ES2244752T3 - Derivados de imidazo-pirimidina como ligandos para receptores de gaba. - Google Patents
Derivados de imidazo-pirimidina como ligandos para receptores de gaba.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal o prefármaco de él: en la que X1 representa halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; X2 representa hidrógeno o halógeno; Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno o un enlace ¿NH-; Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, - ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o ¿CRa=NORb; R2 representa hidrógeno o halógeno, y Ra y Rb representan, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico.
Description
Derivados de imidazo-pirimidina
como ligandos para receptores de GABA.
La presente invención se refiere a una clase de
derivados de imidazo-pirimidina sustituidos y a su
uso en terapia. Más en particular, esta invención concierne a
análogos de imidazo[1,2-a]pirimidina
que están sustituidos en la posición 3 con un anillo de fenilo
sustituido. Estos compuestos son ligandos de receptores de
GABA_{A} y, por tanto, son útiles en la terapia de estados
mentales nocivos.
Los receptores del principal neurotransmisor
inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se
dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que
son miembros de la superfamilia de canales iónicos entrada de
ligando; y (2) receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la
superfamilia de receptores unidos a proteína G. Puesto que se
clonaron las primeras subunidades de receptores GABA_{A} que
codifican cDNAs, el número de la familia mamífera ha crecido para
incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades
\beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una
subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la
familia de genes de receptores representa una etapa enorme en el
entendimiento de este canal iónico de entrada de ligando, dentro de
la gama de la magnitud de la diversidad de subtipos es todavía sólo
una etapa temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una
subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el
requerimiento mínimo para formar un receptor GABA_{A}
completamente funcional expresado por cDNAs que transfectan
transitoriamente en células. Como se ha indicado antes, también
existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero sólo
están presentes en cuantía minoritaria en poblaciones de receptores
GABA_{A}.
Los estudios del tamaño de receptores y
visualización por microscopía electrónica concluyen que, al igual
que otros miembros de la familia de canales iónicos de entrada de
ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentámera. La
selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una
\gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible
existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras.
Además, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales
que serían posibles si la disposición de las unidades en torno al
canal iónico no tuviera limitaciones (esto es, podría haber 120
posibles variantes para un receptor compuesto por cinco diferentes
subunidades).
Las agrupaciones de subtipos de receptores que
existen incluyen, entre otras muchas, \alpha1\beta2\gamma2,
\alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2,
\alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta,
\alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y
\alpha6\beta\delta.Las agrupaciones de subtipos que contienen
una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las
regiones del cerebro y se cree que son más del 49% de los
receptores GABA_{A} de la rata. Las agrupaciones de subtipos que
contienen subunidades \alpha2 y \alpha3, respectivamente, se
cree que constituyen aproximadamente 25% y 17% de los receptores
GABA_{SA} de la rata. Las agrupaciones de subtipos que contienen
una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el
hipocampo y el cortex y se cree que representan aproximadamente el
4% de los receptores GABA_{A} de la rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de varios sitios
moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de la
benzodiazepina (BZ). El sitio de unión de BZ es el más explorado de
los sitios moduladores de los receptores GABA_{A} y es el sitio a
través del cual ejercen su efecto fármacos ansiolíticos tales como
el diazepan y el temazepam. Antes de la clonación de la familia de
genes de los receptores GABA_{A}, históricamente, el sitio de
unión de la benzodiazepina se subdividió en dos subtipos, BZ1 y
BZ2, sobre la base de estudios de unión con radioligandos. Se ha
visto que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente a un
receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en
combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el
subtipo más abundante de receptores GABA_{A} y se cree que
representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} del
cerebro.
Otras dos poblaciones importantes son los subtipo
\alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Juntos,
estos constituyen aproximadamente un 33% del repertorio total de
receptores GABA_{A}. Parece que, farmacológicamente, esta
combinación es equivalente al subtipo BZ2 según se ha definido
previamente por unión con radioligandos, aunque el subtipo BZ2
puede incluir también ciertas agrupaciones de subtipos que contienen
\alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos no estaba claro
hasta ahora porque no se conocían agonistas o antagonistas
suficientemente selectivos.
Se cree ahora que los agentes que actúan como
agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2,
\alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 tendrán
propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son
moduladores del sitio de unión de la benzodiazepina del receptor
GABA_{A} actuando como agonistas de BZ se denominan en lo que
sigue "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas de
receptores GABA_{A} \alpha1-selectivos alpidem
y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo
que sugiere que al menos parte de la sedación asociada con fármacos
ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión de BZ1 está
mediada a través de receptores GABA_{A} que contienen la subunidad
\alpha1. Consecuentemente, se considera que los agonistas de
receptores GABA_{A} que interaccionan más favorablemente con las
subunidades \alpha2 y/o \alpha3 que con la \alpha1 serán
efectivas en el tratamiento de la ansiedad con una propensión
reducida a causar sedación. Además, los agentes que son agonistas
inversos de la subunuiad \alpha5, probablemente son beneficiosos
para intensificar la cognición, por ejemplo en sujetos de sufren
dolencias de demencia tales como la enfermedad de Alzheimer.
Además, agentes que son antagonistas o agonistas inversos de
\alpha1 se pueden emplear para invertir la sedación o la hipnopsis
causada por agonistas de \alpha1.
Por tanto, los compuestos de la presente
invención, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A},
son de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de
trastornos del sistema nervioso central. Entre tales trastornos
están incluidos trastornos de ansiedad tales como trastorno de
pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno
de pánico, fobias a animales u otras fobias, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de tensión,
incluido trastorno de tensión postraumático y agudo, y trastorno de
ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis;
convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por
ejemplo, trastorno depresivo importante de un solo episodio o
recurrente; trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluida
esquizofrenia; neurodegeneración derivada de isquemia cerebral;
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos en
el habla, incluido tartamudeo; y trastornos en el ritmo circadiano,
por ejemplo, en sujetos de sufren los efectos de desajuste horario
y trabajo en turnos.
Entre otros trastornos para los que pueden ser
beneficiosos ligandos selectivos de receptores GABA_{A} están
incluidos dolor y nocicepción; emesis, incluida emesis demorada o
anticipada, en particular, emesis inducida por quimioterapia o
radiación, así como enfermedad de evacuación y náusea y vómitos
postoperativos; trastornos en la alimentación, incluida aneroxia
nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmos
musculares o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos;
trastornos de audición, incluidos zumbidos y empeoramiento de la
audición relacionado con la edad; incontinencia urinaria; y los
efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluido síndrome de
abstinencia de alcohol. Los ligandos selectivos para receptores
GABA_{A} pueden ser beneficiosos para intensificar la cognición,
por ejemplo en sujetos que están afectados por dolencias de demencia
tales como enfermedad de Alzheimer; y también pueden ser efectivos
como premedicación antes de anestesia u operaciones menores tales
como endoscopia, incluida la endoscopia gástrica.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para
detectar compuestos capaces de unirse al receptor GABA_{A}
humano.
La presente invención proporciona una clase de
derivados de imidazo-pirimidina que poseen
deseables propiedades de unión en varios subtipos de receptores
GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención
tienen buena afinidad como ligandos para las subunidades \alpha2
y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano. Los
compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente
con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad
\alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la
subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos de subtipos del receptor GABA_{A} que tienen una
afinidad (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o
\alpha5, medida según el ensayo que se describe más adelante, de
200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos e, idealmente, de 20
nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden
tener una afinidad selectiva para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 y/o \alpha5 de como mínimo 2 veces, adecuadamente de
como mínimo 5 veces y, ventajosamente, de como mínimo 10 veces en
comparación con la afinidad para la subunidad \alpha1. Sin
embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su
afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o
\alpha5 en comparación con la afinidad para la subunidad \alpha1
están también comprendidos en el ámbito de la presente invención;
deseablemente, tales compuestos presentan una selectividad
funcional en términos de eficacia cero o débil (positiva o negativa)
en la subunidad \alpha1 y (i) un perfil agonista total o parcial
en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) un perfil
agonista inverso en la subunidad \alpha5.
La solicitud de patente
US-A-5696260 describe
cicloalquilimidazo-pirimidinas estructuralmente
distintas que se unen a receptores GABA_{A}. Martin I.L. y otros,
en Exp. Optn. Ther. Patents: Benzodiazepine Recognition Site Ligands
and GABA_{A} Receptors, 1999, 9(10):
1347-1358, hacen una revisión del progreso
registrado en la investigación con ligandos de benzodiazepina,
describiendo compuestos con una estructura diferente a la de los
compuestos de la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I, o una sal o prefármaco de él:
en la
que
X^{1} representa halógeno, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo o alcoxi
C_{1-6};
X^{2} representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de
oxígeno o un enlace -NH-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un
grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro,
-OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a},
-SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b},
-NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a},
-CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{2} representa hidrógeno o halógeno, y
R^{a} y R^{b} representan,
independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo
heterocíclico.
El grupo arilo o heteroarilo Z de los compuestos
de fórmula I puede ser no sustituido o estar sustituido por uno o
más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z será no sustituido o
estará sustituido por uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, el
grupo Z será no sustituido o monosustituido. Entre los
sustituyentes típicos en el grupo Z están incluidos halógeno,
ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, oxi, alquil C_{1-6}
sulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo, alcoxi
C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo
R^{a} y R^{b} lo definido antes. Entre los sustituyentes
ilustrativos en el grupo Z figuran halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino,
formilo, alcoxi C_{2-6} carbonilo y
-CR^{a}=NOR^{b}, siendo R^{a} y R^{b} lo definido
antes.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos
de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. No obstante,
otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos
de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. El grupo de sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluye sales de adición de ácido que
se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto
de acuerdo con la invención con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la invención presentan un resto
ácido, entre sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar
incluidas sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o
potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales
cálcicas y magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
El término "hidrocarburo", tal como se usa
aquí, incluye grupos de cadena lineal, ramificada o cíclica que
contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos
de carbono y, convenientemente, hasta 12 átomos de carbono. Entre
los grupos hidrocarburo adecuados están incluidos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}
alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo y aril alquilo
C_{1-6}.
La expresión "un grupo heterocíclico", tal
como se usa aquí, incluye grupos heterocíclicos que contienen hasta
18 átomos de carbono y como mínimo un heteroátomo preferiblemente
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo
heterocíclico adecuadamente contiene hasta 15 átomos de carbono y,
convenientemente, hasta 12 átomos de carbono y preferiblemente está
unido a través de carbono. Entre los ejemplos de grupos
heterocíclicos adecuados están incluidos los grupos
heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo
C_{3-7} alquilo C_{1-6},
heteroarilo y heteroariloalquilo C_{1-6}.
Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos de
cadena lineal y de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Entre los ejemplos típicos están incluidos metilo y
etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o
ramificada. Son grupos alquilo particulares, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo,
t-butilo y 2,2-dimetilpropilo.
Expresiones derivadas tales como "alcoxi
C_{1-6}", "alquil C_{1-6}
amino" y "alquil C_{1-6} sulfonilo" han
de interpretarse conforme a lo indicado.
Entre los grupos alquenilo adecuados están
incluidos grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que
contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos los
grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.
Entre los grupos alquinilo adecuados están
incluidos grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que
contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos típicos los
grupos etinilo y propargilo.
Los grupos cicloalqulo adecuados incluyen grupos
que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Son grupos cicloalquilo
particulares, ciclopropilo y ciclohexilo.
Entre los ejemplos típicos de cicloalquilo
C_{3-7} alquilo C_{1-6} están
incluidos ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Son grupos indanilo adecuados, por ejemplo
indan-1-ilo e
indan-2-ilo.
Entre los grupos arilo adecuados están incluidos
fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Entre los grupos aril alquilo
C_{1-6} están incluidos bencilo, feniletilo,
fenilpropilo y naftilmetilo.
Entre los grupos heterocicloalquilo adecuados
están incluidos los grupos azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Entre los grupos heteroarilo adecuados están
incluidos los grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo,
dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo,
pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "heteroarilo alquilo
C_{1-6}", tal como se usa aquí, incluye
furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo,
oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo,
imidazoliletilo, oxadoazolilmetilo, oxadiazoliletilo,
tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo,
piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo
e isoquinolinilmetilo.
Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden
estar, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo,
fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, ariloxi, ceto, alquilen
C_{1-3} dioxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi
C_{2-6} carbonilo, alcoxi
C_{2-6} carbonil alquilo
C_{1-6}, alquil C_{2-6}
carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquil
C_{2-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil
C_{1-6} tio, alquil C_{1-6}
sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo,
arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w},
-NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w},
-CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w},
-CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y
-CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w}
representan, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o aril alquilo
C_{1-6}.
El término "halógeno", tal como se usa aquí,
incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor o
cloro.
La presente invención incluye en su ámbito
prefármacos de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, tales
prefármacos serán derivados funcionales de los compuestos de
fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto de fórmula I requerido. Se describen procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
prefármaco adecuados en, por ejemplo, Design of Prodrugs, ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención
tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir como
enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la presente
invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir
además como diastereisómeros. Ha de entenderse que tales isómeros y
sus mezclas están comprendidos en el ámbito de la presente
invención.
Entre los valores adecuados del sustituyente
X^{1} están incluidos flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y
metoxi, especialmente flúor.
Son valores típicos de X^{2}, hidrógeno y
flúor, especialmente hidrógeno.
En una realización preferente, Y representa un
enlace químico.
En otra realización, Y representa un átomo de
oxígeno.
En otra realización, Y representa un enlace
-NH-.
Entre los valores seleccionados para el
sustituyentes Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo,
pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido
por uno o más sustituyentes.
Entre los valores representativos para el
sustituyente Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, imidazolilo y triazolilo, pudiendo estar cualquiera de
estos grupos opcionalmente sustituido. Entre los valores típicos
para Z están incluidos fenilo, piridinilo, piridazinilo,
primidinilo y pirazinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos
opcionalmente sustituido. En una realización favorecida, Z
representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular
fenilo monosutituido o disustituido. En otra realización favorecida,
Z representa piridinilo opcionalmente sustituido, en especial
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo no sustituido o
monosustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados en
el grupo Z están incluidos flúor, cloro, ciano, nitro, metilo,
hidroxi, metoxi, oxi, metanosulfonilo, amino, aminocarbonilo,
formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Entre los ejemplos de
sustituyentes individuales en el grupo Z están incluidos flúor,
cloro, ciano, metilo, hidroxi, metoxi, oxi, metanosulfonilo y
aminocarbonilo.
Entre los ejemplos de sustituyentes típicos en el
grupo Z están incluidos flúor, cloro, ciano, nitro, metilo,
metoxi, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Son ejemplos
de sustituyentes particulares en el grupo Z, flúor, ciano y metilo;
especialmente flúor o ciano y, más en especial, ciano.
Entre los valores detallados de Z están incluidos
cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo,
(cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo,
metano-sulfonil-fenilo, piridinilo,
fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo,
(amino)(cloro)-piridinilo,
ciano-piridinilo, metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo,
formil-tienilo,
metoxicarbonil-tienilo,
tienil-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y metiltetrazolilo.
Entre los valores específicos de Z están
incluidos cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo,
(cloro)(ciano)fenilo, metanosulfonil-fenilo,
piridinilo, fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo,
ciano-piridinilo, metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y
metiltetrazolilo.
Entre los valores adecuados de Z están incluidos
cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo,
(cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo,
metoxi-fenilo,
metano-sulfonil-fenilo, piridinilo,
fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)pidinilo,
ciano-piridinilo, metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo,
formil-tienilo,
metoxicarbonil-tienilo,
tienilo-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
imidazolilo, triazolilo y metiltetrazolilo.
Entre los valores típicos de Z están incluidos
cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo,
(cloro)(ciano)fenilo,
metano-sulfonil-fenilo, piridinilo,
fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo,
ciano-piridinilo, metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo, isotiazolilo, pirrolilo,
imidazolilo y metiltetrazolilo.
Son valores ilustrativos de Z, cianofenilo,
(ciano)(fluoro)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo,
piridinilo, fluoro-piridinilo,
(amino)(cloro)piridinilo, cianopiridilo,
metil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazanilo, ciano-tienilo,
formil-tienilo,
metoxicarbonil-tienilo,
tienilo-CH=NOH, tiazolilo, imidazolilo y
triazolilo. Entre los valores individuales de Z están incluidos
cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo,
fluoro-piridinilo, ciano-piridinilo,
metil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y
pirazinilo.
Entre los valores particulares de Z figuran
2-cianofenilo,
2-ciano-4-fluorofenilo,
piridinil-2-ilo,
piridin-3-ilo y
3-cianopiridin-2-ilo;
En una realización, Z representa
2-ciano-4-fluorofenilo.
En otra realización, Z representa
piridin-3-ilo.
Típicamente, R^{1} representa hidrógeno,
hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano,
trifluorometilo,
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.
Entre los valores típicos de R^{a} están
incluidos hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
Adecuadamente, R^{a} representa hidrógeno o metilo.
Entre los valores típicos de R^{b} están
incluidos hidrógeno, alquilo _{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6} y dialquil
C_{1-6} amino alquilo C_{1-6}.
Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo,
hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los valores particulares de
R^{b} están incluidos hidrógeno, hidroxietilo y
dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno o dimetilaminoetilo.
Entre los valores adecuados de R^{1} están
incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, dihidroxialquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, ciano alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{2-6}
carbonil alquiloC_{1-6}, heteroarilo, alquil
C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo
C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi
C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo
R^{a} y R^{b} lo definido antes.
Entre los valores representativos de R^{1}
están incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil
C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo
C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi
C_{2-6} carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, siendo
R^{a} y R^{b} lo definido antes.
Entre los valores individuales de R^{1} están
incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en
especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial,
1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial,
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en
especial
2-hidroxiprop-2-ilo),
dihidroxipropilo (en especial
1,2-dihidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (en especial
2-fluoroprop-2-ilo),
cianopropilo (en especial
2-cianoprop-2-ilo),
metoxicarbonil-propilo (en especial
2-metoxicarbonilprop-2-ilo),
butilo, hidroxibutilo (en especial
1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo),
piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo,
metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano,
trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y
-CR^{3}=NOR^{4}, grupo en el que R^{3} representa hidrógeno o
metilo y R^{4} representa hidrógeno, hidroxietilo o
dimetilaminoetilo.
Entre los valores particularizados de R^{1}
están incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en
especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial
1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en
especial
2-hidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (en especial
2-fluoroprop-2-ilo),
t-butilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo,
triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo,
metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, en el que R^{3} y R^{4}
son lo definido antes.
\newpage
En una realización favorecida, R^{1} representa
2-hidroxiprop-2-ilo.
En otra realización favorecida, R^{1} representa
trifluorometilo.
Entre los valores típicos de R^{2} están
incluidos hidrógeno y flúor, especialmente hidrógeno.
Adecuadamente, R^{3} es hidrógeno.
Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o
dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno.
Una subclase particular de compuestos de acuerdo
con la invención está representada por los compuestos de fórmula
IIA, sus sales y prefármacos:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z y R^{2} son lo definido antes;
X^{11} representa flúor, cloro, metilo,
trifluorometilo o metoxi;
X^{12} representa hidrógeno o flúor;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, dihidroxialquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, ciano alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{2-6} carbonil
alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil
C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo
C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi
C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6};
R^{5} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}
o dialquil C_{1-6}- amino alquilo
C_{1-6}.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula IIA, dada antes, o una de sus sales o
prefármacos, en la que
R^{11} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil
C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo
C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo,
alcoxi C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6};
y
Z, X^{11}, X^{12}, R^{2}, R^{5} y R^{6}
son lo definido antes.
Un valor particular de X^{11} es flúor.
En una realización favorecida X^{12} representa
hidrógeno. En otra realización, X^{12} representa flúor.
Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno o
metilo, especialmente hidrógeno.
Adecuadamente, R^{6} representa hidrógeno,
metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los valores
particulares de R^{6} figuran hidrógeno, hidroxietilo y
dimetilaminoetilo. Típicamente, R^{6} representa hidrógeno o
dimetilaminoetilo, en especial hidrógeno.
Cuando R^{11} representa heteroarilo, este
grupo es, adecuadamente, piridinilo, furilo, tienilo u
oxazolilo.
Cuando R^{11} representa alquil
C_{1-6} heteroarilo, adecuadamente este grupo es
metiltiazolilo (por ejemplo,
2-metiltiazol-5-ilo)
o metiloxadiazolilo (por ejemplo,
3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).
Cuando R^{11} representa heteroaril alquilo
C_{1-6}, este grupo es, adecuadamente,
imidazolilmetilo o triazolilmetilo.
Entre los valores individuales de R^{11} están
incluidoshidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en
especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial
1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en
especial
2-hidroxiprop-2-ilo),
dihidroxipropilo(en
especial1,2-dihidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (en especial
2-fluoroprop-2-ilo),
cianopropilo (en especial
2-cianoprop-2-ilo),
metoxicarbonilpropilo (en especial
2-metoxicarbonilprop-2-ilo),
t-butilo, hidroxibutilo (en especial
1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo),
piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo,
metiloxadiazolilo, imidazolmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano,
trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y
-CR^{3}=NOR^{4}, siendo R^{3} y R^{4} lo definido
antes.
Entre los valores particularizados de R^{11}
están incluidos hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (en
especial 1-hidroxietilo), fluoroetilo (en especial
1-fluoroetilo), difluoroetilo (en especial
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (en especial
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (en
especial
2-hidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (en especial
2-fluoroprop-2-ilo),
t-butilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo,
triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo,
metoxicarbonilo y -CR^{3}=NOR^{4}, siendo R^{3} y R^{4} lo
definido antes.
En otra realización favorecida, R^{11}
representa
2-hidroxiprop-2-ilo.
En otra realización favorecida, R^{11} representa
trifluorometilo.
La presente invención proporciona ventajosamente
un compuesto de fórmula IIA, dada antes, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la que
Z representa (ciano)(fluoro)fenilo o
piridinilo; y
X^{11}, X^{12}, R^{2} y R^{11} son lo
definido antes.
Un subconjunto representativo de los compuestos
de fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIB
y sus sales y prefármacos:
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido
antes y
R^{7} representa hidrógeno, flúor o cloro.
Adecuadamente, R^{7} representa hidrógeno o
flúor.
En una realización, R^{7} es hidrógeno.
En otra realización, R^{7} es flúor.
En otra realización más, R^{7} es cloro.
Otro subconjunto representativo de los compuestos
de la fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula
IIC y sus sales y prefármacos:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido
antes al referirse a la fórmula IIA dada antes, y
R^{7} es lo definido con relación a la fórmula
IIB.
Un subconjunto representativo adicional de los
compuestos de fórmula IIA está representado por los compuestos de
fórmula IID y sus sales y prefármacos:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido
antes al referirse a la fórmula IIA dada antes, y
R^{8} representa hidrógeno, flúor, ciano o
metilo;
Adecuadamente, R^{8} representa hidrógeno o
ciano, especialmente hidrógeno.
En una realización, R^{8} es hidrógeno.
En una realización adicional, R^{8} es
flúor.
En otra realización, R^{8} es ciano.
En otra realización mas, R^{8} es metilo.
Otro subconjunto representativo más de los
compuestos de la fórmula IIA está representado por los compuestos
de fórmula IIE y sus sales y prefármacos:
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido
antes al referirse a la fórmula IIA dada antes;
R^{8} es lo definido antes con referencia a la
fórmula IID, y
R^{9} representa hidrógeno o flúor.
Adecuadamente, R^{9} representa hidrógeno.
En otra realización, R^{9} representa
flúor.
Entre los compuestos específicos comprendidos en
el ámbito de la presente invención están incluidos:
2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-[7-(1,1-difluoroetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenill-2-carbonitrilo;
5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
5'-{7-[1-(2-dimetilaminoetoxiimino)metil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)
bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)
bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
7(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(imidazo-1-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-i)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotino-nitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;
3,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo][1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazol[1,2-a]pirimidina;
7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazol[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;
3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluoro-bifenil-2-carbonitrilo;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propano-1,2-diol;
3-[2-fluoro-5-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-tiofeno-2-carbonitrilo;
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;
2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)}-propan-2-ol;
3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;
amida del ácido
3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carboxílico;
3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-3-carbonitilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitilo;
4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitilo;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]-pirimidina;
7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
éster metílico del ácido
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropiónico;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropio-nitrilo;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropan
-1-ol;
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2-fluoro-5-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(isotiazol-4-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(2-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(1-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;
4-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]nicotinonitrilo;
4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotinonitrilo;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotinamida;
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}isonicotinamida
2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)imidazo[1,2a]-pirimidin-7-il]propan-
2-ol;
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida;
2-{3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il}-propan-2-ol
y sus sales y
prefármacos.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad,
que comprende administrar a un paciente que necesita tal
tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I,
definida antes, o un prefármaco de él.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de
convulsiones, que comprende administrar a un paciente que necesita
tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I,
definida antes, o un prefármaco de él.
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos
de acuerdo con la presente invención para la subunidad \alpha3
del receptor GABA_{A} humano se mide convenientemente según el
ensayo que se describe más adelante. La afinidad de unión (K_{i})
de los compuestos ansiolíticos de la invención idealmente es de 50
nM o menos, preferiblemente de 10 nM o menos, más preferiblemente de
5 nM o menos.
Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la
invención lograrán idealmente una potenciación de como mínimo 40%,
preferiblemente de como mínimo 50% y, más preferiblemente, de cómo
mínmo 60% de la respuesta EC_{20} de GABA en líneas de células
recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad
\alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de
la invención lograrán idealmente como máximo 30%, preferiblemente
como máximo 20% y, más preferiblemente, como máximo 10% de
potenciación de la respuesta EC_{50} de GABA en líneas de células
recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad
\alpha1 del receptor GABA_{A} humano.
La potenciación de la respuesta de CE_{20} de
GABA en líneas de células transfectadas establemente que expresan
las unidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano
se puede medir convenientemente por procedimientos análogos a los
descritos por Wadford y otros en Mol. Pharmacol., 1996, 50,
670-678. El procedimiento se realizará
adecuadamente usando cultivos de células eucarióticas
transfectadas, típicamente de células de fibroblastos Ltk de ratón
transfectadas.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden exhibir actividad ansiolítica, lo que se puede
demostrar por una respuesta positiva en la confusión elevada y
supresión condicionada de ensayos de bebida (véase Dawson y otros,
Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los
compuestos de la invención, probablamente, son sustancialmente no
sedativos, lo que se puede confirmar con un resultado apropiado
obtenido del ensayo de sensibilidad de la respuesta (de estirado de
cadena) (véase Bayley y otros, J. Psychopharmacol., 1966, 279,
492-501).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención también pueden presentar una actividad anticolvulsiva.
Esto se puede demostrar por la capacidad de bloquear ataques
inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones después de un
protocolo análogo al descrito por Bristow y otrios en J. Pharnacol.
Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos cognoscitivos, incluidas dolencias tales como la
enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente que
necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula I, presentada antes, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
El incremento de la cognición se puede poner de
manifiesto ensayando los compuesto en el laberinto de agua de
Morris, según señalan McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21,
101-108. En el documento WO 96/25948 se describen
detalles relevantes de la metodología.
Entre los trastornos cognoscitivos para los que
pueden ser beneficiosos los compuestos de la presente invención
están incluidos delirio, demencia, trastornos amnésicos, déficits
cognoscitivos, incluidos déficits de la memoria asociado a la edad
o debidos a lesiones traumáticas, colapso, enfermedad de Parkinson y
síndrome de Down. Cualquiera de estas dolencias puede ser atribuible
a abuso o abstinencia de sustancias. Los ejemplos de demencia
incluyen demencia del tipo de Alzheimer con manifestación precoz o
tardía, y demencia vascular, pudiendo ser cualquiera de ellas no
complicada o acompañada por delirio, ilusiones o ánimo deprimido; y
demencia debida a enfermedad por HIV, trauma de cabeza, enfermedad
de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Con el fin de lograr sus efectos sobre el
comportamiento, los compuestos de la invención idealmente serán
penetrantes en el cerebro; de otra manera, estos compuestos serán
capaces de cruzar la llamada "barrera del cerebro sanguíneo".
Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de
ejercer su acción terapéutica beneficiosa después de su
administración por vía oral.
La invención proporciona también composiciones
que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estos
compuestos están en forma de unidosis tales como comprimidos,
píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, aerosoles dosificados o líquidos para
proyectar, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o
supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal,
sublingual o rectal, o para administración por inhalación o
insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo
farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar
comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa,
sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato
dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo
agua, para formar una composición sólida de preformulción que
contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Cuando se
califican de homogéneas estas composiciones de preformulación, ello
significa que el ingrediente está uniformemente dispersado en la
composición de manera que la composición puede subdividirse en
forma de unidosis igualmente efectivas tales como comprimidos,
píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación se
subdivide luego en forma de unidosis del tipo descrito antes que
contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de
la presente invención. Las formas típicas de unidosis contienen de
1 a 100 mg del ingrediente activo, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25,
50 ó 100 mg. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se
pueden revestir o componer de otra forma para lograr una forma de
dosificación que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por
ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente
de dosis interno y un componente de dosis externo, estando este
último como envoltura sobre el primero. Los dos componentes se
pueden separar con una capa entérica que sirve para resistir la
desintegración en el estómago y permite que el componente interno
pase intacto al duodeno, o para demorar la liberación. Para tales
capas o revestimientos entéricos se pueden usar varios materiales,
entre ellos, varios ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros
con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato
de
celulosa.
celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
administración oral o por inyección están incluidas soluciones
acuosas, jarabes adecuadamente saboreados, suspensiones acuosas u
oleosas y emulsiones saboreadas con aceites comestibles tales como
aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Son agentes dispersantes o suspensivos adecuados para
suspensiones acusas, por ejemplo, gomas naturales y sintéticas
tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
En el tratamiento de trastornos neurológicos, un
nivel adecuado de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 250
mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg
por día y, especialmente, de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día.
Los compuestos pueden administrarse en régimen de 1 a 4 veces al
día.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar por un procedimiento que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de
fórmula IV:
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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1} y R^{2} son lo definido antes, L^{1} representa un
grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido
borónico, -B(OH)_{2} o un éster cíclico de él
formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol,
1,3-propanodiol o neopentilglicol; o M^{1}
representa -Sn(alq)_{3}, siendo alq un grupo alquilo
C_{1-6}, típicamente n-butilo; en
presencia de un catalizador de un metal de
transición.
El grupo saliente L^{1} típicamente es un átomo
de halógeno, por ejemplo, bromo.
El catalizador de un metal de transición que se
usa en la reacción de los compuestos III y IV es, adecuadamente,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La
reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un
disolvente tal como N,N-dimetilacetamida,
1,4-dioxano o tetrahidrofurano, ventajosamente en
presencia de fosfato potásico, yoduro de cobre(I), carbonato
sódico o carbonato de cesio. Alternativamente, el catalizador de un
metal de transición usado puede ser
dicloro[1,1-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II),
en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a temperatura
elevada en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, ventajosamente en presencia de
fosfato potásico.
En un procedimiento alternativo, los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden preparar por un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un
compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1}, R^{2}, L^{1} y M^{1} representan lo definido antes;
en presencia de un catalizador de un metal de transición, en
condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los
compuestos III y
IV.
En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo
con la presente invención en los que Y representa un enlace
químico, se pueden preparar por un procedimiento que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de
fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1}, R^{2}, L^{1} y M^{1} representan lo definido antes;
en presencia de un catalizador de un metal de transición, en
condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los
compuestos III y
IV.
En los compuestos de fórmula VII, el grupo
saliente L^{1} típicamente es
trifluorometanosulfoniloxi(trifliloxi), o un átomo de
halógeno, por ejemplo bromo.
Alternativamente, los compuestos de acuerdo con
la presente invención en los que Y representa un enlace químico se
pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1}, R^{2}, L^{1} y M^{1} representan lo definido
antes; en presencia de un catalizador de un metal de transición, en
condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los
compuestos III y
IV.
En un procedimiento adicional, los compuestos de
acuerdo con la invención en los que Y representa un átomo de
oxígeno se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula X, definida antes, con un
compuesto de fórmula XI:
en la que X^{1}, X^{2},
R^{1} y R^{2} son lo definido
antes.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
condiciones básicas, por ejemplo, usando hidruro sódico en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
típicamente a una temperatura elevada que puede estar en la región
de 120ºC.
En otro procedimiento más, los compuestos de
acuerdo con la presente invención en los que Y representa un enlace
-NH- se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula X, definida antes, con un
compuesto de fórmula XII:
en la que X^{1}, X^{2}, R^{1}
y R^{2} son lo definido
antes.
En relación a la reacción entre los compuestos de
fórmula X y fórmula XII, el grupo saliente L^{1} de los
compuestos de fórmula X adecuadamente puede representar flúor.
La reacción entre los compuestos de las fórmulas
X y XII se realiza convenientemente calentando los reactivos
típicamente a una temperatura en la región de 120ºC, en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula IV y
IX representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2}
o un éster cíclico de él formado por pinacol o neopentilglicol, el
compuesto relevante IV o IX se puede preparar haciendo reaccionar
bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de
neopentilo)diborano, respectivamente, con un compuesto de
fórmula VIA o VIIA:
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1} y R^{2} representan lo definido antes, y L^{2}
representa hidroxi o un grupo saliente adecuado, en presencia de un
catalizador de un metal de
transición.
Cuando L^{2} representa un grupo saliente, éste
típicamente es trifliloxi, o un átomo de halógeno tal como
bromo.
El catalizador de un metal de transición para uso
en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o
bis(glicolato de neopentilo)diborano y el compuesto
VIA o VIIA es, adecuadamente,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II).
La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura
elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano,
opcionalmente mezclado con dimetilsulfóxido, típicamente en
presencia de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o
acetato potásico.
