ES2245311T3 - Formulacion farmaceutica que contiene diamorfina y vitamina e, y su utilizacion para el tratamiento de la adiccion a las opiatas. - Google Patents
Formulacion farmaceutica que contiene diamorfina y vitamina e, y su utilizacion para el tratamiento de la adiccion a las opiatas.Info
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Abstract
Dispositivo farmacéutico para la entrega continua y controlada de por lo menos una sustancia activa para la aplicación sobre la piel no lesionada, sobre la mucosa de la boca, la lengua, la nariz o del recto, sobre el epitelio bronquial o alveolar, o por vía parenteral mediando intercalación de un proceso de resorción, caracterizado porque la sustancia activa: a) es diamorfina, que se presenta como la base de diamorfina, en forma de una sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible escogida entre el conjunto que consiste en las sales hidrocloruro, sulfato, hidrógeno-sulfato, hidrobromuro, yoduro, lactato, acetato, formiato, propionato, oleato, fosfato, hidrógeno-fosfato, citrato, ascorbato y tartrato de diamorfina, o en forma de un compuesto de inclusión, y b) está contenida en un disolvente aprótico farmacéuticamente compatible y/o en un disolvente farmacéuticamente compatible con una pequeña actividad proteolítica, constando el disolvente, por lo menos en un 5 % en peso, de vitamina E y/o derivados de vitamina E.
Description
Formulación farmacéutica que contiene diamorfina
y vitamina E, y su utilización para el tratamiento de la adicción a
las opiatas.
El presente invento se refiere a formulaciones
farmacéuticas destinadas a su utilización en un procedimiento para
el tratamiento de la adicción a las opiatas o bien de la
dependencia de las opiatas, en particular la dependencia de la
heroína. La sustancia activa que se utiliza en este caso es
preferiblemente diamorfina (heroína,
diacetil-morfina) y/o una de sus sales por adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las opiatas son sustancias activas de la
adormidera (Papaver somniferum). Entre los representantes
más importantes se cuentan opio, morfina, codeína y heroína.
También son sustancias constituyentes del opio en bruto narcotina,
papaverina, narceína, tebaína, laudanosina, xantalina y noscapina.
Sin embargo, son solamente los alcaloides del grupo de la morfina,
de los que procede un efecto narcotizante y analgésico.
En el caso de un uso frecuente de opiatas, en
particular en el de alcaloides del grupo de la morfina, tales como
heroína, se llega a una habituación psíquica (p.ej. una huida de la
realidad de la vida diaria), a la que se une una habituación
corporal. En el caso de escatimarse las opiatas consumidas, se
presentan unos típicos fenómenos de abstinencia, en particular unos
fuertes dolores de abstinencia. La dependencia de las opiatas o
bien la adicción a las opiatas no se puede atribuir, por
consiguiente, a la euforización o bien a la modificación de la
percepción, que es deseada por el consumidor en el estadio inicial
de la adicción, sino en particular a la evitación de los dolores
masivos provocados por la abstinencia, que aparecen en el caso de
un abastecimiento insuficiente de opiatas. La renovada aportación
de opiatas conduce entonces ciertamente durante breve tiempo a la
extinción de los dolores provocados por la abstinencia, pero en el
caso de una utilización permanente de opiatas aparecen, junto a una
degradación corporal (aspecto pálido, erupciones de sudor en la
mínima ocasión, trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas,
ataques de angina de pecho, trastornos de la esfera sexual con
dismenorrea y amenorrea, disminución de la potencia, daños para las
glándulas germinativas, etc.), también trastornos psíquicos
(irritabilidad, desazón, depresión, etc.) y actos intelectuales
fallidos (trastornos de la memoria, pérdida de la fuerza de
concentración, obsesiones psicóticas, etc.). Esto conduce a los
adictos a un aislamiento desde el círculo anterior de amigos, a
largo plazo a una regresión social y, no en último término, a la
criminalidad.
Para el tratamiento de personas dependientes de
la heroína se emplea desde hace algún tiempo la metadona, que es un
analgésico opioide totalmente sintético. Sin embargo, ésta es
inferior a la heroína en la terapia, incluso en el caso de una
aplicación por vía intravenosa, como lo ha mostrado el experimento,
que se está realizando y evaluando científicamente desde 1994 en
Suiza, para la administración de heroína controlada estatalmente.
En éste, a 969 adictos a la heroína seleccionados, cuya historia
clínica ya presentaba varios intentos de terapia sin éxito, y que
tenían graves problemas de salud, resultantes primaria o
secundariamente de la adicción a la heroína, se les entregó heroína
de una manera controlada para la aplicación por vía intravenosa o
la recepción a través de los pulmones por medio de cigarrillos. La
dosis administrada, después de un aumento inicial (debido a las
concentraciones iniciales deliberadamente muy pequeñas), se podía
mantener constante a partir del 6º mes, y en parte se podía
disminuir también ligeramente. Se consiguen unos mejoramientos
manifiestos en el estado de salud de los adictos a la heroína
mediante una administración de heroína controlada estatalmente.
También se observa en este caso un retroceso significativo de la
criminalidad para mejorar el poder adquisitivo por parte de los
adictos a la heroína. Así, el provecho económico total debido al
descenso de la criminalidad para mejorar el poder adquisitivo fue
en Suiza de 96 francos por persona y día.
La administración de heroína por vía intravenosa
tiene como consecuencia, no obstante, unas fuertes oscilaciones de
los niveles en plasma. Así, la concentración de heroína en el
plasma sanguíneo, poco después de una inyección, sobrepasa
grandemente el valor mínimamente necesario para reprimir el fenómeno
de abstinencia, y alcanza el intervalo tóxico con graves efectos
secundarios y un estado confusional. Por medio de una
biotransformación, el nivel en plasma disminuye ya después de unas
pocas horas de nuevo hasta una concentración situada por debajo del
umbral de acción, y se llega a los indeseados fenómenos de
abstinencia.
Tampoco se pudo aplicar con éxito todavía la
utilización de buprenorfina para el tratamiento de una dependencia
de la heroína. Esto se puede atribuir al hecho de que la
buprenorfina es muy cara, y de que, como agonista parcial de las
opiatas, puede plantear grandes problemas en el caso de posibles
dosificaciones en exceso, puesto que p.ej. las depresiones
respiratorias provocadas no se pueden someter a terapia mediante la
administración de un antagonista que se ha de emplear normalmente.
Además, también en el caso de un empleo prolongado de buprenorfina,
por lo demás de una manera análoga a la terapia a largo plazo con
metadona, se mostró una tendencia pronunciada a la dependencia.
