ES2247540T3

ES2247540T3 - Nuevos derivados de indolizina 1,2,3 sustituida, inhibidores de los fgf, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2247540T3
Application number: ES03730302T
Authority: ES
Inventors: Alain Badorc; Francoise Bono; Marie-Francoise Bordes; Nathalie Guillo; Jean-Marc Herbert
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2023-04-02
Also published as: JP4741799B2; DK1495023T3; CA2476056A1; MXPA04009639A; CA2476056C; US20050203126A1; US7803811B2; TNSN04188A1; NZ534786A; ECSP045338A; NO329025B1; IS2475B; RS86404A; HRP20040912A2; ZA200406613B; EP1495023B1; US7442708B2; TW200306181A; PL372812A1; CN1649867A

Abstract

Compuestos de fórmula I, en la que: R1 representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula: - -NR5R6 ¿ -NH-SO2-Alk ¿ -NH-SO2-Ph ¿ -NH-CO-Ph ¿ -N(Alk)-CO-Ph ¿ -NH-CO-NH-Ph ¿ -NH-CO-Alk ¿ -NH-CO2-Alk ¿ -O-(CH2)n-cAlk ¿ -O-Alk-COOR7 ¿ -O-Alk-O-R8 ¿ -O-Alk-OH ¿ -O-Alk-C(NH2):NOH ¿ -O-Alk-NR5R6 ¿ -O-Alk-CN ¿ -O-(CH2)n-Ph ¿ -O-Alk-CO-NR5R6 ¿ -CO-NH-(CH2)m-COOR7 ¿ -CO-NH-Alk.

Description

Nuevos derivados de indolizina 1,2,3 sustituida, inhibidores de los FGF, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de indolizina 1,2,3 sustituida, que son inhibidores de los FGF (Factor básico del Crecimiento Fibroblástico), su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los FGF son una familia de polipéptidos sintetizados por un gran número de células durante el desarrollo embrionario y por células de los tejidos adultos e diversas condiciones patológicas.

Se conocen ciertos derivados de naftiridin diaminas y de las ureas correspondientes que son inhibidores selectivos de FGF-1 (Batley B. et al., Life Sciences, (1998), vol 62 nº 2, p 143-150; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000), vol 43, p. 4200-4211).

En las solicitudes de patentes y patentes US 4 378 362, FR 2 341 578, GB 2 064 536, EP 0 097 636, EP 302 792, EP 0 382 628 y EP 0 235 111 se describen ciertos derivados de indolizina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de la angina de pecho y de la arritmia. Las propiedades inhibidoras de la translocación cálcica se describen para ciertos de estos compuestos.

La solicitud de patente EP 0 022 762 describe igualmente ciertos derivados de indolizina que poseen una actividad inhibidora de la xantina oxidasa y de la adenosina desaminasa, así como una actividad uricosúrica. Estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de los trastornos psicológicos debidos a un exceso de ácido úrico, perturbaciones del sistema inmunitario y a agentes parasitarios.

Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos, derivados de indolizina, son potentes antagonistas de la unión de los FGF a sus receptores.

Así, la presente invención tiene por objeto nuevos derivados de indolizina de fórmula I,

1

en la que:

-: R1 representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NN-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R8

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-C(NH_{2}):NOH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono,

\bullet: cAlk representa un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

\bullet: R_{5} y R_{6} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

\bullet: R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

\bullet: R_{8} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk,

\bullet: Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, por uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

-: R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de halogenuro de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que comprende de 3 a 5 átomos de halógeno, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

-: A representa un radical -CO-, -SO- ó -SO_{2}-,

-: R_{3} y R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

\bullet: -O-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-HetN

en las que n, m, Alk, R_{5}, R_{6}, y R_{7} tienen el significado dado anteriormente para R_{1} y

\bullet: R_{9} y R_{10} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

\bullet: R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR_{12} donde R_{12} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

\bullet: HetN representa un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno

o R_{3} y R_{4} forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros, con la condición de que cuando R_{3} representa un radical alcoxi y R_{4} representa un radical -O-Alk-NR_{9}R_{10} o un radical hidroxi, R_{1} no represente un átomo de hidrógeno o un radical alcoxi,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se prefiere un compuesto de fórmula I en la que

-: R_{1} representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

\bullet: R_{8} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk

\bullet: Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

-: R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, por uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

-: A representa un radical -CO-, -SO_{2}-,

-: R_{3} y R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

en los que n, m, Alk, R_{5}, R_{6}, y R_{7} tienen el significado anteriormente dado para R_{1} y

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se prefiere en particular un compuesto de fórmula I en la que

\bullet: R_{1} representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical -O-Alk-COOH en la que Alk representa un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de fórmula -O-Alk-Ph en la que Alk representa un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono y Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o por uno o varios radicales carboxi, un radical de fórmula -NH-CO-Ph, un radical de fórmula -NH-SO_{2}-Ph o un radical de fórmula -NH-CO-NH-Ph,

-: R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

-: A representa un radical -CO-,

-: R_{3} y R_{4} diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Entre los compuestos de la invención, los compuestos particularmente preferidos son los siguientes:

-: (4-amino -3-metoxi fenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona

-: ácido 3-(4-amino -3-metoxi benzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: ácido 2-{[3-(4-amino -3-metoxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il] oxi} acético

-: (4-amino-3-metoxi fenil) {1-[(4-clorobencil) oxi] 2-metilindolizin-3-il} metanona

-: (4-amino -3-metoxi fenil) {1-[(3-metoxibencil) oxi] 2-metilindolizin-3-il} metanona

-: ácido 4-({[3-(4-amino -3-metoxi benzoil) 2-metil indolizin-1-il] oxi} metil) benzoico

-: ácido 3-(4-carboxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: 3-[(1-metoxi -2-metil indolizin-3-il carbonil] benzoato de metilo

-: ácido 4-[(1-metoxi -2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoico

-: ácido 2-amino-5-[(1-metoxi-2-metilindolizin-3-il) carbonil] benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-[(3-metoxibenzoil) amino]-2-metilindolizin-3-il} carbonil) benzoico

-: ácido 2-amino-5-({2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino] indolizin-3-il} carbonil) benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-{[(3-metoxifenil) sulfonil] amino}-2-metilindolizin-3-il} carbonil) benzoico

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I caracterizado porque

A) se condensa un derivado de indolizina de fórmula II,

2

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado dado para la fórmula I pero R_{2} no representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo,

con un derivado de fórmula III,

3

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{3} o R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical nitro, un radical trifluoroacetamido, o un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, para obtener los compuestos de fórmula Ia, Id o Ik,

4

y a continuación,

a) se someten los compuestos de fórmula Ia a una reducción para obtener los compuestos de fórmula Ib,

5

en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical amino, los cuales a continuación compuestos de fórmula Ib

\bullet: se someten a la acción de un halogenuro de alquilo para obtener los compuestos de la fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NR_{5}R_{6} (en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), un radical -NH-Alk-NR_{5}R_{6} o un radical -NH-Alk-COOR_{7} (en el que R_{7} no representa un átomo de hidrógeno), a partir del cual por una saponificación posterior se obtienen los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-Alk-COOR_{7} en la que R_{7} representa un átomo de hidrógeno,

o

\bullet: se someten a una acilación para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-CO-Alk, o un radical -NH-CO-Alk-NR_{9}R_{10}, los cuales a continuación se someten a una alquilación para obtener un radical -N(R_{11})-CO-Alk o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} en el que R_{12} no representa un átomo de hidrógeno, estos últimos compuestos se someten a continuación opcionalmente a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -N(R_{11})-CO-Alk o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH,

o

\bullet: se someten a una sulfonilación, para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-SO_{2}-Alk o un radical -NH-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}, los cuales a continuación se someten a una alquilación para obtener un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk o un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} en el que R_{12} no representa un átomo de hidrógeno, estos últimos compuestos se someten a continuación opcionalmente a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk o un radical -N(R_{11})- SO_{2}-Alk -NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH

b) se someten los compuestos de fórmula Id en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical alcoxicarbonilo a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical carboxi,

o

c) se someten cuando R_{1} representa un radical benciloxi los compuestos de fórmula Ia a la acción del ácido trifluoroacético o los compuestos de fórmula Id a una hidrogenación, para obtener los compuestos de fórmula If,

6

en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente,

y a continuación que se someten los compuestos de fórmula If a una O-alquilación para obtener los compuestos de fórmula Ig,

7

en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente, y R_{1} representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -O-(CH_{2})_{n}-cAlk, un radical -O-Alk-COOR_{7}, un radical - O-Alk-NR_{5}R_{6} un radical -O-(CH_{2})_{n}-Ph un radical -O-Alk-O-R_{8}, - que cuando R_{8} representa un radical -COCH_{3} puede dar por saponificación posterior un radical -O-Alk-OH - o un radical -O-Alk-CN que por tratamiento con hidroxilamina conduce a un radical -O-Alk-C(NH_{2})=NOH,

o

d) se someten cuando R_{1} representa un radical alcoxicarbonilo los compuestos de fórmula Ia a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula Ih,

8

en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente, los cuales a continuación se someten a la acción de un derivado de amina para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-Alk o a la acción de un derivado de aminoácido para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

o

e) se someten cuando R_{1} representa un radical -NH-CO_{2}tButilo los compuestos de fórmula Ia o Id

\bullet: bien a una alquilación seguida de una desprotección y una segunda alquilación opcional para obtener los compuestos de fórmula Ii,

\bullet: bien a una desprotección seguida de una acilación para obtener los compuestos de fórmula Ij en la que R_{5} representa un átomo de hidrógeno, seguida de una alquilación opcional para obtener los compuestos de fórmula Ij en la que R_{5} representa un radical alquilo

9

o

f) se someten cuando R_{1} representa un radical -NH-CO_{2}tButilo los compuestos de fórmula Ik

\bullet: bien a una desprotección seguida de una acilación para obtener los compuestos de fórmula Il

10

\bullet: bien a una desprotección seguida de una sulfonilación para obtener los compuestos de fórmula Im

11

\bullet: bien a una desprotección seguida de un tratamiento por un fenilisocianato para obtener los compuestos de fórmula In

12

o

B) cuando R_{1} representa un grupo electro-atrayente, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo y A representa un radical -CO- se hace reaccionar la piridina con una bromoacetofenona de fórmula IV,

13

para obtener los compuestos de fórmula V,

14

los cuales a continuación se someten a una cicloadición 1,3-dipolar con acrilato de etilo o un derivado halogenado de crotonato de etilo en presencia de un oxidante para obtener los compuestos de fórmula la en la que R_{1} representa un radical etoxicarbonilo y R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo.

Las figuras 1 y 2 proporcionan el esquema de síntesis de los productos Ia a Ig y Ik.

Los compuestos de fórmula Ia en los que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical un radical de halogenuro de alquilo, A representa un radical -CO- y R_{1} es un grupo electro-atrayente tal como alcoxicarbonilo se preparan según los métodos conocidos de cicloadición [J. Heterocyclic Chem., (2001), 38, 853-857].

15

La cuaternización de la piridina por una bromoacetofenona convenientemente sustituida conduce a piridinio. La cicloadición 1,3-dipolar de este último se realiza en presencia de un oxidante como el dicromato de tetrapiridincobalto (II) en un disolvente polar tal como dimetilformamida.

Los compuestos según la invención, cuando R_{3} y/o R_{4} representan un radical nitro se preparan con los métodos conocidos de benzoilación (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, (1983), 18(4), pág. 339-346) a partir de un derivado de indolizina de fórmula II, y un derivado de cloruro de nitrobenzoílo o un derivado de cloruro de nitrobenceno-sulfonilo, compuestos que corresponden a un compuesto de fórmula III. Se obtienen así los compuestos de fórmula Ia.

A partir de los compuestos de la fórmula la por reducción de la función nitro se obtienen los compuestos de fórmula Ib en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical amino. Sometiendo los compuestos de fórmula Ib a la acción de un halogenuro de alquilo se obtienen los compuestos de la fórmula Ic para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -NR_{5}R_{6} (en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} tiene los significados dados anteriormente), un radical -NH-Alk-NR_{5}R_{6} o un radical -NH-Alk-COOR_{7} en el que R_{7} no representa un átomo de hidrógeno. A partir de estos últimos compuestos, sometiéndolos a una saponificación posterior, se obtienen los compuestos para los que R_{7} representa un átomo de hidrógeno.

Por acilación de los compuestos de fórmula Ib se obtienen los compuestos de fórmula Ic para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical NH-CO-Alk, o un radical NH-CO-Alk-NR_{9}R_{10}.

Sometiendo estos compuestos para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -NH-CO-Alk, o un radical -NH-CO-Alk-NR_{9}R_{10} a una alquilación con un derivado que contiene un resto alcoxicarbonilo se obtienen los compuestos de fórmula I para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -N(R_{11})-CO-Alk, o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} donde R_{12} no representa un átomo de hidrógeno. Sometiendo estos últimos productos a una saponificación, se obtienen los compuestos para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -N(R_{11})-CO-Alk, o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH.

Por sulfonilación de los compuestos de fórmula Ib se obtienen los compuestos de fórmula Ic para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -NH-SO_{2}-Alk o un radical NH-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}.

Sometiendo estos compuestos para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -NH-SO_{2}-Alk, o un radical -NH-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10} a una alquilación con un derivado que contiene un resto alcoxicarbonilo se obtienen los compuestos de fórmula I para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk, o un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} donde R_{12} no representa un átomo de hidrógeno. Sometiendo estos últimos productos a una saponificación, se obtienen los compuestos para los que R_{3} y/o R_{4} representan un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk, o un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH.

Haciendo reaccionar un derivado de indolizina de fórmula II con un derivado de cloruro de alcoxicarbonilbenzoílo de fórmula III, se obtienen los compuestos de fórmula Id en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical alcoxicarbonilo. Sometiendo estos últimos compuestos a una saponificación se obtienen los compuestos de fórmula le en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical carboxi.

