窒素か
らなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子
を場合により持つ部分飽和、完全飽和または完全不飽和
の4-〜8-員環、窒素、硫黄及び酸素からなる群から独立
して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合により持
つ、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5-または6-
員環に融合した、窒素、硫黄及び酸素からなる群から独
立して選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ部分飽
和、完全不飽和または完全飽和の5-または6-員環からな
る二環式系であり；R2、R3、R6、R7及びR8の前記定義中
のA1は独立して、(C5〜C7)シクロアルケニル、フェニル
または、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子を場合によりもつ部分飽
和、完全飽和または完全不飽和の4-〜8-員環、窒素、硫
黄及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個
のヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和、完全飽和ま
たは完全不飽和の5-または6-員環に融合した、窒素、硫
黄及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個
のヘテロ原子を場合により持つ部分飽和、完全不飽和ま
たは完全飽和の5-または6-員環からなる二環式環系であ
り；それぞれの場合において、A1は、A1が３個以下の置
換基を持つ二環式環系である場合、一方または場合によ
り両方の環の上で独立して場合により置換されており、
それぞれの置換基は独立して、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OCF3、
OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)
OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベ
ンジル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、1H-テトラゾル-5-イ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、
ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)
C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-フェニル、-N
(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-N
X6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾ
リル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群から独
立して選択され、但し、A1がメチレンジオキシで場合に
より置換されている場合、A1は１個のメチレンジオキシ
で置換されているだけであり；ここで、X11は水素また
は場合により置換された(C1〜C6)アルキルであり；X11
に関して定義された前記場合により置換された(C1〜C6)
アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキ
シカルボニル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５個のハ
ロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の(C1〜C10)
アルカノイルオキシまたは１〜３個の(C1〜C6)アルコキ
シで場合により独立して置換されており；X12は、水
素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水
素ではないとき、X12は、Cl、Ｆ、CH 3、OCH3、OCF3及び
CF3からなる群から独立して選択される１〜３個の置換
基で場合により置換されているか、または；X11及びX12
は一緒になって、-(CH2)r-L1-(CH2)r-を形成し；ここ
で、L1は、C(X2)(X2)、Ｏ、S(O)mまたはN(X2)であり；
それぞれの場合において、ｒは独立して、１、２または
３であり；それぞれの場合において、X2は、独立して、
水素、場合により置換された(C1〜C6)アルキルまたは場
合により置換された(C3〜C7)シクロアルキルであり、こ
こで、X2の定義中の前記場合により置換された(C1〜C6)
アルキル及び場合により置換された(C3〜C7)シクロアル
キルは、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX3、１〜５個
のハロゲンまたは１〜３個のOX3で場合により独立して
置換されており；それぞれの場合において、X3は独立し
て、水素または(C1〜C6)アルキルであり；それぞれの場
合において、X6は独立して、水素、場合により置換され
た(C1〜C 6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲン化アルキル、場
合により置換された(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)
-ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでX6の定義中
の場合により置換された(C1〜C6)アルキル及び場合によ
り置換された(C3〜C7)シクロアルキルは、一つまたは二
つの(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコ
キシ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキ
ル、カルボキシレート(C1〜C4)アルキルエステルまたは
1H-テトラゾル-5-イルで場合により独立して置換されて
いるか；または一つの原子上に二つのX6基があり、且つ
X6が両方とも独立して(C1〜C6)アルキルであるとき、こ
の二個の(C1〜C6)アルキル基は、場合によりこれらの二
個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫
黄またはNX7を場合によりもつ4-〜9-員環を形成するこ
とができ；X7は水素またはヒドロキシルで場合により置
換された(C1〜C6)アルキルであり；及びそれぞれの場合
において、ｍは独立して０、１または２であり；但し、
C(O)X6、C(O)X12、SO2X6またはSO2X12の形でC(O)または
SO2に結合しているとき、X6及びX12は水素であることは
できず；及びR6が結合であるとき、ＬはN(X2)であり、
且つ前記定義-(CH2)r-L-(CH2)r-中のｒはそれぞれ独立
して２または３である]の化合物、前記化合物のラセミ
体-ジアステレオマー混合物若しくは光学異性体または
その医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、また
はその互変異性体である、かかる方法を提供する。
【００３６】特に、本発明は、前記成長ホルモン分泌促
進物質が、2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-
3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-
c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オ
キソ-エチル)-イソブチラミド、そのプロドラッグ、ま
たは前記成長ホルモン分泌促進物質若しくは前記プロド
ラッグの医薬的に許容可能な塩である、かかる方法を提
供する。より好ましくは、本発明は、前記成長ホルモン
分泌促進物質が、2-アミノ-N-[2-(3a-(R)-ベンジル-2-
メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ
[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル
-2-オキソ-エチル]-イソブチラミド、L-酒石酸塩であ
る、かかる方法を提供する。
【００３７】また、より好ましくは、本発明は、前記成
長ホルモン分泌促進物質が、2-アミノ-N-(1-(R)-(2,4-
ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オ
キソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフ
ルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-
[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル)-2-メチル-プロピオ
ンアミド、そのプロドラッグ、または前記成長ホルモン
分泌促進物質若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容
可能な塩である、かかる方法を提供する。さらに好まし
くは、本発明は、前記成長ホルモン分泌促進物質が、2-
アミノ-N-(1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチ
ル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イルメ
チル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘ
キサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチ
ル)-2-メチル-プロピオンアミドの(L)-(+)-酒石酸塩で
ある、かかる方法を提供する。
【００３８】また、本発明は、前記成長ホルモン分泌促
進物質が、2-アミノ-N-(1-(R)-ベンジルオキシメチル-2
-(1,3-ジオキソ-8a(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,
2-トリフルオロ-エチル)-ヘキサヒドロ-イミダゾ[1,5-
a]-ピラジン-7-イル)-2-オキソ-エチル)-2-メチル-プロ
ピオンアミド、そのプロドラッグ、または前記成長ホル
モン分泌促進物質若しくは前記プロドラッグの医薬的に
許容可能な塩である、かかる方法を提供する。より好ま
しくは、本発明は、前記成長ホルモン分泌促進物質が、
2-アミノ-N-(1(R)-ベンジルオキシメチル-2-(1,3-ジオ
キソ-8a(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフル
オロ-エチル)-ヘキサヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-
7-イル)-2-オキソ-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド
の(L)-(+)-酒石酸塩である、かかる方法を提供する。
【００３９】さらに本発明は、GHRP-6、GHRP-1、GHRP-
2、ヘキサレリン(hexarelin)、成長ホルモン放出因子、
成長ホルモン放出因子の類似体、IGF-I及びIGF-IIから
なる群から選択される組換え体成長ホルモンまたは成長
ホルモン分泌促進物質をさらに含む、上記方法を提供す
る。
【００４０】さらに、本発明は、抗うつ薬、そのプロド
ラッグまたは前記抗うつ薬若しくは前記プロドラッグの
医薬的に許容可能な塩をさらに含む、上記方法を提供す
る。特に、本発明は、前記抗うつ薬が、ノルエピネフリ
ン再取り込み阻害剤(NERI)、選択的セロトニン再取り込
み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MA
O)、混合NERI/SSRIまたは、異型抗うつ薬、前記抗うつ
薬のプロドラッグまたは前記抗うつ薬若しくは前記プロ
ドラッグの医薬的に許容可能な塩である、かかる方法を
提供する。特に、本発明は、前記抗うつ薬が選択的セロ
トニン再取り込み阻害剤(SSRI)、そのプロドラッグまた
は、前記SSRI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容
可能な塩である、かかる方法を提供する。特に本発明
は、前記SSRIが、チタロプラム(citalopram)、フェモキ
セチン(femoxetine)、フルオキセチン(fluoxetine)、フ
ルボキサミン(fluvoxamine)、インダルピン(indalpin
e)、インデロキサジン(indeloxazine)、ミルナシプラン
(milnacipran)、パロキセチン(paroxetine)、セルトラ
リン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)若しく
はジメルジン(zimeldine)、前記SSRIのプロドラッグ、
または前記SSRI若しくは前記プロドラッグの医薬的に許
容可能な塩である、かかる方法を提供する。さらに好ま
しくは、本発明は、前記SSRIがセルトラリン、そのプロ
ドラッグまたはセルトラリン若しくはそのプロドラッグ
の医薬的に許容可能な塩である、かかる方法を提供す
る。特に、本発明は、前記SSRIが塩酸セルトラリンであ
る、かかる方法を提供する。
【００４１】さらに本発明は、抗精神薬、そのプロドラ
ッグまたは前記抗精神病薬若しくは前記プロドラッグの
医薬的に許容可能な塩をさらに含む、上記方法を提供す
る。特に本発明は、前記抗精神病薬が、クロロプロマジ
ン(chloropromazine)、ハロペリドール、クロザピン、
ロクサピン、塩酸モリンドン、チオチキセン、オランザ
ピン(olanzapine)、塩酸ジプラシドン(ziprasidone hy
drochloride)、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、
塩酸トリフルオペラジンまたはリスペリドン(risperido
ne)である、かかる方法を提供する。
【００４２】さらに本発明は、抗不安薬、そのプロドラ
ッグまたは前記抗不安薬若しくは前記プロドラッグの医
薬的に許容可能な塩をさらに含む、上記方法を提供す
る。特に本発明は、前記抗不安薬が、アルプラゾラム、
クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、塩酸クロリ
ジアゼポキシド(chlordiazepoxide hydrochloride)、
ジアゼパム、塩酸バスパイロン(buspirone hydrochlor
ide)、塩酸ドキセピン、パモ酸ヒドロキシジンまたはク