Se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos
para el tratamiento de dependencias y/o para la represión de la
adicción, pero éstos han conducido hasta ahora, solamente en el
caso de la dependencia de la nicotina, a unos productos
comercialmente obtenibles y a ciertos éxitos de la terapia. Sobre
todo en el caso de la dependencia de las opiatas y del uso abusivo
de las opiatas, en particular del uso abusivo de la heroína, no se
han cumplido las esperanzas puestas en la lobelina o metadona.
El documento de solicitud de patente
internacional WO-97 34587 A divulga sistemas
terapéuticos transdérmicos (TTS, de Transdermale Therapeutische
Systeme) que contienen heroína, como analgésicos, los cuales actúan
solamente cuando se ha eliminado la epidermis.
En el documento de solicitud de patente alemana
DE-196 42 043 A se mencionan TTS que contienen
buprenorfina o codeína para el tratamiento de la drogodependencia.
Un TTS contiene entre 5 y 20% de una sustancia activa sobre la base
de la matriz, que puede ser un pegamento adhesivo por presión,
basado en un poliacrilato, y de 5 a 15% de una solución oleosa de
vitamina E.
En el documento WO-92 13540 A se
describe una pomada, que contiene uno o varios derivados de morfina.
Esta pomada actúa como un analgésico.
El documento de solicitud de patente europea
EP-A-0.672.416 divulga una
composición farmacéutica estable, cuyo componente esencial es la
presencia de un soporte o vehículo fusible, hidrófobo (en inglés
"hydrophobic, fusible carrier"), es decir una sustancia de
soporte hidrófoba y fusible, en la que se ha incorporado diamorfina
o una de sus sales. Por tal concepto se ha de entender una cera o
un aceite de procedencia natural o sintética, que posee un punto de
fusión situado en el intervalo entre 35 y 150ºC. Esta composición se
puede emplear para el tratamiento de drogadictos.
En el documento de publicación de solicitud de
patente alemana DE-196 42 043 A1 se ha propuesto
además la utilización de acetilmetadol, naltrexona, codeína,
dihidrocodeína, así como de morfina, para el tratamiento de la
drogodependencia o de la drogadicción. Puesto que, salvo la
buprenorfina, ninguna de las sustancias activas citadas en último
lugar supera a la actividad analgésica de heroína, deberían ponerse
también límites a estas sustancias en el caso del tratamiento de
dependientes gravísimos de la heroína.
A pesar de que parece evidente escoger la
sustancia activa diamorfina como la sustancia activa, con la que se
podría realizar una terapia deshabituadora de la dependencia de la
heroína, sorprendentemente no se conocen todavía sistemas
terapéuticos transdérmicos para la liberación continua y controlada
de diamorfina, destinada al tratamiento de los síntomas de
abstinencia en el caso de una dependencia gravísima causada por una
adicción a la heroína. Esto puede deberse a que la sustancia activa
diamorfina se hidroliza de manera relativamente fácil y, por lo
tanto, no se ha conseguido hasta ahora la producción de una
formulación farmacéutica, que tenga que entregar esta sustancia
activa durante un prolongado período de tiempo, y que no deba estar
sometida a descomposiciones algunas durante el período de tiempo del
almacenamiento precedente.
Sin embargo, precisamente una forma de aplicación
de este tipo es ventajosa para niveles constantes en plasma, puesto
que a lo largo del camino a través de la piel, y mediante una
elección apropiada del tamaño de la superficie de permeación, se
consigue de manera controlada un corredor de concentraciones
convenientes terapéuticamente. Unos niveles constantes en plasma sin
máximos, que son responsables de efectos secundarios (colaterales) y
el abastecimiento insuficiente, que está vinculado con graves
fenómenos de abstinencia, son no obstante la premisa de una terapia
satisfactoria desde el aspecto de la resocialización, tal como lo ha
mostrado expresivamente un ensayo en el campo, de gran envergadura y
evaluado científicamente, que se está realizando desde 1994 en Suiza
para la administración controlada estatalmente de heroína (I. Weber,
"Verschreibung von Heroin für Drogenabhängige (Prescripción de
heroína para drogodependientes)", Deutsche Apotheker Zeitung
(Revista Farmacéutica Alemana), 138, 57,
1998).
1998).
Es misión del presente invento poner a
disposición un dispositivo y un procedimiento para el tratamiento de
los mencionados síntomas, que aparecen en el marco de la abstinencia
abrupta de opiatas en el caso de un adicto, en particular para el
caso especial de la adicción a la heroína. El drogodependiente (=
adicto = paciente) debe de ser desintoxicado mediando evitación o
bien reducción de los síntomas de abstinencia de la aportación
descontrolada de opiatas, y finalmente ser liberado de una ingestión
regular de opiatas.
Una misión adicional consiste en construir el
dispositivo de tal manera que la sustancia activa, que está
contenida en él, pueda ser entregada a lo largo de un período de
tiempo prolongado, y en garantizar que la sustancia activa no se
descomponga durante el almacenamiento del dispositivo, ni pierda su
actividad de otra manera.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante un dispositivo, que está capacitado para la entrega
continua y controlada de una sustancia activa, que es
preferiblemente la base de diamorfina o una sal por adición de ácido
de diamorfina. El dispositivo es apropiado para una aplicación
sobre la piel o la mucosa, así como para una aplicación por vía
parenteral mediando intercalación de un proceso de resorción. Un
dispositivo preferido es un sistema terapéutico transdérmico (TTS).
La estructura de un sistema terapéutico transdérmico de este tipo
es conocida para un experto en la especialidad. Características
especiales de un TTS son por lo menos una capa que contiene
sustancias activas, así como un agente para la fijación del TTS
sobre la piel, por regla general una capa de pegamento adhesivo por
contacto. No obstante, el dispositivo puede ser también una forma
de administración aplicable por vía oral, p.ej. una tableta, una
cápsula, o una oblea.
Una forma especial de realización del dispositivo
está caracterizada porque la sustancia activa, p.ej. diamorfina y/o
una sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible de
diamorfina, está contenida en un disolvente aprótico
farmacéuticamente compatible y/o en un disolvente farmacéuticamente
compatible con una pequeña actividad proteolítica, constando este
disolvente por lo menos en un 5% de vitamina E y/o de derivados de
vitamina E. Dentro de tales disolventes apróticos farmacéuticamente
compatibles, o bien disolventes con una pequeña actividad
proteolítica, se cuentan en particular
N-metil-pirrolidona,
R-(+)-limoneno, nicotinato de bencilo, ácido oleico,
dimetil-isosorbida, un aceite de fruta cítrica
(Oleum citri) y Tween 80.