Haciendo reaccionar un derivado de indolizina de fórmula II con un derivado de cloruro de trifluoroacetamidobenzoílo de fórmula III, se obtienen los compuestos de fórmula Ik en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical trifluoroacetamida. Sometiendo estos últimos compuestos a una hidrólisis básica se obtienen los compuestos de fórmula Ik en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical carboxi y/o amino.

Como se representa en la figura 2, a partir de los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical benciloxi y R_{3} o R_{4} representan un radical alcoxicarbonilo, se puede obtener, sometiendo estos compuestos a una hidrogenación, los compuestos de fórmula If. Cuando R_{3} o R_{4} representan un radical nitro, los compuestos de la fórmula If se obtienen por acción del ácido trifluoroacético.

Sometiendo los compuestos de fórmula If a una O-alquilación, se obtienen los compuestos de fórmula Ig en la que R_{1} representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -O-(CH_{2})_{n}-cAlk, un radical -O-Alk-COOR_{7}, un radical -O-Alk-NR_{5}R_{6}, un radical -O-(CH_{2})_{n}-Ph, un radical -O-Alk-O-R_{8}- que cuando R_{8} representa un radical -COCH_{3} puede dar por saponificación el radical -O-Alk-OH -, un radical -O-Alk-CN que puede conducir al radical -O-Alk-C(NH_{2}):NOH por tratamiento con hidroxilamina.

Para obtener los compuestos de fórmula Ih en la que R_{1} es un radical carboxi y A es un radical -CO- o un radical -SO_{2} se someten los compuestos de fórmula Ia en la que R_{1} es un radical alcoxicarbonilo a una saponificación. Los derivados del ácido indolizin-1-il carboxílico de fórmula Ih así obtenidos pueden someterse a continuación a la acción de una amina para preparar los compuestos de fórmula Ia en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-Alk, o a la acción de un derivado de aminoácido para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}.

Los compuestos de fórmula II, cuando R_{1} representa un radical -NH-COOtButilo o un radical -N(CH_{3})CH_{2}C_{6}H_{5} se preparan según los esquemas de síntesis siguientes utilizando la reacción de Tschitschibabin (Synthesis, (1975), p. 209) para preparar las indolizinas.

16

Los compuestos de fórmula II, cuando R_{1} representa un radical -OCH_{3} o un radical -OCH_{2}C_{6}H_{5} se preparan igualmente utilizando la reacción de Tschitschibabin según los siguientes esquemas de síntesis

17

Los compuestos de la fórmula I son potentes antagonistas de FGF1 y 2. Sus capacidades para inhibir a la vez la formación de nuevos vasos a partir de células endoteliales diferenciadas y de bloquear la diferenciación de células de médula ósea humana adulta CD34+ CD133+ en células endoteliales se ha demostrado in vitro. Además, su capacidad para inhibir la angiogénesis patológica se ha demostrado in vivo. Por otro lado, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas potentes del receptor FGFR1.

De forma general, los FGF están implicados de forma importante por medio de secreciones autocrinas, paracrinas o yuxtacrinas en los fenómenos de desrregulación de la estimulación del crecimiento de células cancerígenas. Además, los FGF ejercen influencia sobre la angiogénesis tumoral, que juega un papel preponderante a la vez sobre el crecimiento del tumor y también sobre los fenómenos de metástasis.

La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos preexistentes o por movilización y diferenciación de células de la médula ósea. Así, se observa a la vez una proliferación incontrolada de células endoteliales y una movilización de angioblastos a partir de la médula ósea en los procesos de neovascularización de los tumores. Se ha demostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan la proliferación endotelial, y especialmente el FGF1 o a-FGF y el FGF2 o b-FGF. Estos dos factores inducen la proliferación, la migración y la producción de proteasas por las células endoteliales en cultivo y la neovascularización in vivo. Los a-FGF y b-FGF interactúan con las células endoteliales por medio de dos clases de receptores, los receptores de alta afinidad de actividad tirosina quinasa (FGFR) y los receptores de baja afinidad de tipo heparán sulfato proteoglicano (HSPG) situado en la superficie de las células y en las matrices extracelulares. Aunque el papel paracrino de estos dos factores sobre las células endoteliales se ha descrito ampliamente, los a-FGF y b-FGF podrían igualmente intervenir sobre estas células a través de un proceso autocrino. Así, los a-FGF y b-FGF y sus receptores representan dianas muy pertinentes para las terapias dirigidas a inhibir los procesos de angiogénesis (Keshet E, Ben-Sasson SA.,. J. Clin. Invest, (1999), vol 501, págs 104-1497; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R y al, New York: Plenum Publishers, (2000), p. 7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J. P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) vol 21, p. 8128-8139).

Por otro lado, estudios sistemáticos dirigidos a determinar la expresión debida a los a-FGF y b-FGF y de sus receptores (FGFR) sobre diferentes tipos de células tumorales ponen en evidencia que una respuesta celular a estos dos factores F es funcional en una gran mayoría de líneas tumorales humanas estudiadas. Estos resultados soportan la hipótesis de que un antagonista de a-FGF y b-FGF podría igualmente inhibir la proliferación de células tumorales (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF., Int.J.Cancer, (1999), vol 58, p. 81-451).

Los a-FGF y b-FGF juegan un papel importante en el crecimiento y mantenimiento de las células de la próstata. Se ha demostrado a la vez en modelos animales y en el hombre que una alteración de la respuesta celular a estos factores juega un papel primordial en la progresión del cáncer de próstata. En efecto, en estas patologías se registra a la vez un aumento de la producción de los a-FGF y b-FGF por los fibroblastos y las células endoteliales presentes a nivel del tumor y un aumento de la expresión de los receptores FGFRs sobre las células tumorales. Así, se opera una estimulación paracrina de las células cancerígenas de la próstata y este proceso será un componente importante de esta patología. Un compuesto que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs tales como los compuestos de la presente invención puede representar una terapia de choque en estas patologías (Giri D, Ropiquet F., Clin.Cancer Res., (1999), vol 71, p. 5-1063; Doll JA, Reiher FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostate, (2001), vol 305, p. 49-293).

Varios trabajos muestran la presencia de a-FGF y b-FGF y de sus receptores FGFRs a la vez en las líneas tumorales humanas del pecho (principalmente MCF7) y en biopsias de tumores. Estos factores serán responsables en esta patología de la aparición de fenotipo muy agresivo y que induce una fuerte metástasis. Así, un compuesto que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs, como los compuestos de la fórmula I, puede representar una terapia de choque en estas patologías (Vercoutter-Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, el Bourhis X et al., Exp.Cell Res., (2001), vol 262, p. 9-68).

Los melanomas cancerígenos son tumores que inducen con una frecuencia importante metástasis y que son muy resistentes a los diferentes tratamientos de quimioterapia. Los procesos de angiogénesis juegan un papel preponderante en la progresión de un melanoma cancerígeno. Además, se ha demostrado que la probabilidad de aparición de metástasis aumenta muy fuertemente con el aumento de la vascularización del tumor primario. Las células de melanomas producen y secretan diferentes factores angiogénicos entre los cuales el a-FGF y el b-FGF. Por otro lado, se ha demostrado que una inhibición del efecto celular de estos dos factores por el FGFR1 soluble bloquea in vitro la proliferación y la supervivencia de las células tumorales de melanoma y bloquea in vivo la progresión tumoral. Así, un compuesto que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs como los compuestos de la presente invención puede representar una terapia de choque en estas patologías (Rofstad EK, Halsor EF., Cancer Res., (2000); Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), vol 14, p. 2999-3009).

Las células de glioma producen in vitro e in vivo a-FGF y b-FGF y poseen en su superficie diferentes FGFRs. Esto sugiere que estos dos factores por un efecto autocrino y paracrino juegan un papel pivotante en la progresión de este tipo de tumor. Además, como la mayor parte de los tumores sólidos, la progresión de los gliomas y su capacidad de inducir metástasis es muy dependiente de los procesos angiogénicos en el tumor primario. Se ha demostrado igualmente que los antisentidos del FGFR1 bloquean la proliferación de astrocitomas humanos. Además, se describen derivados de naftalenosulfonatos para inhibir los efectos celulares de los a-FGF y b-FGF in vitro y la angiogénesis inducida por estos factores de crecimiento in vivo. Una inyección intracerebral de estos compuestos induce un aumento muy significativo de la apoptosis y una disminución importante de la angiogénesis traduciéndose en una regresión considerable de gliomas en la rata. Así, un compuesto que posee una actividad antagonista de los a-FGF y/o b-FGF y/o de los receptores FGFRs, como los compuestos de la presente invención, puede representar una terapia de choque en estas patologías (Yamada SM, Yamaguchi F, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia, (1999), vol 76, p. 28-66; Auguste P, Gürsel DB, Lemiére S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F et al., Cancer Res., (2001), vol 26, p. 61-1717).

Más recientemente se ha documentado el papel potencial de los agentes pro angiogénicos en las leucemias y linfomas. En efecto, de manera general se ha descrito que los clones celulares en estas patologías pueden bien destruirse de forma natural por el sistema inmunitario, bien bascular en un fenotipo angiogénico que favorece su supervivencia y a continuación su proliferación. Este cambio de fenotipo se induce por una sobreexpresión de factores angiogénicos, principalmente por los macrofagos y/o una movilización de estos factores a partir de la matriz extracelular (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol 207, p. 106-190). Entre los factores angiogénicos, se ha detectado el b-FGF en numerosas líneas celulares tumorales linfoblásticas y hematopoyéticas. Los receptores FGFRs están igualmente presentes sobre la mayoría de estas líneas, sugiriendo un posible efecto celular autocrino de los a-FGF y b-FGF, que induce la proliferación de estas células. Por otro lado, se ha descrito que la angiogénesis de la médula ósea por efectos paracrinos estaba correlacionada con la progresión de algunas de estas patologías.

De forma más particular, se ha mostrado en las células CLL (leucemia linfocítica crónica, del inglés chronic lymphocytic leukemia) que el b-FGF induce un aumento de la expresión de la proteína anti-apoptótica (Bc12), conduciendo a un aumento de la supervivencia de estas células y participa así de forma importante en su cancerización. Además, las tasas de b-FGF medidas en estas células están muy bien correlacionadas con el estado de avance clínico de la enfermedad y la resistencia a la quimioterapia aplicada en esta patología (fludarabina). Así, un compuesto que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs, como los compuestos de la presente invención, puede representar una terapia de choque bien solo o bien en asociación con fludarabina u otros productos activos en esta patología (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol 207, p. 106-190; Gabrilove JL, Oncologist, (2001), vol 6, p. 4-7).

Existe una correlación entre el proceso de angiogénesis de la médula ósea y las "enfermedades extramedulares" en las CML (leucemia mielomonocítica crónica, del inglés chronic myelomonocytic leukemia). Diferentes estudios demuestran que la inhibición de la angiogénesis, en particular por un compuesto que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs, podría representar una terapéutica de choque en esta patología.

La proliferación y la migración de células musculares lisas vasculares contribuye a la hipertrofia íntima de las arterias y juega así un papel preponderante en la aterosclerosis y en la restenosis después de la angioplastia y endarterectomía.

Los estudios in vivo muestran, después de lesión de la carótida por "daño con balón", una producción local de a-FGF y de b-FGF. En este mismo modelo un anticuerpo que neutraliza anti FGF2 inhibe la proliferación de las células musculares lisas vasculares y disminuye así la hipertrofia íntima.

Una proteína quimérica FGF2 unida a una molécula tal como la saponina bloquea la unión de b-FGF a sus receptores FGFRs, inhibe la proliferación de células musculares lisas vasculares in vitro y la hipertrofia íntima in vivo (Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), vol 87, p. 84-778; Waltenberger J., Circulation, (1997), p. 96-4083).

Así, los antagonistas de los receptores FGFR, tales como los compuestos de la presente invención representan una terapia de choque, bien solos, bien en asociación con los compuestos antagonistas de otros factores de crecimiento implicados en estas patologías como el PDGF, en el tratamiento de las patologías asociadas a la proliferación de células musculares lisas vasculares tales como la aterosclerosis, la restenosis post-angioplastia o después de la colocación de prótesis endovasculares (stents) o durante puentes aorto-coronarios.

La hipertrofia cardiaca interviene como repuesta a una tensión de la pared ventricular inducida por una sobrecarga en términos de presión o de volumen. Esta sobrecarga puede ser consecuencia de numerosos estados fisio patológicos como la hipertensión, la AC (coartación aórtica, del inglés, aortic coarctation), infarto de miocardio y diferentes trastornos vasculares. Las consecuencias de esta patología son cambios morfológicos, moleculares y funcionales como la hipertrofia de los miocitos cardiacos, la acumulación de proteínas matriciales y la re-expresión de genes fetales. El b-FGF está implicado en esta patología. En efecto, la adición de b-FGF a cultivos de cardiomiocitos de rata recién nacida modifica el perfil de los genes correspondientes a las proteínas contráctiles conduciendo a un perfil de genes de tipo fetal. De forma complementaria los miocitos de rata adulta muestran una respuesta hipertrófica bajo efecto del b-FGF, estando esta respuesta bloqueada por los anticuerpos neutralizantes anti b-FGF. Experiencias realizadas in vivo sobre ratones transgénicos "genosuprimidos" para el b-FGF, muestran que el b-FGF es el factor estimulante principal de la hipertrofia del miocito cardiaco en esta patología (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J.Clin. Invest., (1999), vol 19, p. 104-709).

Así, un compuesto como los compuestos de la presente invención, que posee una actividad antagonista de los receptores FGFRs representa una terapia de choque en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y cualquier otra patología asociada a una degeneración del tejido cardiaco. Este tratamiento podría realizarse solo o en asociación con los tratamientos corrientes (beta-bloqueantes, diuréticos, antagonistas de angiotensina, antiarrítmicos, anti-cálcicos, antitrombóticos etc...).