ロナゼパムである、かかる方法を提供する。
【００４３】さらに本発明は、イチョウ、セントジョー
ンズ瘤(St.John's Wart)、ワレリアナ根及びメラトニ
ンから選択される自然薬(naturaceutic)をさらに含む、
上記方法を提供する。
【００４４】本発明は、機能的健康状態の改善が必要な
患者において機能的健康状態を改善するために内因性成
長ホルモンの放出を刺激または増幅する能力を持つ化合
物の使用に関する。特に、本発明は、成長ホルモン分泌
促進物質、好ましくは以下の式Iの化合物を前記患者に
投与することを含む、機能的健康状態の改善が必要な患
者において機能的健康状態を改善する方法を提供する。
【００４５】本発明では、患者はヒトであるのが好まし
い。本発明は若者と老齢者のいずれにも適用することが
できるが、高齢者であるかまたは慢性的に病気の人々に
多く適用することができる。身体活動能力が年齢によっ
て下降した人々及び成長ホルモンが欠乏している人々に
も適用することができる。前記患者は、ネコまたはイヌ
などのコンパニオンアニマルであるのも好ましいが、高
齢のコンパニオンアニマルが特に好ましい。
【００４６】「成長ホルモン分泌促進物質」なる用語
は、動物、特にヒトにおいて、成長ホルモン、成長ホル
モン-放出性ホルモンまたはソマトスタチンの内因性放
出を直接または間接的に刺激または増加させる全ての外
来投与の化合物または薬剤を意味するものとする。この
用語は、他に記載しない限り、常に、たとえば、遊離酸
または塩基形などのその遊離形と、全てのプロドラッ
グ、多形体、水和物、溶媒和物、立体異性体、たとえば
ジアステレオマー及びエナンチオマーなどと、上記の全
ての医薬的に許容可能な塩を含む、そのような分泌促進
物質の全ての活性形を含むものとする。本発明の範囲に
は、全ての好適な形の分泌促進物質の好適な活性代謝産
物も含まれると考えられる。
【００４７】前記成長ホルモン分泌促進物質は、本質的
にペプチジルまたは非-ペプチジルであることができる
が、経口的に活性な成長ホルモン分泌促進物質を使用す
るのが好ましい。さらに、前記成長ホルモン分泌促進物
質は、内因性成長ホルモンの拍動性放出(pulsatile re
lease)を誘発または増幅するのが好ましい。
【００４８】「プロドラッグ」なる用語は、投与後に、
幾つかの化学的プロセスまたは生理学的プロセス(たと
えば、生理的なpHにした際にプロドラッグを所望の剤形
に転化させる)を介してin-vivoで薬剤を放出する薬剤前
駆体である化合物を指すものとする。たとえば、式Iの
化合物のプロドラッグを本発明で使用することができ
る。代表的なプロドラッグが従来、特に本明細書中で参
照として含まれる文献に開示されている。
【００４９】代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、本
明細書中、参照として含まれる以下の国際特許出願(公
開番号により列記)、発行された米国特許及び公開され
た欧州特許出願：WO98/46569号、WO98/51687号、WO98/5
8947号、WO98/58949号、WO98/58950号、WO99/08697号、
WO99/09991号、WO95/13069号、米国特許第5,492,916
号、米国特許第5,494,919号、WO95/14666号、WO94/1936
7号、WO94/13696号、WO94/11012号、米国特許第5,726,3
19号、WO95/11029号、WO95/17422号、WO95/17423号、WO
95/34311号、WO96/02530号、WO96/22996号、WO96/22997
号、WO96/24580号、WO96/24587号、米国特許第5,559,12
8号、WO96/32943号、WO96/33189号、WO96/15148号、WO9
6/38471号、WO96/35713号、WO97/00894号、WO97/07117
号、WO97/06803号、WO97/11697号、WO97/15573号、WO97
/22367号、WO97/23508号、WO97/22620号、WO97/22004
号、WO97/21730号、WO97/24369号、米国特許第5,663,17
1号、WO97/34604号、WO97/36873号、WO97/40071号、WO9
7/40023号、WO97/41878号、WO97/41879号、WO97/46252
号、WO97/44042号、WO97/38709号、WO98/03473号、WO97
/43278号、米国特許第5,721,251号、米国特許第5,721,2
50号、WO98/10653号、米国特許第5,919,777号、米国特
許第5,830,433号及び欧州特許0995748号に開示されてい
る。
【００５０】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第一
群は、国際特許出願、公開番号第WO97/24369号に、以下
の式II：
【００５１】
【化２１】 として本明細書中に描かれた構造式を持つ化合物として
開示されており、種々の置換体がWO97/24369号で定義さ
れている。前記化合物は、かかる明細書中に開示の如く
製造される。
【００５２】以下の構造：
【００５３】
【化２２】 をもつ2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オ
キソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピ
リジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ
-エチル)-イソブチルアミド、及び以下の構造：
【００５４】
【化２３】 をもつ2-アミノ-N-(1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオ
キシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2
-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,
4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イ
ル)-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド、並びにその
医薬的に許容可能なその塩は、国際特許出願、公開番号
WO97/24369号の開示の範囲内である。
【００５５】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第二
群としては、国際特許出願、公開番号第WO98/58947号
に、以下の式III：
【００５６】
【化２４】 として本明細書中に描かれた構造式を持つ化合物として
開示されており、種々の置換体がWO98/58947号で定義さ
れている。前記化合物は、かかる明細書中に開示の如く
製造される。
【００５７】本発明で使用し得るこの第二群の好ましい
化合物は、以下の名前：2-アミノ-N-(1(R)-ベンジルオ
キシメチル-2-(1,3-ジオキソ-8a(S)-ピリジン-2-イルメ
チル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ヘキサヒドロ-イ
ミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ-エチル)-2-
メチル-プロピオンアミド及び構造：
【００５８】
【化２５】 をもつものとして確認されている。この化合物及びその
医薬的に許容可能な塩は国際特許出願、公開番号WO98/5
8947号の開示の範囲内であり、及びかかる明細書中の実
施例５及び６に記載の如く製造することができる。
【００５９】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第三
群は、公開された欧州特許出願第0995748号に開示され
ており、この欧州特許出願は、式IIIとして本明細書中
に描かれている上記構造式の特定のジペプチド成長ホル
モン分泌促進物質と、骨粗鬆症を含む筋骨格脆弱性の治
療または予防するためのそれらの使用を開示する。
【００６０】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第四
群は、以下の構造：
【００６１】
【化２６】 をもつものとして、米国特許第5,206,235号に開示され
ており、種々の置換体が米国特許第5,206,235号に定義
されている。前記化合物はかかる明細書に開示の如く製
造される。
【００６２】この第四群の好ましい化合物は、以下の構
造：
【００６３】
【化２７】 をもつものとして確認されている。
【００６４】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第四
群は、以下の構造：
【００６５】
【化２８】 をもつものとして米国特許第5,283,241号に開示されて
おり、種々の置換体が米国特許第5,283,241号に定義さ
れている。前記化合物はかかる明細書中に開示如く製造
される。
【００６６】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第六
群は、以下の構造式：
【００６７】
【化２９】 をもつものとして国際特許出願、公開番号WO97/41879号
に開示されており、種々の置換体がWO97/41879号で定義
されている。前記化合物は、かかる明細書中に開示の如
く製造される。
【００６８】本発明で使用し得るこの第六群の好ましい
化合物は、以下の構造：
【００６９】
【化３０】 及びその医薬的に許容可能な塩、特にメタンスルホン酸
塩をもつものとして確認されている。
【００７０】成長ホルモン分泌促進物質の代表的な第七
群は、以下の構造式：
【００７１】
【化３１】 の化合物として米国特許第5,492,916号に開示されてお
り、種々の置換体が米国特許第5,492,916号で定義され
ている。前記化合物は、かかる明細書中に開示の如く製
造される。
【００７２】上記で確認された化合物の全ては、参照し
た出版物に開示の方法によって製造することができる。
本明細書中で使用し得る前記成長ホルモン分泌促進物質
の製造に関する全ての記載は技術上、特に本明細書中に
参照として含まれる、本明細書中に参照した文献に知見
することができる。
【００７３】上記で確認された化合物及び本発明の方法
で使用する化合物は、１つ以上の不斉中心をもつことが
できる。本発明の方法で使用する式Iの化合物は全て、
以下の構造式I-B中で、たとえばアスタリスクによって
示すような少なくとも１つの不斉中心をもつ。追加の不
斉中心は、その分子上の種々の置換基の性質に依存して
式Iの化合物に存在することができる。そのようなそれ
ぞれの不斉中心は２つの光学異性体を生みだし、分離さ
れたままのそのような光学異性体、純粋または部分的に
精製された光学異性体、そのラセミ混合物またはジアス
テレオマー混合物は全て、本発明の方法の範囲内に含ま
れるものとする。アスタリスクによって表された不斉中
心の場合、より活性且つより好ましい異性体の絶対立体
化学は、以下の式I-B：
【００７４】
【化３２】 に示されることが知見された。ここで、前記R4置換基が
水素である場合、前記不斉中心の空間的配置はD-アミノ
酸のものに対応する。R-またはS-立体化学の割り当ての
際に使用されるR3及びR4の値に依存して変動するので、
殆どの場合、これはR-配置が描かれている。
【００７５】本発明の範囲内の特定の化合物は、種々の
互変形で存在する潜在性をもつことができる。本発明の
化合物の全ての互変形は、本発明の範囲内に含まれる。
たとえば前記化合物の全てのケト-エノール形またはイ
ミン-エナミン形も本発明の範囲内に含まれる。当業者
は、本発明に含まれる化合物名が化合物の特定の互変形
をベースとし得ることを理解するだろう。特定の互変形
だけについての名前を使用することができるが、特定の
互変形の名前によって全ての互変形が含まれ、且つ全て
の互変形が本発明の一部としてみなされるものとする。
【００７６】本発明の範囲内の化合物は、非溶媒和形並
びに、医薬的に許容可能な溶媒、たとえば水、エタノー
ルなどとの溶媒和形として存在することができる。前記
溶媒が水である溶媒和物は、水和物または水和イオンを
形成する。本発明は、本発明の範囲内の化合物の溶媒和
形及び非溶媒話形のいずれをも包含するものとする。
【００７７】本発明の範囲内には、自然界で通常知見さ
れる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量また
は原子質量数をもつ原子によって一つ以上の原子が置き
換わっているということを除いて、本明細書中に参照さ
れたものと同一の、同位元素をラベルした化合物も含ま
れる。本発明の化合物に包含され得る同位元素の例とし
ては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩
素、たとえばそれぞれ、 2H、3H、13C、14C、15N、18O、
17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。上記
同位元素及び／または他の原子の他の同位元素を含有す
る本発明の化合物、そのプロドラッグ及び、前記化合物
または前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、本
発明の範囲内である。本発明の特定の同位元素-ラベル
化化合物、たとえば、放射性同位元素(たとえば3H及び
14C)が含まれる前記同位元素-ラベル化化合物は、化合
物及び／または基質組織分布アッセイで有用である。ト
リチウム化、即ち3H及びカーボン-14、即ち14C同位元素
は、検出感度及び製造の容易性により特に好ましい。さ
らに、より重い同位元素、即ち重水素(即ち2H)による置
換は、長期のin-vivo半減期または少ない投薬必要量な
ど、より代謝安定性が高いという特定の治療的効果をも
たらすので幾つかの点で好ましい。本発明の同位元素ラ
ベル化化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位元素
でラベル化していない試薬を入手が容易な同位元素ラベ
ル化試薬で置き換えて、本明細書中に参照される文献に
開示される方法並びに当業者に公知の方法を実施するこ
とによって製造することができる。
【００７８】本発明で使用される成長ホルモン分泌促進
物質の製造に関する完全な記載は、本明細書中、参照と
して含まれる以下の国際特許出願(公開番号により列
記)、発行された米国特許及び公開された欧州特許出
願：WO98/46569号、WO98/51687号、WO98/58947号、WO98
/58949号、WO98/58950号、WO99/08697号、WO99/09991
号、WO95/13069号、米国特許第5,492,916号、米国特許
第5,494,919号、WO95/14666号、WO94/19367号、WO94/13
696号、WO94/11012号、米国特許第5,726,319号、WO95/1