Se ha mostrado que tales combinaciones de
vitamina E con otro disolvente aprótico farmacéuticamente
compatible, o bien con un disolvente que tiene una pequeña
actividad proteolítica, muestran un efecto estabilizador
sorprendentemente positivo sobre la velocidad de degradación por
hidrólisis de la diacetil-morfina. Los resultados
de estas investigaciones se pueden tomar de la Tabla 1. Este efecto
es importante en particular para la estabilidad a largo plazo del
dispositivo.
| Disolvente | Solubilidad en la saturación | Contenido de diamorfina | Contenido de diamorfina |
| (en mg/ml) | (en %; t = 0,5 h) | (en %; t = 24 h) | |
| N-metil-pirrolidona | 32,2 | 97,8 | 87,8 |
| R-(+)-limoneno | 25,1 | 96,7 | 87,7 |
| Nicotinato de bencilo | 23,2 | 97,8 | 86,5 |
| Ácido oleico | 22,6 | 97,4 | 90,3 |
| Dimetil-isosorbida | 12,8 | 98,5 | 93,5 |
| Aceite de fruta cítrica | 10,3 | 93,5 | 80,5 |
| Tween 80 | 5,81 | 99 | 93,4 |
| Vitamina E | 1,62 | 100 | 100 |
| N-metil-pirrolidona/ | 24,8 | 99,8 | 99,7 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| R-(+)-limoneno/ | 19,0 | 99,7 | 99,6 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| Nicotinato de bencilo/ | 17,7 | 99,2 | 99,0 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| Ácido oleico/ | 17,2 | 99,6 | 99,6 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| Dimetil-isosorbida/ | 9,82 | 100 | 99,8 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| Aceite de fruta cítrica/ | 8,00 | 99,1 | 98,9 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| Tween 80/ | 4,45 | 100 | 100 |
| Vitamina E 1 : 1 | |||
| * \begin{minipage}[t]{150mm} como productos de degradación se cuantificaron morfina y monoacetil-morfina (en tantos por ciento de superficie).\end{minipage} |
Es ventajoso además utilizar, eventualmente
durante el proceso de producción del dispositivo, un disolvente
aprótico farmacéuticamente compatible de este tipo y/o un
disolvente farmacéuticamente compatible con una pequeña actividad
proteolítica, como disolvente o sustancia de soporte o vehículo para
la sustancia activa.
En una forma de administración por vía oral, se
utilizan como disolventes apróticos, o bien como disolventes que
tienen una pequeña actividad proteolítica, preferiblemente los que
tienen un punto de fusión situado por debajo de 35ºC.
En otra forma de realización preferida del
dispositivo, la sustancia activa, en particular
diacetil-morfina, se presenta en una pureza
farmacéutica. Por tal concepto se ha de entender que se alcanza un
grado de pureza de 99% en relación con la cantidad total de la
sustancia activa. La proporción total de sustancias ajenas no
identificables está situada por debajo de 1%, de manera
especialmente preferida por debajo de 0,1%, referida a la sustancia
activa.
Otra ventaja adicional del dispositivo conforme
al invento es la fácil aplicabilidad, que hace posible una
auto-administración (del inglés
"self-administering"). Esto es muy ventajoso
para la terapia no sólo para los pacientes, sino también en lo que
se refiere a una carga de tiempo, que aparece por lo demás para los
médicos o bien para el personal cuidador.
En el caso del tratamiento de la adicción a las
opiatas, en una primera fase se aporta al adicto (es decir, al
paciente) la sustancia activa de una manera continua y controlada,
administrándose primeramente una dosis adaptada al consumo diario de
este paciente. De esta manera se consigue en primer lugar una
aportación controlada de la opiata, que reemplaza a la aportación
abusiva e incontrolada de la opiata.
En la segunda fase se reduce entonces suavemente
la cantidad de la sustancia activa que se aporta de manera continua
y controlada al paciente. De esta manera se consigue un descenso
lento y controlado del nivel de morfina en la sangre del paciente
(lo que se denomina terapia deshabituadora). Al final de esta
segunda fase, que se puede subdividir eventualmente en varias, es
decir por lo menos dos, etapas, en un caso óptimo se puede
prescindir totalmente de una aportación adicional de la sustancia
activa.
Los fenómenos de abstinencia provocados en el
caso de una abstinencia incontrolada por una aportación disminuida o
terminada abruptamente de opiatas, por lo tanto en particular los
fenómenos corporales y psíquicos de abstinencia (p.ej. los dolores
provocados por la abstinencia) se evitan o bien disminuyen de esta
manera. Asimismo, se reduce la intensidad de los fenómenos que
aparecen en el caso de una aplicación permanente abusiva de opiatas,
a saber la degradación corporal, las trastornos psíquicos y los
actos intelectuales fallidos.
Un aspecto importante de la solución al problema
es, por consiguiente, también una administración conveniente de la
sustancia activa, en particular de diamorfina, que hace posible una
concentración constante en plasma de la sustancia activa o bien del
metabolito principal morfina dentro de un corredor terapéuticamente
conveniente de concentraciones a lo largo de un período de tiempo
definido.
Las morfinas se diferencian con respecto de la
mayoría de los alcaloides por su estructura molecular más
complicada. Así, se puede considerar a las morfinas propiamente
dichas como derivados de la isoquinolina, por otra parte se puede
considerar al esqueleto de fenantreno como el sistema anular
original propiamente dicho de los alcaloides del grupo de la
morfina. Mediante variación de la estructura fundamental de la
morfina [(-)-morfina = C_{18}H_{21}NO_{3}], es
decir mediante una derivatización deliberada en determinados sitios
de la molécula, se pueden resaltar en cada caso las diferentes
características de acción. En el caso de una administración
permanente de opiatas, después de un período de tiempo muy corto se
presenta un efecto de habituación, de tal manera que -a fin de
seguir consiguiendo un efecto- se tiene que aumentar la dosis.
También la diamorfina se deriva, como un opioide
semisintético, de la morfina; ella se cuenta, por lo tanto, asimismo
dentro del grupo de las opiatas. Se prepara mediante una acetilación
doble de los grupos hidroxi fenólicos y alcohólicos de la morfina.
Las sustancias con grupos acetilo son muy susceptibles a la
hidrólisis. La diamorfina es degradada, por lo tanto, también por la
vía de la biotransformación, pasando por
monoacetil-morfina, para dar de nuevo morfina; la
morfina es, por consiguiente, como un metabolito principal, la forma
eficaz propiamente dicha de la diamorfina. La degradación por
hidrólisis de diamorfina para dar morfina tiene lugar incluso en el
seno de disolventes apróticos, si bien no de una manera tan
espectacular que como en el seno de disolventes próticos.
La diamorfina (heroína,
diacetil-morfina) pertenece, por lo tanto, tal como
p.ej. también la hidromorfona y la buprenorfina, al grupo de los
derivados de morfina preparados de manera parcialmente sintética.