Los trastornos vasculares debidos a la diabetes se caracterizan por una alteración de la reactividad vascular y del flujo sanguíneo, una hiperpermeabilidad, una respuesta proliferativa exacerbada y un aumento de los depósitos de proteínas matriciales. De forma más precisa el a-FGF y el b-FGF están presentes en las membranas pre-retinianas de pacientes que sufren de retinopatías diabéticas, en las membranas de los capilares subyacentes y en el humor vítreo de enfermos que sufren de retinopatías proliferativas. Un receptor del FGF soluble capaz de unir a la vez el a-FGF y el b-FGF se desarrolla en los trastornos vasculares unidos a la diabetes (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), vol 84, p. 6-1671). Así, un compuesto como los compuestos de fórmula I que poseen una actividad antagonista de los receptores FGFRs representa una terapia de choque bien solo, bien en asociación con los compuestos antagonistas de otros factores de crecimiento implicados en estas patologías como el VEGF.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad crónica con una etiología desconocida. Cuando afecta a numerosos órganos, la forma más severa de RA es una inflamación sinovial de las articulaciones progresiva que acaba en la destrucción. La angiogénesis parece afectar de forma importante a la progresión de esta patología. Así, el a-FGF y el b-FGF se han detectado en el tejido sinovial y en el fluido articular de pacientes que padecen RA, indicando que este factor de crecimiento interviene en la iniciación y/o la progresión de esta patología. En los modelos de AIA (modelo de artritis adyuvante-inducido) en la rata, se ha demostrado que la sobre-expresión de b-FGF aumenta la severidad de la enfermedad mientras que un anticuerpo neutralizante anti b-FGF bloquea la progresión de la RA (Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T et al., J.Immunol., (2002), vol 57, p. 168-450; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), vol. 20, p. 38-714). Así, los compuestos según la invención representan una terapia de choque en esta patología.

Las IBD (enfermedad inflamatoria intestinal, del inglés inflammatory bowel disease) comprenden dos formas de enfermedades inflamatorias crónicas del intestino: las UC (colitis ulcerativa, del inglés ulcerative colitis) y la enfermedad de Crohn's (CD). Las IBD se caracterizan por una disfunción inmunitaria que se traduce en una producción inapropiada de citocinas inflamatorias que inducen el establecimiento de un sistema micro-vascular local. Esta angiogénesis de origen inflamatorio tiene como consecuencia una isquemia intestinal inducida por vasoconstricción. Se han medido tasas circulantes y locales de b-FGF importantes en pacientes que padecen estas patologías (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology, (2001), vol 28, p. 96-822; Thom M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), vol 12, p. 35-408). Los compuestos de la invención presentan una actividad anti angiogénica importante en un modelo de angiogénesis inflamatoria representando una terapia de choque en estas patologías.

Los FGFR1 2 y 3 están implicados en los procesos de cronogénesis y osteogénesis. Las mutaciones que conducen a la expresión de FGFRs siempre activados se han asociado a un gran número de enfermedades genéticas humanas, traduciéndose en malformaciones del esqueleto como los síndromes de Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss y Beare-Stevenson cutis gyrata. Algunas de estas mutaciones que afectan más particularmente al FGFR3 conducen especialmente a acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) y TD (displasia tanatofórica, del inglés Thanatophoric dysplasia); siendo ACH la forma más corriente de enanismo. Desde un puto de vista bioquímico, la activación sostenida de estos receptores se efectúa mediante una dimerización del receptor en ausencia de ligando (Chen L., Adar R., Yang X. Monsonego E.O., LI C., Hauschka P.V, Yagon A. and Deng C.X., (1999), The Journ. Of Clin. Invest., vol 104 nº 11, p. 1517-1525). Así, los compuestos de la invención presentan una actividad antagonista de la unión del b-FGF al FGFR e inhiben así la dimerización del receptor, representando una terapia de choque en estas patologías.

Gracias a su baja toxicidad y sus propiedades farmacológicas y biológicas, los compuestos de la presente invención encuentran su aplicación en el tratamiento de todo carcinoma que tiene un grado de vascularización importante (pulmón, pecho, próstata, esófago) o que induce metástasis (colon, estómago, melanoma) o que son sensibles al a-FGF o al b-FGF de forma autocrina o por último en las patologías de tipo linfomas y leucemias. Estos compuestos representan una terapia de choque bien solos bien en asociación con una quimioterapia adaptada. Los compuestos según la invención encuentran igualmente su aplicación en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, la restenosis post-angioplastia en el tratamiento de enfermedades asociadas a las complicaciones que aparecen después de la colocación de prótesis endovasculares y/o de puentes aorto-coronarios o de otros injertos vasculares y la hipertrofia cardiaca o complicaciones vasculares de la diabetes como las retinopatías diabéticas. Los compuestos según la invención encuentran igualmente su aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las IBD. Por último, los compuestos según la invención pueden utilizarse en el tratamiento de las acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) y TD (del inglés, Thanatophoric dysplasia). Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por tanto por objeto una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula I según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados.

Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado: oral, sublingual, sub-cutáneo, intramuscular, intravenoso, transdérmico, transmusculoso, local o rectal.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran preferentemente por vía oral.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, los principios activos pueden administrarse en forma unitaria de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden por ejemplo comprimidos opcionalmente divisibles, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos.

Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras materias apropiadas o incluso se pueden tratar de forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.

Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en las cápsulas blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, acalórico preferentemente, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente donante de gusto y un colorante apropiado.

Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o correctores de gusto.

El principio activo puede formularse igualmente en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.

En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres.

La cantidad de principio activo a administrar depende, como siempre, del grado de progresión de la enfermedad así como de la edad y del peso del paciente.

Las composiciones según la invención, para una administración oral, contienen por tanto las dosis recomendadas de 0,01 a 700 mg.

Los siguientes ejemplos, dados de forma no limitativa, ilustran la presente invención.

Preparaciones

Preparación I

Síntesis de 2-metilindolizin-1-iI carbamato de terc-butilo

A 10 g (48 mmoles) de [(piridin-2-il) metil] carbamato de terc-butilo en 50 ml de acetonitrilo, se añaden 11,7g (62,4 mmoles) de carbonato de potasio y 6,3 g (72 mmoles) de bromuro de litio, a continuación 5 ml (62,4 mmoles) de cloroacetona y se calienta a reflujo durante una noche.

Se enfría y se añaden 40 ml de agua y 11,7 g (62,4 mmoles) de carbonato de potasio, a continuación se calienta a 90ºC durante 2h30. El medio de reacción se enfría y se extrae con acetato de etilo.

La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95:5). Se recogen 6,27 g de un polvo blanco.

Rendimiento: 53%

Punto de Fusión: 111ºC

Preparación II

Síntesis de: N-bencil N-metil N-(2-metilindolizin-1-il) amina

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que para el compuesto de la preparación I utilizando la reacción de Tschitschibabin y partiendo de 2,47 g de N-bencil N-metil N-[(piridin-2-il) metil] amina y cloroacetona. Se obtienen 970 mg de un aceite amarillo.

Rendimiento: 34%

Espectrometría de masas (Modo ES+): MH+ = 251

Preparación III

Síntesis de 1-metoxi 2-metilindolizina

Este compuesto se obtiene partiendo de 2-(metoximetil)piridina y de cloroacetona utilizando la reacción de Tschitschibabin. El producto se aísla en forma de una aceite amarillo que cristaliza en el congelador.

Rendimiento: 77,5%

Espectrometría de masas (Modo ES+): MH+ = 161,8

\newpage

Preparación IV

Síntesis de 1-benciloxi-2-metilindolizina.

Este compuesto se obtiene según el mismo procedimiento que el descrito en la Preparación I utilizando la reacción de Tschitschibabin.

El producto se aísla en forma de un aceite amarillo.

Rendimiento: 39%

Preparación V

Síntesis de 5-(clorocarbonil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino] benzoato de metilo

Etapa A

Síntesis del ácido 4-amino-3-(metoxicarbonil) benzoico

A 2,5 g (12,1 mmoles) de ácido 2,4-dioxo1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-carboxílico [descrito en J.Med. Chem.; (1981), 24(6), 735-742] en disolución en 10 mI de dimetilformamida y 10 ml de metanol, se añaden 150 mg (1,21 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, y se calienta la mezcla a 60ºC durante 3 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El sólido obtenido se recoge en acetato de etilo, se filtra y se seca. Se obtienen 1,98 g de un polvo blanco.

Rendimiento: 84%

Punto de Fusión: 224,5ºC

Etapa B

Síntesis de 3-(metoxicarbonil)-4-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino] benzoato de metilo

A 1,0 g (5,12 mmoles) de ácido 4-amino-3-(metoxicarbonil)benzoico en suspensión en 15 ml de diclorometano, se añaden rápidamente 868 \mul (6,15 mmoles) de anhídrido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentra la disolución a sequedad y se recoge el sólido obtenido en una mezcla pentano/éter etílico, a continuación se filtra. Se obtienen 1,48 g de un polvo blanco después de secado.

Rendimiento: 99%

Punto de Fusión: 239ºC

Etapa C

A 784 mg (2,69 mmoles) de 3-(metoxicarbonil)-4-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino] benzoato de metilo en disolución en 9 ml de diclorometano, se añaden 530 \mul (7,27 mmoles) de cloruro de tionilo y 3 gotas de dimetilformamida, a continuación se calienta a reflujo 90 minutos. El medio se evapora a sequedad, se arrastra el exceso de cloruro de tionilo por co-evaporación con tolueno. Se obtienen 834 mg de cloruro de ácido en forma de un sólido amarillo, utilizado tal cual sin otra purificación en las etapas de benzoilación de las indolizinas.

Rendimiento: cuantitativo.

Ejemplos Ejemplo 1 (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)metanona

A 3 g (0,0186 moles) de 1-metoxi 2-metilindolizina cuya preparación se describe en la Preparación III disueltos en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 4,21 g (0,0195 moles) de cloruro de 3-metoxi 4-nitrobenzoilo y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.

El medio de reacción se vierte sobre el agua. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, a continuación con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío.

El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice eluyendo con diclorometano. Después de evaporación se obtienen 6,05 g de un sólido amarillo.

Rendimiento: 95%

Punto de Fusión: 287ºC

Ejemplos 2 a 28

Procediendo según la preparación descrita anteriormente, se sintetizan los compuestos de fórmula I, para los que A representa un radical -CO-, descritos en la Tabla I a continuación, mediante benzoilación de la posición 3 de las indolizinas sustituidas de distinta manera en posición 1 y 2 con cloruros de benzoílo sustituidos adecuados.

TABLA I

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de Fusión (ºC)
					(%)	o Espectro de Masas
						(MH^{+})
2	OBn	Ph	OMe	NO_{2}	94	186ºC
3	OBn	Me	OMe	NO_{2}	95	153ºC
4	OBn	Me	H	CO_{2}Me	70,5	110ºC
5	OMe	cPr	OMe	NO_{2}	81	112ºC
6	OMe	Ph	OMe	NO_{2}	82	65ºC
7	OMe	Me	H	NO_{2}	88	146ºC
8	OMe	Me	H	CO_{2}Me	92	143ºC
9	OMe	Me	CO_{2}Me	H	75	121ºC
10	OMe	Me	NO_{2}	CO_{2}Me	57	138ºC
11	OMe	Me	OMe	CO_{2}Me	88,5	145ºC
12	OMe	Me	H	CH_{2}CO_{2}Me	75	94ºC
13	CO_{2}Et	Me	OMe	-NO_{2}	91	137ºC
14	CO_{2}Et	Me	OMe	CO_{2}Me	45,5	141ºC
15	CO_{2}Et	Ph	OMe	NO_{2}	85	151ºC
16	CO_{2}Et	Me	H	CO_{2}Me	98	139ºC
17	N(Me)Bn	Me	OMe	NO_{2}	90	MH+ = 430,3
18	NHBOC	Me	OMe	NO_{2}	76	MH+ = 426,5
19	CO_{2}Et	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	92	137ºC
20	OMe	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	100	150ºC
21	OMe	Me	NO_{2}	OMe	90	135ºC
22	CO_{2}Et	Me	NO_{2}	OMe	30	60ºC
23	CO_{2}Et	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	92	137ºC
24	OMe	Me	CO_{2}Me	OMe	69	119ºC
25	CO_{2}Et	Me	CO_{2}Me	OMe	12	110ºC

TABLA I (continuación)

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de Fusión (ºC)
					(%)	o Espectro de Masas
						(MH^{+})
26	OMe	cPr	CO_{2}Me	NO_{2}	34	MH+ = 395,2
27	NH-BOC	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	81	92ºC
28	NH-BOC	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	81	226ºC
Bn = bencilo
Me = metilo
Et = etilo
BOC = tbutoxicarbonilo

Ejemplo 29 (1-amino-2-metil indolizin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil) metanona

A una disolución de 643 mg (1,51 mmoles) de 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il carbamato de terc-butilo en 20 ml de diclorometano, enfriada a 0ºC, se añaden gota a gota 2,32 ml de ácido trifluoroacético. Terminada la introducción, se deja que vuelva a temperatura ambiente y se agita 4 horas. El medio de reacción se vierte sobre una disolución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Los cristales obtenidos se recogen en éter isopropílico, se filtran, se lavan con éter isopropílico y a continuación se secan. Se obtienen 425 g de un sólido marrón. Rendimiento: 87%

Espectrometría de masas (Modo ES+): MH+ = 326,3

Procediendo según la preparación descrita anteriormente, se sintetizan los compuestos de fórmula I para los que A representa un radical -CO-, descritos en la Tabla II a continuación mediante desprotección de la amina en posición 1 de las indolizinas con la ayuda de ácido trifluoroacético.