1029号、WO95/17422号、WO95/17423号、WO95/34311号、
WO96/02530号、WO96/22996号、WO96/22997号、WO96/245
80号、WO96/24587号、米国特許第5,559,128号、WO96/32
943号、WO96/33189号、WO96/15148号、WO96/38471号、W
O96/35713号、WO97/00894号、WO97/07117号、WO97/0680
3号、WO97/11697号、WO97/15573号、WO97/22367号、WO9
7/23508号、WO97/22620号、WO97/22004号、WO97/21730
号、WO97/24369号、米国特許第5,663,171号、WO97/3460
4号、WO97/36873号、WO97/40071号、WO97/40023号、WO9
7/41878号、WO97/41879号、WO97/46252号、WO97/44042
号、WO97/38709号、WO98/03473号、WO97/43278号、米国
特許第5,721,251号、米国特許第5,721,250号、WO98/106
53号、米国特許第5,919,777号、米国特許第5,830,433号
及び欧州特許0995748号に開示されている。
【００７９】成長ホルモン分泌促進物質とは、患者に投
与した際に、正常で健康な個体における成長ホルモンの
ベースライン血漿濃度と比較して、成長ホルモンの産生
及び／または分泌を増加させる化合物である。かくし
て、成長ホルモン分泌促進剤を識別するには、成長ホル
モンのベースライン血漿濃度を一定期間にわたって、通
常１日中ずっと単に測定し、次いで当該期間にわたるそ
のベースライン濃度と、成長ホルモン分泌促進物質を投
与した後の成長ホルモンの血漿濃度とを比較しなければ
ならない。成長ホルモン分泌促進物質の種々の例が本明
細書で開示されている。全ての成長ホルモン分泌促進物
質を本発明の方法で使用することができると予想され
る。
【００８０】動物において成長ホルモンの内因性放出を
直接または間接的に刺激または増加させることができる
「成長ホルモン分泌促進物質」としての化合物の識別
は、Smithら(Science、260巻、1640〜1643頁：1993年、
該文献中の図２のテキスト参照)に記載のアッセイな
ど、当業界で公知の方法論により過度の実験を行うこと
なく容易に決定することができる。典型的な実験では、
150〜200gのウィスター雄ラットから無菌的に脳下垂体
を除去し、脳下垂体細胞の培地をChengら(Endocrinol.,
124巻、2791〜2798頁：1989年)に従って製造する。この
細胞を被験化合物で処理し、Chengら(前記)により記載
の如く、成長ホルモン分泌活性に関してアッセイする。
特に、本発明で使用し得る化合物の固有の成長ホルモン
分泌促進物質活性をこのアッセイで測定することができ
る。
【００８１】「患者」なる用語は、たとえばヒトなどの
動物、犬、猫及び馬などのコンパニオンアニマル、並び
に牛、豚及び羊などの家畜を意味する。特に好ましい患
者は雄及び雌のいずれをも含む哺乳類であるが、ヒトが
より好ましい。
【００８２】「医薬的に許容可能な」なる用語は、製剤
の他の成分と混和可能でなければならず、且つ患者に対
して有害でない物質または物質の混合物を意味する。
「処置(治療)すること」、「処置(治療)する」または
「処置(治療)」なる用語は、予防的な(例えば、予防的)
及び軽減的な処置を含む。
【００８３】「治療的有効量」なる用語は、成長ホルモ
ン分泌及び／または産生に伴う特定の疾患または症状を
改善、緩和若しくは除去するか、成長ホルモン分泌及び
／または産生に伴う特定の疾患または症状の開始を予防
若しくは遅延させる成長ホルモン分泌促進物質の量を意
味する。
【００８４】「本発明の化合物または式Iの化合物」な
どの句は、他に記載しない限り、常に、たとえば、遊離
酸または塩基形などのその遊離形と、また全てのプロド
ラッグ、多形体、水和物、溶媒和物、立体異性体(たと
えばジアステレオマー及びエナンチオマーなど)と、上
記の全ての医薬的に許容可能な塩とを含む、そのような
化合物の全ての活性形を含むものとする。本発明の範囲
には、そのような化合物の好適な活性代謝産物も含まれ
る。
【００８５】「成長ホルモンが欠乏している患者」(GHD
患者)なる用語は、成長ホルモンレベルが７ng/ml未満で
ある、若い成人などの患者を含む。上記定義の「臨床
的」成長ホルモン欠乏症でないが、他の手段により成長
ホルモンが欠乏していると認められた高齢者などの患者
も含む。たとえば、成長ホルモンが欠乏している高齢の
患者は、若い成人よりも50〜90%も少ない平均の成長ホ
ルモン分泌であり；若い成人の値の50%未満の低い平均I
GF-1レベル(成長ホルモン分泌の統合尺度)であり；５ng
/mlを超える自然の成長ホルモンピークができず；及び
／または成長ホルモンの睡眠に関連した上昇が少ない。
加齢に伴う成長ホルモン分泌の下降については、E.Corp
as、S.M.Harman、M.R.Blackmanの"Human Growth Horm
one andHuman Aging"、Endocrine Review、14巻：20
〜39頁(1993年)に十分に再検討されている。
【００８６】「身体活動能力(physical performance)
が年齢により低下した患者」なる用語は、彼または彼女
が年を取るにつれて、身体活動能力査定の確立方法によ
り測定されたような身体活動能力に客観的に下降の徴候
を示す患者をいう。身体活動能力の尺度は、反復を計測
したり動きを計ることを含む、予定判定基準に従って評
価した標準タスクの被験者の活動能力の客観的試験であ
る。身体活動能力が下降すると、危険な転倒及び／また
は骨折などの事故に遭う危険性が高くなる。身体活動能
力が下降すると、患者をナーシングホームに収容したり
及び／または日常生活の活動を行うのに手伝いが必要に
もなってしまうことがある。
【００８７】高齢者における身体活動能力の標準化試験
は、近年、頻繁に用いられるようになってきた。たとえ
ばJ.M.Guralnikら、Journal of Gerontology、49(2)
巻：M85〜M94(1994年)及び、J.M.Guralnikら、New Eng
land Journal of Medicine、332巻：556〜561頁(199
5年)は、高齢者の弱い四肢の機能を評価するのに使用し
た短い一連の身体活動能力の試験について記載してい
る。M.E.Tinettiら、Jouranl of the American Med
ical Association、273(17)巻：1348〜1353頁(1995年)
では、高齢者の身体活動能力を、該文献中に記載の一連
の定性試験及び時限試験(timed test)によって評価し
た。
【００８８】J.O.Judgeら、Journal of the America
n Geriatrics Society、44巻：1332〜1341頁(1996年)
は、握力、椅子からの立ち上がり時間、平衡及び歩行速
度などの身体活動能力の尺度について記載しており、こ
れらの身体活動能力の程度が日常生活の手先の機能(Ins
trumental Activities of Daily Living：IADL)に
強く関連していたことを知見した。D.B.Reubenら、Jour
nal of the American Geriatrics Society、43
巻：17〜23頁(1995年)には、身体的機能の種々の尺度、
たとえばファンクショナル・ステータス・クエスショナ
リ(the Functional Status Questionnaire：FSQ)、
カッツ・アクティビティ・オブ・デイリー・リビング(K
atz Activities of Daily Living：ADL)、オールダ
ー・アメリカンズ・リソーシス・アンド・サービス・イ
ンストルメンタル・アクティビティ・オブ・デイリー・
リビング(the Older Americans Resources and Se
rvices Instrumental Activities of Daily Livin
g：OARS-IADL)、フィジカル・パフォーマンス・テスト
(Physical Performance Test:PPT)及びメディカル・
アウトカム・スタディ SF-36(the Medical Outcomes
Study SF-36)などが記載されている。職場での能力
試験(workplace effectiveness test)を使用して、職
場でのその人の能力を評価することもできる。身体活動
能力を評価するのに、当業界で公知の他の身体活動能力
試験を使用してもよい。さらに、上記試験の任意の組合
せから得られた結果から作成された混成の評価系を使用
して、身体活動能力を評価することができる。
【００８９】「機能的健康状態：functional health
status」なる用語は、彼若しくは彼女の現在の健康状態
によって生じた、または彼若しくは彼女の現在の健康状
態によって影響を受けた患者の機能的能力(functional
capacity)及び／または能力(capability)を意味するも
のとする。患者の機能的健康状態は、特定の測定可能な
成分、たとえば以下のもの：体力、機動性、平衡、身体
活動レベル、社会活動レベル、日常生活の手先の機能(I
ADL)、一般的な幸福感、健康に関連する生活の質感、エ
ネルギーレベル、気分、睡眠の質、認知状態、知力及び
職場での能力を評価することによって測定することがで
きる。これらの成分は、患者の機能的自立の維持に関連
することが明らかになった。上記成分の改善は、当業界
で確立された方法によって測定することができる。
【００９０】さらに、上記身体活動能力の方法に加え
て、上記成分の改善を評価するのに使用されてきた他の
既存手段の例がある。たとえば、G.McGauleyら、Horm.R
es.,45巻：34〜37頁(1996年)、及びP.V.Carrollら、Eou
ropean Journal of Endocrinology、137巻：146〜15
3頁(1997年)は、ノッティンガム・ヘルス・プロフィー
ル(the Nottingham Health Profile：NHP)及び／ま
たはサイコロジカル・ジェネラル・ウェル-ビーイング
・スケジュール(the Psychological General Well-B
eing Schedule：PGWB)質問書法を使用して、成人生活
に於いてGHD(成長ホルモン欠乏性)となった成人での生
活の質感を測定した。ジェネラル・ヘルス・クエスショ
ナリ(the General Health Questionnaire：GHQ)をそ
のような研究でも使用した。
【００９１】S.P.McKenna及びL.C.Doward、PharmacoEco
nomics、6(5)巻：434〜441頁(1994年)は、GH-欠乏性の
成人の生活の質感を評価するために特別に設計された方
法の開発について記載している。該文献中に記載された
他の従来の手段としては、ノッティンガム・ヘルス・プ
ロフィール(the Nottingham Health Profile：NH
P)、シックネス・インパクト・プロフィール(the Sick
ness Impact Profile：SIP)、ジェネラル・ヘルス・
クエスショナリ(the General Health Questionnair
e：GHQ)、及びランド36アイテム・ヘルス・サーベイ1.0
(the RAND 36 Item Health Survey 1.0)(SF-36と
しても知られる)が挙げられる。
【００９２】M.E.Wallymahmedら、Clinical Endocrino
logy、44巻：403〜411頁(1996年)は、GH欠乏症の成人で
使用するための健康に関連する生活の質感モデルの開発
について記載している。四種類の予め確認されたスケー
ルを健康に関連したQOLモデルに関して選択した：ノッ
ティンガム・ヘルス・プロフィール(the NottinghamHe
alth Profile：NHP)、ホスピタル・アングザェティ・
アンド・デプレッション・スケール(the Hospital An
xiety and Depression Scale：HAD)、セルフ-エステ
ィーム・スケール・アンド・メンタル・ファティーグ・
クエスショナリ(the Self-Esteem Scale and the
Mental Fatigue Questionnaire：MFQ)。さらに、ライ
フ・フルフィルメント・スケール(the Life Fulfilme
ntScale)及びインパクト・スケール(the Impact Scal
e)をこの患者集団で使用するために採用した。
【００９３】成長ホルモン分泌促進物質をこのように特
別に適用することによって、外因性成長ホルモンの投与
に対して有利な点がもたらされる。特に、成長ホルモン
分泌促進物質は内因性成長ホルモンの正常な拍動性放出
を促進するので、内因性成長ホルモン分泌の自然なパタ
ーンを再現しやすくなる(J.Clin.Endoclinol.Metab.81
巻：4249〜4257頁，1996年参照)。経口的に活性である
成長ホルモン分泌促進物質は、静脈、腹腔内または皮下
投与ではなく経口的に投与できるという点で有利でもあ
る。
【００９４】本発明に従って使用する場合、本発明の成
長ホルモン分泌促進物質は、投与目的に関して種々の医
薬形に配合することができる。成長ホルモン分泌促進物
質は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内
若しくは皮下注射、またはインプラント)、鼻腔、膣
内、直腸内、舌下、または局所経路によって、単独また
は組み合わせて投与することができ、医薬的に許容可能
なキャリヤと配合して、それぞれの投与経路に好適な剤
形を提供することができる。
【００９５】経口投与用の固体剤形としては、カプセ
ル、錠剤、ピル、粉末及び粒子が挙げられ、コンパニオ
ンアニマルに関しては、固体剤形として食物との混合物
及び噛める形態が挙げられる。かかる固体剤形の場合に
は、本発明の化合物及び組合せは、少なくとも一種の不
活性な医薬的に許容可能なキャリヤ(たとえば、蔗糖、
乳糖またはスターチ)と混合することができる。そのよ
うな剤形は、不活性希釈剤(たとえば潤滑剤、たとえば
ステアリン酸マグネシウム)以外の、通常の慣行の追加
の物質も含むことができる。カプセル、錠剤及びピルの
場合には、この剤形は緩衝剤を含むこともできる。錠剤
及びピルは、腸溶性コーティングでさらに製造すること
ができる。噛むことができる形の場合には、剤形はフレ
ーバー剤及び香料を含むことができる。
【００９６】経口投与用の液体剤形としては、医薬的に
許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及び
当業界で通常使用される不活性希釈剤(たとえば水)を含
有するエリキシルが挙げられる。このような不活性希釈
剤の他に、組成物は、アジュバント(たとえば、湿潤化
剤、乳化剤及び懸濁剤)並びに甘味料、フレーバー剤及