Ella posee el carácter fundamental de acción de las opiatas, al que
pertenece en primer lugar la amortiguación de reacciones reflectoras
del organismo frente a influencias perturbadoras. Por consiguiente,
esta clase de sustancias actúa de manera fuertemente analgésica,
aliviando la irritación bronquial, así como de manera ansiolítica y
antiemética. No obstante, las morfinas simultáneamente también
actúan estriñendo y saciando el hambre.
Las siguientes definiciones sirven para la mejor
comprensión del invento.
Dentro de los pacientes se cuentan personas, que
padecen de una adicción a opiatas y que, por consiguiente, son
dependientes de una aportación regular, esencialmente incontrolada,
de opiatas. Los conceptos de "adicción", "dependencia" y
"uso abusivo", etc., se han de considerar en el sentido de la
presente memoria descriptiva como sinónimos, si bien en los círculos
especializados estos conceptos se definen ocasionalmente de
diferente manera. El tipo de uso abusivo de drogas, que debe de ser
tratado por el presente invento, es no obstante la drogodependencia
del tipo de opiatas. El individuo dependiente de opiatas (p.ej. uno
dependiente de la heroína) se convierte en un paciente en el momento
en el que decide someterse a una terapia de desintoxicación.
En el caso de las opiatas implicados que provocan
una adicción, se trata de los que hacen dependientes en el caso de
una ingestión permanente abusiva, por lo tanto los alcaloides del
grupo de la morfina, tales como heroína, morfina, opio o cocaína,
pero también combinaciones de estas sustancias unas con otras o con
otros agentes estupefacientes o bien venenos narcóticos (tales como
alcohol, nicotina, anfetaminas, canabis, barbituratos, etc.).
En el caso de los pacientes, que se quisieran
someter a una desintoxicación, al producirse una interrupción
abrupta de la aportación de opiatas se presentan fenómenos de
abstinencia, y ciertamente tanto corporales como también psíquicos.
Entre ellos se cuentan: un deseo especial hacia la opiata, designado
como ansia (en inglés "craving"), una depresión y humores
depresivos, irritabilidad, falta de impulso, falta de motivación,
falta de apetito y hábitos alterados de comer, náuseas, temblores,
nerviosismo, alteraciones psicomotrices y comportamiento irregular
de sueño.
El dispositivo para la entrega controlada y
continua está caracterizado por un cierto contenido de una sustancia
activa. En el caso de la sustancia activa se trata de derivados de
la isoquinolina y/o de derivados del fenantreno. Por estos nombres
se entienden, entre otros, alcaloides del grupo de la morfina, por
lo tanto los derivados de la (-)-morfina y/o las
sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles de los
derivados de morfina. La sustancia activa preferida es la
diamorfina, que se presenta en forma de la base de diamorfina y/o en
forma de una sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible
de diamorfina. La sustancia activa puede ser también, sin embargo,
la combinación de por lo menos un derivado de la
(-)-morfina con una (-)-morfina no
derivatizada, es decir inalterada químicamente. La sustancia activa
puede presentarse finalmente también en forma de un compuesto de
inclusión, p.ej. en ciclodextrinas, y/o adsorbida a resinas
intercambiadoras de iones.
Dentro de las sales por adición de ácidos
farmacéuticamente compatibles de la sustancia activa se cuentan las
sales, que se forman en el caso de una reacción de los centros de
carácter básico del alcaloide del grupo de la morfina con
correspondientes ácidos. Dentro de los ácidos apropiados se cuentan
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido
láctico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido
oleico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido
tartárico. Como sales por adición de ácidos farmacéuticamente
compatibles se forman en tales casos hidrocloruros, sulfatos e
hidrógeno-sulfatos, hidrobromuros, yoduros,
lactatos, acetatos, formiatos, propionatos, oleatos, fosfatos e
hidrógeno-fosfatos, citratos, ascorbatos y
tartratos. Preferidas sales por adición de ácidos farmacéuticamente
compatibles de diamorfina son hidrocloruro de diamorfina,
hidrógeno-sulfato de diamorfina, tartrato de
diamorfina, citrato de diamorfina, acetato de diamorfina, lactato
de diamorfina e hidrobromuro de diamorfina.
El dispositivo puede poseer la forma de una
solución, de una suspensión, de una emulsión, de una espuma, de un
implante, de una pomada, de una pasta, de un supositorio, de una
tableta, de un polvo, de una gragea, de una formulación de
proyección o de un aerosol. La forma preferida del dispositivo es un
sistema terapéutico transdérmico.
La aplicación del dispositivo se efectúa sobre la
piel o la mucosa del paciente. Esto quiere decir que los modos de
aplicación son las vías transdérmica, mucosal, bucal, lingual,
sublingual, enteral (= peroral), intestinal, nasal, rectal y por
inhalación. Si el dispositivo es una solución o un implante, se
puede efectuar también una aplicación por vía parenteral en el
interior del cuerpo del paciente. No obstante, este modo de
aplicación se efectúa exclusivamente mediando intercalación de un
proceso de resorción, por lo tanto por vía intracutánea, subcutánea,
intramuscular o intraperitoneal.
El dispositivo está capacitado, además, para
liberar la sustancia activa de una manera controlada y continua. Por
este concepto se ha entender que la sustancia activa es entregada
durante un prolongado período de tiempo al sitio de aplicación. Como
sitio de aplicación entran en cuestión la piel no lesionada, las
mucosas de la boca, de la lengua, de la nariz, del estómago, del
intestino y del recto, así como el epitelio bronquial y alveolar. En
el caso de la aplicación por vía parenteral mediando intercalación
de un proceso de resorción, los sitios apropiados de aplicación son
la piel, la capa subcutánea, los músculos y la cavidad abdominal. En
cualquier caso, la liberación de la sustancia activa se efectúa de
una manera controlada, por lo tanto de una manera retardada en el
tiempo.
Por tal período de tiempo prolongado se ha de
entender un período de tiempo de por lo menos varias horas. Entran
en cuestión unos períodos de tiempo de por lo menos aproximadamente
6, 12 ó 16 horas. No obstante, se prefieren unos períodos de tiempo
de aproximadamente 24, 48 ó 72 horas. En el caso de un implante, el
período de tiempo prolongado se puede extender también a por lo
menos aproximadamente 3 hasta 7 días, prefiriéndose, sin embargo,
por lo menos de aproximadamente 14 días a aproximadamente 3 meses.
En el caso de que el dispositivo sea un sistema terapéutico
transdérmico, son períodos de tiempo preferidos los de
aproximadamente 16, 24, 48 ó 72 horas.