Cuando L^{1}/L^{2} en los intermedios de
fórmula VII/VIIA representa trifliloxi, el compuesto relevante
VII/VIIA puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula XI apropiado con anhídrido tríflico, típicamente en
presencia de piridina. Se pueden utilizar condiciones análogas para
convertir un intermedio de la fórmula VIA, dada antes, en la que
L^{2} representa hidroxi, en el correspondiente compuesto de
fórmula VI/VIA, en las que L^{1}/L^{2} representa
trifliloxi.
trifliloxi.
Los intermedios de la fórmula XI se pueden
preparar a partir del precursor metoxi-sustituido
de fórmula XIII apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1}, X^{2}, R^{1}
y R^{2} representan lo definido antes, por tratamiento con
bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a
reflujo.
Los intermedios de fórmula XII y XIII se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III,
definida antes, con el compuesto de fórmula XIV apropiado
en la que X^{1}, X^{2} y
M^{1} son lo definido antes e Y^{1} representa amino o metoxi,
en presencia de un catalizador de un metal de transición en
condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre
los compuestos de fórmulas III y IV. En particular es adecuado el
catalizador de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) como
catalizador de un metal de transición que se usa en la reacción
entre los compuestos de las fórmulas III y XIV, en cuyo caso, la
reacción se realiza convenientemente a elevada temperatura en un
disolvente tal como 1,2-dimetoxietano,
ventajosamente en presencia de carbonato
sódico.
Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula V
representa -Sn(alq)_{3} y alq es lo definido antes,
este compuesto se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula III, según lo definido antes, con un reactivo de fórmula
(alq)_{3}Sn-hal, siendo hal un átomo de
halógeno, típicamente cloro. La reacción se efectúa convenientemente
tratando el compuesto III con cloruro de isopropilmagnesio,
típicamente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, con
posterior adición del reactivo de estanilo
(alq)_{3}Sn-hal.
Cuando L^{1} de los intermedios de fórmula III
representa bromo, este compuesto se puede preparar por bromación
del correspondiente compuesto de fórmula XV:
en la que R^{1} y R^{2} son lo
definido antes, típicamente por tratamiento con bromo en metanol,
en presencia de acetato sódico y, opcionalmente, también bromuro
potásico.
Los intermedios de fórmula XV se pueden preparar
haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un
acetal derivado de él, por ejemplo, dimetil o dietil acetal, con el
compuesto requerido de fórmula XVI:
en la que R^{1} y R^{2} son lo
definido
antes.
Cuando se utiliza cloroacetaldehído o
bromoacetaldehído como uno de los reactivos, la reacción se efectúa
convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en
un disolvente apropiado, por ejemplo metóxido sódico o
hidrogenocarbonato sódico, en un alcanol inferior tal como metanol
y/o etanol a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando como
uno de los reactivos se utiliza un acetal derivado de
cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo un dimetilacetal
o dietilacetal de él, la reacción se efectúa convenientemente
calentando los reactivos en condiciones ácidas en un disolvente
adecuado, por ejemplo, ácido bromhídrico acuoso, en un alcanol
inferior tal como metanol o etanol, típicamente a la temperatura de
reflujo del disolvente.
En otro procedimiento más, los compuestos de
acuerdo con la presente invención pueden prepararse por un
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XVI, según se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
XVII:
en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z
son lo definido antes, y L^{3} representa un grupo saliente
adecuado, en condiciones análogas a las descritas antes para la
reacción entre el cloroacetaldehído o el bromoacetaldehído, o un
derivado acetal de él, y el compuesto
XVI.
Adecuadamente, el grupo saliente L^{3} es un
átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.
Los intermedios de fórmula XV se pueden preparar
también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIII o XIX con
el compuesto de fórmula XX, o añadiendo una sal de adición de ácido
del último compuesto, por ejemplo, la sal hemisulfato:
en las que R^{1} y R^{2} son lo
definido antes y Alk^{1} representa alquilo
C_{1-6}.
Entre los valores típicos de alquilo
C_{1-6} están incluidos metilo y etilo.
La reacción se efectúa convenientemente
calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente
adecuado, por ejemplo un alcóxido inferior, tal como metóxido o
etóxido sódico, en un alcanol inferior tal como metanol o etanol,
típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente.
En otro procedimiento más, los compuestos de
acuerdo con la presente invención en los que R^{1} representa un
resto arilo o heteroarilo se pueden preparar por un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXI con un
compuesto de fórmula XXII:
en las que Y, Z y M^{1} son lo
definido antes, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo y
L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un
catalizador de un metal de
transición.
Típicamente, el grupo saliente L^{4} es un
átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.
El catalizador de un metal de transición que se
usa en la reacción entre los compuestos XXI y XXII es,
adecuadamente, tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0),
en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de
fosfato potásico o en presencia de cloruro de litio o yoduro de
cobre(I). Alternativamente, el catalizador del metal de
transición es, adecuadamente,
tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0), en cuyo
caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura
elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano,
típicamente en presencia de
tri-t-butilfosfina y carbonato de
cesio.
Cuando en los compuestos de fórmula XXII L^{4}
representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a
compuestos de la fórmula I, definida antes, en los que R^{1}
representa halógeno y, por tanto, se pueden preparar por cualquiera
de los métodos descritos antes para la preparación de los
compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención en los
que Y representa un enlace químico y Z representa
pirrol-1-ilo, se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con
2,5-dimetoxitetrahidrofurano. La reacción se realiza
convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como
ácido acético.
El compuesto de la fórmula XX dada antes es
adquirible comercialmente de Sigma-Aldrich Company
Ltd., Dorset, Reino Unido.
Cuando no son asequibles comercialmente, los
materiales de partida de fórmulas VI, VIII, X, XIV, XVI, XVII,
XVIII, XIX y XXI se pueden preparar por métodos análogos a los
descritos en los Ejemplos que se acompañan o por métodos estándar
bien conocidos en la técnica.
Ha de tenerse en cuenta que cualquier compuesto
de fórmula I obtenido inicialmente por cualquiera de los
procedimientos anteriores se puede transformar luego, cuando sea
apropiado, en otro compuesto de fórmula I por métodos bien conocidos
en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la que
R^{1} representa
-C(O-alq^{1})_{2}R^{a} (siendo
alq^{1} lo definido antes), obtenido inicialmente, se puede
convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I, en la
que R^{1} representa -COR^{a}, por hidrólisis con un ácido
mineral, típicamente ácido clorhídrico acuoso. Un compuesto en el
que R^{1} representa formilo se puede reducir con
triacetoxiborohidruro sódico obteniéndose el correspondiente
compuesto en cuya fórmula R^{1} representa hidroximetilo. Un
compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa
hidroximetilo se puede oxidar al correspondiente compuesto de la
fórmula I en la que R^{1} representa formilo por tratamiento con
dióxido de manganeso. El derivado de formilo así obtenido se puede
condensar con un derivado de hidroxilamina de fórmula
H_{2}N-OR^{b} para obtener un compuesto de la
fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, un
compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOH se
puede tratar con trietilamina en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol para obtener el
correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1}
representa ciano. Alternativamente, el compuesto de la fórmula I en
la que R^{1} representa formilo se puede hacer reaccionar con un
reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para que resulte un
compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa
-CH(OH)R^{a}, y este compuesto se puede oxidar a su
vez usando dióxido de manganeso al corespondiente compuesto de la
fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a}. Este último
compuesto se puede condensar luego con un derivado hidroxilamina de
fórmula H_{2}N-OR^{b} para que resulte un
compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa
-CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1}
representa -CH(OH)R^{a} se puede convertir en el
correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1}
representa -CHFR^{a} por tratamiento con trifluoruro de
(dietilamino)azufre (DAST). Análogamente, un compuesto de la
fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a} se puede
convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I en la
que R^{1} representa -CF_{2}R^{a} por tratamiento con DAST.
Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa amino se
puede convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula I en
la que R^{1} representa cloro por diazotización, usando nitrito
sódico y, seguidamente, tratamiento con cloruro de cobre(I).
Un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} representa
-COCH_{3} se puede tratar con tioacetamida en presencia de
tribromuro de piridinio para obtener el correspondiente compuesto
da la fórmula I en la que R^{1} representa
2-metiltiazol-5-ilo.
Además, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} es formilo se
puede tratar con isocianuro de
(p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC) en presencia
de carbonato potásico para obtener el correspondiente compuesto de
la fórmula I en la que R^{1} representa
oxazol-5-ilo. Un compuesto de la
fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo se puede tratar
con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para obtener el
correspondiente compuesto de la fórmula I en la que R^{1}
representa bromometilo, que, a su vez, se puede hacer reaccionar
luego (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o
1H-[1,2,4]triazol para obtener un compuesto de la fórmula I
en la que R^{1} representa
imidazol-1-il-metilo
o
[1,2,4]triazol-1-il-metilo,
respectivamente; o con la sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol
para obtener una mezcla de compuestos de la fórmula I en la que
R^{1} representa
[1,2,3]triazol-1-ilmetilo y
[1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o
con morfolina para obtener un compuesto de la fórmula I en la que
R^{1} representa
morfolin-4-ilmetilo. Un compuesto de
la fórmula I en la que Z está sustituido con metoxi se puede
convertir en el correspondiente compuesto en el que Z se sustituye con hidroxi por tratamiento con tribromuro de boro.
convertir en el correspondiente compuesto en el que Z se sustituye con hidroxi por tratamiento con tribromuro de boro.
Cuando se obtiene una mezcla de productos en
cualquiera de los procedimientos descritos en lo anterior para la
preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto
deseado se puede separar en una etapa apropiada por métodos
convencionales tales como HPLC preparativa; o por cromatografía en
columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un
sistema disolvente apropiado.
Cuando los procedimientos descritos en lo que
antecede para la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención dan estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar
por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa.
Los nuevos compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se
pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis
enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos se pueden
resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes por técnicas
estándar tales como HPLC preparativa, o mediante la formación de
pares diastereómeros por formación de una sal con un ácido
ópticamente activo tal como ácido
(-)-di-p-toluil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluil-1-tartárico,
a lo que sigue la cristalización fraccionada y regeneración de la
base libre. Los nuevos compuestos también se pueden resolver por
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
En cualquiera de las secuencias de síntesis
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas.
Este puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales
tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry,
ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª
edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una
etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la
técnica.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación
de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
potencialmente inhiben la unión de
[^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de
benzodiazepina en receptores GABA_{A} humanos que contienen la
subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada
establemente en células Ltk.
- -
- Solución salina tamponada con fosfato (PBS).
- -
- Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
- -
- [^{3}H]-flumazenil (18 nM para células con \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células con \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células con \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células con \alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.
- -
- Flunitrazepam 0º \muM en tampón de ensayo;
- -
- Células puestas de nuevo en suspensión en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).
Se elimina el material sobrenadante de las
células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Se recogen las
células y se ponen en un tubo de 50 ml de una centrifugadora. Se
repite el procedimiento con otros 10 ml de PBS para asegurar que se
elimina la mayor parte de las células. Las células se peletizan por
centrifugación durante 20 min a 3000 rpm en una centrifugadora de
plataforma y luego se liofilizan si se desea. Los pélets se ponen
en suspensión en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de
células.
Se puede realizar en placas profundas de 96
pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:
- -
- 300 \mul de tampón de ensayo.
- -
- 50 \mul de [^{3}H]-flumazenil (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2, 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2; 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2, 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2, 1,0 nM.
- -
- 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo, 10% de DMSO) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); concentración final del compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar la unión no específica), 10 \muM.
- -
- 100 \mul de células.
Los ensayos se incuban durante 1 h a 40ºC, luego
se filtra usando un cosechador Tomtec o Brandell sobre filtros GF/B
y seguidamente se lava 3 x 3 con tampón de ensayo frío (hielo). Se
secan los filtros y se someten a recuento por centelleo de líquidos.
Los valores esperados para la unión total son de
3000-4000 dpm para recuentos totales y de menos de
200 dpm para unión no específica si el recuento se hace con
centelleo de sólidos meltilex. Los parámetros de unión se
determinan por análisis de regresión de mínimos cuadrados, a partir
de los cuales se puede calcular para cada compuesto la constante de
inhibición K_{i}.
Los compuestos de los Ejemplos que se acompañan
se ensayaron según este ensayo y se encontró que todos tiene un
valor de K_{i} para desplazar
[^{3}H]-flumazenil de la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o
menos.
Se desgaseó con nitrógeno durante 1 h una mezcla
de
2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno
(preparado de acuerdo con el procedimiento de Groweiss, Org. Proc.
Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33) (66 g, 300
mmol), acetato potásico (58,9 g, 600 mmol),
bis(pinacolato)diboro (83,8 g, 330 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenil)-fosfino)ferroceno]paladio
(II) diclorometano (7,35 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano
(900 ml que contienen 18 ml de dimetilsulfóxido) y luego se calentó
la mezcla a 90ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y luego se concentró en vacío. El residuo se
agitó con hidróxido sódico 2N (1 l) durante 10 min y luego se
filtró. El filtrado se sometió a extracción con dietil éter (2 x
750 ml) y se descartaron las capas orgánicas. El componente acuoso
se enfrió a 0ºC y luego se trató con ácido clorhídrico al 36%
(aprox. 175 ml), que se añadió a gotas a lo largo de 15 min hasta
pH 5. El precipitado resultante se dejó en reposo a 0ºC durante 2
h, luego se filtró y lavó con agua-hielo. El sólido
de color arena se secó en vacío (300 mm de Hg) sobre pentóxido de
fósforo, obteniéndose
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetramtil-[1,3,2]dioxaborolano
(76,1 g, 95%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s),
7,17 (1H, dd, J 9 y 9), 8,32 (1H, ddd, J 9,5 y 3), 8,64 (1H, dd, J 5
y 3).
Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo
(34,6 g, 190 mmol),
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(76,1 g, 285 mmol) y fluoruro potásico (36,4 g, 627 mmol) en
tetrahidrofurano (600 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min
y luego se trató con
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,74 g,
1,9 mmol) y seguidamente con
tri-t-butilfosfina (38 ml de una
solución 0,1M en 1,4-dioxano, 3,8 mmol); luego la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min
antes de calentar a 50ºC durante 1 h para completar el
acoplamiento. La mezcla de reacción, semejante a una suspensión, se
diluyó luego con agua (3 l) y se agitó a temperatura ambiente
durante 90 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se
lavó con agua y luego con isohexano, finalmente se secó en vacío
sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
comoun sólido beige (46 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,37-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8),
7,59 (1H, td, J 8 y 1), 7,75 (1H, td, J 8 y 1), 7,83 (1H, dd, J 8 y
1), 8,35-8,39 (2H, m).
Una suspensión fría (0ºC) de
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(24,2 g, 100 mmol) en etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml)
se trató con dihidrato de cloruro de estaño(II) (67,7 g, 300
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se
eliminó el disolvente en vacío y el residuo se trató con hidróxido
sódico 2N (750 ml) enfriado con hielo. La suspensión resultante se
agitó durante 60 min y luego se sometió a extracción con
diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la
combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido
rojo. La cristalización en tolueno dio
5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color crema (16 g, 75%): \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, anc), 6,67-6,73 (2H, m),
7,00 (1H, t, J 9), 7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td,
J 9 y 2), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2): m/z (ES^{+}) 213
(M^{+}+H).
Una solución de
5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(7,85 g, 37 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se trató
con ácido bromhídrico al 48% (125 ml) y la suspensión resultante se
agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió luego a
gotas, a lo largo de 20 min, una solución de nitrito sódico en agua
(5 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se
continuó agitando a menos de 5ºC durante 2 h antes de verter la
mezcla de reacción en una solución fría (5ºC) de bromuro de
cobre(I) purificado recientemente (6,37 g, 44 mmol) en ácido
bromhídrico al 48% (50 ml). La mezcla de reacción resultante, de
color morado, se agitó a 5ºC durante 10 min y luego se calentó a
50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con
agua-hielo (500 ml) y se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x 250 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la
combinación se lavó con solución acuosa al 5% de sulfito sódico y
solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano
(que contenía 1% de metanol) en gradiente de acetato de etilo
(2-10%) dió un aceite incoloro que cristalizó en
reposo, obteniéndose
5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sóldo blanco (6,5 g, 64%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m),
7,45-7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,77
(1H, dd, J 8 y 2).
Una mezcla de
5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(1,1 g, 4 mmol), acetato potásico (1,18 g, 12 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol) se disolvió
en 1,4-dioxano que contenía 1% v/v de
dimetilsulfóxido (15 ml) y esta solución se desgaseó con nitrógeno
durante 5 min. Se añadió luego el aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (98 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación
por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente
de acetato de etilo (2-10%) dió un aceite incoloro
que cristalizó en reposo, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (1,3 g, 100%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 y 8),
7,45-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 y 2),
7,47-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2), 7,88 (1H,
ddd, J 8,5 y 2).