び香料も含むことができる。
【００９７】非経口投与用の本発明の製剤としては、滅
菌の水溶液または非-水溶液、懸濁液またはエマルショ
ンが挙げられる。非-水性溶媒またはビヒクルの例とし
ては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油(例えば、オリーブオイル及びコーンオイ
ル)、ゼラチン、並びに注射可能な有機エステル類(例え
ば、オレイン酸エチル)が挙げられる。そのような剤形
は、防腐剤、湿潤化剤、乳化剤及び分散剤などのアジュ
バントを含むことができる。これらは、細菌-補定フィ
ルター(bacteria-retaining filter)を通す濾過によっ
て、組成物中に滅菌化剤を導入することによって、組成
物に放射線を照射することによって、または組成物を加
熱することによって滅菌することができる。これらは、
使用直前に滅菌水または他の滅菌性の注射可能な媒体中
に溶解することができる滅菌固体組成物の形態にするこ
ともできる。
【００９８】直腸内または膣内投与用の組成物は、好ま
しくは坐薬であり、これらは、本発明の化合物に加え
て、賦形剤(例えば、ココアバターまたは坐薬用蝋)を含
むことができる。鼻腔内または舌下投与用の組成物は、
当業界で公知の標準的な賦形剤と一緒に製造する。
【００９９】本発明の組成物、方法及び組合せにおける
本発明の化合物の剤形は、多岐にわたる。しかし、本化
合物の量は好適な剤形が得られるようでなければならな
い。選択された投与量は、所望の治療効果、投与経路、
及び治療期間に依存する。通常、１日当たり0.0001〜10
0mg/体重１kgの投与レベルをヒト及び他の動物(たとえ
ば哺乳類)に投与して成長ホルモンを効果的に放出させ
る。ヒトでの好ましい投与範囲は１日当たり0.01〜5.0m
g/体重1kgであり、これは一回の投与量としてまたは複
数回の投与に分割して投与することができる。
【０１００】ヒト以外の動物での好ましい投与範囲は１
日当たり0.01〜10.0mg/体重1kgであり、これは一回の投
与量としてまたは複数回の投与に分割して投与すること
ができる。ヒト以外の動物でより好ましい投与範囲は１
日当たり0.1〜5mg/体重１kgであり、これは一回の投与
量としてまたは複数回の投与に分割して投与することが
できる。
【０１０１】本発明の化合物の酒石酸塩または他の医薬
的に許容可能な塩を使用する場合、当業者は、この塩の
形の分子量を計算し、簡単な化学量論比を実施すること
によって効果的な投与量を計算することができるだろ
う。
【０１０２】また、本発明は、本発明の範囲内に、単独
でまたは本明細書中に参照したような他の成長ホルモン
分泌促進物質：たとえば成長ホルモン放出ペプチド類、
GHRP-6及びGHRP-1(米国特許第4,411,890号及び国際特許
出願、公開番号WO89/07110号、WO89/07111号に記載)、G
HRP-2(WO93/04081号に記載)及びB-HT920、並びにヘキサ
レリン(hexarelin)及び成長ホルモン放出性ホルモン(GH
RH、GRFとも表される)及びその類似体、組換え体成長ホ
ルモンまたは天然成長ホルモン及びその類似体、及びソ
マトメジン(たとえばIGF-I及びIGF-II)と組み合わせ
て、または他の治療薬、たとえば、α-アドレナリン作
用性アゴニスト(たとえばクロニジン若しくはセロトニ
ン5-HT1Dアゴニスト、たとえばスマトリプタン)若しく
は、フィゾスチグミン及びピリドスチグミンなどのソマ
トスタチン若しくはその放出を阻害する薬剤と組み合わ
せた、本発明の成長ホルモン分泌促進物質の使用を含
む。好ましくは、前記成長ホルモン分泌促進物質は、成
長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子の類似体、
IGF-IまたはIGF-IIと組み合わせて使用することができ
る。また、本発明は、本発明の範囲内に、場合によりプ
ロプラノロールと一緒に、もう一種の治療薬(たとえ
ば、アルギニン、インスリンまたはL-ドーパ)と組み合
わせてまたは単独での本発明の成長ホルモン分泌促進物
質の使用を含む。
【０１０３】前記成長ホルモン放出性ペプチド類GHRP-6
及びGHRP-1を得る方法は、米国特許第4,411,890号及びP
CT国際公開第WO89/07110号、WO89/07111号に開示されて
おり、前記成長ホルモン放出性ペプチドGHRP-2を得る方
法は、PCT国際公開WO93/04081号に開示されており、及
びヘキサレリンを得る方法はJ.Endocrin.Invest.,15(補
遺４巻)45頁(1992年)に記載されている。これらは全
て、本明細書中、参照として含まれる。
【０１０４】さらに、本発明は、本発明の範囲内に、成
長促進性薬または蛋白質同化薬、たとえば、TRH、PTH、
ジエチルスチルベステロール、エストロゲン類、β-ア
ゴニスト類、テオフィリン、アナボリックステロイド
類、エンケファリン類、Eシリーズ・プロスタグランジ
ン類、本明細書中参照として含まれる米国特許第3,239,
345号に開示の化合物、たとえばゼラノール(zeranol)；
本明細書中、参照として含まれる米国特許第4,036,979
号に開示の化合物、たとえばスルベノックス(sulbeno
x)；及び本明細書中、参照として含まれる米国特許第4,
411,890号に開示のペプチド類と組み合わせて、または
単独での本発明に従う成長ホルモン分泌促進物質の使用
を含む。
【０１０５】また、本発明は、本発明の範囲内に、抗う
つ薬、そのプロドラッグまたは前記抗うつ薬若しくは前
記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と組み合わせて
または単独での、本発明の成長ホルモン分泌促進物質の
使用を含む。本発明の方法では、任意の抗うつ薬を使用
することができる。「抗うつ薬」なる用語は、感情の障
害または気分の障害及び関連症状を治療するのに使用さ
れる薬剤を意味する。感情気分の障害は、主要な臨床症
状として気分の変化を特徴とする。激しい気分は、優勢
な気分と合わないことがある狂ったまたは妄想的な考え
及び認識として現れる精神病と関連することがある。感
情障害としては、主に鬱病及び躁病(たとえば双極躁鬱
病)が挙げられる。抗うつ薬の好ましいクラスとして
は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NERI)、たとえ
ば二級及び三級アミン三環式化合物；選択的セロトニン
再取り込み阻害剤(SSRI)；混合NERI/SSRI；モノアミン
オキシダーゼ(MAO)阻害剤；及び異型抗うつ薬が挙げら
れる。
【０１０６】本発明の方法では、任意のノルエピネフリ
ン再取り込み阻害剤(NERI)を使用することができる。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」なる用語は、神
経端末への輸送及び再取り込みを含む、生理学的不活化
により遮蔽することによって生体アミン類の作用を可能
にする薬剤、及び具体的には前記神経端末へのノルエピ
ネフリンの再取り込みを遮蔽する薬剤を意味する。
【０１０７】本発明で使用し得る好ましい三級アミン三
環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、これ
らに限定されないが、米国特許第3,205,254号に記載の
如く製造し得るアミトリプチリン；米国特許第3,467,65
0号に記載の如く製造し得るクロミプラミン(chlomipram
ine)；米国特許第3,420,851号に開示の如く製造し得る
ドキセピン；米国特許第2,554,736号に開示の如く製造
し得るイミプラミン；及びJacob及びMesser、Compt.Ren
d.252巻、2117頁(1961年)に記載の如く製造し得るトリ
ミプラミンが挙げられる。
【０１０８】本発明で使用し得る好ましい二級アミン三
環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、これ
らに限定されないが、米国特許第3,663,696号に記載の
如く製造し得るアモキサピン；米国特許第3,454,554号
に記載の如く製造し得るデシプラミン；米国特許第3,99
9,201号に記載の如く製造し得るマプロチリン；米国特
許第3,442,949号に記載の如く製造し得るノルトリプチ
リン；及び米国特許第3,244,748号に記載の如く製造し
得るプロトリプチリンが挙げられる。
【０１０９】本発明の方法において任意の選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤(SSRI)を使用することができる。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」なる用語は、求
心性ニューロン(afferent neuron)によってセロトニン
の再取り込みを阻害する化合物を指す。かかる阻害は、
次の段落で引用される米国特許第4,536,518号及び他の
米国特許で開示されるような標準アッセイに従って当業
者により容易に測定される。
【０１１０】本発明で使用し得る好ましい選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤(SSRI)としては、これらに限定さ
れないが、米国特許第4,136,193号に記載の如く製造し
得るチタロプラム(citalopram)；米国特許第3,912,743
号に記載の如く製造し得るフェモキセチン(femoxetin
e)；米国特許第4,314,081号に記載の如く製造し得るフ
ルオキセチン(fluoxetine)；米国特許第4,085,225号に
記載の如く製造し得るフルボキサミン(fluvoxamine)；
米国特許第4,064,255号に記載の如く製造し得るインダ
ルピン(indalpine)；米国特許第4,109,088号に記載の如
く製造し得るインデロキサジン(indeloxazine)；米国特
許第4,478,836号に記載の如く製造し得るミルナシプラ
ン(milnacipran)；米国特許第3,912,743号または米国特
許第4,007,196号に記載の如く製造し得るパロキセチン
(paroxetine)；米国特許第4,536,518号に記載の如く製
造し得るセルトラリン及びセルトラリンの塩酸塩；米国
特許第4,929,629号に記載の如く製造し得るシブトラミ
ン(sibutramine)；並びに米国特許第3,928,369号に記載
の如く製造し得るジメルジン(zimeldine)が挙げられ
る。フルオキセチンはProzac(登録商標)としても公知で
ある。塩酸セルトラリンはZoloft(登録商標)としても公
知である。シブトラミンはMeridia(登録商標)としても
公知である。
【０１１１】本発明の方法では任意の混合NERI/SSRIを
使用することができる。「混合NERI/SSRI」なる用語
は、求心性ニューロンによってセロトニンとノルエピネ
フリンとの両方の再取り込みを遮蔽する化合物を指す。
本発明で使用し得る好ましい混合NERI/SSRIは、米国特
許第4,535,186号に記載の如く製造し得るベンラファキ
シン(venlafaxine)である。
【０１１２】本発明の方法において、任意のモノアミン
オキシダーゼ(MAO)阻害剤を使用することができる。
「モノアミンオキシダーゼ阻害剤」なる用語は、たとえ
ばミトコンドリアモノアミンオキシダーゼにより種々の
モノアミン類の代謝性脱アミノ反応を遮蔽することによ
って、モノアミンオキシダーゼを阻害する化合物を指
す。本発明で使用し得る好ましいモノアミンオキシダー
ゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、米国特許
第3,000,903号に記載の如く製造し得るフェネルジン；
米国特許第2,997,422号に記載の如く製造し得るトラニ
ルシプロミン；及び米国特許第4,564,706号に記載の如
く製造し得るセレジリン(selegiline)が挙げられる。
【０１１３】本発明の方法では任意の異型抗うつ薬を使
用することができる。「異型(非定型)抗うつ薬：atypic
al antideprresant」なる用語は、抗うつ薬の上記クラ
スのいずれにも含まれない全ての抗うつ薬を指す。本発
明で使用し得る好ましい異型抗うつ薬としては、これら
に限定されないが、米国特許第3,885,046号に記載の如
く製造し得るブプロピオン(bupropion)；米国特許第4,3
38,317号に記載の如く製造し得るネファゾドン(nefazod
one)；及び米国特許第3,381,009号に記載の如く製造し
得るトラゾドン(trazodone)が挙げられる。
【０１１４】本発明は、本発明の範囲内に、単独或い
は、抗精神病薬、そのプロドラッグまたは前記抗精神病
薬若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩と
組み合わせた本発明の成長ホルモン分泌促進物質の使用
も含む。抗精神病薬は、動揺及び障害のある思考を特徴
とする精神病または他の深刻な精神病性疾患に罹患して
いる患者の取り扱いで主に使用される。これらの薬剤
は、制吐作用及び抗ヒスタミン作用を含む臨床的に有用
な他の特性並びに、鎮痛薬、鎮静薬、及び通常の麻酔を
強化する能力をもつ。効果的な抗精神病薬化合物として
は、フェノチアジン類、チオキサンテン類及び複素環式
ジベンゾアゼピン類；ブチロフェノン類(フェニルブチ
ルピペリジン類)及びジフェニルブチルピペリジン類；
並びにインドロン類(indolone)及び他の複素環式化合物
が挙げられる。クロロプロマジン(Thorazine：登録商
標)は、抗精神病薬の前記フェノチアジン-チオキサンテ
ン群の最も古い代表例であり、ハロペリドール(Haldol:
登録商標)は、起源ブチロフェノンであり、及び芳香族
ブチルピペリジン誘導体の幾つかの関連種の代表例であ
る。抗精神病薬に関する詳細な情報は、本明細書中、参
照として含まれるGoodman& Gilman、"The Pharmacolo
gical Basis of Therapeutics"、第９版、McGraw-Hi
ll、ニューヨーク(1996年)、399〜430頁に提供されてい
る。他の抗精神病薬の例としては、クロザピン(Clozari
l:登録商標)、ロクサピン(Loxitane:登録商標)、塩酸モ
リンドン(Moban:登録商標)、チオチキセン(Navane:登録
商標)、オランザピン(olanzapine)(Zyprexa:登録商
標)、ジプラシドン(ziprasidone)及びその塩酸塩(Zeldo
x:登録商標またはGeodon：登録商標)、プロクロルペラ
ジン(Compazine:登録商標)、ペルフェナジン(Trilafon:
登録商標)、塩酸トリフルオペラジン(Stalazine:登録商
標)及びリスペリドン(risperidone)(Risperdal:登録商
標)[Physician's Desk Reference、第53版、Medical
Economics Co.,Inc.,Montvale,N.J.(1999年)]が挙げ