Dentro de los disolventes apróticos,
farmacéuticamente compatibles, y/o de los disolventes
farmacéuticamente compatibles con una pequeña actividad
proteolítica, utilizados preferiblemente como disolventes, soportes
o vehículos para la sustancia activa durante la producción del
dispositivo, se cuentan
N-metil-pirrolidona, el éster
bencílico de ácido nicotínico, R-(+)-limoneno, un
aceite de fruta cítrica (oleum citri), ácido oleico, ácido
undecenoico, dimetil-isosorbida, monolaurato de
polioxietilen-sorbitán, monooleato de
polioxietilen-sorbitán, monopalmitato de
polioxietilen-sorbitán, monoestearato de
polioxietilen-sorbitán, trioleato de
polioxietilen-sorbitán, triestearato de
polioxietilen-sorbitán (que también están contenidos
en los productos conocidos por los nombres comerciales Tween 20, 40,
60,80 u 85) y sus combinaciones.
Como un disolvente, soporte o vehículo
especialmente preferido para la sustancia activa entran en cuestión
vitamina E, por lo tanto
(+)-\alpha-tocoferol,
DL-\alpha-tocoferol y derivados de
vitamina E, tales como acetato de vitamina E y succinato de
vitamina E.
El tratamiento de la adicción a las opiatas,
dentro de cuyo marco se utiliza el dispositivo, se puede subdividir
en dos estadios. La duración del procedimiento depende de la
gravedad de la adicción a las opiatas. Es evidente que un
"abastecimiento durante las 24 horas del día" con la sustancia
activa es especialmente ventajoso, puesto que a veces ya después de
unas pocas horas después de la última administración de la opiata
que provoca la adicción, pueden aparecer los mencionados síntomas
de abstinencia.
En la primera fase se aporta al paciente la
sustancia activa de una manera continua y controlada,
administrándose primeramente uno dosis adaptada al consumo diario
actual de este paciente. Al mismo tiempo, se prescinde totalmente
de una aportación abusiva, es decir incontrolada, de opiatas. La
duración de esta primera fase del procedimiento puede ser de varios
días o varias semanas.
En la segunda fase, que se puede subdividir
eventualmente en varias etapas, se reduce cuidadosamente la
cantidad de sustancia activa que se aporta de una manera continua y
controlada al paciente. Por este concepto se ha de entender que la
dosis administrada diariamente está situada ligeramente por debajo
del consumo diario actual del paciente. Una dosis de este tipo se
administra en la primera etapa a lo largo de un período de tiempo
de varios días o semanas. En etapas adicionales se lleva a cabo en
cada caso de nuevo una reducción de la dosis administrada
diariamente por debajo del nivel de la etapa respectivamente
precedente. De esta manera se efectúa una reducción escalonada de la
dosis aportada diariamente de la sustancia activa, pudiéndose
extender cada etapa en cada caso a lo largo de un período de tiempo
de varios días o varias semanas. Un plan exacto de la terapia con
unos datos exactos de la dosis que se ha de administrar diariamente
en estas etapas sólo puede ser establecido por el médico
individualmente para cada paciente de manera correspondiente a la
gravedad de su dependencia de las opiatas.
De esta manera se consigue una disminución lenta
y controlada del nivel de morfina en la sangre del paciente (la
denominada "terapia de deshabituación"). Al final de esta
segunda fase, se puede prescindir enteramente de una aportación
adicional de la sustancia activa. La terapia total se puede extender
durante varias semanas o varios meses.
En el marco de una terapia de este tipo, un
dispositivo, que está previsto para un uso en una vez al día, es
decir que está capacitado para una entrega continua y controlada
durante 24 horas de la sustancia activa, se reemplaza una vez al día
por un correspondiente dispositivo nuevo. Si se utiliza un
dispositivo, que está previsto para una administración durante dos o
tres días, entonces este dispositivo, en el marco de la terapia
correspondiente, se tiene que intercambiar sólo cada dos o tres días
por un nuevo dispositivo.
En el marco de una terapia de este tipo, se
utiliza un dispositivo conforme al invento, que libera la sustancia
activa de una manera controlada y continua. Si en el caso del
dispositivo que se ha de emplear se trata de un sistema terapéutico
transdérmico con la sustancia activa, que entrega esta sustancia
activa de manera controlada a lo largo de 16 h, éste se coloca p.ej.
por la mañana sobre una piel no lesionada, se lleva todo el día
aproximadamente durante 16 horas y se retira antes de acostarse. A
la mañana siguiente se aplica entonces el siguiente TTS de 16 horas.
En el caso de utilizarse un sistema terapéutico transdérmico con la
sustancia activa, que entrega de una manera controlada esta
sustancia activa durante 24 h, éste se coloca p.ej. por la mañana
sobre una piel no lesionada, se lleva durante el día y durante la
siguiente noche y se intercambia a la mañana siguiente por el
siguiente TTS de 24 horas. Correspondientemente al objetivo de la
reducción escalonada de la dosis aportada diariamente de la
sustancia activa, en la segunda fase del procedimiento se utiliza,
en cada caso al comienzo de una nueva etapa, un dispositivo conforme
al invento, que libera una cantidad más pequeña de la sustancia
activa.
En el caso de utilizarse un dispositivo conforme
al invento, que entrega la sustancia activa durante un período de
tiempo todavía más largo de una manera continua y controlada, se
intercambia éste por nuevos dispositivos en períodos de tiempo
correspondientes. En una forma especial de realización, el comienzo
de una nueva etapa de la segunda fase, mediante la que se administra
una dosis diaria reducida con respecto a la dosis administrada
diariamente en la etapa precedente, puede coincidir con la
administración de un nuevo dispositivo con una liberación más
pequeña de la sustancia activa. Esto se puede efectuar p.ej. en el
caso de la utilización de un implante.
En cualquier caso, mediante los dispositivos
conformes al invento se puede conseguir durante la primera fase y
durante cada etapa de la segunda fase un constante nivel en plasma.
De esta manera se garantiza que por toda la duración del proceso, se
presente una concentración controlada de morfina en la sangre del
paciente.
La terapia, es decir el procedimiento conforme al
invento, se puede llevar a cabo eventualmente, por lo menos de
manera provisional, mediandoadición de medicamentos que apoyan la
circulación sanguínea, vitaminas, tranquilizantes, etc. Asimismo, es
ventajoso apoyar la terapia por medio de una asistencia psicológica
adicional.
A continuación, se describen formas concretas de
realización del dispositivo conforme al invento:
En una formulación por vía oral, la sustancia
activa está encapsulada en una membrana semipermeable, que contiene
p.ej. acetato de celulosa. Con una broca o un láser se perfora una
pequeña abertura en el material de la cápsula. En el cuerpo del
paciente que se ha de tratar, después de la ingestión del
dispositivo, se absorbe agua a través del material de la cápsula. La
sustancia activa se entrega luego hacia fuera a través de esta
pequeña abertura mediante la presión osmótica de la manera continua
y controlada que se desea. Tales sistemas se describen, por ejemplo,
en los documentos de patentes de los EE.UU.