Una solución de 2-aminopiridina
(0,5 g, 5,26 mmol), bromoacetaldehído dietil acetal (2,07 g, 10,5
mml) y ácido bromhídrico acuoso del 48% (0,5 ml) en etanol (5 ml)
se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y
se preadsorbió directamente sobre gel de sílice. La purificación
por cromatografía rápida eluyendo con diclorometano (que contenía
1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol
(1-3%) dió un sólido que se trituró con dietil éter
al 5% en isohexano, obteniéndose
imidazo[1,2-a]pirimidina (0,51 g,
82%) como un sólido de color canela: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,92 (1H, dd, J 7 y 4), 7,59 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d,
J 1), 8,49 (1H, dd, J 7 y 2), 8,58 (1H, dd, J 7 y 2).
Se disolvió
imidazo[1,2-a]pirimidina (0,20 g, 1,68
mmol) y acetato sódico (207 mg, 2,52 mmol) en metanol (2 ml) que
había sido saturado con bromuro potásico y la mezcla se enfrió a
-10ºC antes de añadir a gotas bromo (269 mg, 1,68 mmol) a lo largo
de 5 min. Al terminar completamente la adición, la mezcla se apagó
añadiendo solución 1M de sulfito sódico (2 ml) y el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo se trató con agua (15 ml) y solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml) y se sometió a
extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron las
fases orgánicas y la combinación se lavó luego con salmuera (40
ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó,
obteniéndose un sólido blancuzco. Este sólido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y 1%
de amoniaco concentrado en gradiente de metanol
(1-2%), obteniéndose
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,29 g, 87%) como un sólido blanco: \delta_{H}: (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,02 (1H, dd, J 7 y 4), 7,83 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J 7
y 2), 8,59 (1H, dd, J 7 y 2).
Se desgaseó con nitrógeno durante 15 min una
mezcla de
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina
(198 mg, 1,00 mmol), fosfato potásico (425 mg, 2,00 mmol) y
3'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(581 mg, 180 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml).
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(58 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 h. Se
dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó
con agua (50 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico
(20 ml) y luego se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 75
ml). La combinación de las fracciones orgánicas se lavó con
salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó, obteniéndose un aceite negro. Este aceite se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano (que
contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol
(1-3%). El sólido obtenido se trituró con dietil
éter, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,96
(1H, dd, J 7 y 4), 7,41 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, td, J 8 y 1),
7,59-7,65 (3H, m), 7,71 (1H, td, J 8 y 1), 7,84 (1H,
dd, J 8 y 1), 7,92 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J 7 y 2), 8,86 (1H, d, J
7 y 2); m/z (ES^{+}) 315 (M^{+}+H).
Se añadió metóxido sódico (1,62 g, 30 mmol) a una
solución en agitación de hemisulfato de
2-aminoimidazol (2,64 g, 20 mmol) y
1,1-dimetoxi-3-butanona
(2 ml) en etanol (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 8
h, se dejó que enfriara a la temperatura ambiente y luego se
preadsorbió directamente sobre sílice. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y 1%
de amoniaco concentrado en gradiente de metanol
(1-4%) dió una mezcla 95:5 de
7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
y
5-metilimidazo[1,2-a]pirimidina,
respectivamente (1,68 g, 64%) como un sólido cristalino blanco:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}, isómero
7-metilo) 2,64 (3H, s), 6,74 (1H, d, J 7), 7,45
(1H, d, J 1), 7,73 (1H, d, J1), 8,29 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(100 mg, 0,75 mml) como se ha descrito en el Ejemplo 1,
obteniéndose
3-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(100 mg, 63%) como un sólido cristalino blanco: \delta (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,67 (3H, s), 6,87 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,27
(1H, s, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo.
La purificación por cromatografía de líquidos de alto rendimiento
dió la sal trifluoroacetato como polvo blanco: \delta_{H} (400
MHz, DMSO) 2,60 (3H, s), 7,11 (1H, d, J 7),
7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, d, J 8),
7,84-7,89 (3H, m), 8,00-8,04 (2H,
m), 9,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 329 (M^{+}+H).
Se añadió a gotas, a lo largo de 15 min,
trifluoruro de boro en éter (17,03 g, 120,0 mmol) a una solución
fría (-40ºC) de ortoformiato de trietilo (14,82 g, 100,0 mmol) en
diclorometano (50 ml). Se continuó agitando durante 10 min, luego se
pasó la solución a un baño de agua-hielo y se agitó
durante 20 min a 0ºC. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió
3,3-.dimetoxi-2-butanona (6,61 g,
50,0 mmol) y seguidamente, a gotas,
N,N-diisopropiletilamina (19,39 g, 150,0 mmol) a lo
largo de 15 min. Se continuó agitando durante 1 h, luego la
solución se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y diclorometano (200
ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con solución 1M de ácido
sulfúrico enfriada con hielo (2 x 500 ml) y agua enfriada con hielo
(2 x 500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó,
obteniéndose
1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona
(11,72 g, 100%) como un aceite de color naranja.
Se condensó
1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona
con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se ha
descrito en el Ejemplo 2 para obtener
7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(6,61 g, 64%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,30 (1H, d, J 7), 7,55 (1H,
d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,43 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(207 mg, 1,00 mml) como se ha descrito en el Ejemplo 1,
obteniéndose
3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(197 mg, 69%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,43 (1H, d, J 7), 7,82 (1H,
s), 8,39 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(860 mg, 3 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5,-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(1,45 g, 4,5 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1,
obteniéndose
5'-[7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]piriomidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(1,21 g).
Se agitó a 50ºC durante 15 h una suspensión de
5'-[7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1.2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
en bruto (1,21 g) en ácido clorhídrico 2,5N (40 ml). Después de que
enfriara a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con
hidrogenocarbonato sódico sólido añadido en porciones a lo largo de
15 min. La fracción acuosa se sometió a extracción con metanol al 2%
en diclorometano (2 x 75 ml), se combinaron las capas orgánicas, la
combinación se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre
sílice eluyendo con diclorometano (+0,5% de trietilamina) en
gradiente de metanol (1-5%) dió un sólido. Se
trituró éste con dietil éter, obteniéndose el
5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(0,82 g, 77%) como un sólido amarillo: \delta: (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,83 (3H, s), 7,44 (1H, t, J 9),
7,53-7,74 (6H, m), 7,87 (1H, dd, J 8 y 1), 8,12
(2H, s), 8,92 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 357 (M^{+}+H).
3-metilbutan-2-ona
se convirtió en
1,1-dietoxi-4-metilpentan-3-ona
como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato
de 2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo
2, obteniéndose
7-isopropil-imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido de color naranja: \delta: (400 MHz, CDCl_{3})
1,36 (6H, d, J 7), 3,12 (1H, septete, J 7), 6,78 (1H, d, J 7), 7,45
(1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido de color crema: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,37 (6H, d, J 7), 3,16 (1H, septete, J 7), 6,91 (1H, d, J 7), 7,71
(1H, s), 8,30 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38
(6H, d, J 7), 3,15 (1H, septete, J 7), 6,87 (1H, d, J 7), 7,39 (1H,
t, J 9), 7,52-7,63 (4H, m), 7,71 (1H, dd, J 8 y 1),
7,83 (2H, dd, J 8 y 7), 8,74 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 357
(M^{+}+H).
Se convirtió
3,3-dimetilbutan-2-ona
en
1,1-dietoxi-4,4-dimetilpentan-3-ona
como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de
2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo
2, obteniéndose
7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido de color naranja pálido: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,42 (9H, s), 6,96 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1),
7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 7, obteniéndose
3-bromo-7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina,
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,43 (9H, s), 7,09 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,30 (1H, d, J
7).
Se acopló
3-bromo-7-t-butil-imidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un polvo blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,43
(9H, s), 7,05 (1H, d, J 7), 7,37-7,73 (6H, m), 7,81
(1H, s), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 8,75 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
371 (M^{+}+H).
Una solución de
3-hidroxi-3-metil-2-butanona
(10,75 ml, 100 mmol) y trietilamina (21 ml, 150 mmol) en
diclorometano (125 ml) se trató con anhídrido acético (11,8 ml, 125
mml) y luego con 4-dimetilaminopiridina (610 mg, 5
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 14 h. Se añadió metanol (10 ml) y se continuó agitando
durante 30 min más antes de concentrar la mezcla de reacción en
vacío. El residuo se disolvió en éter (300 ml) y se lavó con ácido
clorhídrico 0,5N (2 x 300 ml), agua, solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose el éster de
1,1-dimetil-2-oxopropilo
del ácido acético (13,5 g, 94%) como un líquido amarillo:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,46 (6H, s), 2,09 (3H, s),
2,12
(3H, s).
(3H, s).
El éster de
1,1-dimetil-2-oxopropilo
del ácido acético se convirtió en el éster de
4,4-dietoxi-1,1-dimetil-2-oxobutilo
del ácido acético como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se
condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol como en
el Ejemplo 2, obteniéndose
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
como un sólido naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60
(6H, s), 5,31 (1H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,54 (1H, d, J 1), 7,72
(1H, d, J 1), 8,49 (1H, d, J 7).
Se bromó
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62
(6H, s), 4,20 (1H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,76 (1H, s), 8,40 (1H,
d, J).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,62
(6H, s), 4,50 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, t, J 9),
7,53-7,64 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J 8 y 1), 7,84 (1H,
s), 7,86 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 373
(M^{+}+H).
A una suspensión fría (-78ºC) de
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(1,02 mg, 5,8 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió trifluoruro
de (dietil-amino)azufre (1,22 mg, 7,5 mmol)
a gotas a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 40
min y luego se apagó con metanol (1 ml). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente, se basificó con solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (25 ml) y se sometió a extracción con
diclorometano (2 x 25 ml). Se combinaron las capas orgánicas y la
combinación se lavó con salmuera (50 l), se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporó a sequedad. La purificación de este
material por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano
(que contenía 0,5% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol
(1-3%) dio
7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(180 mg, 17%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,78 (6H, d, J 22), 7,21 (1H, dd, J 7 y 1), 7,54 (1H,
d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,45 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blancuzco: m/z (ES^{+}) 258/260 (N^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
de la misma forma que la descrita para el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,76 (6H,
d, J 22), 7,27 (1H, dd, J 6 y 1), 7,64-7,72 (2H,
m), 7,80 (1H, s), 7,89-7,92 (3H, m), 8,04 (1H, s),
8,06 (1H, s), 9,15 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 375
(M^{+}+H).
Se calentó aldehído pirúvico dimetilacetal (8,43
g, 71,4 mmol) y N.N-dimetilformamida dimetil acetal
(8,51 g, 71,4 mmol) a 100ºC durante 18 h. Seconcentró la mezcla,
obteniéndose un aceite marrón y luego se añadió a gotas, a lo
largo de 10 min, una suspensión caliente (60ºC) de hemisulfato de
2-aminoimidazol (9,43 g, 71,4 mmol) en agua (50 ml).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 36 h, se enfrió a temperatura
ambiente y luego se preadsorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que
contenía 1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol
(1-2%) dió una mezcla 3:1 de
7-dimetoximetilimidazol[1,2-a]pirimidina
y
5-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina,
respectivamente. La cristalización en tolueno dió
7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
(2,20 g, 16%) como un sólido cristalino marrón: \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 3,50 (6H, s), 5,26 (1H, s), 7,15 (1H, d, J 7),
7,56 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,47 (1H, d, J 7).
Se disolvió
7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
(1,00 g, 5,18 mmol) en ácido clorhídrico 3N y se calentó a 48ºC
durante 14 h. La solución se separó en capas con acetato de etilo
(30 ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido (1,06 g, 12,6
mmol) en porciones a lo largo de 5 min. La mezcla se diluyó con
agua (6 ml) y se sometió a extracción con diclorometano (5 x 50 ml).
Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído
(749 mg, 99%) como un sólido
amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, d, J 1), 8,10 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s).
amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, d, J 1), 8,10 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (21,5 g,
102 mmol) en porciones, a lo largo de 20 min, a una solución en
agitación de
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído
(5,00 g, 34,0 mmol) en metanol (100 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente, el
residuo se redisolvió en metanol (150 ml) y se preadsorbió sobre
sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo
con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en
gradiente de metanol (1-10%) dió
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol
(5,06 g, 99%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO)
4,57 (2H, d, J 6), 5,62 (1H, t, J 6), 7,13 (1H, d, J 7), 7,64 (1H,
d, J 1), 7,86 (1H, d, J 1), 8,94 (1H, d, J 7).
Se bromó
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol
(1,70 g, 11,4 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol
(912 mg, 35%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,95 (1H, anc), 4,88 (2H, s), 7,03 (1H, d, J 7), 7,73
(1H, s), 8,37 (1H, d, J 7).
Se disolvió
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol
(912 mg, 4,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con imidazol
(0,70 g, 10,3 mmol) y cloruro de
t-butildimetilsililo (0,77 g, 5,1 mmol) y la mezcla
se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con ácido clorhídrico
0,01N (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50
ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
evaporó, obteniéndose
3-bromo-7-(t-butildimetilsilaniloximetil)imidazo[1,2-a]-pirimidina
en bruto (1,37 g, 100%) como un sólido amarillo.
Se acopló
3-bromo-7-(t-butildimetilsilaniloximetil)imidazo[1,2-a]-pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
5'-[7-(t-butildimetil-silaniloximetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2-fluorobifenil-2-carbonitrilo.
Este sólido se puso en suspensión en metanol (30 ml), se trató con
ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 5 min. La solución se cargó en un cartucho de una
resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol y
seguidamente con amoniaco concentrado al 10% en metanol. Se
concentraron las fracciones básicas en vacío y el residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice. La
elución con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado)
en gradiente de metanol (2-5%) dió
2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]
pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo pálido. Hallado: C 65,74; H 4,07; N 15,07.
C_{20}H_{13}FN_{4}O\cdot1,2H_{2}O requiere: C 65,64; H
4,24; N 15,31. \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 4,61 (2H, d, J 6),
5,70 (1H, t, J 6), 7,20 (1H, d, J 7), 7,60 (1H, t, J 10), 7,68 (1H,
ddd, J 8,8 y 1), 7,76-7,79 (1H, m),
7,84-7,89 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 8
y 1), 9,08 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 345 (M^{+}+H).
Se convirtió el éster de
1-metil-2-oxopropilo
del ácido acético en éster de
4,4-dietoxi-1-metil-2-oxobutilo
del ácido acético como se describe en el Ejemplo 3 y se condensó
con hemisulfato de 2-aminoimidazol como se describe
en el Ejemplo 2. La cromatografía rápida sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano con 1% de amoniaco concentrado, en
gradiente de metanol (1-8%) dió (en el orden de
elución) éster de
1-(1-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)etilo
del ácido acético como un sólido amarillo (138 g); \delta_{H}
(360 MHz, CDCl_{3}) 1,64 (3H, d, J 7), 2,16 (3H, s), 5,90 (1H, q,
J 7), 6,95 (1H, d, J 7), 7,57 (1H, d, J 1), 7,76 (1H, d, J 1), 8,51
(1H, d, J 7); seguidamente,
1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-etanol
(3,36 g) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,52 (3H, d, J 7), 3,47 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,52
(1H, d, J 1), 7,63 (1H, d, J 1), 8,48 (1H, d, J 7).
Se convirtió
1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-etanol
en
7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 8. La bromación conforme se ha
descrito en el Ejemplo 1 dió
3-bromo-7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidina.
Ésta se acopló con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)befenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
5'-{7-[1-(t-butildimetilsilaniloxi)etil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluoro-bifenil-2-carbonitrilo.
Éste se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 8, resultando
el
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,57
(3H, d, J 7), 1,66 (1H, s), 4,97 (1H, q, J 7), 6,98 (1H, d, J 7),
7,41 (1H, t, J 9), 7,53-7,64 (4H, m),
7,69-7,74 (1H, m), 7,84-7,86 (2H,
m), 8,83 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
Se convirtió
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
en
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
usando trifluoruro de (dietilamino)azufre como se ha
descrito en el Ejemplo 7, obteniéndose un sólido amarillo pálido:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,71 (3H, dd, J 25 y 7), 5,83
(1H, dq, J 48 y 7), 7,24 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, d, J
1), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, dd, J 7 y 2), 7,93 (1H, s), 8,06 (1H,
dd, J 7 y 1), 8,07 (1H, s), 9,17 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 361
(M^{+}+H).
Se agitó a 50ºC durante 3 h una mezcla de
5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(80 mg, 0,22 mmol) y tribromuro de piridinio (110 mg, 0,30 mmol)
en cloroformo (5 ml). Se añadió luego tioacetamida (33 mg, 0,34
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 h. La
mezcla resultante se repartió entre diclorometano y solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos es
lavaron con salmuera, la combinación de ellos se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con
diclorometano que contenía 5% de metanol y 1% de amoniaco
concentrado, obteniéndose una espuma. La trituración con dietil éter
dió
2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il))imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo (10 mg, 11%). \delta_{H} (400 MHz,
DMSO) 2,75 (3H, s), 7,56-7,68 (5H, m),
7,81-7,92 (3H, m), 7,98-8,05 (2H,
m), 8,40 (1H, s), 9,12 (1H, s); m/z (ES^{+}) 412 (M^{+}+H).