られる。
【０１１５】また、本発明は、本発明の範囲内に、単独
で或いは、抗不安薬、そのプロドラッグまたは前記抗不
安薬若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩
と組み合わせた本発明の成長ホルモン分泌促進物質の使
用を含む。現在、ベンゾジアゼピン類が汎発性不安障害
用にもっとも広範に利用されている抗不安薬である。幾
つかのベンゾジアゼピン類(アルプラゾラム、クロナゼ
パム及びロラゼパム)は、抗うつ薬であるので、強い自
立性過活動(パニック障害)を伴う重症の不安に有効であ
る。汎発性不安または非特異性不安に関しては、選択さ
れた特定の薬剤は少し違うようである。肝機能に欠陥が
ある高齢者または患者では、少量の分割した投与量のオ
キサゼパムはその短時間の作用及び直接抱合(direct c
onjugation)及び排泄により、現在のところ好ましい。
抑鬱の徴候と混じった不安をもつ外来患者にベンゾジア
ゼピン類が一般的に処方されているが、重症の主な抑鬱
の中心的な特徴で具体的な有効性が十分に示されていな
い。潜在能力のあるベンゾジアゼピン類は、急性の精神
病患者または躁鬱患者の短期間の取り扱いに於いて補助
的にも使用されている。抗不安薬に関する詳細な情報に
ついては、本明細書中、参照として含まれる、Goodman
& Gilman、"The Pharmacological Basisof Therap
eutics"、第９版、McGraw-Hill、ニューヨーク(1996
年)、399〜430頁に提供されている。抗不安薬の例とし
ては、ロラゼパム(Ativan:登録商標)、塩酸クロルジア
ゼポキシド(Librium:登録商標)、オキサゼパム(Serax:
登録商標)、ジアゼパム(Valium:登録商標)、アルプラゾ
ラム(Xanax:登録商標)、塩酸バスパイロン(buspirone
hydrochloride)(BuSpar:登録商標)、塩酸ドキセピン(Si
nequan:登録商標)、パモ酸ヒドロキシジン(Vistaril:登
録商標)、及びクロナゼパム(Klonopin:登録商標)[Physi
cian's Desk Reference、第53版、Medical Economic
s Co.,Inc.,Montvale,N.J.(1999年)]が挙げられる。
【０１１６】本発明は、本発明の範囲内に、単独で或い
は、天然薬(naturaceutic)、そのプロドラッグまたは前
記天然薬若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能
な塩と組み合わせた、本発明の成長ホルモン分泌促進物
質の使用を含む。天然薬は、通常、健康または一般的な
幸福感を改善し、気分を高め、精神の鋭敏さまたは記憶
を改善するものとして促進される処方箋無しで入手でき
る組成物である。天然薬としては、草本療法(harbal r
emedy)、たとえばイチョウ、セント・ジョーンズ瘤(St.
John's Wart)、ワレリアナ根(へリオトロープ由来)及
びメラトニンが挙げられる。
【０１１７】本明細書中に参照した参照文献、特許及び
発行された出願の開示はそれぞれ、本明細書中、参照と
して含まれる。本発明は、本発明の範囲内に、医薬キャ
リヤ、ビヒクルまたは希釈剤と共同して、活性成分とし
て、少なくとも一種の成長ホルモン分泌促進物質を含む
本発明の医薬組成物の使用を含む。本発明は、本発明の
範囲内に、本明細書中に開示した使用に関して薬剤を製
造するための式Iの化合物の使用も包含する。
【０１１８】本明細書中に幾つかを記載したこれらの治
療薬と、成長ホルモン分泌促進物質との組合せによっ
て、追加の補完的な特性を与え、それによりこれら種々
の治療薬の所望の特性を増強することができる。本発明
の成長ホルモン分泌促進物質及び他の薬剤は、同時治療
で、または固定した組合せで同時-投与することができ
る。これらの組合せに於いて、本発明の成長ホルモン分
泌促進物質及び(単数または複数種類の)他の治療薬は、
独立して、これらの化合物及び分泌促進物質を単独で使
用する際に有効な投与量レベルの0.01〜１倍の投薬範囲
で配合することができる。
【０１１９】通常、これらの組合せのそれぞれの一日の
用量は、最小推奨臨床用量(minimally recommended c
linical dosage)の約1/5〜単独で投薬する際の全体の
最大推奨レベルを変動することができる。これらの投与
量範囲は、一日の用量を分割するのに必要な単位ベース
で調節することができ、上記の如くこの投与量は、病気
の性質及び重篤度、患者の体重、特別食及び他の因子に
依存して変動し得る。
【０１２０】これらの組合せは、当業者に公知の如く及
び本明細書中で議論したように医薬組成物に配合するこ
とができる。本発明は、別個に投与し得る活性成分の組
合せを使用する治療に関する側面も持っているが、本発
明はキット形の別々の医薬組成物を混合することにも関
する。本発明のキットは二種の別個の医薬組成物：成長
ホルモン分泌促進物質、そのプロドラッグまたは前記成
長ホルモン分泌促進物質若しくは前記プロドラッグの医
薬的に許容可能な塩；及び本明細書中に開示した第二の
治療薬を含む。本キットは分割ボトルまたは分割ホイル
小包などの別個の組成物を含む容器を含むが、別個の組
成物を一個の分割していない容器に含ませることもでき
る。通常、本キットは、別個の成分の投与に関する使用
法も含む。本キット形は特に、それぞれの成分を別々の
剤形(例えば、経口及び非経口)で投与するのが好ましい
場合、別々の間隔で投与するのが好ましい場合、または
混合物の個々の成分の滴定が処方する医師により望まれ
ている場合に都合がよい。
【０１２１】そのようなキットの一例としては、いわゆ
るブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業
界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)
の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通
常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバ
ーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装
プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成さ
れる。へこみ部分はその中に含む錠剤またはカプセルの
サイズ及び形と合う。次に、錠剤またはカプセルをその
へこみ部分に入れ、へこみ部分が形成されているのと反
対のホイル面でプラスチックホイルに対して比較的硬質
材料のシートをシールする。その結果、プラスチックホ
イルとシートとの間のへこみに錠剤またはカプセルがシ
ールされる。へこみに指で圧力を与えると、へこみ部分
でシートに開口部が形成してブリスターパックから錠剤
またはカプセルを取り出すことができるようなシート強
度であるのが好ましい。このように形成した開口部から
錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０１２２】錠剤またはカプセルの隣には、特定の剤形
が摂取される投薬計画の日数に対応する数字の形態でキ
ットにメモリーエイド(記憶の助けになるもの：memory
aid)を提供するのも望ましい。そのようなメモリーエ
イドの別の例としては、カードに例えば、以下のように
「第１週、月曜日、火曜日・・・等、第２週、月曜日、
火曜日・・・」などを印刷したカレンダーがある。メモ
リーエイドの他の変形例も明らかである。「１日の投薬
量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠剤若しくはカ
プセルまたは複数の錠剤若しくはカプセルであっても良
い。本明細書中に記載された第二の治療薬の１日の用量
が１個の錠剤若しくはカプセルからなっていて、成長ホ
ルモン分泌促進物質、そのプロドラッグまたは前記成長
ホルモン分泌促進物質若しくはそのプロドラッグの医薬
的に許容可能な塩の１日の用量が複数の錠剤若しくはカ
プセルからなっていてもよく、或いは成長ホルモン分泌
促進物質、そのプロドラッグまたは前記成長ホルモン分
泌促進物質若しくはそのプロドラッグの医薬的に許容可
能なその塩の１日の用量が複数の錠剤若しくはカプセル
からなっていて、第二の治療薬の１日の用量が１個の錠
剤若しくはカプセルからなっていてもよい。メモリーエ
イドは、この投薬計画を反映していなければならない。
【０１２３】本発明の別の特定の態様では、使用目的に
応じて１回に一つずつ１日分の用量を分配するように設
計されたディスペンサーを提供する。このディスペンサ
ーには、用量投薬計画に従いやすいようにメモリーエイ
ドが備えられていると好ましい。そのようなメモリーエ
イドの例としては、分配された１日の投与量の数を示す
機械計数機がある。そのようなメモリーエイドの別の例
としては、例えば、１日の投与量を取り出した最後の日
を読み出し、及び／またはいつ、次の投与量を取り出す
べきかを患者に催促するような、液晶読み出しまたは聞
き取れる催促の信号が備わった電池式のマイクロチップ
メモリがある。
【０１２４】本発明の方法における本明細書に記載の化
合物の有用性は、以下に記載する一つ以上のアッセイ中
のそれらの活性によって示される。
【０１２５】
【実施例】ラット下垂体細胞からの成長ホルモン放出の
刺激に関するアッセイ 培養したラット下垂体細胞からGH分泌を刺激する能力を
持つ化合物を、以下のプロトコルを使用して識別した。
この試験は、用量レベルを決定する為に標準と比較する
のにも有用である。
【０１２６】６週齢の雄Wistarラットの下垂体から細胞
を分離した。断頭後、下垂体前葉片を、カルシウムもマ
グネシウムも含まない、冷たい、滅菌のHank緩衝塩類溶
液(HBSS)中に取り出した。組織を微細切断し、次いでHB
SS中の10U/mL細菌プロテアーゼ(EC3.4.24.4,Sigma P-6
141、St.Louis,Missouri)を使用して機械的にアシスト
した酵素的分散液の２サイクルにかけた。この組織-酵
素混合物を、37℃で30分間、５%CO2雰囲気中、30rpmで
撹拌フラスコ中で撹拌し、15分及び30分後、10-mLピペ
ットを使用して手動ですりつぶした。この混合物を200x
gで５分間遠心分離した。ウマ血清(終濃度35%)を上清に
添加して過剰のプロテアーゼを中和した。このペレット
を新しいプロテアーゼ（10U/mL)中に再懸濁し、先の条
件下で約30分以上撹拌し、手動ですりつぶし、最終的に
23-ゲージ針を通した。再び、ウマ血清(終濃度35%)を添
加し、次いで両方の消化物からの細胞を合わせ、ペレッ
ト化(200xgで約15分間)し、培地[4.5g/Lグルコース、10
%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血清、1%非-必須アミノ酸、10
0U/mLナイスタチン及び50mg/mL硫酸ゲンタマイシンを補
ったダルベッコの変性イーグル培地(D-MEM)、Gibco、Gr
and Island、NewYork]中に再懸濁して、計測した。細
胞を48-ウエルCostar(商標)(Cambridge、Massachusett
s)中、１cm2当たり6.0〜6.5×104個の細胞でプレーティ
ングし、培地中で３〜４日間培養した。
【０１２７】GH分泌アッセイを実施する直前に、培地ウ
ェルを放出培地(release medium)で２回洗浄し、次い
で放出培地(20mM Hepes、pH7.4で緩衝させ、37℃で0.5
%ウシ血清アルブミンを含有するD-MEM)中で30分間平衡
させた。試験化合物をDMSOに溶解し、次いで予熱してお
いた放出培地中に希釈した。アッセイは通常、四重(qua
druplicate)で実施した。このアッセイは、(ビヒクルま
たは試験化合物を含む)放出培地0.5mLをそれぞれの培地
ウェルに添加することによって開始した。37℃で15分間
培養を実施し、次いで放出培地を取り出すことによって
停止し、これを2000xgで15分間遠心分離して細胞質を分
離した。上清中のラット成長ホルモン濃縮物を、以下に
記載する標準的なラジオイムノアッセイ・プロトコルに
より測定した。
【０１２８】試験化合物の静脈注射による投与後のラッ
トにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出に関す
るアッセイ 本発明の化合物を試験する前に、約１週間の間、21日齢
の雌のSprague-Dawleyラット(Charles River Laborat
ory、Wilmington、MA)を地方の動物施設条件(24℃、12
時間明、12時間暗サイクル)で順化させた。全てのラッ
トは適宜水やペレット化された市販の食餌(Agway Coun
try Food、Syracuse NY)を利用できた。
【０１２９】実験の日、試験化合物を塩水中１%エタノ
ール、1mM酢酸及び0.1%ウシ血清アルブミンを含有する
ビヒクル中に溶解した。３匹のラットでそれぞれの試験
を実施した。ラットを秤量し、ナトリウムペントバルビ
タール(Nembutol:登録商標、50mg/体重kg)を腹膜内注射
によって麻酔をかけた。麻酔薬投与14分後、尾の先端に
刻み目を入れることによって血液サンプルを取り、ミク
ロ遠心分離管(ベースライン血液サンプル、約100μl)に
注入した。麻酔薬投与15分後、試験化合物を尾の静脈中
に静脈注射により送り込み、全注射容積は１mL/体重kg
であった。本発明の化合物を投与して５分、10分及び15
分後に、さらに血液サンプルを尾から採取した。遠心分
離(10℃で1430xgで10分間)によって血清が分離するま
で、血液サンプルを氷上に保持した。以下に記載するラ
ジオイムノアッセイによる血清成長ホルモン測定まで、
血清を−80℃で貯蔵した。
【０１３０】ラット成長ホルモンの測定 ラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホルモン基準製
剤(NIDDK-rGH-RP-2)及びDr.A.Parlow(Harbor-UCLA Med
ical Center、Torrance、CA)から入手したサルで増や
したラット成長ホルモン抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)を使
用する二重抗体ラジオイムノアッセイによって測定し
た。さらにラット成長ホルモン(1.5U/mg、#G2414、Scri
pps Labs、San Diego、CA)を、トレーサーとして使用
するためにクロラミンＴ法により約30μCi/μgの比活性
にヨウ化した。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel、Auro
ra,OH)＋ポリエチレングリコール、分子量10,000〜20,0
00に添加して終濃度4.3%にすることによって、抗原抗体
複合体を得た；当業者に公知の方法により遠心分離によ
って回収を実施した。このアッセイは、試験管当たり0.