US-3.760.805 y US-3.987.790. En
estos sistemas, las sustancias activas farmacéuticas se presentan en
forma sólida o adsorbida a resinas intercambiadoras de iones.
En una forma mucoadhesiva (administrable por vía
oral) de realización del dispositivo, la sustancia activa está
incorporada en una matriz polimérica bioadhesiva, biocompatible,
soluble en agua y/o por lo menos hinchable en agua. Tal matriz
polimérica puede contener p.ej. poli(ácido
acrílico)-carboximetil-celulosa y
otros "polímeros hinchables en agua" conocidos a partir del
documento EP-421.454 A. Los dispositivos
mucoadhesivos pueden ser similares en su estructura a los de
sistemas transdérmicos, con la excepción de que la liberación de la
sustancia activa se puede efectuar también por dos caras, es decir
tanto en dirección a la mucosa como también en la dirección que se
aparta de ella (por lo tanto en la cavidad corporal, p.ej.: el
estómago, el intestino, etc.). La estructura de diferentes sistemas
mucoadhesivos se describe en la cita de Ahuja, Khar, Ali en Drug
Development and Industrial Pharmacy, 23(5),
489-515 (1997).
Un sistema terapéutico transdérmico es una forma
de administración farmacéutica estructurada en varias capas.
Contiene una capa trasera, que es impermeable para la(s)
sustancia(s) activa(s), y una capa adhesiva por
contacto, que contiene la(s) sustancia(s)
activa(s). También hay tipos de TTS, en los que la liberación
de la sustancia activa se controla desde un recipiente (reservorio)
por medio de una membrana semipermeable o microporosa. Tipos
fundamentales de TTS se describen detalladamente por Y. W. Chien en
"Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic
Systems" (Conceptos de desarrollo y práctica en sistemas
terapéuticos transdérmicos) en la obra de Y. W. Chien, Transdermal
Controlled Systemic Medications (Medicaciones transdérmicas
sistémicas controladas), Marcel Dekker Inc., Nueva York
(1982), capítulo 2, páginas 24-81. A fin de
evitar repeticiones, se ha de incluir por la presente el contenido
relevante de este capítulo como parte de la divulgación de este
invento.
Como matriz para el TTS del presente invento
entran en cuestión, preferiblemente, pegamentos adhesivos por
contacto insolubles en agua sensibles a la presión (en inglés:
"pressure sensitive adhesives"), p.ej. sobre la base de un
polilacrilato, un polimetacrilato, un poliisobutileno, una silicona,
un copolímero de estireno y butadieno, o un copolímero de estireno e
isopreno, prefiriéndose especialmente como matriz adhesiva ciertos
polímeros sobre la base de acrilatos y/o metacrilatos, en
particular copolímeros de acrilatos a base de acrilato de
2-etil-hexilo, acetato de vinilo,
ácido acrílico y metacrilato de glicidilo, con o sin un éster de
quelato de titanio.
Otras formas de realización de sistemas
terapéuticos transdérmicos apropiados se describen en la patente
alemana DE-33.15.272 (correspondiente al documento
US-4.769.028). Este sistema consiste en una capa de
cubrimiento impermeable, en un reservorio con sustancia activa
sobresaturado, unido a ésta, estructurado de manera especial, a base
de una matriz polimérica, en una capa de pegamento adhesivo por
contacto, permeable para la sustancia activa, unida con el
reservorio, y en una capa protectora, que cubre a la capa de
pegamento adhesivo por contacto, y que se puede desprender de nuevo
para el uso. También son posibles unos sistemas, en los que la capa
de reservorio tiene una adhesividad propia tan alta, que constituye
simultáneamente la capa de pegamento adhesivo por contacto. El
documento DE-38.43.239 (correspondiente al documento
US 5.089.267). describe un sistema de este tipo.
Otros dispositivos transdérmicos apropiados se
describen en los documentos de patentes
US-3.742.951, US-3.797.494,
US-3.996.934 y US 4.031.894. Estos tipos de TTS
consisten fundamentalmente en una capa trasera, que constituye una
de las superficies, en una capa adhesiva permeable para la
sustancia activa, que constituye la otra superficie, y finalmente
en un reservorio, que contiene la sustancia activa entre las dos
capas que forman las superficies. Alternativamente a esto, la
sustancia activa puede estar contenida también en un gran número de
microcápsulas, que están distribuidas en la capa adhesiva
permeable. En cualquier caso, la sustancia activa es entregada de
manera continua desde el reservorio o las microcápsulas a través de
una membrana a la capa adhesiva permeable para la sustancia activa,
que está en contacto con la piel o la mucosa del paciente. En el
caso de microcápsulas, el material de encapsulación puede actuar
también como membrana.
La concentración de la sustancia activa depende
del tamaño de la superficie del reservorio, que libera la sustancia
activa. Así, el contenido de sustancia activa puede ser de 0,1 a
50% en peso de la matriz polimérica. Se prefiere especialmente un
contenido comprendido entre 10 y 15% en peso de la sustancia
activa.
Sistemas terapéuticos transdérmicos preferidos
poseen una capa que contiene la sustancia activa con un contenido de
3 a 25% en peso. Se prefiere en particular un contenido de 10 a 20%
en peso, p.ej. de diamorfina y/o una sal por adición de ácido
farmacéuticamente compatible de diamorfina.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos conformes
al invento pueden contener, en la capa que contiene la sustancia
activa, adicionalmente por lo menos un disolvente o un soporte o
vehículo para la sustancia activa.
La matriz del TTS conforme al invento puede
contener además vitamina E o un derivado de vitamina E. En una
forma de realización preferida, este contenido está situado entre 5
y 15% en peso, referido al peso total de la matriz polimérica. En
otra variante adicional preferida de realización conforme al
invento, la vitamina E está contenida como una solución oleosa de
D-\alpha-tocoferol en un 6,25% en
peso. La adición de la vitamina E o de los mencionados derivados
disminuye además la solubilidad de la sustancia activa en el
material de la matriz. Con esto se favorece, de nuevo, un mayor
flujo a través de la piel, puesto que la actividad termodinámica de
la sustancia activa es aumentada en la matriz polimérica.
La superficie de entrega de la matriz de
sustancia activa se puede variar por medio de una unión fija con
una lámina de soporte (en inglés "backing layer"). Esta
lámina, que en una forma preferida de realización es impermeable
para el vapor de agua, puede consistir p.ej. en un poliéster, un
polipropileno o un papel revestido, con un espesor de capa de
aproximadamente 10 - 100 \mum. En una forma preferida de
realización, la capa de soporte consiste en un
poli(tereftalato de etileno) (PET) con un espesor de capa de
15 a 50 \mum, pudiendo presentarse el PET en una forma
transparente, opaca o impresa.