TABLA II

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de fusión
					(%)	(ºC)
30	NH_{2}	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	91	162ºC
31	NH_{2}	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3},	88	231ºC

Ejemplo 32 N-[3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il] metano sulfonamida

A una disolución de 350 mg (1,08 mmoles) del compuesto del ejemplo 29 en 3 ml de piridina, se añaden 0,292 ml (3,78 mmoles) de cloruro de mesilo y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge con ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en etanol. Se obtienen 327 mg de cristales amarillos.

Rendimiento: 75%

Espectrometría de masas (Modo ES+): MH+ = 404,3

Ejemplo 33 5-[(1-{[(3-metoxifenil) sulfonil] amino}-2-metilindolizin-3-il) carbonil]-2-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino] benzoato de metilo

Este compuesto se prepara según el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior mediante sulfonilación de 5-[(1-amino-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-[2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoato de metilo por el cloruro de 3-metoxibenceno sulfonilo. Se obtienen 466 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 83%

Punto de Fusión: 220,5ºC

Ejemplo 34 5-[(1-{[(3-metoxianilino)carbonil]amino}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino] benzoato de metilo

A 400 mg (0,95 mmoles) de 5-[(1-amino-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-[2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoato de metilo disueltos en 13 ml de tetrahidrofurano, se añaden 140 \mul (1,05 mmoles) de 3-metoxifenilisocianato. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante 20 horas y luego se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en acetona, se filtra el sólido y se lava con acetona, a continuación con éter etílico. Se obtienen 442 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 82%

Punto de Fusión: 314ºC

Ejemplo 35 (3-metoxi 4-nitrofenil) [2-metil 1-(metilamino) indolizin-3-il] metanona

Etapa A

Síntesis del terc-butil 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il (metil) carbamato

A 315 mg (7,9 mmoles) de hidruro de sodio (al 60% en dispersión en aceite) en suspensión en 10 ml de tetrahidrofurano enfriado a 0ºC, se añaden gota a gota 3,05 g (7,2 mmoles) de 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil-indolizin-1-il carbamato de terc-butilo en disolución en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora de agitación a 0ºC, se añaden 0,59 ml (9,5 mmoles) de ioduro de metilo manteniéndolo a 0ºC. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se agita 1 hora. El medio de reacción se vierte sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 3,47 g de una espuma naranja.

Rendimiento: 96%

Espectrometría de masas (Modo ES+): MH+ = 440,3

Etapa B

A una disolución de 3,38 g (7,7 mmoles) del producto obtenido en la Etapa A en 60 ml de diclorometano, enfriado a 0ºC, se añaden gota a gota 13 ml de ácido trifluoroacético. Terminada la introducción, se deja que vuelva a temperatura ambiente y se agita 3 horas.

El medio de reacción se vierte sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1). Se obtienen 2,2 g de un polvo rojo después de evaporación.

Rendimiento: 76%

Espectrometría de masas (Modo ES+) MH+ = 340,2

\newpage

Ejemplo 36 y 37

Procediendo según el ejemplo 35-Etapa A, se sintetizan los compuestos de fórmula I, para los que A representa un radical -CO-, descritos en la Tabla a continuación, mediante alquilación del carbamato de terc-butilo en posición 1 de las indolizinas con el cloruro de 3-metoxibencilo en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida

TABLA III

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de Fusión (ºC)
					(%)	o Espectro de Masas
						(MH^{+})
36	N(BOC)Bn-3-OMe	Me	OMe	NO_{2}	91	MH+ = 546,4
37	N(BOC)Bn-3-OMe	Me	CO_{2}Me	NO_{2}	80	65ºC

Ejemplos 38 y 39

Procediendo según el ejemplo 35-Etapa B, se sintetizan los compuestos de fórmula I para los que A representa un radical -CO-, descritos en la Tabla IV a continuación mediante desprotección de la amina en posición 1 de las indolizinas con la ayuda de ácido trifluoroacético.

TABLA IV

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Espectro de Masas
					(%)	(MH^{+})
38	NHBn-3-OMe	Me	OMe	NO_{2}	89	MH+ = 446,3
39	NHBn-3-OMe	Me	CO_{2}Me	NH_{2}	99	MH+ = 444,4

Ejemplo 40 [1-(dimetilamino) 2-metil indolizin-3-il] (3-metoxi-4-nitrofenil) metanona

A 44 mg (1,1 mmoles) de hidruro de sodio (al 60% en dispersión en aceite) en suspensión en 5 ml de tetrahidrofurano enfriado a 0ºC, se añaden gota a gota 382 mg (1,1 mmoles) del compuesto del ejemplo 21 en disolución en 10 ml de tetrahidrofurano. Terminada la introducción, se deja que vuelva a temperatura ambiente 1 hora, a continuación se añaden 69 \mul (1,1 mmoles) de ioduro de metilo y se agita a temperatura ambiente 17 horas.

El medio de reacción se vierte sobre una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5). Se obtienen 143 mg de una espuma anaranjada.

Rendimiento: 37%

Ejemplo 41 {1-[(3-metoxibencil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}(3-metoxi-4-nitrofenil)metanona

A 542 mg (1,22 mmoles) de {1-[(3-metoxibencil)amino]-2-metilindolizin-3-il}(3-metoxi-4-nitrofenilmetanona en disolución en 15 ml de dimetilformamida, se añaden 595 mg (1,83 mmoles) de carbonato de cesio y 83 \mul (1,34 mmoles) de ioduro de metilo.

Se calienta la mezcla de reacción a 40ºC durante 21 horas.

Se vierte la mezcla en una disolución de cloruro de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5).

Se obtiene una goma roja.

Rendimiento: 96%

Espectrometría de masas (Modo ES+) MH+ = 460,3

Ejemplo 42 2-amino-5-({1-[(3-metoxibencil) (metil) amino]-2-metilindolizin-3-il} carbonil) benzoato de metilo

Este compuesto se prepara según el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo anterior a partir de 340 mg (0,76 mmoles) de 2-amino-5-({1-[(3-metoxibencil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)benzoato de metilo. Se obtienen 260 mg de un sólido naranja.

Rendimiento: 80%

Punto de Fusión: 60ºC

Ejemplo 43 5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2-[2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoato de metilo

A 1,16 g (7,6 mmoles) de ácido 3-metoxibenzoico disuelto en 30 ml de dimetilformamida y 60 ml de diclorometano, se añaden 3,37g (7,6 mmoles) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y 2,1 ml de trietilamina.

Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuación se añaden 3,04 g (7,2 mmoles) de 5-[(1-amino2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-[2,2,2-trifluoroacetil) amino]benzoato de metilo.

Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se filtra el precipitado amarillo obtenido en el medio de reacción y se lava con diclorometano. Se obtienen 2,38 g de un polvo amarillo.

Rendimiento: 60%

Punto de Fusión: 239ºC

Ejemplo 44 a 61

Procediendo según el procedimiento descrito anteriormente, se sintetizan los compuestos descritos en la tabla V a continuación por acoplamiento de (1-amino-2-metilindolizin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)metanona o de 5-[(1-amino2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2-[2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoato de metilo con ácido carboxílico apropiado en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP).

TABLA V

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de
					fusión (%)	(ºC)
44	NHCOPh-4-Cl	Me	OMe	NO_{2}	76	255ºC
45	NHCOPh-4-CO_{2}Me	Me	OMe	NO_{2}	88	274ºC
46	NHCOPh-3-OMe	Me	OMe	NO_{2}	86	180ºC
47	NHCOPh-3-OMe-4-NO_{2}	Me	OMe	NO_{2}	60	286ºC
48	NHCOPh-2,3-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	87	215ºC
49	NHCOPh-2,5-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	83	214ºC
50	NHCOPh-3,4-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	76	260ºC
51	NHCOPh-3,4,5-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	83	259ºC

TABLA V (continuación)

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Punto de
					fusión (%)	(ºC)
52	NHCOPh-3,5-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	74	223ºC
53	NHCOPh-3-OMe 4-Me	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	82	251ºC
54	NHCOPh-	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	79	245ºC
	3,4-metilendioxi
55	NHCOPh-3-OMe 4-Cl	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	82	264ºC
56	NHCOPh-3-OMe 4-F	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	27	260ºC
57	NHCOPh-2,5-OMe 4-Cl	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	82	242ºC
58	NHCO-5-indolil	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	76	186ºC
59	NHCOPh-3-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	77	191ºC
	4-CO_{2}Me
60	NHCOPh-3-OCF_{3}	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	60	258ºC
61	NHCOPh-2,4,5-OMe	Me	CO_{2}Me	NHCOCF_{3}	64	253ºC

Ejemplo 62 N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-1-il] acetamida

A 410 mg (1,26 mmoles) de (1-amino-2-metilindolizin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)metanona disueltos en 10 ml de diclorometano, se añaden 1,20 ml (12,60 mmoles) de anhídrido acético.

Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado obtenido se filtra y se lava con éter etílico y a continuación se seca para dar 295 mg de un polvo naranja.

Rendimiento: 63%

Punto de Fusión: 238ºC

Ejemplo 63 3-metoxi-N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-1-il]-N-metilbenzamida

A 466 mg (1,01 mmoles) de 3-metoxi-N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-1-il]benzamida en disolución en 19 ml de tetrahidrofurano, se añaden 51 mg de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%).

Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación se añaden 65 \mul de ioduro de metilo. Después de agitación durante 2 horas, se añade agua al medio de reacción, a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano. Se obtienen 435 mg de un sólido amarillo.

Rendimiento: 91%

Punto de fusión: 190ºC

\newpage

Ejemplo 64 5-({1-[(3-metoxibenzoil)(metil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo

Este compuesto se prepara según el protocolo descrito para el ejemplo anterior por metilación de 1,9 g (3,9 mmoles) de 5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo con ioduro de metilo. Se obtienen 1,85 mg de un sólido rojo.

Rendimiento: 84%

Punto de fusión: 158,5ºC

Ejemplo 65 [3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-2-(trifluorometil)indolizin-1-il]carboxilato de etilo

Etapa A

Síntesis del bromuro de 1-[2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-oxoetil] piridinio

A 1,32 g (4,82 mmoles) de 2-bromo-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1-etanona, descrito en Bull. Soc. Chim. Fr., (1962), 2255-2261, en disolución en 13 ml de acetonitrilo se añaden 467 \mul (5,78 mmoles) de piridina y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas.

El medio de reacción se precipita.

Se añade éter etílico, se filtra, se lavan los cristales con éter etílico y a continuación se secan. Se obtienen 1,65 mg de cristales amarillos.

Rendimiento: 97%

Punto de Fusión: 216ºC

Etapa B

A 219 \mul (1,56 mmoles) de trietilamina en 4,5 ml de dimetilformamida, se añaden en porciones 500 mg (1,42 mmoles) de bromuro de 1-[2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-oxoetil] piridinio, a continuación 1,06 ml (7,08 mmoles) de 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo y 561 mg (0,92 mmoles) de dicromato de tetrapiridincobalto (II).

Se lleva el medio de reacción a 90ºC durante 6 horas. El medio de reacción se enfría y a continuación se vierte sobre ácido clorhídrico 1N y el producto así obtenido se extrae con acetato de etilo.

La fase orgánica se decanta, se lava con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto obtenido se purifica por cromatografía en una columna de sílice eluyendo con diclorometano. Se obtienen 437 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 71%

Punto de fusión: 63ºC

Ejemplo 66 [3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)indolizin-1-il]carboxilato de etilo

Este compuesto se obtiene según el mismo procedimiento del ejemplo anterior en la etapa B por cicloadición 1,3-dipolar de bromuro de 1-[2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-oxoetil]piridinio (obtenido en la etapa A del ejemplo anterior) con acrilato de etilo. Después de purificación se obtiene por cromatografía ultrarrápida sobre columna de sílice eluyendo con diclorometano un polvo amarillo.

Rendimiento: 78%

Punto de Fusión: 168ºC

Ejemplo 67 (1-hidroxi 2-metil indolizin-3-il) (3-metoxi 4-nitrofenil) metanona

Una disolución de 5 g (12 mmoles) de [1-(benciloxi) 2-metil indolizin-3-il] (3-metoxi 4-nitrofenil) metanona, compuesto del ejemplo 3, en 30 ml de ácido trifluoroacético se lleva a reflujo durante 2 horas.

El medio de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y con agua, a continuación la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida.

El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (99/1). Se obtienen 2,93 g de un polvo naranja.

Rendimiento: 75%

Punto de Fusión: 193ºC

Ejemplo 68 4-({[3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1il]oxi}metil) benzoato de metilo

A una disolución de 1 g (3,06 mmoles) de (1-hidroxi-2-metil-3-indolizinil) (3-metoxi-4-nitrofenil) metanona en 16 ml de dimetilformamida en presencia de 508 mg (3,68 mmoles) de carbonato de potasio, se añaden 812 mg (3,37 mmoles) de 4-(bromometil)benzoato de metilo y se calienta a 90ºC durante 4 horas.

El medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo.

La fase orgánica se lava con agua, se purifica sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El producto obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1). Se obtienen 880 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 60,5%

Punto de Fusión: 154ºC

Ejemplos 69 a 84

Procediendo según el procedimiento descrito en el ejemplo 68, se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla VI a continuación, mediante alquilación de (1-hidroxi 2-metil indolizin-3-il) (3-metoxi 4-nitrofenil) metanona con los derivados halogenados convenientemente elegidos. Para obtener el compuesto del ejemplo 80 se somete el compuesto del ejemplo 79 a una saponificación.