08〜2.5μgのラット成長ホルモンの動作範囲(working
range)であった。
【０１３１】経口投与後のイヌにおける成長ホルモン放
出の評価 投与の日、試験化合物の好適な投与量を秤量し、水に溶
かした。それぞれの投薬計画に関して２〜４匹のイヌに
対して経口強制飼養により0.5〜３mL/kgの容積で投与量
を与えた。リチウムヘパリンを含有する５mLバキュテイ
ナー(vacutainer)を使用して、投与前並びに投与してか
ら0.17、0.33、0.5、0.75、１、２、４、６、８及び24
時間後に、直接静脈穿刺によって頸部静脈から血液サン
プル(５mL)を採取した。調製した血漿を分析するまで−
20℃で貯蔵した。
【０１３２】イヌ成長ホルモンの測定 Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center、Torranc
e、CA)から入手したサルで増やしたイヌ成長ホルモン抗
血清(AFP-21452578)及びイヌ成長ホルモン(ヨウ化用の
抗原、標準製剤AFP-1983B)を使用して、標準ラジオイム
ノアッセイ・プロトコルによってイヌ成長ホルモン濃度
を測定した。20〜40μCi/μgの比活性にイヌ成長ホルモ
ンをクロラミンT-ヨウ化することによって、トレーサー
を製造した。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel、Auror
a,OH)＋ポリエチレングリコール、分子量10,000〜20,00
0に添加して終濃度4.3%にすることによって、抗原抗体
複合体を得た；当業者に公知の方法により遠心分離によ
って回収を実施した。このアッセイは、試験管当たり0.
08〜2.5μgのイヌ成長ホルモンの動作範囲(workingrang
e)であった。
【０１３３】長期経口投与後のイヌにおけるイヌ成長ホ
ルモン及びインスリン-様成長ホルモン因子-1レベルの
評価 ７日または14日間のいずれかの間、毎日試験化合物をイ
ヌに与えた。毎日投与する際に、試験化合物の好適な投
与量を秤量し、水に溶かした。それぞれの投薬計画に関
して５匹のイヌに対して経口強制飼養により0.5〜３mL/
kgの容積で投与量を与えた。０、３、７、10及び14日
で、血液サンプルを採取した。GH測定に関してはリチウ
ムヘパリンを含有する５mLバキュテイナー(vacutainer)
を使用して、投与前並びに投与してから0.17、0.33、0.
5、0.75、１、２、３、６、８、12及び24時間後に、直
接静脈穿刺によって頸部静脈から血液サンプル(５mL)を
採取した。さらにIGF-I測定用に、測定前及び３及び10
日目の投与８時間後に血液を採取した。調製した血漿を
分析するまで−20℃で貯蔵した。
【０１３４】血漿サンプルは酸性エタノール(90%エタノ
ール中0.25N HCl)で抽出し、次いでNichols Institut
e IGF-I抽出キット(San Juan Capistrano、CA)を使
用してIGF-I濃度を測定する前に、この上清をトリス[ヒ
ドロキシメチル]アミノ-メタン(商標名TRIZMA塩基、Sig
ma Chemical Co.製)で中和した。
【０１３５】上記説明は本発明を開示するものであり、
実施例は本発明を説明する目的で提供されたものである
が、本発明の実施には、付記請求の範囲及びその等価物
の範囲内のものとして、通常の変形、改作または変形の
全てを含むものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 31/24 31/24 31/343 31/343 31/36 31/36 31/4045 31/4045 31/4406 31/4406 31/451 31/451 31/4515 31/4515 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/496 31/496 31/517 31/517 31/5355 31/5355 31/5375 31/5375 31/55 31/55 31/5513 31/5513 31/553 31/553 35/78 35/78 Ｂ Ｃ 38/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 5/10 5/10 7/00 7/00 7/02 7/02 9/04 9/04 9/08 9/08 13/12 13/12 19/10 19/10 21/06 21/06 25/00 25/00 25/02 25/02 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/28 25/28 43/00 43/00 １２３ １２３ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ウィリアム・ハラス・ランドシュルツ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 チャールズ・デーヴィッド・ペトリー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA19 AA23 AA24 BA01 BA14 BA32 BA44 DB14 DB58 MA02 NA14 ZA05 ZA11 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZC04 ZC21 ZC52 4C086 AA01 AA02 BA06 BC13 BC17 BC21 BC32 BC73 BC80 DA27 DA28 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 ZA05 ZA11 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZC04 ZC21 ZC52 4C088 AB02 AB23 AC11 MA02 NA14 ZA05 ZA11 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZC04 ZC21 ZC52 4C206 FA09 FA21 GA06 GA23 HA08 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA05 ZA11 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZC04 ZC21 ZC52

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 機能的健康状態の改善が必要な患者にお
    いてその機能的健康状態を改善するための薬剤の製造に
    おける、成長ホルモン分泌促進物質の治療的有効量の使
    用。
  2. 【請求項２】 前記患者の日常生活の手先の機能が改善
    される、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記患者のエネルギーレベル、気分また
    は睡眠の質が改善される、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記患者の認識状態が改善される、請求
    項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記患者の健康に関連する生活の質感が
    改善される、請求項１に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記患者が年配で、慢性的に病気であ
    り、年齢による身体活動能力が低下しているか、または
    成長ホルモンが欠乏しているヒトである、請求項１に記
    載の使用。
  7. 【請求項７】 前記成長ホルモン分泌促進物質が、式
    I： 【化１】 [式中、HETは、以下の： 【化２】 からなる群から選択される複素環式部分であり；dは
    ０、１または２であり；eは１または２であり；ｆは０
    または１であり；ｎ及びｗは０、１または２であり、但
    しｎ及びｗは両方が同時に０であることはできず；Y2は
    酸素または硫黄であり；Ａは、以下に示す基の左側がC"
    に結合し、及び以下に示す前記基の右側がC'に結合す
    る、以下の-NR2-C(O)-NR2-、-NR2-S(O)2-NR2-、-O-C(O)
    -NR2-、-NR2-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(O)-、-C(O)-NR2-C
    (R9R10)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-
    C(R9R 10)-、-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-O-
    C(O)-、-C(R9R10)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)
    -、-O-C(O)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R
    10)-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O
    -C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)
    -、-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R
    10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-、-NR2-C
    (O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R
    10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R
    10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-、-C(R9R10)
    -NR2-C(O)-O-、-C(R 9R10)-O-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-NR2
    -C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-NR2-C
    (R9R10)-、-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-、-O-C(O)-NR2-C
    (R9R10)-、-C(O)-N=C(R11)-NR2-、-C(O)-NR2-C(R11)=N
    -、-C(R9R10)-NR2-C(R9R10)-、-NR12-C(R9R10)-、-NR12
    -C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-
    NR2-C(R1 1)=N-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-、-C
    (R9R10)-NR12-、-N=C(R11)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9
    R10)-NR2-S(O)2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-、-C
    (R 9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)
    -、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-、-O-C(R9R10)-C(R9R10)
    -、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-、-C(R9R10)-C(O)-C(R9R 10)
    -、-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-及び-C(R9R10)-NR2-S(O)2
    -NR2-からなる群から選択され；Ｑは共有結合である
    か、CH2であり；ＷはCHまたはＮであり；ＸはCR9R10、C
    =CH2またはC=Oであり；ＹはCR9R10、ＯまたはNR2であ
    り；ＺはC=O、C=SまたはC(O)2であり；G1は、水素、ハ
    ロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、
    カルボキシル、-CONH2-、一つ以上のフェニル、一つ以
    上のハロゲンまたは一つ以上のヒドロキシ基により場合
    により独立して置換された-(C1〜C4)アルキル、一つ以
    上のフェニル、一つ以上のハロゲンまたは一つ以上のヒ
    ドロキシ基により場合により独立して置換された-(C1〜
    C4)アルコキシ、-(C1〜C4)アルキルチオ、フェノキシ、
    -COO(C1〜C4)アルキル、N,N-ジ-(C1〜C4)アルキルアミ
    ノ、一つ以上のフェニル、一つ以上のハロゲンまたは一
    つ以上のヒドロキシ基により場合により独立して置換さ
    れた-(C2〜C6)アルケニル、一つ以上のフェニル、一つ
    以上のハロゲンまたは一つ以上のヒドロキシ基により場
    合により独立して置換された-(C2〜C6)アルキニル、一
    つ以上の(C1〜C4)アルキル基、一つ以上のハロゲンまた
    は一つ以上のヒドロキシ基により場合により独立して置
    換された-(C3〜C6)シクロアルキル、-(C1〜C4)アルキル
    アミノカルボニルまたはジ-(C1〜C4)アルキルアミノカ
    ルボニルであり；G2及びG3はそれぞれ独立して、水素、
    ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のハロ基により場合により
    独立して置換された-(C1〜C4)アルキル及び、１〜３個
    のハロ基により場合により独立して置換された-(C1〜
    C4)アルコキシからなる群から選択され；R1は、水素、-
    CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-
    A1、-(CH2) qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)S(O)2X
    6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A 1、-(CH2)qN(X6)C
    (O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X
    6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-
    A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t
    -A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)
    (X 6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)q
    N(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X 6)S(O)2N(X6)(X6)、-(CH2)qS
    (O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1〜C10)アルキ
    ル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3〜C7)シクロアルキル、-
    (CH2)q-Y1-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1ま
    たは-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3〜C7)シクロアルキルであ
    り；ここで、R1の定義中の前記アルキル基及びシクロア
    ルキル基は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)
    アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C 6)ア
    ルキル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H-テトラゾ
    ル-5-イルまたは、１、２若しくは３個のフルオロ基で
    場合により置換されており；Y1は、Ｏ、S(O)m、-C(O)NX
    6-、-CH=CH-、 【化３】 、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-ま
    たは-OC(O)-であり；ｑは０、１、２、３または４であ
    り；ｔは０、１、２または３であり；R1の定義中の前記
    (CH2)q基及び(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコ
    キシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキ
    ル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-
    イル、１、２若しくは３個のフルオロ基または１若しく
    は２個の(C1〜C4)アルキル基により場合により独立して
    置換されており；R1Aは、水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1〜
    C6)アルキル、フェニル(C1〜C3)アルキル、ピリジル(C1
    〜C3)アルキル、チアゾリル(C1〜C3)アルキル及びチエ
    ニル(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、但し、
    ヘテロ原子がC"に隣接しているとき、R1AはＦ、Cl、B
    r、Ｉを除き；R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、-(C0〜C
    3)アルキル-(C3〜C8)シクロアルキル、-(C1〜C4)アルキ
    ル-A1またはA1であり；ここで、R2の定義中の前記アル
    キル基及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、-C(O)O
    X6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1〜C6)アル
    キル、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CNまたは１、２若し
    くは３個の独立して選択されたハロ基で場合により置換
    されており；R3は、A1、(C1〜C10)アルキル、-(C1〜C6)
    アルキル-A1、-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C7)シクロアル
    キル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル、-(C1
    〜C5)アルキル-X1-(C0〜C5)アルキル-A1及び-(C1〜C5)
    アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル-(C3〜C7)シクロアルキ