Opcionalmente, el TTS puede estar equipado además
con un denominado emplasto superior o un parche de cubrimiento (del
inglés "coverpatch") a base de un tejido textil, con el fin de
conseguir una fijación adicional sobre la piel, p.ej. al sudar
fuertemente.
Además, el TTS está caracterizado por una capa
protectora desprendible de nuevo (en inglés "release liner")
con un espesor de capa de aproximadamente 40 a aproximadamente 100
\mum. La capa protectora desprendible, que está en contacto con
la capa de reservorio, y que se tiene que retirar desde el TTS
antes del uso, consiste, por ejemplo, en los mismos materiales, que
se utilizan para la producción de la capa trasera. La
desprendibidad renovada se consigue p.ej. mediante un tratamiento
con una silicona de las superficies de la lámina. Opcionalmente,
junto a la siliconación, la capa protectora puede haber sido
metalizada adicionalmente, p.ej. mediante un tratamiento con
aluminio desde la fase de vapor. La capa protectora puede estar
provista adicionalmente con medios auxiliares de aplicación, con
cuya ayuda ésta se puede retirar más fácilmente desde el TTS. El
medio auxiliar más sencillo para la aplicación consiste en que el
formato de la capa protectora sobresalga con respecto del formato
de la matriz que contiene la sustancia activa. Otro medio auxiliar
concebible para la aplicación es la separación por troquelado de
diferentes segmentos de superficie de la lámina protectora. En el
caso de una forma de realización preferida, la capa protectora
consiste en un poli(tereftalato de etileno) (PET) con una
espesor de capa de aproximadamente 100 \mum, pudiendo presentarse
el PET de nuevo en forma transparente, opaca o impresa.
Una ventaja del dispositivo la constituyen los
costos especialmente bajos de la terapia. Esto se debe, por una
parte, a que no es necesario que un personal experto en la
especialidad (médicos, enfermeras) tenga que llevar a cabo la
aplicación del dispositivo. Además, los dispositivos descritos se
pueden producir a un precio más barato que los dispositivos
comparables para una administración por vía parenteral mediando
evitación de la resorción, por lo tanto ilustrativamente frascos de
infusión y jeringas de inyección.
Una ventaja adicional de los dispositivos
descritos es la diferencia con respecto a la inyección o inhalación
de heroína, que es usual en el caso de un uso abusivo. Por una
parte no se presentan las secuelas de inyecciones permanentes,
tales como p.ej. abscesos u otras enfermedades de las venas o bien
el peligro de una embolia, y por otra parte se excluyen infecciones
tales como el SIDA (virus VIH) o la hepatitis, que se pueden
presentar en el caso de una inyección incompetente.
Un argumento adicional para esta forma de
aplicación de la sustancia activa, en particular en el caso de
diamorfina en un TTS, es el aspecto de seguridad en lo que se
refiere a un eventual uso abusivo. Una utilización abusiva del
dispositivo está prácticamente excluida, al contrario que las formas
de administración de diamorfina que se han utilizado hasta ahora,
puesto que una extracción y un aislamiento de la sustancia activa
desde una matriz de un TTS no es posible sin conocimientos
especializados y sin un equipo de laboratorio muy costoso.
En la Figura 1 se compara la permeación cutánea
(en un cobaya "desnudo" (desprovisto de inmunidad), en inglés
"nude guinea pig") de diferentes bases de opiatas desde un TTS
con la misma receta (liberadas en tampón de citrato de pH = 3,0 +
0,1% de NaN_{3} a T = 37ºC). La determinación de diamorfina se
efectuó como la suma de heroína + el metabolito morfina.
La Figura muestra la accesibilidad a través de la
piel, mejorada con respecto a la morfina y la buprenorfina, de la
diamorfina liberada de manera controlada en el modelo in
vitro de la piel del "cobaya desnudo" desde un sistema de
matriz con la misma receta fundamental y la misma carga. El flujo a
través de la piel en el equilibrio de fluencia (régimen de
permeación en \mug/cm^{2} x h) se extiende por lo menos hasta
el momento t = 48 h y se sitúa también manifiestamente más alto que
el de la morfina y la buprenorfina. De esta manera se confirma una
sobresaliente aplicación transdérmica continua y controlada de la
sustancia activa en el sentido del presente invento para el
tratamiento en el caso de una adicción a la heroína.
En la Figura 2 se compara la permeación cutánea
(piel entera de seres humanos, ID 446) de diferentes TTS de la base
de diamorfina sobre una base poliacrílica (contenido de sustancia
activa = 10,0%).
La Figura muestra el comportamiento de permeación
de formulaciones conformes al invento de TTS en condiciones in
vitro a 37ºC en el modelo de la difusión a través de la piel
"piel humana". Para esto se produjeron TTS con un área de
superficie de permeación de 1,54 cm^{2}, se pegaron sobre la
superficie cutánea de muestras preparadas de piel entera de seres
humanos (material quirúrgico cosmético procedente de reducciones de
pechos femeninos sin el tejido graso de la capa subcutánea) y se
investigaron mediante una HPLC (cromatografía en fase líquida de
alto rendimiento) en celdas de difusión de FRANZ modificadas en lo
que se refiere a sus regímenes de permeación (dependencia de la
concentración de la sustancia activa permeada como una función del
tiempo en el medio aceptor). Como aceptor sirvió una solución al
0,9% de cloruro de sodio con la adición de 0,1% de aziduro de sodio.
Los TTS tenían la misma receta fundamental y la misma carga con
sustancia activa. Solamente se diferenciaban en la elección del
disolvente o bien del plastificante. Puesto que el flujo a través
de la piel (régimen de permeación en \mug/cm^{2} x h) se
extiende en el estado de equilibrio de flujo (en inglés "steady
state") por lo menos hasta el momento t = 48 h, se garantiza la
premisa para una aplicación transdérmica controlada a través de la
piel en el sentido del tratamiento en el caso de una adicción a la
heroína.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
producción de los dispositivos conformes al invento.
0,3125 g de
D-\alpha-tocoferol (que
corresponden a 6,25% en peso) se dispusieron previamente en un
recipiente con sistema de agitación y se disolvieron por adición de
0,3125 g de N-metil-pirrolidona (que
corresponden a 6,25% en peso). En esta solución se introdujeron de
nuevo en porciones mediando agitación 0,5 g de la base de
diamorfina (que corresponden a 10% en peso). Mediando adición de 1
ml de acetato de etilo, se agitó hasta llegar a la disolución total
del material sólido (aproximadamente 15 min., con control visual).