Una mezcla de
2-amino-4-(trifluorometil)pirimidina
(preparada de acuerdo con Zanatta y otros, en J. Heterocyclic
Chem., 1997, 34(2), 509-513) (500 mg, 3,1
mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (1,38 ml, 9,2 mml) en etanol
(10 ml) se trató con ácido bromhídrico (0,5 ml de una solución
acuosa al 48%) y luego se calentó a 70ºC durante 12 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se preadsorbió
sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre sílice
eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado)
en gradiente de metanol (1-5%) dió
7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(500 mg, 87%) como un sólido de color crema: \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,22 (1H, d, J 7), 7,74 (1H, d, J 1), 8,03 (1H, d,
J 1), 8,67 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,20 g, 1,07 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,28 g, 98%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,35 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]
pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29
(1H, d, J 7), 7,45 (1H, t, J 8), 7,56 (1H, ddd, J 8 y 1),
7,62-7,68 (3H, m), 7,70 (1H, ddd, J 8,8 y 1), 7,85
(1H, dd, J 8 y 1), 8,10 (1H, s), 9,06 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
383 (M^{+}+H).
A una solución fría (0ºC) de ácido
2,2-difluoropropiónico (preparado de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente U.S. nº. 5.859.051) (2,20 g,
20,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo
(2,79 g, 22,0 mmol) a gotas a lo largo de 10 min. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 10 min, luego se dejó que se calentara a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a -10ºC
y se añadió mediante una cánula a una solución fría (-10ºC) de etil
vinil éter (1,59 g, 22,0 mmol) y piridina (1,74 g, 22,0 mmol) en
diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 min y
luego durante 5 h a temperatura ambiente. La solución de color
marrón se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con ácido
sulfúrico 1 M enfriado con hielo (2 x 50 ml) y
agua-hielo (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporó, obteniéndose
1-etoxi-4,4-difluoropent-1-en-.3-ona
(3,28 g, 100%) como un aceite de color naranja: \delta_{H}
(400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (3H, t, J 7), 1,71 (3H, t, J 19), 4,05
(2H, q, J 7), 5,94 (1H, dt, J 12 y 1), 7,81 (1H, d, J 12).
Se añadió a gotas a lo largo de 10 min
1-etoxi-4,4-difluoropent-1-en-3-ona
(3,28 g, 20,0 mmol) en etanol (10 ml) a una solución caliente (60ºC)
de hemisulfato de 2-aminoimidazol (3,96 g, 30,0
mmol) y metóxido sódico (2,16 g, 40,0 mmol) en etanol (40 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura
ambiente y luego se preadsorbió directamente sobre sílice. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano (que contenía 1% de amoniaco concentrado) en
gradiente de metanol (1-3%) dió
7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(1,80 g, 49%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,14 (3H, t, J 19), 7,26 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, d, J
1), 7,92 (1H, d, J 1), 8,56 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(0,30 g, 1,64 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
(0,25 g, 59%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,14 (3H, t, J 19), 7,39 (1H, d, J 7), 7,90 (1H, s),
8,35 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(130 mg, 0,50 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
5'-[7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(45 mg, 24%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,15 (3H, t, J 21), 7,34 (1H, d, J 7), 7,43 (1H, r, J
9), 7,53-7,74 (5H, m), 7,86 (1H, dd, J 8 y 1), 7,99
(1H, s), 8,95 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 379 (M^{+}+H).
Una suspensión de hemisulfato de
2-aminoimidazol (15,2 g, 115 mmol) y metóxido sódico
(7,14 g, 132 mmol) en etanol (75 ml) se calentó a reflujo durante
10 min antes de añadir una solución de
3,3-dietoxipropionitrilo (17,3 ml, 115 mmol) en
etanol (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a
sequedad. El residuo se puso en suspensión en diclorometano (300
ml), se filtró y el filtrado se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con
diclorometano (+1% de amoniaco concentrado) en gradiente de metanol
(3-11%) dió
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina
como un sólido de color naranja pálido (10,06 g, 65%):
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 6,24 (1H, d, J 7), 6,72 (2H, anc),
7,11 (1H, d, J 1,5), 7,35 (1H, d, J 1,5), 8,36 (1H, d, J 7).
Una suspensión fría (0ºC) de
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina
(10,06 g, 75 mmol) en diclorometano (250 ml) y trietilamina (31,4
g, 225 mmol) se trató con dicarbonato de
di-t-butilo (40,9 g, 188 mmol) y
luego se añadió en porciones, a lo largo de 1 h,
4-dimetilaminopiridina (10,1 g, 83 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h,
resultando una solución de color naranja. La mezcla se concentró en
vacío y el residuo se agitó con agua (1000 ml) durante 2 h. El
sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó, obteniéndose el éster de
di-t-butilo del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico
como un polvo de color crema (22,5 g, 90%): \delta_{H} (400
MHz, DMSO) 1,45 (18H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,69 (1H, d, J 1,5),
7,92 (1H, d, J 1,5), 8,99 (1H, d, J 7).
El éster de
di-t-butilo del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodi-carboxílico
(3,34 g, 10 mmol) se bromó como se describe en el Ejemplo 1,
obteniéndose el éster de
di-t-butilo del ácido
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-imino-dicarboxílico
(3,3 g, 80%) como un sólido de color rosa pálido: \delta_{H}
(400 MHz, CDCl_{3}) 1,54 (18H, s), 7,36 (1H, d, J 7), 7,69 (1H,
s), 8,32 (1H, d, J 7).
Se acopló el éster de
di-t-butilo del ácido
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-imino-dicarboxílico
(2,07 g, 5 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(2,42 g, 7,5 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
el ester de di-t-butilo del ácido
3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,54
(18H, s), 7,27 (1H, d, J 7), 7,40 (1H, t, J 9),
7,52-7,62 (4H, m), 7,71 (1H, ddd, J 8, 8 y 1),
7,80-7,85 (2H, m), 8,76 (1H, d, J 8).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gas a través de
una solución del ester de
di-t-butilo del ácido
3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iminodicarboxílico
(1,72 g, 3,25 mmol) en metanol (50 ml). Después de 5 min, la
mezcla de reacción se evaporó a sequedad, obteniéndose
5'-(7-aminoimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como una espuma amarilla. Esta espuma se trató con una mezcla de
ácido clorhídrico al 36% (70 ml) y 1,4-dioxano (10
ml) y la suspensión resultante se trató con una solución de nitrito
sódico (673 mg, 9,8 mmol) en agua (2 ml). Se continuó agitando a
0ºC durante 14 h antes de añadir una solución preenfriada (0ºC) de
cloruro cuproso recientemente purificado (800 mg, 8,1 mmol) en
ácido clorhídrico al 36% (10 ml). La mezcla oscura resultante se
agitó a 0ºC durante 10 min, luego se calentó a 50ºC durante 20 min.
La mezcla de reacción se diluyó con agua-hielo (500
ml) y se sometió a extración con diclorometano (2 x 200 ml). Se
combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con solución
acuosa al 5% de sulfito sódico y solución acuosa saturada de cloruro
amónico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de metanol
(1-4%) dió
5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,21 (1H,
d, J 7), 7,60-7,70 (2H, m),
7,76-7,78 (1H, m), 7,86-7,91 (3H,
m), 8,02-8,04 (2H, m), 9,10 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 349/351
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
Se convirtió cloruro de difluoroacetilo (25 g,
0,22 mol) en
4-etoxi-1,1-difluorobut-3-en-2-ona
y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, obteniéndose
7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(16,9 g, 46%) como un sólido cristalino de color marrón pálido:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,64 (1H, t, J 55), 7,26 (1H,
d, J 7), 7,67 (1H, d, J 1), 7,95 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J
7).
Se bromó
7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(1,00 g, 5,91 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,95 g, 65%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,67 (1H, t, J 55), 7,34 (1H, d, J 7), 7,94 (1H, s),
8,57 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(248 mg, 1,00 mmol)con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-
carbonitrilo como se describe en el Ejempo 1, obteniéndose
5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(180 mg, 49%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,66 (1H, t, J 55), 7,29 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, t, J
9), 7,54-7,74 (5H, m), 7,87 (1H, dd, J 8 y 1), 8,02
(1H, s), 9,00 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).
Se convirtió metoxiacetona (4,41 g, 50 mmol) en
4,4,dietoxi-1-metoxibutan-2-ona
como se ha descrito en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato
de 2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo
2, obteniéndose
7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
(3,30 g, 40%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 3,49 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,51 (1H,
d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,42 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0.50 g, 3,06 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-metoxi-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(450 mg, 61%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,50 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,24 (1H, d, J 7), 7,77 (1H,
s), 8,40 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-metoxi-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(121 mg, 0,50 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(108 mg, 60%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,50 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,19 (1H, d, J 7),
7,39-7,41 (1H, m), 7,53-7,64 (4H,
m), 7,69-7,73 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 7,87
(1H, s), 8,82 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
Se bromó
7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50
(6H, s), 5,28 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 7), 7,81 (1H, s), 8,43 (1H,
d, J 7); m/z (ES^{+}) 272/274 (M^{+}+H).
Una mezcla de
3-bromo-7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
(1,36 g, 5 mmol), fosfato potásico (2,12 g, 10 mmol),
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(2,42 g, 7,5 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (230 mg,
0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se
calentó a 80ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se evaporó a sequedad, obteniéndose
5'-(7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
en bruto. El residuo se puso en suspensión en
1,4-dioxano (30 ml), luego se trató con ácido
clorhídrico 3N (30 ml) y esta mezcla se calentó a 60ºC durante 14 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre diclorometano y
agua. La fracción orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre
sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano (+1% de trietilamina) en gradiente de
metanol (1-4%) dio un sólido. La trituración con
éter dió
2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un polvo amarillo (1,2 g, 70% en dos etapas): \delta_{H}
(400 MHz, DMSO) 7,48 (1H, d, J 7), 7,65-7,72 (2H,
m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,87 (1H, ddd, J 8, 8 y 1),
7,95-7,99 (2H, m), 8,02-8,05 (1H,
m), 8,40 (1H, s), 9,27 (1H, dd, J 7 y 1), 9,96 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 343 (M^{+}+H).
Una suspensión de
2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(260 mg, 0,8 mmol) en metanol (3 ml) se trató con hidroxilamina
(0,13 ml de una solución al 50% en peso en agua) y luego se calentó
a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se
recogió el sólido por filtración y se lavó con metanol un poco
frío, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo. Se puso en suspensión este sólido en
diclorometano (5 ml), se trató con
1,1'-carbonildiimidazol (180 mg, 1,1 mml) y
trietilamina (0,31 ml, 2,3 mmol) y luego se calentó a reflujo
durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con
diclorometano y luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco conc. (99:0,9:0,1) dió un sólido que
se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose
3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo
como un polvo amarillo (160 mg, 63% en dos etapas): \delta_{H}
(400 MHz, DMSO) 7,64-7,72 (3H, m),
7,78-7,81 (1H, m), 7,89 (1H, ddd, J 7, 7 y 1),
7,94-7,99 (2H, m), 8,05 (1H, dd J 8 y 2), 8,43 (1H,
s), 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 340 (M^{+}+H).
Se convirtió cloruro de metiloxalilo en éster
metílico del ácido
4-etoxi-2-oxobut-3-enoico
y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol
como se ha descrito en el Ejemplo 13, obteniéndose el éster
metílico del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico
como un sólido naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,05
(3H, s), 7,68 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, d, J 1), 8,06 (1H, d, J 1),
8,59 (1H, d, J 7).
Una mezcla de éster metílico del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico
(580 mg) e hidróxido amónico al 28% se calentó a 100ºC en un tubo
cerrado durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El
sólido resultante se filtró, se lavó con agua-hielo
y se secó en vacío, obteniéndose la amida del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico
(310 mg, 58%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO)
7,61 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 1), 8,09 (1H, d, J
1), 8,32 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 7).
Una mezcla de la amida del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico
(310 mg) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (270
mg) se calentó a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió luego entre
diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose
[1-(N,N-dimetilamino)etiliden]amida
del ácido
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico
como un aceite marrón. Este aceite se disolvió en ácido acético al
70% en agua (120 ml) y 1,4-dioxano (60 ml). Se
añadió luego una solución de hidroxilamina en agua (40% en peso,
0,15 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h, luego se enfrió
a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se disolvió en
metanol al 50% en diclorometano y se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano (+1% de amoniaco conc.) en gradiente de metanol
(2-5%) dió
7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo (110 mg, 29% en dos etapas): \delta_{H}
(360 MHz, DMSO) 2,43 (3H, s), 7,76 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, d, J 1),
8,19 (1H, d, J 1), 9,22 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
como en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,54
(3H, s), 7,86 (1H, d, J 7), 8,05 (1H, s), 8,61 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 2, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-
carbonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,55 (3H, s), 7,46 (1H, t, J 9),
7,56-7,59 (1H, m), 7,64 (2H, dd, J 7 y 2),
7,69-7,73 (2H, m), 7,81-7,87 (2H,
m), 8,16 (1H, s), 9,05 (1H, s); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).
Se pusieron en suspensión en metanol (10 ml)
2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(100 mg), isocianuro de tosilmetilo (60 mg) y carbonato potásico
(40 mg) y la suspensión se calentó a reflujo durante 90 min. Se
enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano y se
filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano con 1% de amoniaco en gradiente de metanol
(1-5%) dió un sólido. La trituración con dietil
éter dió
2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo (40 mg, 34%): \delta_{H} (360 MHz,
DMSO) 7,53 (1H, d, J 7), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,81 (1H, s),
7,87-7,95 (3H, m), 8,06 (1H, d, J 8), 8,11 (1H, s),
8,20 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,19 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 382
(M^{+}+H).
Una mezcla de
2'-fluoro-5'-(7-formilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo
(100 mg) y
O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina (100 mg)
en etanol (5 ml) se calentó a 55ºC durante 16 h y luego se enfrió a
temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por
filtración y se lavó con etanol enfriado con hielo, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (30 mg): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,44
(1H, d, J 7), 7,62-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,89
(1H, dd, J 8 y 1), 7,90-7,93 (2H, m), 8,06 (1H, dd,
J 8 y 1), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H, s), 9,05 (1H, d, J 7), 12,25 (1H,
s); m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).
El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó
por cromatografía preparativa en capa delgada. La elución con
metanol al 5% en diclorometano (que contenía 1% de aminiaco conc.)
dió
5'-{7-[1-(2-dimetiaminoetoxiimino)-metil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluoro-bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (3 mg): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,61
(6H, s), 3,34 (2H, t, J 5), 4,37 (2H, t, J 5), 7,23 (1H, d, J 7),
7,41-7,50 (2H, m), 7,57 (1H, s),
7,64-7,72 (3H, m), 7,83 (1H, d, J 8), 7,92 (1H, s),
8,08 (1H, s), 8,90 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 429
(M^{+}+H).
Una mezcla de
4-fluoro-2-nitrobenceno
(9,68 g, 44 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,53 g,
1,3 mmol) se trató con bromuro de 2-cianofenilzinc
(100 ml de una solución 0,5M en tetrahidrofurano, 50 mmol) y luego
se calentó a reflujo durante 8 h. Después de que se enfriara a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (1000
ml). Después de agitar durante 30 min, el sólido resultante se
recogió por filtración y se secó en vacío sobre pentóxido de
fósforo, obteniéndose
4'-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido pardo (10,7 g, 100%), que se usó sin purificarlo
más.
Una suspensión en frío (0ºC) de
4'-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(10,7 g, 44 mmol) en bruto en etanol (80 ml) y tetrahidrofurano (80
ml) se trató con cloruro estanoso dihidratado (29,8 g, 132 mmol) y
esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con hidróxido
sódico 2N enfriado con hielo (400 ml). La suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 60 min y luego se sometió a
extracción con diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las fases
orgánicas, la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-40%)
dió
3'-amino-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color crema (4,3 g, 46% en dos etapas):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,85 (2H, anc), 6,84 (1H, ddd,
J 8, 4 y 2), 6,95 (1H, dd, J 8 y 2), 7,07 (1H, dd, J 11 y 8),
7,40-7,46 (2H, m), 7,57-7,62 (1H,
m), 7,72-7,74 (1H, m).
Una solución caliente de
3'-amino-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(4,24 g, 20 mml) en 1,4.dioxano (30 ml) se trató con ácido
bromhídrico al 48% (100 ml) y la suspensión resultante se agitó y
se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió a gotas, a lo
largo de 20 min, una solución de nitrito sódico (1,59 g, 23 mmol)
en agua (4 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC.
Se continuó agitando a menos de 5ºC durante 2 h antes de añadir una
solución fría (5ºC) de bromuro de cobre(I) en ácido
bromhídrico del 48% (30 ml). La mezcla de reacción resultante, de
color morado, se agitó a 5ºC durante 5 min y luego se calentó a
50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la
combinación se lavó con solución acuosa al 5% de sulfito sódico y
solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano
en gradiente de acetato de etilo (2-12%) dió
3'-bromo-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (2,5 g, 45%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,22-7,27 (1H, m),
7,45-7,53 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,73
(1H, dd, J 8 y 2), 7,77 (1H, dd, J 8 y 2).