    ルからなる群から選択され；ここでR3の定義中の前記ア
    ルキル基は、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX3、１、
    ２、３、４若しくは５個の独立して選択されたハロ基ま
    たは１、２若しくは３個の独立して選択された-OX3基で
    場合により置換されており；X1は、Ｏ、S(O)m、-N(X2)C
    (O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N
    (X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-または 【化４】 であり；R4は、水素、(C1〜C6)アルキル若しくは(C3〜C
    7)シクロアルキルであるか、或いはR4はR3及びこれらが
    結合している炭素原子と一緒になって、(C5〜C7)シクロ
    アルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、酸素、硫黄及び
    窒素からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を持つ部分飽和若しくは完全飽和の4-〜8-員の環
    を形成するか、または窒素、硫黄及び酸素からなる群か
    ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によ
    り持つ、部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5-若し
    くは6-員環に融合した、部分飽和若しくは完全飽和の5-
    若しくは6-員の環からなる二環式系であり；X4は水素若
    しくは(C1〜C6)アルキルであるか、或いはX4はR4と、X4
    が結合している窒素原子と、R4が結合している炭素原子
    と一緒になって５〜７員環を形成し；R6は、結合である
    か、または 【化５】 であり；ここでa及びｂはそれぞれ独立して０、１、２
    若しくは３であり；X5及びX5aはそれぞれ独立して水
    素、CF3、A1及び場合により置換された(C1〜C 6)アルキ
    ルからなる群から選択され；X5及びX5aの定義中の前記
    場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、OX2、-
    S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX2、(C3〜C7)シクロア
    ルキル、-N(X2)(X2)及び-C(O)N(X2)(X2)からなる群から
    選択される置換基で場合により置換されており；或いは
    X5またはX5aを保持する炭素は、R7及びR8を保持する窒
    素原子と一緒に１または２個のアルキレン橋架を形成
    し、ここでアルキレン基はそれぞれ１〜５個の炭素原子
    を含み、但し、一つのアルキレン橋架が形成される場
    合、X5またはX5aの一方のみが炭素原子上にあり、且つR
    7またはR8の一方のみが窒素原子上にあり、但し、二つ
    のアルキレン橋架が形成される場合、X5及びX5aは両方
    とも炭素原子上にあることはできず、且つR7及びR8は両
    方とも窒素原子上にあることはできないか；或いはX
    5は、X5a及びこれらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択
    される１〜４個のヘテロ原子を持つ部分飽和若しくは完
    全飽和の3-〜7-員の環、または部分飽和若しくは完全飽
    和の4-〜8-員の環を形成し；或いはX5は、X5a及びこれ
    らが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄
    及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和、完全飽和また
    は完全不飽和の5-若しくは6-員環に融合した、窒素、硫
    黄及び酸素からなる群から独立して選択された１または
    ２個のヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和若しくは
    完全飽和の5-若しくは6-員環からなる二環式環系を形成
    し；Z1は結合、ＯまたはN-X2であり、但しa及びbが両方
    とも０であるとき、Z1はN-X2でもＯでもなく；或いはR6
    は、-(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-であり、ここで前記-(CR
    aRb)a-基は式Iの化合物のアミド基のカルボニル炭素に
    結合し、且つ前記-(CRaRb)b基は式Iの化合物の末端窒素
    原子に結合し；Ｅは-O-、-S-、-CH=CH-または、 【化６】 から選択される芳香族部分であり；Ｅの定義中の前記芳
    香族部分は、３個以下のハロ、ヒドロキシ、-N(Rc)
    (Rc)、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシで場
    合により置換され；Ra及びRbは、それぞれの場合におい
    て、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ
    メチル、フェニルまたは一置換(C1〜C6)アルキルであ
    り、ここで前記置換基は、イミダゾリル、ナフチル、フ
    ェニル、インドリル、p-ヒドロキシフェニル、-ORc、S
    (O)mRc、C(O)ORc、(C3〜C7)シクロアルキル、-N(Rc)
    (Rc)、-C(O)N(Rc)(Rc)であるか、或いはRaまたはRbは独
    立して、R7またはE(ここで、ＥはＯ、Ｓ、-CH=CH-以外
    である)の一方または両方と結合して末端窒素と、Raま
    たはRbの前記アルキル部分と、前記R7またはＥ基との間
    にアルキレン橋架を形成し、ここで前記橋架は１〜８個
    の炭素原子を含んでおり；或いはRa及びRbは互いに結合
    して(C3〜C7)シクロアルキルを形成してもよく；Rcは、
    それぞれの場合において、独立して水素または(C1〜C6)
    アルキルであり；ａ及びｂは独立して０、１、２または
    ３であり、但し、Ｅが-O-または-S-である場合、ｂは０
    でもなく１でもないそれ以外であり、但し、Ｅが-CH=CH
    -である場合、ｂは０以外であり；R7及びR8はそれぞれ
    独立して水素または場合により置換された(C1〜C6)アル
    キルであり；ここでR7及びR8の定義中の前記場合により
    置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、-C(O)O-(C1〜C6)
    アルキル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５個のハロ
    基、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個の-O-C(O)(C1〜
    C10)アルキル基または１〜３個の(C1〜C6)アルコキシ基
    で場合により独立して置換されているか；またはR7及び
    R8は一緒になって、-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成すること
    ができ；ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であ
    り；R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、
    ヒドロキシ及び、１〜５個のハロ基により場合により独
    立して置換された(C1〜C5)アルキルからなる群から選択
    され；R11は、(C1〜C5)アルキル、ハロ及び(C1〜C5)ア
    ルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択された１
    〜３個の置換基で場合により置換された(C1〜C5)アルキ
    ル及びフェニルからなる群から選択され；R12は、(C1〜
    C5)アルキルスルホニル、(C1〜C5)アルカノイル及び(C1
    〜C5)アルキルからなる群から選択され、ここで前記ア
    ルキル部分は１〜５個のハロ基により場合により独立し
    て置換されており；それぞれの場合において、A1は、(C
    5〜C7)シクロアルケニル、フェニル、酸素、硫黄及び窒
    素からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ
    原子を場合により持つ部分飽和、完全飽和または完全不
    飽和の4-〜8-員環、並びに窒素、硫黄及び酸素からなる
    群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合
    により持つ、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5-
    〜6-員環に融合した、窒素、硫黄及び酸素からなる群か
    ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によ
    り持つ、部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5-また
    は6-員環からなる二環式環系からなる群から独立して選
    択され；それぞれの場合において、A1は、A1が３個以下
    の置換基を持つ二環式環系である場合、一方または場合
    により両方の環の上で独立して場合により置換されてお
    り、それぞれの置換基は独立して、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OC
    F3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-
    C(O)OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シア
    ノ、ベンジル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、1H-テトラゾ
    ル-5-イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル
    オキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)
    (X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2
    -フェニル、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X
    12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O) 2NX
    11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル及びテ
    トラゾリルからなる群から独立して選択され、但し、A1
    がメチレンジオキシで場合により置換されている場合、
    A1は１個のメチレンジオキシで置換されているだけであ
    り；ここで、X11は水素または場合により置換された(C1
    〜C6)アルキルであり；X11に関して定義された前記場合
    により置換された(C1〜C6)アルキルは、フェニル、フェ
    ノキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1〜C
    6)アルキル、１〜５個のハロ基、１〜３個のヒドロキシ
    基、１〜３個の(C1〜C10)アルカノイルオキシ基または
    １〜３個の(C1〜C6)アルコキシ基で場合により独立して
    置換され；X12は、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニル
    であり、但し、X12が水素ではないとき、このX12基は、
    Cl、Ｆ、CH3、OCH3、OCF3及びCF3からなる群から独立し
    て選択された１〜３個の置換基で場合により置換されて
    いるか、または；X11及びX12は一緒になって、-(CH2)r-
    L1-(CH2)r-を形成し；L1は、C(X2)(X2)、Ｏ、S(O)mまた
    はN(X2)であり；それぞれの場合において、ｒは独立し
    て、１、２または３であり；それぞれの場合に置いて、
    X2は、独立して、水素、場合により置換された(C1〜C6)
    アルキルまたは場合により置換された(C3〜C7)シクロア
    ルキルであり、ここで、X2の定義中の前記場合により置
    換された(C1〜C6)アルキル及び場合により置換された(C
    3〜C7)シクロアルキルは、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C
    (O)OX3、１〜５個のハロ基または１〜３個のOX3基で場
    合により独立して置換されており；それぞれの場合にお
    いて、X3は独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであ
    り；それぞれの場合において、X6は独立して、水素、場
    合により置換された(C1〜C 6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲ
    ン化アルキル、場合により置換された(C3〜C7)シクロア
    ルキル、(C3〜C7)-ハロゲン化シクロアルキルであり、
    ここでX6の定義中の場合により置換された(C1〜C6)アル
    キル及び場合により置換された(C3〜C7)シクロアルキル
    は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキ
    シ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、
    カルボキシレート(C1〜C4)アルキルエステルまたは1H-
    テトラゾル-5-イルで場合により独立して一置換または
    二置換されているか；または一つの原子上に二つのX6基
    があり、且つX6が両方とも独立して(C1〜C6)アルキルで
    あるとき、この二個の(C1〜C6)アルキル基は、これらの
    二個のX6基が結合している原子と一緒になって、環員と
    して酸素、硫黄またはNX7を場合によりもつ4-〜9-員環
    を形成することができ；X7は水素またはヒドロキシで場
    合により置換された(C1〜C6)アルキルであり；それぞれ
    の場合において、ｍは独立して０、１または２であり；
    但し、 1)C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形態でC
    (O)またはS(O)2に結合しているとき、X6及びX12は水素
    であることはできず；且つ 2)R6が結合であるとき、ＬはN(X2)であり、且つ-(CH2)r
    -L-(CH2)r-の前記定義中のｒはそれぞれ独立して２また
    は３である]の化合物若しくはその立体異性体の混合
    物、そのジアステレオマー富化異性体、そのジアステレ
    オマー的に純粋な異性体、そのエナンチオマー富化異性
    体若しくはそのエナンチオマー的に純粋な異性体、また
    はかかる化合物、その混合物若しくは異性体のプロドラ
    ッグ、または前記化合物、その混合物、異性体若しくは
    プロドラッグの医薬的に許容可能な塩、または互変異性
    体。
  8. 【請求項８】 前記成長ホルモン分泌促進物質が、式I-
    A： 【化７】 [式中、 ｆは０であり；ｎは０であり且つｗは２であるか、また
    はｎは１であり且つｗは１であるか、またはｎは２であ
    り且つｗは０であり；Ｙは酸素または硫黄であり；R
    1は、水素、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C
    (O)(CH2)t-A1、-(CH2) qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X
    6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN
    (X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC
    (O)N(X6)(CH2)t-A 1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH
    2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(C
    H2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N
    (X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(C
    H2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO 2N(X6)(X6)、-(CH2)
    qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1〜C10)アルキ
    ル、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3〜C7)シクロアルキル、-
    (CH2)q-Y1-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1ま
    たは-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3〜C7)シクロアルキルであ
    り；ここで、R1の定義中の前記アルキル基及びシクロア
    ルキル基は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C
    4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C6)
    アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキルエステル、1H-テトラ
    ゾル-5-イルまたは、１、２若しくは３個のフルオロで
    場合により置換されており；Y1は、Ｏ、S(O)m、-C(O)NX
    6、-CH=CH-、 【化８】 、-N(X6)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-または-OC(O)-
    であり；ｑは０、１、２、３または４であり；ｔは０、
    １、２または３であり；前記(CH2)q基及び(CH2)t基は、
    それぞれヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキ
    シル、-CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-CO2(C1〜C4)
    アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-イル、１、２若し