Esta solución se introdujo luego en porciones mediando agitación en
10,39 g de un copolímero de acrilato autorreticulable a base de
acrilato de 2-etil-hexilo, acetato
de vinilo, ácido acrílico y metacrilato de glicidilo (al 37,3% en
peso en el seno de una mezcla de disolventes a base de acetato de
etilo : 2-propanol : hexano de 54 : 35 : 11; tipo
DuroTak 1753 de la entidad National Starch, Neustadt /
Weinstrasse).
A continuación, la tanda de masa se agitó durante
aproximadamente 30 min. a la temperatura ambiente y se trató
posteriormente durante 15 min. a T = 40ºC en un baño de
ultrasonidos, a fin de eliminar el aire en exceso desde la masa. La
solución de pegamento se extendió luego con una apropiada espátula
en un espesor de capa húmeda de 300 \mum sobre una lámina
siliconizada de poli(tereftalato de etileno) (Hostaphan RN
100 54B/54B de la entidad Hoechst, Frankfurt). Después de que los
disolventes hubieron sido eliminados mediante una desecación durante
30 minutos a 50ºC, la película de pegamento se cubrió con una
lámina de poliéster en un espesor de 15 \mum mediante forrado. Con
unas apropiadas herramientas de corte se separaron por troquelado
las superficies previstas de aplicación, así como se eliminaron los
bordes mediante desbaste.
Se repitió el Ejemplo 1, con la excepción de que
en lugar de N-metil-pirrolidona se
emplearon las mismas partes en peso de ácido oleico.
Se repitió el Ejemplo 1, con la excepción de que
en lugar de N-metil-pirrolidona se
emplearon las mismas partes en peso de
R-(+)-limoneno.
Claims (14)
1. Dispositivo farmacéutico para la entrega
continua y controlada de por lo menos una sustancia activa para la
aplicación sobre la piel no lesionada, sobre la mucosa de la boca,
la lengua, la nariz o del recto, sobre el epitelio bronquial o
alveolar, o por vía parenteral mediando intercalación de un proceso
de resorción, caracterizado porque la sustancia activa
- a)
- es diamorfina, que se presenta como la base de diamorfina, en forma de una sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible escogida entre el conjunto que consiste en las sales hidrocloruro, sulfato, hidrógeno-sulfato, hidrobromuro, yoduro, lactato, acetato, formiato, propionato, oleato, fosfato, hidrógeno-fosfato, citrato, ascorbato y tartrato de diamorfina, o en forma de un compuesto de inclusión, y
- b)
- está contenida en un disolvente aprótico farmacéuticamente compatible y/o en un disolvente farmacéuticamente compatible con una pequeña actividad proteolítica, constando el disolvente, por lo menos en un 5% en peso, de vitamina E y/o derivados de vitamina E.
2. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque tiene la forma de una
solución, de una suspensión, de una emulsión, de un implante, de un
supositorio, de una tableta, de un polvo, de una gragea, de un
sistema terapéutico transdérmico, de una oblea, de una formulación
de proyección o de un aerosol.
3. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la sustancia
activa contiene adicionalmente (-)-morfina y /o una
sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible de
(-)-morfina.
4. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque posee la
forma de un sistema terapéutico transdérmico estructurado en forma
de capas, con una capa que contiene un pegamento adhesivo por
contacto.
5. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque el pegamento adhesivo
por contacto contiene polímeros, que se escogen entre el conjunto
que consiste en los polímeros sobre la base de acrilatos y/o
metacrilatos, siliconas, poliisobutilenos, copolímeros de estireno
y butadieno, copolímeros de estireno e isopreno y los ésteres de
colofonia hidrogenada.
6. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque los polímeros que
están contenidos en el pegamento adhesivo por contacto son
polímeros de acrilatos autorreticulables sobre la base de acrilatos
y/o metacrilatos.
7. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque en la
composición de monómeros del polímero de acrilato autorreticulable
están contenidos acrilato de
2-etil-hexilo, acetato de vinilo y
ácido acrílico.
8. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque una capa
contiene de 0,1 a 50% en peso de la sustancia activa y/o una sal
por adición de ácido farmacéuticamente compatible.
9. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el
disolvente aprótico farmacéuticamente compatible y/o el disolvente
farmacéuticamente compatible con una pequeña actividad proteolítica
se escoge entre el conjunto que consiste en
N-metil-pirrolidona, éster
bencílico de ácido nicotínico, R-(+)-limoneno, un
aceite de fruta cítrica (oleum citri), ácido oleico, ácido
undecenoico, dimetil-isosorbida, monolaurato de
polioxietilen-sorbitán, monooleato de
polioxietilen-sorbitán, monopalmitato de
polioxietilen-sorbitán, monoestearato de
polioxietilen- sorbitán, trioleato de
polioxietilen-sorbitán, triestearato de
polioxietilen-sorbitán, vitamina E, derivados de
vitamina E y sus combinaciones.
10. Dispositivo farmacéutico de acuerdo con una
de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque la capa
que contiene la sustancia activa tiene un contenido de 1 a 15% en
peso de vitamina E y/o de un derivado de vitamina E.
11. Procedimiento para la producción de un
dispositivo farmacéutico que contiene como sustancia activa
diamorfina, caracterizado porque durante el proceso de
producción del dispositivo, un disolvente aprótico farmacéuticamente
compatible y/o un disolvente farmacéuticamente compatible con una
pequeña actividad proteolítica se utiliza como disolvente o
sustancia de soporte o vehículo para la sustancia activa,
conteniendo el disolvente por lo menos 5% en peso de vitamina E y/o
una derivado de vitamina E.
12. Procedimiento para la producción de un
dispositivo farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado por las etapas de:
- a)
- introducir la sustancia activa en la solución o en la masa fundida de una sustancia polimérica de soporte,
- b)
- extender esta solución polimérica o masa fundida polimérica que contiene la sustancia activa sobre una banda continua de soporte,
- c)
- solidificar esta solución polimérica o masa fundida polimérica que contiene la sustancia activa, que se ha extendido, por eliminación del disolvente o de los disolventes, por enfriamiento o dejando reposar, eventualmente mediando reticulación del polímero, y
- d)
- separar por troquelado emplastos individuales a partir de la masa polimérica que contiene la sustancia activa, obtenida después de la solidificación.
13. Utilización de un derivado de la (-) morfina
y/o de una sal por adición de ácido farmacéuticamente compatible de
un derivado de la (-)-morfina, para la preparación
de un medicamento destinado a su utilización en la administración
continua y controlada de la sustancia activa en un procedimiento
para el tratamiento de síntomas corporales y/o psíquicos de
abstinencia, vinculados con una supresión abrupta del uso abusivo
de opiatas.
14. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque en el caso del derivado de
(-)-morfina se trata de diamorfina
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