Una mezcla de
3'-bromo-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(2,48 g, 9 mmol), acetato potásico (2,65 g, 27 mmol),
bis(pinacolato)diboro (2,63 g, 10,4 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (220 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (20
ml) se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se
enfrió, se filtró (lavando la torta de filtración con una pequeña
cantidad de diclorometano) y el filtrado se concentró en vacío. El
residuo se repartió entre dietil éter (50 ml) e hidróxido sódico 2N
(50 ml), y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con
más éter y luego se enfrió en baño de hielo-agua. El
pH se ajustó a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico del 36% y
luego se sometió a extracción con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose
4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color amarillo pálido (2,4 g, 83%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,16 (1H, dd, J
9 y 9), 7,43 (1H, td, J 8 y 2), 7,49-7,53 (1H, m),
7,60-7,67 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2), 7,87
(1H, dd, J 5 y 3).
Se acopló
3-bromo-7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(124 mg, 0,50 mmol) con
4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (180 mg, 49%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69 (1H, t, J 55), 7,32 (1H, d, J 7), 7,42-7,57 (3H, m), 7,64-7,76 (3H, m), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,13 (1H, d, J 1), 8,79 (1H, dd, J 7 y 2); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (180 mg, 49%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69 (1H, t, J 55), 7,32 (1H, d, J 7), 7,42-7,57 (3H, m), 7,64-7,76 (3H, m), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,13 (1H, d, J 1), 8,79 (1H, dd, J 7 y 2); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).
Se convirtió fluoroacetona (5,00 g, 65,7 mmol) en
4,4-dietoxi-1-fluorobutan-2-ona
como se describe en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de
2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2,
obteniéndose
7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(2,84 g, 29%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 5,53 (2H, d, J 47), 7,11 (1H, dd, J 7 y 1), 7,57 (1H, d,
J 1), 7,82 (1H, d, J 1), 8,50 (1H, d, J 7).
Se bromó
7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,50 g, 3,31 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-fluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(550 mg, 72%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 5,56 (2H, d, J 47), 7,25 (1H, dd, J 7 y 1), 7,81 (1H,
s), 8,47 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-fluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(115 mg, 0,50 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (116 mg, 67%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (2H, d, J 47), 7,20 (1H, dd, J 7 y 1), 7,42 (1H, dt, J 9 y 1), 7,55 (1H, dt, J 8 y 1), 7,60-7,66 (3H, m), 7,70-7,44 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 7,90 (1H, s), 8,91 (1H, J 7); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (116 mg, 67%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (2H, d, J 47), 7,20 (1H, dd, J 7 y 1), 7,42 (1H, dt, J 9 y 1), 7,55 (1H, dt, J 8 y 1), 7,60-7,66 (3H, m), 7,70-7,44 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 7,90 (1H, s), 8,91 (1H, J 7); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Se disolvió
5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(50 mg, 0,143 mmol), ácido 3-furilborónico (32 mg,
0,287 mmol) y trifosfato potásico (61 mg, 0,287 mml) en
N,N-dimetilacetamida (1 ml) y se desgaseó la
solución con nitrógeno durante 15 min; luego se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg,
0,0072 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo (75 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó
con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se evaporó. La purificación de este material por
cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco conc. (97:3:03) dió un sólido que se
trituró con dietil éter, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il)
imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(24 mg, 46%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,10-7,13 (2H, m), 7,41 (1H, dt, J 9 y
1); 7,53-7,65 (5H, m), 7,71 (1H, dt, J 8 y 1),
7,84-7,86 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 381 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-florobifenil-2-carbonitrilo
(50 mg, 0,143 mmol) con ácido 3-tiofenobórico (346
mg, 0,287 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 23, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(44 mg, 77%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,31 (1H, d, J7), 7,39-7,45 (2H, m),
7,55 (1H, dt, J 9 y 1), 7,61-7,67 (3H, m), 7,71 (1H,
dt, J 8 y 1), 7,84-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, s), 8,82
(1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).
Se pusieron en suspensión en
N,N-dimetilacetamida (1,5 ml)
5'-(7-cloroimidazol[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(50 mg, 0,143 mmol),
2-(1,1,1-tributilestannil)piridina (105 mg,
0,286 mmol), cloruro de litio (61 mg, 1,43 mmol) y yoduro de
cobre(I) (3 mg, 0,014 mmol) y la suspensión se desgaseó con
nitrógeno durante 15 min; se añadió luego tetraquis
(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,0072 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se sometió a
extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). La combinación de
fases orgánicas se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se evaporó. La purificación por
cromatografía rápida sobre sílice en columna, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco conc. (99:1:0,1) dió un sólido que
se trituró con dietil éter, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(30 mg, 54%) como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,37-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, dt, J 9 y
1), 7,61-7,74 (4H, m), 7,84-7,92
(2H, m), 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 8), 8,69-8,75
(2H, m), 8,91 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
392(M^{+}+H).
Se cicló
3-fluoro-4,4-dimetoxibutan-2-ona
(preparada de acuerdo con Funabiki y otros, J. Chem. Soc., Perkin
Trans., 1, 1997, 2679) (0,56 g, 3,75 mmol) con hemisulfato de
2-aminoimidazol como se ha descrito en el Ejemplo 2,
obteniéndose
6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(62 mg, 11%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,64 (3H, d, J 3), 7,48 (1H, d, J 1), 7,78 (1H, d, J
1), 8,25 (1H, d, J 4).
Se bromó
6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(60 mg, 0,40 mmol) como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(24 mg, 26%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,66 (3H, d, J 3), 7,75 (1H, s), 2,83 (1H, d, J 4).
Se acopló
3-bromo-6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(24 mg, 0,50 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (21 mg, 58%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,67 (3H, d, J 3), 7,39-7,43 (1H, m), 7,53-7,62 (4H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 1), 7,86 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose 2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (21 mg, 58%) como un polvo blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,67 (3H, d, J 3), 7,39-7,43 (1H, m), 7,53-7,62 (4H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 1), 7,86 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Se disolvió
2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno
en tetrahidrofurano (75 ml) y etanol (75 ml) y se añadió cloruro de
estaño(II) dihidratado; la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
trató con solución 2N de hidróxido sódico (200 ml) enfriada con
hielo. La suspensión resultante se agitó durante 30 min y luego se
sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml). La combinación
de fases orgánicas se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml),
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó,
obteniéndose
3-bromo-4-fluorofenilamina
(7,92 g, 92%) como un aceite amarillo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m),
6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9 y 9).
Una mezcla de
3-bromo-4-fluorofenilamina
(7,92 g, 0,83 mmol),
dietil-(3-piridil)borano (6,74 g, 45,9 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,96 g,
0,83 mmol) y carbonato potásico (17,26 g, 125 mml) en
1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (15 ml) se calentó
a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y
agua (500 ml). La combinación de extractos orgánicos se lavó con
salmuera (400 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró en vacío. La purificación del residuo por
cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano en gradiente de acetato de etilo (0%-20%) dió
4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina
(3,64 g, 46%) como un aceite incoloro que solidificó en reposo,
obteniéndose un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9
y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86
(1H, m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).
Una solución caliente de
4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina
(3,64 g, 19,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató
con una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (100 ml). La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarla con una
solución de nitrito sódico (1,53 g, 22,2 mmol) en agua (4 ml) a
gotas durante 20 min. Después de agitar a 0ºC durante 2 h, se
añadió a la mezcla de reacción una solución fría (0ºC) de bromuro de
cobre(I) (8,31 g, 57,9 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al
48% (30 ml), se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min y luego se
calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en amoniaco concentrado (500 ml)
enfriado con hielo y el producto se sometió a extracción con
acetato de etilo (500 ml). La combinación de fases orgánicas se
lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose un
aceite oscuro. La purificación por cromatografía rápida en columna
sobre sílice, eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de
etilo (10%-30%) dió
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(3,1 g, 64%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 1), 7,37-7,40 (1H,
m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59
(1H, m), 7,83-7,86 (1H, m),
8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H,
m).
Se disolvió
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(3,1 g, 12,3 mmol), acetato potásico (3,62 g, 36,9 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (3,75 g, 14,8 mmol) en
1,4-dioxano (40 ml) y dimetilsulfóxido (0,8 ml) y la
mezcla se desgaseó con N_{2} durante 15 min. Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
repartió entre dietil éter (200 ml) y ácido clorhídrico 2N (50 ml).
Se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se ajustó a pH 8
añadiendo solución 4N de hidróxido sódico, y se sometió a
extracción con dietil éter (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía rápida en columna sobre sílice, eluyendo con acetato
de etilo al 25% en isohexano dio
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
(2,64 g, 72%) como un aceite amarillo que cristalizó en reposo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J
10 y 8), 7,35-7,39 (1H, m),
7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,82
(1H, s).
Se acopló
3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(113 mg, 0,43 mmol) con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina
como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,11 (3H, t, J
7), 7,36 (1H, d, J 7), 7,55-7,64 (2H, m),
7,83-7,87 (1H, m), 7,99-8,01 (1H,
m), 8,11-8,13 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J
5 y 1), 8,91 (1H, s), 9,27 (1H, d, J 7).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanco. La sal bishidrocloruro (de acetato de
etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,73
(1H, dd, J 11 y 9), 7,81-7,90 (3H, m), 8,09 (1H,
dd, J 7 y 2), 8,42 (1H, dd, J 7 y 1), 8,55 (1H, s), 8,81 (1H, ss, J
5 y 1), 9,06 (1H, s), 9,39 (1H, d, J 7).
Una solución de
4-fluoro-2-nitroanilina
(39,03 g, 250 mmol) en agua (900 ml) y ácido bromhídrico al 48%
(1500 ml) se trató con bromo (15,26 ml, 46 g, 288 mmol) a gotas
durante 20 min. El precipitado resultante se agitó a temperatura
ambiente durante otros 45 min y luego se diluyó con
agua-hielo (2000 ml). Se recogió el producto sólido
por filtración, se lavó con agua fría y se secó, obteniéndose
2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenilamina
como un polvo naranja (55 g, 94%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,49 (2H, anc), 7,56 (1H, dd, J 7 y 3), 7,90 (1H, dd, J
9 y 3).
Una mezcla de
2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenilamina
(55 g, 234 mml) en ácido sulfúrico al 50% (500 ml) se enfrió a 0ºC,
luego se trató a gotas con una solución de nitrito sódico (22,6 g,
328 mmol) en agua (100 ml), manteniendo la temperatura interna a
menos de 5ºC. Finalizada la adición de nitrito sódico, la mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a menos de 5ºC. Se añadió luego etanol
(75 ml) y seguidamente sulfato ferroso heptahidratado (32,5 g, 117
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l) y se
sometió a extracción con diclorometano (2 x 500 ml). Se combinaron
las fases orgánicas y la combinación se lavó con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, luego se
secó durante 1 h sobre sulfato magnésico anhidro que contenía
carbón vegetal decolorante (5 g). La filtración a través de papel
de filtro de microfibras de vidrio (Whatman GF/A) y la evaporación
a sequedad dieron un aceite que, al reposar, dio
1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno
como criastales incoloros (50 g, 97%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,61 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 7,90 (1H, ddd, J 8, 2 y 2),
8,20-8,23 (1H, m).
Una mezcla de
1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno
(17,6 g, 80 mml), acetato potásico (15,7 g. 160 mmol) y
bis(glicolato de neopentilo)diboro en
1,4-dioxano (200 ml) se desgaseó con nitrógeno
durante 30 min antes de añadir el aducto de
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (1,96 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó
a 90ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró
(lavando la torta de filtración con una pequeña cantidad de
diclorometano) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se
repartió entre dietil éter (300 ml) e hidróxido sódico 2 M (300 ml)
y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con más éter
y luego se enfrió en baño de agua-hielo. El pH se
ajustó a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico al 36% y la mezcla
se dejó en reposo durante la noche. El sólido resultante se recogió
por filtración, se lavó con agua-hielo y se secó en
vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose
2-(3-fluoro-5-nitrofenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano
como un sólido de color de ante (15 g, 74%): \delta_{H} (400
MHz, DMSO) 0,97 (6H, s), 3,81 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 8,17
(1H, ddd, J 8, 2 y 2), 8,67 (1H, s).
Una mezcla de
2-(3-fluoro-5-nitrofenil)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinano
(15 g, 59 mmol) y 2-bromobenzonitrilo (12,4 g, 68.2
mmol) en 1,2-dimetoxietano (125 ml) y solución
acuosa 2M de carbonato sódico (50 ml) se desgaseó con nitrógeno
durante 30 min, luego se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,06 g,
1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 90ºC durante 16
h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de
etilo y agua. La purificación por cromatografía rápida sobre sílice
en seco, eluyendo con isohexano (que contenía 1% de metanol) en
gradiente de acetato de etilo (10-40%) dió
3'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color crema (10,3 g, 72%): \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,54-7,61 (2H, m), 7,65 (1H, ddd,
J 8, 2 y 2), 7,74 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,84 (1H, dd, J 8 y 2),
8,03 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,22-8,24 (1H, m).
Una suspensión fría (0ºC) de
3''-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(8,9 g, 37 mmol) en etanol (70 ml) y tetrahidrofurano (70 ml) se
trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (29 g, 129 mmol)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con hidróxido
sódico 2N enfriado en hielo (400 ml). La suspensión resultante se
agitó durante 30 min, luego se sometió a extracción con
diclorometano (2 x 400 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la
combinación se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice. La
purificación por cromatografía rápida en seco sobre sílice, eluyendo
con diclorometano que contenía 0,5% de trietilamina, dió
5'-amino-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (4,5 g, 58%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,90 (2H, anc), 6,45 (1H, ddd, J 8, 2 y 2),
6,58-6,63 (2H, m), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,48
(1H, dd, J 8 y 2), 7,62 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,74 (1H, dd, J 8 y
2).
Una solución caliente de
5'-amino-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(4,5 g, 21 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató
con ácido bromhídrico al 48% (100 ml) y la suspensión resultante se
agitó y se enfrió a 3ºC (temperatura interna). Se añadió luego a
gotas, a lo largo de 20 min y manteniendo la temperatura interna
por debajo de 5ºC, una solución de nitrito sódico (1,7 g, 24 mmol)
en agua (4 ml). Se continuó agitando a una temperatura inferior a
5ºC durante 2 h, antes de añadir una solución fría (5ºC) de bromuro
de cobre(I) (9,1 g, 3 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (30
ml). La mezcla de reacción resultante, de color violeta, se agitó a
5ºC durante 10 min y luego se calentó a 50ºC durante 20 min. La
mezcla de reacción se diluyó con agua-hielo (500
ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se
combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con sulfito
sódico acuoso al 5% y cloruro amónico acuoso saturado, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice.
La purificación sobre sílice, eluyendo con isohexano (que contenía
1% de metanol) en gradiente de acetato de etilo
(5-15%) dió
5'-bromo-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (5,52 g, 94%).
Se desgaseó con nitrógeno durante 20 min una
mezcla de
5'-bromo-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(5,52 g, 20 mmol), acetato potásico (5,9 g, 60 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (6,1 g, 24 mmol) en
1,4-dioxano (60 ml). Se añadió luego aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (500 mg, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó
a 90ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
luego se repartió entre hidróxido sódico 2N y dietil éter. La capa
acuosa se lavó con otra porción de dietil éter y se descartaron las
fases orgánicas. Se acidificó (pH 6) el extracto acuoso con ácido
clorhídrico al 36% y luego se sometió a extracción con dietil éter.
El extracto orgánico se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía rápida en seco sobre sílice, eluyendo con isohexano en
gradiente de acetato de etilo (5-10%) dio
3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un aceite viscoso incoloro (4,2 g, 65%) que cristalizó en
reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,35 (12H, s), 7,36
(1H, ddd, J 8, 2 y 2), 7,46 (1H,ddd, J 8,8 y 2), 7,52 (1H, dd, J 8
y 2), 7,57 (1H, ddd, J 8 y 2), 7,64 (1H, ddd, J 8, 8 y 2),
7,70-7,72 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 8 y 2).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,55 (1H,
d, J 7), 7,62-7,69 (2H, m),
7,80-7,87 (4H, m), 8,03 (1H, d, J 8), 8,40 (1H, s),
9,47 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383(M^{+}+H).
Se acopló
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-metanol
con
3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 4,71 (2H,
d, J 6), 5,81 (1H, t, J 6), 7,31 (1H, d, J 7), 7,63 (1H, d, J 9),
7,74-7,95 (5H, m), 8,10 (1H, d, J 8), 8,14 (1H,
s), 9,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 345 (M^{+}+H).
Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo
(5,1 g, 28 mmol), ácido 2-fluorobencenoborónico
(4,9 g, 35 mmol) y fluoruro potásico (5,37 g, 92 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 10 min.
Esta mezcla se trató luego con
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (510 mg,
0,56 mmol) y seguidamente con
tri-t-butilfosfina (5,6 ml de una
solución 0,2M en 1,4-dioxano, 1,12 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min.
La suspensión resultante se calentó luego a 50ºC durante 30 min con
el fin de consumir restos de los materiales, y luego se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, lavándose la
torta de filtración con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado se
evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se preadsorbió sobre sílice.