TABLA VI

34

Compuestos de fórmula Ia

Ejemplo	R'	Rendimiento (%)	Punto de fusión
69	CH_{2}C_{6}H_{5}-2Cl	90	173ºC
70	CH_{2}C_{6}H_{5}-3Cl	74	179ºC
71	CH_{2}C_{6}H_{5}-4Cl	82	162ºC
72	CH_{2}C_{6}H_{5}-20Me	84	148ºC

TABLA VI (continuación)

Ejemplo	R'	Rendimiento (%)	Punto de fusión
73	CH_{2}C_{6}H_{5}-30Me	67,5	145ºC
74	CH_{2}C_{6}H_{5}-40Me	71	135ºC
75	CH_{2}C_{6}H_{5}-CO_{2}Me	57	171ºC
76	CH_{2}CO_{2}Et	91	127ºC
77	CH_{2}CONH_{2}	65	222ºC
78	(CH_{2})_{2}Nme_{2}	26	108ºC
79	(CH_{2})_{2}OAc	68	Aceite
80	(CH_{2})_{2}OH	90	142ºC
81	CH_{2}CN	91,5	176ºC
82	iPr	19	283ºC
83	CH_{2}cPr	22	111ºC
84	CH_{2}C_{6}H_{5}-2-CO_{2}Me	82	146ºC

Ejemplo 85 4-[(1-hidroxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoato de metilo

A 3,45 g (8,64 mmoles) de 4-[(1-(benciloxi) 2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoato de metilo en 40 ml de etanol en presencia de 690 mg de Pd/C al 10% se añaden 8,75 ml (86,37 mmoles) de ciclohexeno y se calienta a reflujo durante una hora.

El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, el catalizador se elimina por filtración sobre talco. El filtrado está a presión reducida.

El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (98/2). Se obtienen 2,5 g de un polvo naranja.

Rendimiento: 93,5%

Punto de Fusión: 192ºC

Ejemplo 86 4-{[1-(2-etoxi 2-oxoetoxi) 2-metil indolizin-3-il]carbonil} benzoato de metilo

A 500 mg (1,62 mmoles) de 4-[(1-hidroxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoato de metilo, compuesto del ejemplo 85, en 10 ml de dimetilformamida en presencia de 268 mg (1,94 mmoles) de carbonato de potasio, se añaden 202 \mul (1,78 mmoles) de bromoacetato de etilo y se calienta a 90ºC durante una hora.

Se enfría, se vierte el medio de reacción sobre el agua y se extrae con acetato de etilo y se decanta a continuación. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo
(9/1).

Se obtienen 570 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 89%

Punto de Fusión: 84,5ºC

Ejemplo 87 4-({1-[(3-metoxibencil)oxi] 2-metil indolizin-3-il} carbonil) benzoato de metilo

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que el del ejemplo 86, por O-alquilación de 4-[(1-hidroxi 2-metilindolizin-3-il) carbonil] benzoato de metilo con bromuro de 3-metoxibencilo. Se obtiene un polvo amarillo que funde a 106ºC.

Rendimiento: 76%

Ejemplo 88 Ácido 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

A 5 g (13,1 mmoles) de 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxilato de etilo, compuesto del ejemplo 13 - preparado según el modo de operación del ejemplo 1 por benzoilación de (2-metilindolizin-1-il) carboxilato de etilo descrito en J. Chem. Soc., (1963), p. 3277-3280-, en suspensión en 50 ml de dioxano se añaden 26,2 ml de sosa 1N y se calienta a reflujo 17 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se acidifica a pH 6 con una disolución de hidrogenosulfato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 4,9 g de un polvo naranja. Rendimiento cuantitativo.

Punto de Fusión: 215ºC

Ejemplo 89 N-etil 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxamida

A una disolución de 750 mg (2,12 mmoles) de ácido del ejemplo 88 en 12 ml de dimetilformamida, se añaden 0,61 ml (4,34 mmoles) de trietilamina y en porciones 983 mg (2,22 mmoles) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il oxi-tris (dimetilamino) fosfonio. Se agita 5 min a temperatura ambiente, a continuación se añaden 182 mg (2,22 mmoles) de clorhidrato de etilamina.

El medio de reacción se agita una noche a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión redu-
cida.

El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (98/2). Se obtienen 700 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 87%

Punto de Fusión: 188ºC

Ejemplo 90 2-({[3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metilindolizin-1-il] carbonil} amino) acetato de etilo

Este compuesto se obtiene según el mismo procedimiento que el compuesto anterior, por acoplamiento del ácido 3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico con el clorhidrato de glicinato de etilo.

El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (93/7). Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 86%

Punto de Fusión: 191ºC

Ejemplo 91 1-metoxi 2-metil 3-[(4-nitrofenil) sulfonil] indolizina

A 500 mg (3,1 mmoles) de 1-metoxi 2-metilindolizina disueltos en 8 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 690 mg (3,1 mmoles) de cloruro de 4-nitrobenceno sulfonilo en disolución en 4 ml de 1,2-dicloroetano y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El medio de reacción se vierte sobre agua y diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

\newpage

El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (9/1). Se obtienen 330 mg de un aceite amarillo.

Rendimiento: 31%

Ejemplo 92 1-metoxi 2-metil 3-[(3-nitrofenil) sulfonil] indolizina

Este compuesto se prepara según el protocolo descrito para el ejemplo anterior por sulfonilación de 1 g (6,2 mmoles) de 1-metoxi 2-metilindolizina con el cloruro de 3-nitrobenceno sulfonilo. Se obtienen 540 mg de un aceite amarillo.

Rendimiento: 98%

Ejemplo 93 Sal de sodio del ácido 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il)sulfonil) benzoico

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que el compuesto del ejemplo 91, por sulfonilación de la 1-metoxi 2-metilindolizina con ácido 4-clorosulfonil benzoico. El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con diclorometano/acetona (9/1). Se obtienen 120 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento: 11%

El producto disuelto en metanol se salifica mediante adición de un equivalente de sosa 1N. El metanol se evapora y el residuo se cristaliza en acetona. El producto se filtra, se lava con acetona, a continuación con éter etílico y se seca. Se obtienen 100 mg de sal de sodio en forma de un polvo amarillo.

Punto de Fusión: 175ºC

Ejemplo 94 (4-amino 3-metoxifenil)(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona

A 6 g (0,0176 moles) de (1-metoxi-2-metil-3-indolizinil)(3-metoxi-4-nitrofenil) metanona, compuesto del ejemplo 1, en 100 ml de etanol se añaden 700 mg de Pd/C al 10%, a continuación 35,71 ml (0,352 moles) de ciclohexeno y se calienta a reflujo 2 horas. El medio de reacción se enfría, se filtra sobre talco y se lava el catalizador con diclorometano. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en diclorometano. Se lava la fase orgánica con sosa 1N, a continuación con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 5,05 g de un polvo amarillo.

El producto se salifica mediante disolución del polvo anteriormente obtenido en 60 ml de diclorometano más 20 ml de metanol, a continuación la adición de 21 ml de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Después de la adición de éter etílico, el precipitado obtenido se filtra, se lava con éter etílico y a continuación se seca. Se recogen 5,4 g de un polvo amarillo en forma de clorhidrato.

Rendimiento: 88%

Punto de fusión: 198ºC

Ejemplos 95 a 117

Procediendo según la preparación descrita anteriormente, se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla VII a continuación, mediante reducción de la función nitro de los compuestos de fórmula Ia con ciclohexeno en presencia de Pd/C al 10% como catalizador.

TABLA VII

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rto(%)	Sales	Punto de fusión
							o Espectro de
							Masas (MH^{+})
95	OMe	C_{6}H_{5}	OMe	NH_{2}	90	HCl, 0,45H_{2}O	209ºC
96	OMe	cPr	OMe	NH_{2}	95	HCl, 0,15H_{2}O	191ºC
97	CO_{2}Et	Me	OMe	NH_{2}	91	HCl	194ºC
98	OCH_{2}CO_{2}Et	Me	OMe	NH_{2}	99	HCl	182ºC
99	OCH_{2}CONH_{2}	Me	OMe	NH_{2}	87	HCl	MH+=354,1
100	O(CH_{2})_{2}OH	Me	OMe	NH_{2}	89	HCl, 0,5H_{2}O	205ºC
101	OMe	Me	H	NH_{2}	86	HCl, 0,2H_{2}O	221ºC
102	CONHEt	Me	OMe	NH_{2}	72	HCl, 0.45H_{2}O	221ºC
103	CONHCH_{2}CO_{2}Et	Me	OMe	NH_{2}	91	HCl, 1,05H_{2}O	196ºC
104	OMe	Me	CO_{2}Me	NH_{2}	87	0,4H_{2}O	297ºC
105	CO_{2}Et	Me	CO_{2}Me	NH_{2}	95	-	172ºC
106	OMe	Me	NH_{2}	OMe	82	HCl	209ºC
107	CO_{2}Et	C_{6}H_{5}	OMe	NH_{2}	86	-	180ºC
108	CO_{2}Et	Me	NH_{2}	OMe	85		162ºC
109	CO_{2}Et	CF_{3}	OMe	NH_{2}	81	-	75ºC
110	CO_{2}Et	H	OMe	NH_{2}	89	-	143ºC
111	NHCOPh-4-CO_{2}Me	Me	OMe	NH_{2}	72	HCl	275ºC
112	NHCOPh-3-OMe	Me	OMe	NH_{2}	77	HCl, 0,4H_{2}0	209ºC
113	NHCOPh-3-OMe	Me	OMe	NH_{2}	82	2HCl, 1H_{2}O	178ºC
	4-NH_{2}
114	NHAc	Me	OMe	NH_{2}	57	HCl, 0,35H_{2}O	253ºC
115	N(Me)COPh-3-OMe	Me	OMe	NH_{2}	98	HCl	113ºC
116	N(Me)COPh-3-OMe	Me	CO_{2}Me	NH_{2}	99	-	91ºC
117	N(BOC)COPh-	Me	CO_{2}Me	NH_{2}	98	-	82ºC
	3-OME

Ejemplo 118 Clorhidrato de (4-amino 3-metoxifenil) {1-[(2-clorobencil) oxi] 2-metil indolizin-3-il} metanona

A 470 mg (1,04 mmoles) de {1-[(2-clorobencil)oxi] 2-metil indolizin-3-il}(3-metoxi 4-nitrofenil) metanona en 5 ml de metanol y 10 ml de diclorometano, se añaden 47 mg de Pd/C al 10%, a continuación 253 \mul (5,21 mmoles) de hidrato de hidrazina y se agita a temperatura ambiente una noche. El medio de reacción se filtra sobre talco y se lava el catalizador con metanol.

El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 460 mg de un polvo amarillo.

El producto se salifica mediante disolución del polvo previamente obtenido en una mezcla de acetato de etilo y de metanol, a continuación se añaden 1,25 ml (1,2 equivalentes) de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Después de la adición de éter etílico, el precipitado obtenido se filtra, se lava con éter etílico y a continuación se seca. Se recogen 440 mg de polvo amarillo en forma de clorhidrato 0,65 H_{2}O.

Rendimiento: 90%

Punto de Fusión: 177ºC

Ejemplo 119 a 140

Procediendo según la preparación descrita en el ejemplo 118, se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla VIII a continuación, mediante reducción de la función nitro de los compuestos de fórmula Ia con el hidrato de hidrazina en presencia de Pd/C al 10% como catalizador.

TABLA VIII

Ejemplo	A	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rto(%)	Sales	Punto de fusión
								o Espectro de
								Masas (MH^{+})
119	CO	OBn	C_{6}H_{5}	OMe	NH_{2}	94	HCl, 0,2H2O	207ºC
120	CO	O(CH_{2})_{2}NMe_{2}	Me	OMe	NH_{2}	31	2HCl, 2H_{2}O	246ºC
121	CO	OBn-4-Cl	Me	OMe	NH_{2}	99	HCl	177ºC
122	CO	OBn-3-OMe	Me	OMe	NH_{2}	95	HCl	181ºC
123	CO	OBn-4-OMe	Me	OMe	NH_{2}	99	HCl,0,3H_{2}O	128ºC
124	CO	OBn-2-OMe	Me	OMe	NH_{2}	99	HCl	164ºC
125	CO	OBn-3-CO_{2}Me	Me	OMe	NH_{2}	75	HCl	185ºC
126	CO	OBn-4-CO_{2}Me	Me	OMe	NH_{2}	93	HCl,1H_{2}O	160ºC
127	CO	OBn-3-Cl	Me	OMe	NH_{2}	96	HCl	175ºC
128	CO	N(Me)Bn	Me	OMe	NH_{2}	78	HCl, 1,6H_{2}0	114ºC
129	CO	NHBOC	Me	OMe	NH_{2}	95	base	MH+= 396,4
130	CO	NHMe	Me	OMe	NH_{2}	88	HCl, 1,15H_{2}O	210ºC
131	CO	NHSO_{2}Me	Me	OMe	NH_{2}	83	HCl	228ºC
132	CO	OMe	Me	NH_{2}	CO_{2}Me	72	-	135ºC
133	SO_{2}	OMe	Me	H	NH_{2}	66	-	157ºC
134	SO_{2}	OMe	Me	NH_{2}	H	45	-	137ºC
135	CO	OCH_{2}cPr	Me	OMe	NH_{2}	99	HCl	181ºC
136	CO	OiBu	Me	OMe	NH_{2}	60	HCl	103ºC
137	CO	NMe_{2}	Me	OMe	NH_{2}	80	2HCl, 0,2H_{2}O	171ºC
138	CO	OBn-2-CO_{2}Et	Me	OMe	NH_{2}	98	HCl, 0,5H_{2}O	185ºC
139	CO	NHBn-3-OMe	Me	OMe	NH_{2}	72	HCl	186ºC
140	CO	N(Me)Bn-	Me	OMe	NH_{2}	95	HCl, 1,5H_{2}O	161ºC
		3-OMe

Ejemplo 141 4-cloro-N-[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)-2-metilindolizin-1-il] benzamida

Una mezcla de 384 mg (0,83 mmoles) de 4-cloro-N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-2-metilindolizin-1-il] benzamida y 115 mg de óxido de platino en 9 ml de dimetilformamida se agita a 5 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se filtra sobre talco. El filtrado se concentra a presión reducida.

El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice que se eluye con tolueno/acetona (9/1 a 8/2). Al polvo obtenido puesto en suspensión en 5 ml de diclorometano y 5 ml de metanol, se le añade 1 ml de ácido clorhídrico 1N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra, se lava con acetona, a continuación se disuelve en 2 ml de metanol y 40 ml de agua. El clorhidrato así obtenido se liofiliza. Se obtienen 162 mg de un polvo naranja.