    くは３個のフルオロ基、または１若しくは２個の(C1〜C
    4)アルキルにより場合により置換されていてもよく；R2
    は、水素、(C1〜C8)アルキル、-(C0〜C3)アルキル-(C3
    〜C8)シクロアルキル、-(C1〜C4)アルキル-A1またはA1
    であり；ここで、R2の定義中の前記アルキル基及びシク
    ロアルキル基は、ヒドロキシル、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)
    (X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)
    A1、-C(O)(X6)、CF3、CNまたは１、２若しくは３個のハ
    ロゲンで場合により置換されており；R3は、A1、(C1〜C
    10)アルキル、-(C1〜C6)アルキル-A1、-(C1〜C6)アルキ
    ル-(C3〜C7)シクロアルキル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C
    1〜C5)アルキル、-(C1〜C5)アルキル-X1-(C0〜C5)アル
    キル-A1または-(C1〜C5)アルキル-X1-(C1〜C5)アルキル
    -(C3〜C7)シクロアルキルであり；ここでR3の定義中の
    前記アルキル基は、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)O
    X3、１、２、３、４若しくは５個のハロゲン、または
    １、２若しくは３個のOX3で場合により置換されてお
    り；X1は、Ｏ、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC
    (O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N
    (X2)-または 【化９】 であり；R4は、水素、(C1〜C6)アルキル若しくは(C3〜C
    7)シクロアルキルであり；X4は水素若しくは(C1〜C6)ア
    ルキルであるか、或いはX4はR4と、X4が結合している窒
    素原子と、R4が結合している炭素原子と一緒になって５
    〜７員環を形成し；R6は、結合であるか、または 【化１０】 であり；ここでa及びｂは独立して０、１、２若しくは
    ３であり；X5及びX5aはそれぞれ独立して水素、トリフ
    ルオロメチル、A1及び場合により置換された(C1〜C6)ア
    ルキルからなる群から選択され；X5及びX5aの定義中の
    前記場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、OX
    2、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX2、(C3〜C7)シク
    ロアルキル、-N(X2)(X2)及び-C(O)N(X2)(X2)からなる群
    から選択される置換基で場合により置換されており；R7
    及びR8は独立して水素または場合により置換された(C1
    〜C6)アルキルであり；ここでR7及びR8の定義中の前記
    場合により置換された(C1〜C6)アルキルは、A1、-C(O)O
    -(C1〜C6)アルキル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５
    個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の-O-C
    (O)(C1〜C10)アルキル基または１〜３個の(C1〜C6)アル
    コキシで場合により独立して置換されているか；または
    R7及びR8は一緒になって、-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成す
    ることができ；ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN
    (X2)であり；R1の定義中のA1は、酸素、硫黄及び窒素か
    らなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子
    を場合により持つ部分飽和、完全飽和または完全不飽和
    の4-〜8-員環、窒素、硫黄及び酸素からなる群から独立
    して選択される１〜４個のヘテロ原子を場合により持
    つ、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5-または6-
    員環に融合した、窒素、硫黄及び酸素からなる群から独
    立して選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ部分飽
    和、完全不飽和または完全飽和の5-または6-員環からな
    る二環式系であり；R2、R3、R6、R7及びR8の前記定義中
    のA1は独立して、(C5〜C7)シクロアルケニル、フェニル
    または、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選
    択される１〜４個のヘテロ原子を場合によりもつ部分飽
    和、完全飽和または完全不飽和の4-〜8-員環、窒素、硫
    黄及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個
    のヘテロ原子を場合により持つ、部分飽和、完全飽和ま
    たは完全不飽和の5-または6-員環に融合した、窒素、硫
    黄及び酸素からなる群から独立して選択される１〜４個
    のヘテロ原子を場合により持つ部分飽和、完全不飽和ま
    たは完全飽和の5-または6-員環からなる二環式環系であ
    り；それぞれの場合において、A1は、A1が３個以下の置
    換基を持つ二環式環系である場合、一方または場合によ
    り両方の環の上で独立して場合により置換されており、
    それぞれの置換基は独立して、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OCF3、
    OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)
    OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベ
    ンジル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、1H-テトラゾル-5-イ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、
    ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)
    C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-フェニル、-N
    (X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-N
    X6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、イミダゾ
    リル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群から独
    立して選択され、但し、A1がメチレンジオキシで場合に
    より置換されている場合、A1は１個のメチレンジオキシ
    で置換されているだけであり；ここで、X11は水素また
    は場合により置換された(C1〜C6)アルキルであり；X11
    に関して定義された前記場合により置換された(C1〜C6)
    アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキ
    シカルボニル、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、１〜５個のハ
    ロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の(C1〜C10)
    アルカノイルオキシまたは１〜３個の(C1〜C6)アルコキ
    シで場合により独立して置換されており；X12は、水
    素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水
    素ではないとき、X12は、Cl、Ｆ、CH 3、OCH3、OCF3及び
    CF3からなる群から独立して選択される１〜３個の置換
    基で場合により置換されているか、または；X11及びX12
    は一緒になって、-(CH2)r-L1-(CH2)r-を形成し；ここ
    で、L1は、C(X2)(X2)、Ｏ、S(O)mまたはN(X2)であり；
    それぞれの場合において、ｒは独立して、１、２または
    ３であり；それぞれの場合において、X2は、独立して、
    水素、場合により置換された(C1〜C6)アルキルまたは場
    合により置換された(C3〜C7)シクロアルキルであり、こ
    こで、X2の定義中の前記場合により置換された(C1〜C6)
    アルキル及び場合により置換された(C3〜C7)シクロアル
    キルは、-S(O)m(C1〜C6)アルキル、-C(O)OX3、１〜５個
    のハロゲンまたは１〜３個のOX3で場合により独立して
    置換されており；それぞれの場合において、X3は独立し
    て、水素または(C1〜C6)アルキルであり；それぞれの場
    合において、X6は独立して、水素、場合により置換され
    た(C1〜C 6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲン化アルキル、場
    合により置換された(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)
    -ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでX6の定義中
    の場合により置換された(C1〜C6)アルキル及び場合によ
    り置換された(C3〜C7)シクロアルキルは、一つまたは二
    つの(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコ
    キシ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m(C1〜C6)アルキ
    ル、カルボキシレート(C1〜C4)アルキルエステルまたは
    1H-テトラゾル-5-イルで場合により独立して置換されて
    いるか；または一つの原子上に二つのX6基があり、且つ
    X6が両方とも独立して(C1〜C6)アルキルであるとき、こ
    の二個の(C1〜C6)アルキル基は、場合によりこれらの二
    個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫
    黄またはNX7を場合によりもつ4-〜9-員環を形成するこ
    とができ；X7は水素またはヒドロキシルで場合により置
    換された(C1〜C6)アルキルであり；及びそれぞれの場合
    において、ｍは独立して０、１または２であり；但し、
    C(O)X6、C(O)X12、SO2X6またはSO2X12の形でC(O)または
    SO2に結合しているとき、X6及びX12は水素であることは
    できず；及びR6が結合であるとき、ＬはN(X2)であり、
    且つ前記定義-(CH2)r-L-(CH2)r-中のｒはそれぞれ独立
    して２または３である]の化合物、前記化合物のラセミ
    体-ジアステレオマー混合物若しくは光学異性体または
    その医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、また
    はその互変異性体である、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記化合物、そのプロドラッグまたは前
    記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可能
    な塩が、以下の群：2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2
    -メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ
    -[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチ
    ル-2-オキソ-エチル)-イソブチラミド；2-アミノ-N-[2-
    (3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘ
    キサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベ
    ンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル]-イソブチラミ
    ド、L-酒石酸塩；2-アミノ-N-(1-(R)-(2,4-ジフルオロ-
    ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-
    ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチ
    ル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリ
    ジン-5-イル)-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド；及
    び2-アミノ-N-(1-(R)-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ
    メチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-(R)-ピリジン-2-イ
    ルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,
    7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エ
    チル)-2-メチル-プロピオンアミドの(L)-(+)-酒石酸塩
    から選択される、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記化合物、そのプロドラッグまたは
    前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬的に許容可
    能な塩が、2-アミノ-N-[1(R)-ベンジルオキシメチル-2-
    [1,3-ジオキソ-8a(S)-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2
    -トリフルオロ-エチル)-ヘキサヒドロ-イミダゾ[1,5-a]
    -ピラジン-7-イル]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-プロピ
    オンアミド；及び2-アミノ-N-(1(R)-ベンジルオキシメ
    チル-2-(1,3-ジオキソ-8a(S)-ピリジン-2-イルメチル-2
    -(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ヘキサヒドロ-イミダゾ
    [1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ-エチル)-2-メチル-
    プロピオンアミドの(L)-(+)-酒石酸塩からなる群から選
    択される、請求項７に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記薬剤がさらに、GHRP-6、GHRP-1、
    GHRP-2、ヘキサレリン(hexarelin)、成長ホルモン放出
    因子、成長ホルモン放出因子の類似体、IGF-I及びIGF-I
    Iからなる群から選択される組換え体成長ホルモンまた
    は成長ホルモン分泌促進物質を含む、請求項１に記載の
    使用。
  12. 【請求項１２】 前記薬剤がさらに、抗うつ薬、そのプ
    ロドラッグまたは前記抗うつ薬若しくは前記プロドラッ
    グの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使
    用。
  13. 【請求項１３】 前記抗うつ薬が、チタロプラム(cital
    opram)、フェモキセチン(femoxetine)、フルオキセチン
    (fluoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、インダ
    ルピン(indalpine)、インデロキサジン(indeloxazin
    e)、ミルナシプラン(milnacipran)、パロキセチン(paro
    xetine)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(si
    butramine)及びジメルジン(zimeldine)から選択される
    選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、前記SSRIの
    プロドラッグまたは前記SSRI若しくは前記プロドラッグ
    の医薬的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の使
    用。
  14. 【請求項１４】 前記薬剤がさらに、抗精神病薬、その
    プロドラッグまたは前記抗精神病薬若しくは前記プロド
    ラッグの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載
    の使用。
  15. 【請求項１５】 前記抗精神病薬が、クロロプロマジン
    (chloropromazine)、ハロペリドール、クロザピン、ロ
    クサピン、塩酸モリンドン、チオチキセン、オランザピ
    ン(olanzapine)、塩酸ジプラシドン(ziprasidone hydr
    ochloride)、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、塩
    酸トリフルオペラジンまたはリスペリドン(risperidon
    e)である、請求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤がさらに、抗不安薬、そのプ
    ロドラッグまたは前記抗不安薬若しくは前記プロドラッ
    グの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の使
    用。
  17. 【請求項１７】 前記薬剤がさらに、自然薬(naturaceu
    tic)、そのプロドラッグまたは前記自然薬若しくはその
    プロドラッグの医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１
    に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 前記自然薬が、イチョウ、セントジョ
    ーンズ瘤、ワレリアナ根またはメラトニンである、請求
    項１７に記載の使用。
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