La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con
isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-10%),
dió
2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo pálido (5,6 g, 100%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 7,19-7,29 (2H, m),
7,40-7,52 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,79
(1H, dd, J 8 y 1).
Una solución fría (-78ºC) de
n-butil litio (11,7 ml de una solución 2,5M en
hexanos, 29,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con
2,2,6,6-tetrametilpiridina (5,16 ml) y se agitó a
-78ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se trató luego con una
solución fría (0ºC) de
2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(5,50 g) en tetrahidrofurano (15 ml), añadida a gotas durante 10
min. Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y luego se trató con
borato de trimetilo (6,30 ml) que se añadió a gotas a lo largo de 5
min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78ºC y luego
se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió ácido
clorhídrico 2N (5 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo
se agitó con ácido clorhídrico 2N (95 ml) durante 30 min y luego se
sometió a extracción con dietil éter (2 x 100 ml). Se combinaron
los extractos orgánicos, la combinación se sometió a extracción con
hidróxido sódico 2N (100 ml) y se descartó la fracción orgánica. La
fracción acuosa se enfrió a 0ºC y se aciduló (pH 6) con ácido
clorhídrico al 36%. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, el sólido
resultante se recogió por filtración y se secó. La cristalización
en dietil éter/isohexano dió ácido
2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico
(4,50 g, 67%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 5,23 (1H, s), 5,25 (1H, s), 7,33 (1H, m),
7,42-7,56 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, m),
7,93
(1H, m).
(1H, m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con el ácido
2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-i)bifenil-2-carbonitrilo
(70 mg, 18%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz,
DMSO) 7,60-7,64 (2H, m), 7,70 (1H, d, J 1), 7,76
(1H, d, J 2), 7,83 (1H, s), 7,87-7,91 (2H, m), 8,05
(1H, dd, J 7 y 1); 8,35 (1H, s), 9,13 (1H, dd, J 7 y 3); m/z
(ES^{+}) 383 (M^{+}+H).
A una solución fría (-78ºC) de
3.bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(1,0 g, 3,78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió cloruro de
isopropilmagnesio (2,08 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano,
4,16 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió cloruro de
tributilestaño (1,2 ml, 4,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 min a -78ºC, luego se dejó que se calentara a
temperatura ambiente, obteniéndose una solución de
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
en tetrahidrofurano (aprox. 9,15 M): m/z (ES^{+}) 474, 476, 478
(M^{+}+H).
Se añadió
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(4,20 g, 19 mmol) a
3-tributil-estannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(73 ml de una solución 0,13M en tetrahidrofurano, 9,44 mmol) y
seguidamente se añadió tetraquis-(trifenilfos-
fina)paladio(0) (0,62 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en diclorometano, obteniéndose 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,59 (1H, d, J 7), 7,83 (1H, dd, J 11 y 9), 8,18 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,53 (1H, dd, J 7 y 2),. 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 327 (M^{+}+H).
fina)paladio(0) (0,62 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en diclorometano, obteniéndose 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,59 (1H, d, J 7), 7,83 (1H, dd, J 11 y 9), 8,18 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,53 (1H, dd, J 7 y 2),. 9,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 327 (M^{+}+H).
A una suspensión de
3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,819 g, 2,51 mmol) en etanol (10 ml) se añadió cloruro de
estaño(II) anhidro (2,0 g). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 h, la solución resultante se trató con hidróxido
amónico al 30% (40 ml). Esta mezcla se agitó durante 10 min, luego
se concentró a presión reducida. El residuo se trató luego con
etanol y se evaporó a presión reducida para eliminar agua residual.
Este residuo se tuvo en ebullición con metanol al 10% en
diclorometano y el material insoluble se eliminó por filtración. El
filtrado se evaporó en vacío, el residuo se trató con una solución
caliente de tolueno al 50% en acetato de etilo y el material
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó a
presión reducida y el residuo se cristalizó en tolueno caliente,
obteniéndose
2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-fenilamina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, anc), 6,87 (1H, m), 7,07
(1H, dd, J 9 y 2), 7,20 (1H, dd, J 12 y 8), 7,50 (1H, d, J 7), 8,13
(1H, s), 9,18 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 297 (M^{+}+H).
A una mezcla fría (4ºC) de bromuro de
cobre(II) (0,285 g) en acetonitrilo anhidro (4 ml) se añadió
nitrito de t-butilo (0,20 ml) y seguidamente una
solución de
2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenilamina
(0,297 g, 1 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a gotas a lo largo de 5
min. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en
diclorometano, obteniéndose
3-(3-bromo-4-fluoofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
m/z (ES^{+}) 360, 362 (M^{+}+H).
A una solución de
3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,190 g, 0,528 mmol) en N,N-dimetilformamida (5
ml) se añadió
2-tri-n-butilestannilpiridina
(0,265 g) y seguidamente aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (0,187 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 9 h.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en
diclorometano. El residuo se cargó luego en un cartucho de resina
de intercambio catiónico fuerte. La elución con metanol dio
impurezas no básicas. Una nueva elución con amoniaco 2 M en metanol
dió el producto en bruto. Una purificación ulterior por
cromatografía preparativa en capa delgada sobre gel de sílice,
usando como eluyente metanol al 4% en diclorometano, y
cristalización del residuo en tolueno/isohexano dió
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
en forma de agujas amarillas: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,46
(1H, m), 7,53 (1H, d, J 7), 7,61 (1H, dd, J 11 y 9),
7,86-7,91 (2H, m), 7,95-7,99 (1H,
m), 8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,30 (1H, s), 8,74-8,76
(1H, m), 9,27 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
Se acopló
3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
con
3-tri-n-butilestannilpiridina
como se ha descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,51 (1H, d J 7),
7,53-7,64 (2H, m), 7,85-7,89 (1H,
m), 8,03 (1H, dd, J 7 y 2), 8,12 (1H, dd, J 8 y 2), 8,34 (1H, s),
8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,90 (1H, t, J 2), 9,38 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
A una solución de
2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
(100 mg, 0,291 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió tetrabromuro
de carbono (289 mg, 0,872 mmol) y trifenilfosfina sobre soporte de
polímero (291 mg, 0,872 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h y seguidamente se eliminó el polímero por
filtración. A la mezcla de reacción se añadió
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se eliminó
diclorometano por evaporación en vacío sin calentar, obteniéndose
5'-(7-bromo-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como solución en N,N-dimetilformamida.
A una solución de 1H-[1,2,4]triazol (30
mg, 0,435 mmol) en N,N-dimetilformamida se añadió
hidruro sódico (17 mg, 0,435 mmol) como dispersión al 60% en aceite
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
0,5 h. A esta mezcla se añadió a gotas la solución de
5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
en N,N-dimetilformamida previamente preparada. Se
dejó esta mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 h
antes de eliminar en vacío el disolvente de reacción. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90:5:0,5),
obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4)triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-bifenilcarbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (2H, s), 6,89 (1H, d, J
7,1), 7,41 (3H, t, J 9,5), 7,52-7,62 (4H, m),
7,68-7,73 (1H, m), 7,82-7,85 (1H,
m), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 396 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
con la sal sódica de imidazol como se ha descrito en el Ejemplo
34, obteniéndose
2'-fluoro-5'-[7-(imidazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,33 (2H, s), 6,62 (1H, d, J
7), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,38-7,43 (1H, m),
7,52-7,73 (6H, m), 7,83 (1H, d, J 7), 7,92 (1H, s),
8,80 (1H, s); m/z (ES^{+}) 395 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
5'-(7-bromometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
con el derivado de sodio de 1H-[1,2,3]-triazol
(0,58 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 34, obteniéndose (en
el orden de elución sobre gel de sílice)
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,92 (2H, s), 6,74 (1H, d, J
6,4), 7,42-7,47 (1H, m), 7,54-7,64
(4H, m), 7,70-7,74 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J 6,0 y
0,94), 8,08 (1H, s), 8,90 (1H, s); m/z (ES^{+}) 396 (M^{+}+H);
y
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,83 (2H, s), 7,04 (1H, d. J
6,4), 7,45 (1H, t, J 7,8), 7,54 (1H, m), 7,59-7,65
(3H, m), 7,70-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, s),
7,79-7,83 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,94 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 396 (M^{+}+H).
Una solución de
(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(70 mg, 0,19 mmol) y
4-(tri-n-butilestannil)piridina
(107 mg, 0,29 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 ml)
se desgaseó con nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg,
0,026 mmol) y yoduro de cobre(I) (15 mg, 0,079 mmol) y la
mezcla se calentó a 80ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó en
vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, se
separaron las capas y la acuosa se sometió a extracción con
diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y la
combinación se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre
gel de sílice en capa delgada, usando como eluyente acetato de
etilo al 30%/diclorometano, obteniéndose un sólido amarillo. Su
purificación usando cromatografía preparativa sobre gel de sílice
en capa delgada, eluyendo con metanol al 2%/ diclorometano dió
3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-pirimidina
como un sólido de color crema: \delta_{H} 7,52 (1H, d, J 7),
7,63 (1H, dd, J 10 y 8), 7,71-7,73 (2H, m), 7,90
(1H, ddd, J 9, 5 y 2), 8,04 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,72
(2H, m), 9,37 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
(véase el posterior Ejemplo 40) como se describe en el Ejemplo 1,
obteniéndose
3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina.
Se desgaseó con nitrógeno durante 15 min una
mezcla de
3-bromo-2,4-difuorofenilamina
(preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento
EP-A-0184384) (12,5 g, 60 mmol),
dietil(3-piridil)borano (10,6 g, 72
mmol) y carbonato potásico (16,6 g, 120 mmol) en tetrahidrofurano
(150 ml) y agua (50 ml). A esta mezcla se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,1 g,
1,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4
días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte
del tetrahidrofurano se eliminó en un evaporador rotatorio. El
residuo se diluyó con agua (250 ml), se sometió a extracción con
acetato de etilo (300 ml), las fracciones orgánicas se lavaron con
agua y salmuera, la combinación de estas fracciones orgánicas se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se preadsorbió sobre
sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con isohexano (que contenía 1% de trietilamina) en
gradiente de acetato de etilo (10-50%) dió
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina
como un sólido de color crema (5,8 g, 47%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,69 (2H, anc), 6,72-6,88 (2H, m), 7,39
(1H, dd, J 8 y 5), 7,80 (1H, d, J 8), 8,62 (1H, dd, J 5 y 1), 8,72
(1H, s).
Se bromó-desaminó
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina
como se describe en el Ejemplo 27, obteniéndose
3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,97
(1H, ddd, J 9, 9 y 2), 7,40-7,44 (1H, m),
7,55-7,60 (1H, m), 7,77-7,81 (1H,
m), 8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,71 (1H, s).
Una mezcla de
3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina
(2,97 g, 11 mmol), acetato potásico (2,16 g, 22 mmol) y
bis(glicolato de neopentilo)diboro (2,86 g, 12,7
mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a 90ºC
durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró (lavando la
torta de filtración con una pequeña cantidad de dietil éter) y el
filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre dietil
éter (100 ml) e hidróxido sódico 1 M (100 ml) y se descartó la fase
orgánica. La fase acuosa se lavó con más dietil éter y luego se
enfrió en baño de agua-hielo. Se ajustó el pH a
aproximadamente 6 con ácido clorhídrico del 36% y se dejó en reposo
durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se
secó en vacío, obteniéndose ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)-bencenoborónico
(2,2 g, 85%) como un sólido gris: m/z (ES^{+}) 236
(M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il]-pirimidina
como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (en
acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO)
7,60-7,65 (2H, m), 7,90-7,96 (2H,
m), 8,34 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 8), 8,87 (1H, dd, J 5 y 1), 9,08
(1H, s), 9,32 (1H, dd, J 7 y 3).
Una mezcla de
3-bromo-2,4-difluorofenilamina
(5,2 g, 25 mmol),
2-tri-n-butilestannilpiridina
(11,0 g, 30 mmol), cloruro de litio (10,6 g, 250 mmol) y yoduro de
cobre(I) (476 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se
desgaseó con nitrógeno durante 20 min antes de añadir
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de
reacción se calentó luego a reflujo durante 5 días. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre acetato de
etilo e hidróxido amónico al 10%. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre
sílice eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de trietilamina) en
gradiente de acetato de etilo (20-50%) dió
2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenilamina
como un aceite de color castaño oscuro(550 mg, 11%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, anc),
6,74-6,84 (2H, m), 7,31 (1H, ddd, J 7, 5 y 1),
7,46-7,51 (1H, m), 7,78 (1H, ddd, J 8, 8 y 2),
8,74-8,77 (1H, m); m/z (ES^{+}) 207
(M^{+}+H).
Se bromó-desaminó
2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenilamina
como se describe en el Ejemplo 27, obteniéndose una mezcla 50:50 de
2-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina
y 2-(2,6-difluorofenil)piridina como un
aceite incoloro que se usó sin purificarlo más: m/z (ES^{+})
269/272 y 192 (M^{+}+H).
Una mezcla de
2-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina
en bruto (300 mg, 1,1 mmol), acetato potásico (220 mg, 2,2 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (350 mg, 1,4 mmol) en
1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 90ºC durante 14 h.
La mezcla de reacción se enfrió, se filtró (lavando la torta de
filtración con una pequeña cantidad de dietil éter) y el filtrado
se concentró en vacío. El residuo se agitó con hidróxido sódico 2N
(20 ml) durante 10 min y luego se filtró. El filtrado se lavó con
dietil éter (2 x 20 ml) y se descartó la fase orgánica. La fase
acuosa se enfrió en baño de agua-hielo, el pH se
ajustó a aproximadamente 8 con ácido clorhídrico 5N y luego se
sometió a extracción con dietil éter. La combinación de fases
orgánicas se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
evaporó a sequedad, obteniéndose
2-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
(170 mg, 48%) como un sólido de color paja: m/z (ES^{+}) 318
(M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
2-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido de color amarillo pálido. Sal
bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol):
\delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,55 (1H, dd, J 9 y 9),
7,62-7,68 (2H, m), 7,86-7,96 (2H,
m), 8,14 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 5),
9,30 (1H, dd, J 7 y 3),; m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).
A una solución desgaseada de
2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno
(6,44 g, 29,3 mmol),
4-tri-n-butilestannilpiridina
(14,0 g, 38,0 mmol), cloruro de litio (12,4 g, 293 mmol) y yoduro
cuproso (0,56 g, 2,93 mmol) en N,N-dimetilacetamida
(40 ml) se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,69 g,
1,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente
y el residuo se diluyó con diclorometano (800 ml), la mezcla se
agitó vigorosamente durante 30 min, luego se filtró. La capa
orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (300 ml), se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó,
obteniéndose un aceite negro. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano (que
contenía 1% de metanol y 1% de trietilamina) en gradiente de acetato
de etilo (20-50%), obteniéndose
4-2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
como un sólido blancuzco (5,60 g, 88%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,50-7,53 (2H, m),
8,30-8,35 (1H, m), 8,41-8,44 (1H,
m), 8,76-8,78 (2H, M).
A una solución de
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
(1,0 g, 5,58 mmol) en etanol (30 ml) y acetato de etilo (10 ml) se
añadió óxido de platino(IV) (52 mg) y la mezcla se agitó
durante 35 min bajo nitrógeno (2,8 kg/cm^{2}). La mezcla de
reacción se filtró a través de papel de filtro de microfibras de
vidrio y el filtrado se evaporó a sequedad, obteniéndose
4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenilamina
(862 mg, 100%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 3,49 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m),
6,71-6,76 (1H, m), 6,99 (1H, t, J 9),
7,44-7,46 (2H, m), 8,66 (2H, d, J5).
Se bromó-desaminó
4-fluoro-3-piridin-4-il)fenilamina
(0,58 g, 3,08 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo
27, obteniéndose
4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(464 mg, 60%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,59-7,62 (2H, m),
7,68-7,73 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J 7 y 3), 8,68
(2H, d, J 5 y 3).
Una mezcla de
4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(3,8 g, 15,1 mmol), acetato potásico (2,96 g, 30,1 mml) y
bis(pinacolato)diboro (4,21 g, 16,6 mmol) en
1,4-dioxano (50 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) se
desgaseó con nitrógeno durante 1 h. Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno[paladio(II)
diclorometano (370 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con dietil
éter. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó
durante 20 min con hidróxido sódico 2N (100 ml) enfriado con hielo.
Se filtró la mezcla acuosa y el filtrado se lavó con dietil éter (2
x 75 ml). Se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se enfrió a
0ºC antes de bajar el pH a 8 añadiendo ácido clorhídrico del 36%. El
sólido resultante se recogió por filtración y se trituró con dietil
éter, obteniéndose ácido
4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
(1,51 g, 46%) como un sólido de color de ante (1,51 g, 46%):
\delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,34 (1H, dd, J 11 y 8), 7,61 (2H,
d, J 5), 7,88-7,92 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J 8 y 1),
8,26 (2H, s), 8,70 (2H, d, J 5); mz (ES^{+}) 218 (M^{+}+H). El
filtrado acuoso se sometió a extracción con dietil éter. La fase
orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose
4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
como un aceite oscuro (1,28 g, 29%) que solidificó en reposo en
unos pocos días: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,36 (12H, s),
7,19 (1H, dd, J 11 y 8), 7,50-7,53 (2H, m),
7,82-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J 8 y 1), 8,67 (2H,
dd, J 4 y 1); m/z (ES^{+}) 300 (m^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazol[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con ácido
4-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol
como un sólido blanco (240 mg, 58%). Sal
bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol):
\delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,77 (1H, dd, J 11 y
9), 7,85 (1H, d, J 7), 7,94-7,98 (1H, m),
8,12-8,15 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d, J 6),
9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).