Rendimiento: 50%

Punto de Fusión: 191ºC

Ejemplo 142 [1-(2-hidroxietoxi) 2-metil indolizin-3-il] (3-metoxi-4-nitro-fenil) metanona

A 420 mg (1,02 mmoles) de acetato de 2-{[3-(3-metoxi 4-nitrobenzoil) 2-metil indolizin-1-il] oxi} etilo, compuesto del ejemplo 79 disueltos en 6 ml de dioxano, se añaden 1,52 ml de sosa 1N y se agita a temperatura ambiente 6 horas. El medio de reacción se vierte sobre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 340 mg de un polvo naranja utilizado sin otra purificación en la etapa posterior de reducción del nitro.

Rendimiento: 90%

Punto de Fusión: 142ºC

Ejemplo 143 Sal de sodio de ácido 4-[(1-metoxi-2-metil-3-indolizinil) carbonil] benzoico

A 720 mg (2,23 mmoles) de 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoato de metilo, compuesto del ejemplo 8 en disolución en 15 ml de metanol más 15 ml de dioxano se añaden 2,45 ml de sosa 1N y se agita a temperatura ambiente una noche. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano.

La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 700 mg de un polvo naranja que se pone en suspensión en 20 ml de metanol, a continuación se añade un equivalente de sosa 1N. La disolución obtenida se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en acetona. El producto se filtra, se lava con acetona y a continuación con éter etílico. Se seca y se obtienen 680 mg de polvo amarillo. Rendimiento (sal de Na): 92%

Punto de Fusión > 400ºC

Ejemplos 144 a 157

Procediendo según el procedimiento descrito en el ejemplo 143 se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla IX a continuación, mediante saponificación de la función éster de los compuestos de fórmula Id

TABLA IX

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rto(%)	Sales	Punto de fusión
144	OMe	Me	CO_{2}H	H	76	Na	218ºC
145	OMe	Me	NO_{2}	CO_{2}H	85	Na	265ºC
146	OMe	Me	NH_{2}	CO_{2}H	77	Na	315ºC
147	OBn-3-OMe	Me	H	CO_{2}H	81	Na, 0,7H_{2}O	268ºC
148	OMe	Me	OMe	CO_{2}H	87	Na, 1H_{2}O	235ºC

TABLA IX (continuación)

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rto(%)	Sales	Punto de fusión
149	OMe	Me	H	CH_{2}CO_{2}H	91	Na, 0,7H_{2}O	248ºC
150	OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	98	Na, 1H_{2}O	258ºC
151	OMe	Me	CO_{2}H	NO_{2}	83	Na, 0,95H_{2}O	164ºC
152	OMe	Me	CO_{2}H	OMe	92	Na, 0,65H_{2}O	318ºC
153	H	Me	CO_{2}H	NH_{2}	95	Na, 1,3H_{2}O	300ºC
154	OMe	cPr	CO_{2}H	NH_{2}	100	Na, 1,75H_{2}O	249ºC
155	N(Me)COPh-3-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	77	Na, 3,2 H_{2}O	230ºC
156	NHBn-3-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	83	Na, 1,15H_{2}O	164ºC
157	N(Me)Bn-3-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	78	Na, 1,2H_{2}O	211ºC

Ejemplo 158 Ácido 2-amino-5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il} carbonil) benzoico

A 3,31 g (6,0 mmoles) de 5-{1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)2-[2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoato de metilo en suspensión en 40 ml de dioxano y 20 ml de metanol, se añaden 6,6 ml una disolución de sosa (2N). Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 2,5 horas, a continuación se deja que vuelva a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo obtenido en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después de su decantación, se acidifica la fase acuosa con una disolución molar de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se filtra, se lava abundantemente con agua y se seca a vacío. Se obtienen 2,4 g de un polvo amarillo.

Rendimiento: 90%

Punto de Fusión: 290ºC

Sal de Na, monohidrato: Punto de fusión: 265ºC

Ejemplos 159 a 174

Procediendo según el procedimiento descrito anteriormente, se sintetizan los compuestos de fórmula I en la que A representa -CO- descritos en la tabla X a continuación mediante hidrólisis del éster metílico y de trifluroacetamida de R_{3} y R_{4} con sosa

TABLA X

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento (%)	Sales	Punto de fusión
							(ºC)
159	NHCOPh-2,3-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	75	Na, 3,0H_{2}O	236ºC
160	NHCOPh-2,5-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	77	Na, 2,5H_{2}O	265ºC
161	NHCOPh-3,4-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	79	Na, 2,0H_{2}O	331ºC
162	NHCOPh-	Me	CO_{2}H	NH_{2}	92	Na, 1,5H_{2}O	349ºC
	3,4,5-OMe
163	NHCOPh-3,5-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	71	Na, 2,0H_{2}O	293ºC
164	NHCOPh-(3-OMe)	Me	CO_{2}H	NH_{2}	78	Na, 1,0H_{2}O	277ºC
	4-Me

TABLA X (continuación)

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento (%)	Sales	Punto de fusión
							(ºC)
165	NHCOPh-	Me	CO_{2}H	NH_{2}	94	Na, 1,8H_{2}O	>400ºC
	3,4-metilendioxi
166	NHCOPh(4-Cl)-	Me	CO_{2}H	NH_{2}	67	Na, 3,0H_{2}O	320ºC
	3-OMe
167	NHCOPh(4-F)	Me	CO_{2}H	NH_{2}	72	Na, 2,25 H_{2}O	276ºC
	3-OMe
168	NHCOPh(4-Cl)	Me	CO_{2}H	NH_{2}	82	Na, 2,5H_{2}O	280ºC
	2,5-OMe
169	NHCO-5-indolil	Me	CO_{2}H	NH_{2}	86	Na, 2,8 H_{2}O	296ºC
170	NHCOPh(3-OMe)	Me	CO_{2}H	NH_{2}	74	2Na, 2,5 H_{2}O	323ºC
	4-CO_{2}H
171	NHCOPh-3-OCF_{3}	Me	CO_{2}H	NH_{2}	76	Na, 1,5H_{2}O	321ºC
172	NHCOPh-	Me	CO_{2}H	NH_{2}	53	Na, 2,5H_{2}O	272ºC
	2,4,5-OMe
173	NHSO_{2}Ph-3-OMe	Me	CO_{2}H	NH_{2}	50	Na, 2H_{2}O	238ºC
174	NHCONHPh-	Me	CO_{2}H	NH_{2}	75	Na, 1,2H_{2}O	378ºC
	3-OMe

Ejemplo 175 Ácido 3-(4-amino 3-metoxibenzoil) 2-metilindolizin-1-il carboxílico

A 2,1 g (5,96 mmoles) de 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)-2-metil-1-indolizina carboxilato de etilo en disolución en 30 ml de dioxano se añaden 30 ml de sosa 2N y se calienta a reflujo durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida.

El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se acidifica a pH 6,5 con una disolución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 1,8 g de un polvo amarillo.

Rendimiento: 93%

Se preparan a continuación dos sales del compuesto:

Sal de sodio monohidrato;

Punto de Fusión: 224ºC Clorhidrato;

Punto de Fusión: 213ºC

Ejemplos 176 a 185

Procediendo según la preparación descrita anteriormente, se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla XI a continuación, mediante saponificación de la función éster contenida en el sustituyente R_{1} de los compuestos de fórmula Id, en la que A representa un radical -CO- con sosa.

TABLA XI

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Sales	Punto de
					(%)		Fusión (ºC)
176	OCH_{2}CO_{2}H	Me	3-OMe	4-NH_{2}	91	-	227ºC
177	CONHCH_{2}CO_{2}H	Me	3-OMe	4-NH_{2}	90	Na, 0,95H_{2}O	297ºC
178	OBn-3-CO_{2}H	Me	3-OMe	4-NH_{2}	84	Na, 1,25H_{2}O	207ºC
179	OBn-4-CO_{2}H	Me	3-OMe	4-NH_{2}	76	Na, 0,7H_{2}O	216ºC
180	CO_{2}H	C_{6}-H_{5}	3-OMe	4-NH_{2}	84	Na,1,25H_{2}O	305ºC
181	OBn-2-CO_{2}H	Me	3-OMe	4-NH_{2}	100	Na, 1,5H_{2}O	Desc.174
182	CO_{2}H	CF_{3}	3-OMe	4-NH_{2}	87	Na, 1H_{2}O	330ºC
183	CO_{2}H	H	3-OMe	4-NH_{2}	90	Na 1,9H_{2}O	254ºC
184	CO_{2}H	Me	3-NH_{2}	4-OMe	91	Na, 1H_{2}O	225ºC
185	NHCOPh-	Me	OMe	NH_{2}	48	HCl	256ºC
	4-CO_{2}H

Ejemplo 186 Sal disódica de ácido 3-(4-carboxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

A 910 mg (2,49 mmoles) de 3-[4-(metoxicarbonil)benzoil]2-metil indolizin-1-il carboxilato de etilo en disolución en 20 ml de dioxano más 20 ml de etanol, se añaden 7,47 ml de sosa 1N y se calienta a reflujo durante 6 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 650 mg de un polvo amarillo que se pone en suspensión en 20 ml de metanol, a continuación se añaden 4,02 ml de sosa (2 eq.).

La disolución obtenida se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en acetona. El producto se filtra, se lava con acetona, a continuación con éter etílico y se seca. Se obtienen 700 mg de un polvo amarillo.

Rendimiento sal disódica dihidratada: 81%

Punto de Fusión > 400ºC

Ejemplos 187 a 191

Procediendo según el ejemplo 186, se sintetizan los compuestos descritos en la Tabla XII a continuación, mediante saponificación de la funciones ésteres contenidas en los sustituyentes R_{1} y R_{4} de los compuestos de fórmula I, en la que A representa un radical -CO-, con sosa 1N

TABLA XII

Ejemplo	R_{1}	R_{2}	R_{3}	R_{4}	Rendimiento	Sales	Punto de fusión
					(%)		(ºC)
187	OCH_{2}CO_{2}H	Me	H	CO_{2}H	90	2Na, 2H_{2}O	>400ºC
188	CO_{2}H	Me	OMe	CO_{2}H	96	2Na,155H_{2}O	323ºC
189	CO_{2}H	Me	CO_{2}H	NH_{2}	82	2Na, 1,9H_{2}O	336ºC
190	CO_{2}H	Me	CO_{2}H	NO_{2}	96	2Na, 2,5 H_{2}O,	321ºC
191	CO_{2}H	Me	CO_{2}H	OMe	66	2Na, 1,4H_{2}O	310ºC

Ejemplo 192 Clorhidrato de (4-{[3-(dibutilamino) propil]amino} 3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona

A 278,4 mg (2,25 mmoles) de terc-butilato de potasio en 5 ml de tetrahidrofurano, se añaden 700 mg (2,25 mmoles) de (4-amino 3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metilindolizin-3-il) metanona, compuesto descrito en el ejemplo 94 disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita 15 minutos a temperatura ambiente.

Se añaden a continuación 510,5 mg (2,48 mmoles) de cloruro de dibutilaminopropilo en 5 ml de tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante una noche.

El medio de reacción se enfría y se vierte sobre agua y a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/acetona (9/1) a continuación (1/1).

Se obtienen 700 mg de una resina anaranjada que se salifica en éter etílico mediante adición de un equivalente de ácido clorhídrico 1N en éter etílico.

Los cristales obtenidos se filtran, se lavan con éter etílico y se secan. Se obtiene un polvo anaranjado en forma de clorhidrato, 1,25 H_{2}O.

Rendimiento: 65%

Punto de Fusión: 51ºC

Ejemplo 193 Clorhidrato de [3-metoxi 4-(metilamino) fenil] (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 192, por alquilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metilindolizin-3-il) metanona con ioduro de metilo. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 45%

Punto de Fusión: 172ºC

Ejemplo 194 Diclorhidrato de (4-([3-(dibutilamino) propil] amino} 3-metoxifenil) (1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) metanona

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 192, por alquilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) metanona (compuesto del ejemplo 95) con cloruro de dibutilaminopropilo. Se obtiene un polvo anaranjado (diclorhidrato, 1,3 H_{2}O).

Rendimiento: 37%

Punto de Fusión: 158ºC

Ejemplo 195 2-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de etilo

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 192, por alquilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metilindolizin-3-il) metanona, compuesto del ejemplo 94, con bromoacetato de etilo. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 60,5%

Punto de Fusión: 125ºC

\newpage

Ejemplo 196 Ácido 2-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acético

A 1 g (2,52 mmoles) de 2-{2-metoxi-4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil]anilino} acetato de etilo, compuesto obtenido en el ejemplo 195, en disolución en 10 ml de etanol, se añaden 3,15 ml de sosa 1N y se agita a temperatura ambiente una noche. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca a continuación, se recoge con éter etílico, se filtra y se seca. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 48,5%

Punto de Fusión: 196ºC

Ejemplo 197 2-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de etilo

Este compuesto se ha obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo 192, por alquilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) metanona, compuesto del ejemplo 95, con bromoacetato de etilo. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 78%

Punto de Fusión: 132ºC

Ejemplo 198 Ácido 2-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acético

Obtenido según el mismo modo de operación que el compuesto del ejemplo 196 por saponificación de 2-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de etilo, compuesto del ejemplo 197 con sosa 1N. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 80%

Punto de Fusión: 206ºC

Ejemplo 199 Clorhidrato de 3-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} propanamida

A 2,5 g (8,06 mmoles) de (4-amino 3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona, compuesto del ejemplo 94, en 20 ml de diclorometano enfriado a 5ºC, se añaden 2,5 ml (17,7 mmoles) de trietilamina, a continuación 846 \mul (8,86 mmoles) de cloruro de 3-cloropropionilo en disolución en 10 ml de diclorometano y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se lava con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El residuo obtenido se disuelve en 40 ml de etanol y se añaden 1,7 g (13,2 mmoles) de dibutilamina y a continuación se calienta a reflujo durante 7 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (98:2). Se obtienen 2,6 g de producto que se salifica por adición de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Se obtiene un polvo amarillo (clorhidrato, 0,25 H_{2}O).

Rendimiento: 65%

Punto de Fusión: 82ºC

Ejemplo 200 Clorhidrato de 3-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] fenil} propanamida

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 199, por acilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) metanona con cloruro de 3-cloropropionilo, seguido de una aminación con dibutilamina. Se obtiene un polvo amarillo (clorhidrato, hemihidrato).

Rendimiento: 52%

Punto de Fusión: 190ºC

Ejemplo 201 N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} acetamida

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 199, por acilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona, compuesto del ejemplo 94,con cloruro de acetilo. El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (99:1). Se obtiene un polvo amarillo (0,3 H_{2}O)

Rendimiento: 73%

Punto de Fusión: 180ºC

Ejemplo 202 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenilcarbamato de etilo

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 199, por acilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona con cloroformiato de etilo. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con diclorometano. Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 41%

Punto de Fusión: 140ºC

Ejemplo 203 Clorhidrato de 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de etilo

A 89,1 mg (2,23 mmoles) de hidruro de sodio, al 60% en dispersión en aceite, en 10 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota 1 g (2,03 mmoles) de 3-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} propanamida, compuesto del ejemplo 199, en disolución en 10 ml de dimetilformamida, y a continuación se agita a temperatura ambiente 1 hora. Se añaden a continuación 247 \mul (2,23 mmoles) de bromoacetato de etilo y se agita a temperatura ambiente durante una noche.

El medio de reacción se vierte sobre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (97:3). Se obtienen 850 mg de un aceite que se disuelve en éter etílico y se salifica mediante adición de un equivalente de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Se obtienen cristales amarillos (clorhidrato, hidrato).

Rendimiento: 72%

Punto de Fusión: 67ºC

Ejemplo 204 Clorhidrato de ácido 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino}acético

A 340 mg (0,586 mmoles) de 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin 3-il) carbonil]anilino} acetato de etilo obtenido en el ejemplo 203, en disolución en 5 ml de etanol, se añaden 586 \mul de sosa 1N y se agita a temperatura ambiente una noche. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en agua y se lava con éter etílico, y se decanta. La fase acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (8:2). Se obtienen 230 mg de un aceite que se disuelve en acetato de etilo y se salifica mediante adición de un equivalente de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Se obtiene un polvo amarillo (clorhidrato, 0,6 H_{2}O).

Rendimiento: 71%

Punto de Fusión: 151ºC

Ejemplo 205 Clorhidrato de 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil-3-indolizinil) carbonil] anilino} acetato de etilo

Obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo 203, por alquilación de 3-(dibutilamino) N-{2-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] fenil} propanamida, compuesto del ejemplo 200, con bromoacetato de etilo. Se obtiene después de salificación con ácido clorhídrico 1N en éter etílico un polvo amarillo (clorhidrato).

Rendimiento: 55%

Punto de Fusión: 64ºC

Ejemplo 206 Clorhidrato de ácido 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino}acético

Obtenido según el mismo modo de operación que el compuesto del ejemplo 204 por saponificación de 2-{[3-(dibutilamino) propanoil] 2-metoxi 4-[(1-metoxi-2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de etilo, compuesto del ejemplo 205, con sosa 1N. Se obtiene después de salificación con ácido clorhídrico 1N en éter etílico un polvo amarillo.

Rendimiento: 75%

Punto de Fusión: 113ºC

Ejemplo 207 Clorhidrato de 2-(dibutilamino) N{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} 1-etanosulfonamida

A 1 g (3,22 mmoles) de (4-amino 3-metoxifenil) (1-metoxi -2-metil indolizin-3-il) metanona en 15 ml de diclorometano, se añaden 471,5 \mul (3,38 mmoles) de trietilamina y a continuación 346,9 \mul (3,22 mmoles) de cloruro de 2-cloroetilsulfonilo en disolución en 5 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se lava con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El residuo obtenido se disuelve en 10 ml de etanol. Se añaden 375 mg (2,9 mmoles) de dibutilamina y se calienta a reflujo durante 4 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (98:2). Se obtienen 1,18 g de producto que se salifica por adición de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Se obtiene un polvo amarillo (clorhidrato, hemihidrato).

Rendimiento: 69%

Punto de Fusión: 91ºC

Ejemplo 208 Clorhidrato 2-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] fenil} 1-etanosulfinamida

Este compuesto se obtiene según el mismo modo de operación que el del ejemplo 207, por sulfonilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) metanona con cloruro de 2-cloroetilsulfonilo, seguido de una aminación con dibutilamina. Se obtiene un polvo amarillo (clorhidrato, hemihidrato).

Rendimiento: 63%

Punto de Fusión: 111ºC

Ejemplo 209 N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} metanosulfonamida

Obtenido según el mismo modo de operación que el compuesto del ejemplo 207, por sulfonilación de (4-amino-3-metoxifenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona con cloruro de metanosulfonilo. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (7:3). Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 67%

Punto de Fusión: 165ºC

Ejemplo 210 3-{3-metoxi 4-[(metilsulfonil) amino] benzoil} 2-metil indolizin-1-il carboxilato de etilo

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 207, por sulfonilación de 3-(4-amino 3-metoxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxilato de etilo, compuesto del ejemplo 97,con cloruro de metanosulfonilo. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice que se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (8:2). Se obtiene un polvo amarillo.

Rendimiento: 57%

Punto de Fusión: 178ºC

Ejemplo 211 Sal de sodio del ácido 3-{3-metoxi 4-[(metilsulfonil) amino] benzoil} 2-metil indolizin-1-il carboxílico

A 290 mg (0,675 mmoles) de 3-{3-metoxi 4-(metilsulfonil)amino)benzoil] 2-metil indoliz-1-il carboxilato de etilo en 7 ml de dioxano más 7 ml de agua, se añade 1 ml de lejía de sosa y se calienta a reflujo durante 6 horas.

Se enfría, se vierte sobre agua y se neutraliza con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio, y a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

Se obtienen 220 mg de un polvo amarillo. El producto se salifica por adición de un equivalente de sosa 1N a una suspensión del producto en agua y agitación a temperatura ambiente hasta disolución.

La disolución obtenida se liofiliza a continuación. Se recoge un liofilizado amarillo (sal de Na, 1,85 H_{2}O)

Rendimiento: 81%

Espectrometría de masas (Modo ES+) MH^{+}=403,2

Ejemplo 212 Clorhidrato del ácido 2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acético

Etapa A

2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de bencilo

A 400 mg (0,755 mmoles) de 2-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil} 1-etanosulfonamida, compuesto del ejemplo 207, en disolución en 10 ml de dimetilformamida, se añaden 125 mg (0,906 mmoles) de carbonato de potasio y a continuación 142 \mul (0,906 mmoles) de bromoacetato de bencilo y se calienta a 60ºC durante 1 hora. El medio de reacción se vierte sobre agua y acetato de etilo.

La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (98:2). Se obtienen 440 mg de un aceite que se introduce directamente en la etapa siguiente. Rendimiento: 86%

Etapa B

A 430 mg (0,634 mmoles) de 2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin3-il) carbonil] anilino} acetato de bencilo en 5 ml de etanol, en presencia de 100 mg de Pd/C al 10%, se añaden 1,3 ml (12,7 mmoles) de ciclohexeno y se lleva a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se enfría. Se filtra el catalizador y se concentra a presión reducida el filtrado.

El producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice que se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol (9:1). Se obtienen 250 mg de un aceite que se disuelve en acetato de etilo y se salifica mediante adición de un equivalente de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. Se obtiene un polvo naranja (clorhidrato, dihidrato).

Rendimiento: 67%

Punto de Fusión: 85ºC

Ejemplo 213 Clorhidrato de 2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acetato de bencilo

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el ejemplo 212 etapa A por alquilación de 2-(dibutilamino) N-{2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) carbonil] fenil}-1-etanosulfonamida, con bromoacetato de bencilo.

Se obtiene después de salificación con ácido clorhídrico 1N en éter etílico un polvo amarillo (clorhidrato, hemihidrato).

Rendimiento: 55%

Punto de Fusión: 95ºC

Ejemplo 214 Clorhidrato del ácido 2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino} acético

Este compuesto se ha obtenido según el mismo modo de operación que el ejemplo 212 etapa B por hidrogenación de 2-{{[2-(dibutilamino) etil] sulfonil} 2-metoxi 4-[(1-metoxi 2-fenil indolizin-3-il) carbonil] anilino}acetato de bencilo compuesto del ejemplo 213, con ciclohexeno en presencia de Pd/C en etanol. Se obtiene después de salificación con ácido clorhídrico 1N en éter etílico un polvo amarillo (clorhidrato, 1,5H_{2}O).

Rendimiento: 75%

Punto de Fusión: 113ºC

Ejemplo 215 Estudio de la unión ^{125}I - b-FGF al Receptor purificado FGF R \alpha IIIc por análisis de centelleo por proximidad

Placas NBS (placa sólida blanca NBS, pocillo 96, CORNING 3600) se revisten con 100 \mul de gelatina al 0,1% por pocillo, 2 horas a 37ºC. Al término de la incubación, se elimina el revestimiento, se enjuagan y se secan bien las placas. Se distribuyen 100 \mul de tampón de Binding (Tampón Bis Tris 40 mM pH 7,0) en las placas.

Las diluciones de los compuestos de la invención se reparten en los pocillos a razón de 10 \mul / pocillo. Se distribuyen a continuación 10 \mul / pocillo de b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) y 10 \mul / pocillo de FGF R a III c (R&D Systems 658 FR). Se añaden después 10 \mul / pocillo de ^{125}I-bFGF (Dupont NEN NEX 268 - Actividad específica > 70 \muCi) y 50 \mul / pocillo de bolas SPA (AMERSHAM RPQN 00019). Se agita algunos segundos la placa y se incuba 60 minutos a 37ºC y al abrigo de la luz.

Al término de la incubación, la placa se lee en un contador de radioactividad MIBROBETA TRILUX (: WALLAC - PERKINELMER)

Los compuestos de la invención han mostrado una actividad específica comprendida entre 10^{-6} M y 10^{-9} M.

Ejemplo 216 Efectos de los compuestos de la fórmula I sobre la proliferación de HUVEC frente a 30 ng/ml de b-FGF ó 10 ng/ml de a-FGF

Revestir las placas de 24 pocillos (FALCON PRIMARIA) con 200 \mul de una disolución de fibronectina (50 \mug / ml preparada en PBS) / pocillo.

Sembrar a razón de 30000 células / ml / pocillo en un medio RPMI 1640 + 10% SVF + 1% Glutamina + mezcla Heparina-ECGF (HE).

Incubar a 37ºC, 5% CO_{2} el tiempo que las células se adhieren.

Disolver los productos y preparar disoluciones en el DMSO / medio de reacción que tiene una concentración final de 1 \muM final a 10^{-7} M.

Después de la adhesión de las células durante 6 horas a 37ºC en presencia de 5% CO_{2}, el medio se reemplaza por RPMI 1640 0,1% SVF + Glutamina +HE.

Para la derivatización, se utiliza como control negativo 0,1% SVF, como control positivo 0% SVF y como patrón 0,1% SVF + 30 ng/ml de b-FGF ó 10 ng/ml de a-FGF. Se incuba a continuación 24 horas a 37ºC en presencia de 5% CO_{2}.

El segundo día las células se enjuagan con 1 ml de PBS y 200 \mul de tripsina, a continuación se recuperan en isoton. Se procede a la numeración (n> 9 \mum)

En este ensayo de proliferación de células endoteliales inducida por el b-FGF o el a-FGF, los compuestos de la invención han demostrado una actividad específica comprendida entre 10^{-5} M y 10^{-9} M.

Ejemplo 217 Modelo de angiogénesis in-vitro

Preparar los geles distribuyendo en cada pocillo en un sistema ChamberSlide (Sistema de cultivo Biocoat Cellware revestido de colágeno de cola de rata, Tipo I, 8-pocillos: Becton Dickinson 354630) 160 \mul de matrigel diluido a 1/6 (Matrigel de factor de crecimiento reducido: Becton Dickinson 356230) en colágeno (Colágeno de cola de rata, tipo I: Becton Dickinson 354236). Dejar gelificar durante 1 hora a 37ºC.

Sembrar las células endoteliales venosas humanas (HUVEC ref:C-015-10C - cascade Biologics, INC) o arteriales de cerdo (PAEC) a 15.10^{3} células/pocillo en 400 \mul de medio EBM (Clonetics C3121) + 2% FBS + hEGF 10 \mug/ml para las HUVEC y DMEM + 3% SVF + Glutamina 2 mM + piruvato de sodio 1 mM + Ácidos Aminados No Esenciales 1% (GIBCO) para las PAEC.

Estimular con el b-FGF (TEBU/Peprotech) a 10 ng/ml o el a-FGF (TEBU/Peprotech) a 10 ng/ml en presencia o no de productos de la invención durante 24h a 37ºC en presencia de 5% CO_{2}.

Después de 24 horas, fijar las células y colorear la lámina al tricromo de Masson antes de la observación al microscopio con objetivo X4 y análisis de imagen (aplicación BIOCOM, Visiolab 2000).

Para el ensayo de angiogénesis in vitro inducido por el b-FGF o el a-FGF, los compuestos de la invención han mostrado una actividad específica comprendida entre 10^{-7} M y 10^{-11} M.

Ejemplo 218 Modelo de angiogénesis inflamatoria en el ratón

La angiogénesis se requiere para el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, los IBD, pero también el desarrollo de tumores sólidos. La formación de nuevos vasos permite no solamente la perfusión de los tejidos patológicos sino también el transporte de citocinas responsables del establecimiento del carácter crónico de la enfermedad.

El modelo descrito por Colville-Nash P y al (D. JPET., 1995, vol 274 nº 3, págs 1463-1472) permite estudiar los agentes farmacológicos susceptibles de modular la aparición de la angiogénesis.

Los animales, ratones blancos no consanguíneos de aproximadamente 25 g se anestesian con pentobarbital sódico (60 mg/kg; Sanofi Nutrición Salud animal) por vía intraperitoneal.

Se crea una bolsa de aire sobre la espalda del ratón por inyección subcutánea de 3 ml de aire.

Después de despertarse, los animales reciben un tratamiento en general por cebado y reciben una inyección de 0,5 ml de adyuvante de Freund (Sigma) con 0,1% de aceite de crotón (Sigma) en la bolsa.

Siete días después, los ratones se anestesian de nuevo y se colocan en una placa calentadora a 40ºC. Se inyecta un ml de carmín rojo (5% en 10% de gelatina - Aldrich Chemicals) en la vena de la cola. Los animales a continuación se ponen a 4ºC durante 2-3 horas.

Se toman las pieles a continuación y se ponen a secar durante 48 horas en una estufa a 56ºC. Los tejidos secos se pesan y se colocan en 1,8 ml de tampón digestivo (ditiotreitol 2 mM, Na_{2}HPO_{4} 20mM, EDTA 1 mM, papaína 12U/ml) durante 24 horas.

El colorante es entonces disuelto en 0,2 ml de NaOH 5M. Las pieles se centrifugan a 2000 g durante 10 min. Los sobrenadantes se filtran sobre membranas de acetato de celulosa de 0,2 \mum. Los filtrados se leen en un espectrofotómetro a 492 nm frente a una escala patrón de rojo carmín.

Se estudian dos parámetros: el peso seco del granuloma y la cantidad de colorante después de la digestión de los tejidos.

Los resultados se expresan en valores medios (\pm etm). Las diferencias entre los grupos se ensayan con un ANOVA seguido de un ensayo de Dunnet, en el que el grupo de referencia es el grupo "patrón disolvente".

Los compuestos de la invención son activos por vía oral a dosis de 0,1 a 100 mg/kg

Ejemplo 219 Modelo de angiogénesis MATRIGEL en el ratón

El modelo descrito por Passaniti et al. (Laboratory Investigation (1992) 67(4) p. 519-524) permite estudiar los agentes farmacológicos susceptibles de modular la aparición de la angiogénesis específicamente inducida por el bFGF. Al Matrigel (Beckton Dickinson) mantenido en forma líquida a 4ºC se añade FGF2 (Peprotecch) a razón de 300 ng/ml. Después de homogeneización, la mezcla (0,5 ml) se inyecta por vía subcutánea en la parte baja de la espalda de los ratones negros hembras (C57/B16) de aproximadamente 20 g anteriormente anestesiados con pentobarbital sódico (60 mg/kg; Sanofi Nutrición Salud animal) por vía intraperitoneal. Los animales se tratan por cebado. Después de 5 días, los ratones se anestesian de nuevo, y la piel de la parte baja de la espalda se toma, en este estadio, se evalúan las diferencias cualitativas de vascularización del granuloma (puntuadas) y se fotografían los granulomas. Se efectúa a continuación una medida del ADN en los granulomas para cuantificar la celularidad de éstos. Para esto, los granulomas aislados son digeridos por colagenasa (3 mg/ml) toda una noche a 37ºC. Después de centrifugación a 850 g durante 10 min, el sobrenadante se separa y el residuo se recoge en disolución en 1,2 ml de tampón PBS que contiene 1 mM CaCl_{2}, 1 mM MgCl_{2} y 5 mM de glucosa. La cantidad de DNA presente se mide con ayuda de un kit (Cyquant-GR®, sonda Molecular) siguiendo las instrucciones del fabricante.

Para los estudios histológicos, los granulomas se toman con el músculo y la piel, se fijan una noche en una disolución de formaldehído al 10% y se incluyen en parafina (Embedder Leica®). Los granulomas a continuación se cortan con ayuda de un microtomo (Leica) y se colorean con el colorante Tricromo de Mason. La neovascularización de los granulomas se evalúa entonces. Los niveles de vascularización están comprendidos entre un valor de 0 y 5.

Ejemplo 220 Modelo de angiogénesis tumoral en el ratón

Este modelo permite estudiar los agentes farmacológicos susceptibles de modular la aparición de la angiogénesis específicamente inducida por el desarrollo tumoral. Ratones C56/B16 de aproximadamente 20 g se anestesian con pentobarbital sódico (60 mg/kg; Sanofi Nutrición Salud animal) por vía intraperitoneal. Los tumores se establecen por inyección subcutánea en la espalda de células Lewis Lung de ratón a razón de 2 10^{5} células/ratón. Después de 5 días, los ratones se tratan todos los días por cebado. El tamaño de los tumores se mide 2 veces por semana durante 21 días y se calcula el volumen tumoral utilizando la fórmula: [\pi/6(\omega_{1} x \omega_{2} x \omega_{2})], donde \omega_{1} representa el diámetro más grande y \omega_{2} representa el diámetro más pequeño.

Claims

1. Compuestos de fórmula I,

18

en la que:

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-C(NH_{2}):NOH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

-: A representa un radical -CO-, -SO- o -SO_{2}-,

\bullet: -Alk-COOR7

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-AlK-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

\bullet: -O-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-HetN

en las que n, m, Alk, R_{5}, R_{6}, y R_{7}, tienen el significado anteriormente dado para R_{1} y

\bullet: HetN representa un heterociclo a 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno

o R_{3} y R_{4} forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 miembros, con la condición de que cuando R_{3} representa un radical alcoxi y R_{4} representa un radical -O-Alk-NR_{9}R_{10} o un radical hidroxi, R_{1} no representa un átomo de hidrógeno o un radical alcoxi,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la que

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: -NH-SO_{2}-Alk

\bullet: -NH-SO_{2}-Ph

\bullet: -NH-CO-Ph

\bullet: -N(Alk)-CO-Ph

\bullet: -NH-CO-NH-Ph

\bullet: -NH-CO-Alk

\bullet: -NH-CO_{2}-Alk

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-cAlk

\bullet: -O-Alk-COOR_{7}

\bullet: -O-Alk-O-R_{8}

\bullet: -O-Alk-OH

\bullet: -O-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -O-Alk-CN

\bullet: -O-(CH_{2})_{n}-Ph

\bullet: -O-Alk-CO-NR_{5}R_{6}

\bullet: -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

\bullet: -CO-NH-Alk

en las que

\bullet: n representa un número entero de 0 a 5,

\bullet: m representa un número entero de 1 a 5,

-: R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, por uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono

-: A representa un radical -CO-, -SO_{2}-,

\bullet: -Alk-COOR_{7}

\bullet: -NR_{5}R_{6}

\bullet: NH-Alk-COOR_{7}

\bullet: -NH-COO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-SO_{2}-Alk

\bullet: -N(R_{11})-Alk-NR_{5}R_{6}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10}

\bullet: -N(R_{11})-CO-Alk

\bullet: -N(R_{11})-CO-CF_{3}

\bullet: -NH-Alk-HetN

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que

-: R_{1} representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical -O-Alk-COOH en la que Alk representa un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, un radical de fórmula -O-AlkPh en la que Alk representa un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono y Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o por uno o varios radicales carboxi, un radical de fórmula -NH-CO-Ph, un radical de fórmula -NH-SO_{2}-Ph o radical de fórmula -NH-CO-NH-Ph,

-: R_{2} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

-: A representa un radical -CO-,

-: R_{3} y R_{4} diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:

-: (4-amino 3-metoxi fenil) (1-metoxi 2-metil indolizin-3-il) metanona

-: ácido 3-(4-amino 3-metoxi benzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: ácido 2-{[3-(4-amino 3-metoxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il] oxi} acético

-: (4-amino 3-metoxi fenil) {1-[(4-clorobencil) oxi] 2-metil-indolizin-3-il} metanona

-: (4-amino 3-metoxi fenil) {1-[(3-metoxibencil) oxi] 2-metil-indolizin-3-il} metanona

-: ácido 4-({[3-(4-amino 3-metoxi benzoil) 2-metil indolizin-1-il] oxi} metil) benzoico

-: ácido 3-(4-carboxibenzoil) 2-metil indolizin-1-il carboxílico

-: 3-[(1-metoxi -2-metil indolizin-3-il carbonil] benzoato de metilo

-: ácido 4-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoico

-: ácido 2-amino-5-[(1-metoxi-2-metil indolizin-3-il) carbonil] benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-[(3-metoxibenzoil)amino]-2-metil indolizin-3-il} carbonil) benzoico

-: ácido 2-amino-5-({1-{[(3-metoxifenil) sulfonil] amino}-2-metil indolizin-3-il} carbonil) benzoico

opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque

A): se condensa un derivado de indolizina de fórmula II,

19

: en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado dado para la fórmula I pero R_{2} no representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo,

: con un derivado de fórmula III,

20

: en la que X representa un átomo de halógeno y R_{3} o R_{4} iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical nitro, un radical trifluoroacetamido, o un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, para obtener los compuestos de fórmula Ia, Id o Ik,

21

210

y a continuación,

a): se someten los compuestos de fórmula Ia a una reducción para obtener los compuestos de fórmula Ib,

22

: en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical amino, los cuales a continuación compuestos de fórmula Ib

\bullet: se someten a la acción de un halogenuro de alquilo para obtener los compuestos de la fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NR_{5}R_{6} (en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) un radical -NH-Alk-NR_{5}R_{6} o un radical -NH-Alk-COOR_{7} (en el que R_{7} no representa un átomo de hidrógeno) a partir del cual, mediante una saponificación posterior se obtienen los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-Alk-COOR_{7} en la que R_{7} representa un átomo de hidrógeno,

o

\bullet: se someten a una acilación para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-CO-Alk, o un radical -NH-CO-Alk-NR_{9}R_{10}, que a continuación se someten a una alquilación para obtener un radical -N(R_{11})-CO-Alk o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} en el que R_{12} no representa un átomo de hidrógeno, estos últimos compuestos a continuación se somete opcionalmente a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -N(R_{11})-CO-Alk o un radical -N(R_{11})-CO-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH,

o

\bullet: se someten a una sulfonilación, para obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -NH-SO_{2}-Alk o un radical -NH-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10}, los cuales a continuación se someten a una alquilación para obtener un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk o un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk-NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOR_{12} en el que R_{12} no representa un átomo de hidrógeno, estos últimos compuestos se someten a continuación opcionalmente a una saponificación pata obtener los compuestos de fórmula I para los que R_{4} y/o R_{3} representan un radical -N(R_{11})-SO_{2}-Alk o un radical -N(R_{11})- SO_{2}-Alk -NR_{9}R_{10} donde R_{11} representa un radical -Alk-COOH

b): se someten los compuestos de fórmula Id en la que R_{3} y/o R_{4} representan un radical alcoxicarbonilo a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{3} y/o R_{4} representa un radical carboxi, o

c): se someten cuando R_{1} representa un radical benciloxi los compuestos de fórmula Ia a la acción del ácido trifluoroacético o los compuestos de fórmula Id a una hidrogenación, para obtener los compuestos de fórmula If,

23

en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente,

y a continuación que se somete los compuestos de fórmula If a una O-alquilación para obtener los compuestos de fórmula Ig,

24

: en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente, y R_{1} representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -O-(CH_{2})_{n}-cAlk, un radical -O-Alk-COOR_{7}, un radical -O-Alk-NR_{5}R_{6} un radical -O-(CR_{2})_{n}-Ph un radical -O-Alk-O-R_{8}, - que cuando R_{8} representa un radical -COCH_{3} puede dar por saponificación posterior un radical -O-Alk-OH - o un radical -O-Alk-CN que por tratamiento con hidroxilamina conduce a un radical -O-Alk-C(NH_{2})=NOH, o

d): se someten cuando R_{1} representa un radical alcoxicarbonilo los compuestos de fórmula Ia a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula Ih,

25

: en la que R_{3} y/o R_{4} tienen el significado dado anteriormente, los cuales a continuación se someten a la acción de un derivado de amina para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-Alk o a la acción de un derivado de aminoácido para obtener los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa un radical -CO-NH-(CH_{2})_{m}-COOR_{7}

o

e): se someten cuando R_{1} representa un radical -NH-CO_{2}tButilo los compuestos de fórmula Ia o Id

26

o

f): se someten cuando R_{1} representa un radical -NH-CO_{2}tButilo los compuestos de fórmula Ik

27

28

29

o

B): cuando R_{1} representa un grupo electro-atrayente, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo y A representa un radical -CO-, se hace reaccionar la piridina con una bromoacetofenona de fórmula IV,

30

: para obtener los compuestos de fórmula V,

31

: los cuales a continuación se someten a una cicloadición 1,3-dipolar con acrilato de etilo o un derivado halogenado de crotonato de etilo en presencia de un oxidante para obtener los compuestos de fórmula la en la que R_{1} representa un radical etoxicarbonilo y R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo.

6. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 opcionalmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados,

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, útil en el tratamiento de las enfermedades que necesitan una modulación de los b-FGF.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, útil en el tratamiento de los carcinomas que tiene un grado de vascularización importante tales como el carcinoma de pulmón, pecho, próstata y esófago, cánceres que inducen metástasis tales como el cáncer de colon y el cáncer de estómago, melanomas, gliomas, linfomas y leucemias.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculaires tales como la aterosclerosis, restenosis post-angioplastia, enfermedades asociadas a complicaciones que aparecen después de la colocación de prótesis endovasculares y/o puentes aorto-coronarios u otros injertos vasculares de la hipertrofia cardiaca o complicaciones vasculares de la diabetes como las retinopatías diabéticas.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las IBD.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, útil en el tratamiento de las acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) y TD (displasia tanatofórica).

12. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de las enfermedades que necesitan una modulación de los b-FGF.