Se acoplaron 3-bromopiridina y
ácido 2-fluorobencenoborónico usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 31, obteniéndose
3-(2-fluorofenil)piridina como un aceite
amarillo pálido que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
DMSO) 7,33-7,40 (2H, m), 7,46-7,55
(2H, m), 7,61 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,96-8,01 (1H,
m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,77 (1H, s).
Se litió
3-(2-fluorofenil)piridina y se hizo
reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo
31, obteniéndose ácido
2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con ácido
2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (de
acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,62 (2H,
dd, J 7 y 7), 7,85-7,96 (3H, m), 8,36 (1H, s), 8,58
(1H, d, J 8), 8,86 (1H, dd, J 5 y 1), 9,14 (1H, s), 9,33 (1H, dd, J
7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (m^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con ácido
2-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de
acetato de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO)
1,56 (6H, s), 7,65 (1H, dd, J 8 y 8), 7,79-7,83 (1H,
m), 7,85-7,87 (2H, m), 7,92-7,97
(1H, m), 8,48 (1H, d, J 7), 8,55 (1H, s), 8,83 (1H, dd, J 5 y 1),
9,10 (1H, s), 9,29 (1H, dd, J7 y 3); m/z (ES^{+}) 349
(M^{+}+H).
Una mezcla de hidrocloruro de
4-bromopiridina (7,5 g, 38,6 mmol) y ácido
2-fluorobencenoborónico (6,75 g, 48 mmol) en
tetrahirdofurano (80 ml) y carbonato sódico 2 M (58 ml) se desgaseó
con nitrógeno durante 20 min; luego se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,34 g,
1,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24
h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió
entre acetato de etilo y carbonato sódico al 10%. La fase orgánica
se lavó con agua y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, se preadsorbió
sobre sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de trietilamina) en
gradiente de acetato de etilo(20-40%) dió
4-(2-fluorofenil)piridina como un aceite
amarillo que cristalizó en reposo (6,26, 94%): \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,17-7,22 (1H, m), 7,26 (1H, ddd, J
8, 8 y 1), 7,38-7,44 (1H, m),
7,47-7,50 (3H, m), 8,68 (2H, d, J 4); m/z (ES^{+})
174 (M^{+}+H).
La
4-(2-fluorofenil)piridina se litió y se hizo
reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo
3, obteniéndose ácido
2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con ácido
2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)feni]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-piri-
midina como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,64-7,70 (2H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,39 (2H, s), 9,05-9,07 (2H, m), 9,40 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
midina como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,64-7,70 (2H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,39 (2H, s), 9,05-9,07 (2H, m), 9,40 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 359 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con ácido
2-fluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)feni]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol.
Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol):
\delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s), 7,69 (1H, dd, J 8 y
8), 7,84-7,92 (2H, m), 7,99-8,04
(1H, m), 8,21 (2H, d, J 6), 8,53 (1H, s), 8,98 (2H, d, J 6), 9,30
(1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).
Se acoplaron 2-bromopiridina y
ácido 2-fluorobencenoborónico usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 43, obteniéndose
2-(2-fluorofenil)piridina como un aceite
amarillo pálido que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,13,7,19 (1H, m), 7,24-7,28 (2H, m),
7,35-7,41 (1H, m), 7,73-7,81 (2H,
m), 7,97 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 8,72-8,74 (1H, m);
m/z (ES^{+}) 174 (M^{+}+H).
Se litió
2-(2-fluorofenil)piridina y se hizo
reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el Ejemplo
31, obteniéndose ácido
2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 218 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo
[1,2-a]pirimidina con ácido
2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)feni]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de
acetato de etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO)
7,61-7,71 (3H, m), 7,87-7,91 (1H,
m), 8,07-8,11 (2H, m), 8,20-8,24
(1H, m), 8,42 (1H, s), 8,87 (1H, dd, j 5 y 1), 9,42 (1H, dd, J 7 y
3); m/z (ES^{+}) 359 (M_{+}H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con ácido
2-fluoro-3-(piridin-2-il)bencenoborónico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)feni)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (de
acetato de tilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,57 (6H,
s), 7,62 (1H, dd, J 7 y 5), 7,64 (1H, s), 7,80-7,85
(1H, m), 7,89 (1H, d, J 7), 8,03 (1H, s), 8,10-8,19
(2H, m), 8,62 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5), 9,35 (1H, dd, J 7 y 3);
m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H).
Se formó en una solución desgaseada de
2-bromo-4-metilpiridina
(1,17 g, 6,8 mmol) y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(2 g, 7,49 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió
fosfato potásico (4,76 g, 22 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
dicloro-metano (300 mg, 0,4 mmol) y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 16 h. Se dejó que la mezcla de reacción se
enfriara a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se
sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se combinaron
las fases orgánicas y la combinación se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano, dió
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiridina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,96
(1H, dd, J 7 y 3), 8,62 (1H, d, J 5), 8,24-8,28
(1H, m), 7,65 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J 9 y 9), 7,17 (1H, d, J 5),
2,45 (3H, s).
A una solución de
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metilpiridina
(0,6 g, 2,6 mmol) en etanol (50 ml) se añadió óxido de platino (IV)
(100 mg) y la mezcla se agitó durante 35 min bajo hidrógeno (2,8
atm). El catalizador se eliminó por filtración y la solución se
evaporó a sequedad, obteniéndose
4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenilamia
como un aceite marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,55
(1H, d, J 5), 7,59-7,62 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J 6
y 43), 7,06-7,09 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J 11 y 9),
6,64-6,68 (1H, m), 2,60-3,20 (2H,
anc), 2,41 (3H, s); m/z (ES^{+}) 203 (M^{+}+H).
4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenilamina
se bromó-desaminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 32,
obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metilpiridina
como un sólido amarillo: m/z (ES^{+}) 266, 268 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metilpiridina
con
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 1% de metanol, y posterior cristalización en acetato de
etilo/isohexano, se obtuvo
3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirimidina
como un polvo amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,87
(1H, d, J 7), 8,58 (1H, d, J 5), 8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,12 (1H,
s), 7,71 (1H, s), 7,53-7,58 (1H, m), 7,38 (1H, dd,
J 11 y 8), 7,26 (1H, d, J 7), 7,16 (1H, d, J 5), 2,46 (3H, s); m/z
(ES^{+}) 373 (M^{+}+H).
Se preparó una solución desgaseada de
3-cloropiridazina (1,96 g, 17 mmol) (preparado de
acuerdo con Wermuth y otros, J. Med. Chem., 1997 30(2),
239-249) y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió fosfato potásico
(16 g, 76 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (700 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC
durante 72 h. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice
y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano, a lo que siguió cristalización en tolueno/isohexano,
obteniéndose
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,27
(1H, dd, J 5 y 2), 9,18 (1H, dd, J 7 y 3), 8,36-8,41
(1H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9 y 5),
7,39 (1H, dd, J 10 y 9).
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina
(348 mg, 1,6 mmol) se redujo por el método descrito en el Ejemplo
47, obteniéndose
4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina
como un aceite: m/z (ES^{+}) 301 (M^{+}+H).
Se bromo-desaminoó
4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilamina
(226 mg, 1,2 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 27,
obteniéndose
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,20
(1H, dd, J 5 y 1), 8,37 (1H, dd, J 7 y 3), 7,94-7,98
(1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J 11 y
9).
Se acopló
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina
(80,6 mg, 0,3 mmol) a
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,45 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 1% de metanol, y la posterior cristalización en metanol,
dieron
3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,24
(1H, dd, J 5 y 1), 8,92 (1H, d, J 7), 8,48 (1H, dd, J 7 y 2), 8,16
(1H, s), 8,07-8,11 (1H, m),
7,66-7,71 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9 y 5), 7,45
(1H, dd, J 11 y 9), 7,30 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 359
(M^{+}+H).
Se acopló 2-cloronicotinonitrilo
(0,80 g, 5,8 mml) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(2 g, 7,49 mmol) usando el método del Ejemplo48. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano,
dió
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,97
(1H, dd, J 5 y 2), 8,56 (1H, dd, J 6 y 3), 8,40-8,45
(1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8 y 2), 7,55 (1H, dd, J 8 y 5), 7,43 (1H,
dd, J 9 y 9); m/z (ES^{+}) 244 (M^{+}+H).
Se redujo
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo
(1,2 g, 4,9 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 47. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 1% de metanol, dió
2-[5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un aceite de color naranja: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 8,88 (1H, dd, J 5 y 2), 8,07 (1H, dd, J 8 y 2), 7,42
(1H, dd, J 8 y 5), 7,04 (1H, dd, J 9 y 9), 6,85 (1H, dd, J 6 y 3),
6,76-6,81 (1H, m); m/z (ES^{+}) 214
(M^{+}+H).
Se bromó-desaminó
2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(1,0 g, 4,7 mmol) por el método descrito en el Ejemplo 27,
obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,92
(1H, dd, J 5 y 1), 8,10 (1H, dd, J 8 y 2), 7,74 (1H, dd, J 6 y 2),
7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8 y 5), 7,15
(1H, dd, J 9 y 9).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(214 mg, 0,8 mmol) a
3-tributilestannil-7-triflluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(1,1 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo condiclorometano que
contenía 1% de metanol, y la posterior cristalización en tolueno,
dieron
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,95
(1H, dd, J 5 y 2), 8,91 (1H, d, J 7), 8,17 (1H, dd, J 8 y 2), 8,13
(1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7 y 2), 2,69-7,73 (1H, m),
7,46-7,55 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
383 (M^{+}+H).
Se preparó una solución desgaseada de
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(1,53 g, 5,5 mmol) y bis(glicolato de
neopentilo)diboro (1,37 g, 6,1 mmol) en
1,4-dioxano (50 ml) con dimetilsulfóxido (1 ml). Se
añadió acetato potásico (1,08 g, 11,0 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (60 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante
18 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción y
el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió
en solución 2N de hidróxido sódico (50 ml) y se filtró. El filtrado
se lavó con dietil éter (3 x 50 ml), luego se enfrió y se neutralizó
con ácido clorhídrico al 6%. El precipitado resultante se filtró y
se secó sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose ácido
4-fluoro-3-(3-cianopiridin-2-il)fenilborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 242 (M^{+}+H).
Se preparó una solución desgaseada de ácido
4-fluoro-3-(3-cianopiridin-2-il)-fenilborónico
(390 mg, 1,6 mmol) y
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(390 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) con carbonato sódico
(3 ml de una solución 2M en agua). Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 ml,
0,04 mmol) y la solución se agitó a 60ºC durante 10 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se
vertió en agua (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de
etilo (2 x 50 ml). La combinación de las fases orgánicas se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 1% de metanol, y posterior cristalización
en tolueno, dieron
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo
como un sólido amarillo.
A una solución fría (-78ºC) de
3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina
(500 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió cloruro de
isopropilmagnesio (1,39 ml de una solución 2,0M en
tetrahidrofurano, 2,78 mmol). Después de agitar durante 5 min, se
añadió cloruro de tri-n-butilestaño
(0,8 ml, 2,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC, luego
se dejó que se calentara a temperatura ambiente, obteniéndose una
solución de
3-tributil-estannilimidazo[1,2-a]pirimidina
en tetrahidrofurano: m/z (ES^{+}) 407, 409, 411 (M^{+}+H).
Se añadió
2-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(100 mg, 0,4 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (150 mg,
0,13 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó
que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se
eliminó el disolvente. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de metanol,
seguida de cristalización en tolueno/dietil éter, dieron
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
8,73-8,75 (1H, m), 8,68 (1H, dd, J 7 y 2), 8,60
(1H, dd, J 4 y 2), 8,23 (1H, dd, J 7 y 2), 7,49 (1H, s),
7,87-7,90 (1H, m), 7,79-7,84 (1H,
m), 7,53-7,58 (1H, m), 7,30-7,38
(2H, m), 6,94 (1H, dd, J 7 y 4); m/z (ES^{+}) 291
(M^{+}+H).
Una mezcla de
2,6-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol
(200 ml) presaturado con amoniaco gas se calentó a 140ºC en
autoclave durante 6 h (presión terminal, 14 kg/cm^{2}). Se dejó
que la mezcla se enfriara a temperaturaambiente, se evaporó a
sequedad y se trituró con agua (200 ml). Se filtró el sólido y se
dejó secar al aire, obteniéndose
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(18,0 g, 97%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m),
7,24-7,30 (1H, m).
Se disolvió
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(18,0 g, 132 mmol) en 1,4-dioxano caliente (20 ml),
se añadió ácido bromhídrico al 48% (200 ml) y la mezcla se enfrió a
0ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (10,5 g, 152 mmol) en
agua (20 ml) a lo largo de 1,5 h. La mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 1,5 h, luego se vertió en una solución fría (0ºC) de
bromuro de cobre (I) (56,8 g, 396 mmol) en ácido bromhídrico del 48%
(50 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min y luego se
calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua (1200 ml) y se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x 400 ml). La combinación de fases orgánicas se
lavó con solución acuosa al 10% de amoniaco (400 ml), agua (400 ml)
y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se evaporó, obteniéndose un aceite naranja. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
isohexano en gradiente de acetato de etilo (2-4%)
dió
2-bromo-6-fluorobenzonitrilo
(18,5 g, 70%) de un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,17-7,23 (1H, ddd, J 8, 8 y 1),
7,44-7,52 (2H, m).
Una suspensión de
2-bromo-6-fluorobenzonitrilo
(2,50 g, 12,5 mmol), fluoruro potásico (2,40 g, 41,3 mmol) y
2-(2-fluoro-5-nitrofenl)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,3]dioxaborolano
(4,67 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se desgaseó con
nitrógeno durante 30 min. Se añadió
tris(dibencildenacetona)paladio(0) y
tri-t-butilfosfina (solución 0,2M en
1,4-dioxano, 3,7 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 min, luego a 50ºC durante 18 h.
Después de enfriarla a temperatura ambiente, la suspensión oscura
resultante se vertió en solución 0,5M de hidróxido sódico (500 ml)
y se agitó vigorosamente durante 2 h. El sólido oscuro se recogió
por filtración, se lavó con agua (100 ml) e isohexano (50 ml) y se
dejó secar al aire, obteniéndose
3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón/ negro (3,25 g, 100%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 7,32-7,44 (3H, m),
7,71-7,77 (1H, m), 8,35-8,41 (2H,
m).
Se trató
3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(3,25 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml)
con cloruro de estaño(II) dihidratado (9,86 g, 43,8 mmol) y
la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h.
Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con solución 2N de
hidróxido sódico (40 ml) durante 2 h. La suspensión resultante se
diluyó con agua (100 ml) y se sometió a extracción con diclorometano
(3 x 200 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó con agua
(200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se evaporó, obteniéndose
5'-amino-3,2'-difliuorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón (2,87 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 3,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 7,01
(1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,30 (2H, m),
7,59-7,65 (1H, m).
Se disolvió
5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(2,87 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano caliente (4 ml),
se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) y la mezcla se
enfrió a 0ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (0,86 g, 12,5
mmol) en agua (1,5 ml) a lo largo de 20 min. La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 1,5 h, luego se vertió en una solución fría
(0ºC) de bromuro de cobre (I) (5,38 g, 37,5 mmol) en ácido
bromhídrico al 48% (10 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15
min, luego se calentó a 50ºC durante 20 min. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se sometió a
extracción con acetato de etilo (2 x 300 ml). La combinación de
fases orgánicas se lavó con solución acuosa al 10% de amoniaco (200
ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un sólido
negro. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con isohexano (que contenía 0,5% de metanol) en gradiente
de acetato de etilo (2-6%) dió
5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(2,48 g, 68%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,27-7,30 (2H,
m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,64-7,69
(1H, m).
Una mezcla de
5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(2,48 g, 8,43 mmol), acetato potásico (2,48 g, 25,3 mmol) y
bis(glicolato de neopentilo)diboro (2,48 g, 11,0
mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) que contenía
dimetilsulfóxido (0,8 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 20 min.
Se añadió luego aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (200 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se
calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y luego se repartió entre hidróxido sódico 2N (75 ml) y
dietil éter (100 ml) y se descartó la fase orgánica: Se acidificó
(pH 5) el extracto acuoso con ácido clorhídrico al 36% y luego se
sometió a extracción con dietil éter (2 x 75 ml). El extracto
orgánico se lavó con agua (50 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se evaporó, obteniéndose
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo
como un aceite marrón (2,5 g, 95%) que cristalizó en reposo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s),
7,17-7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8),
7,59-7,65 (1H, m), 7,81-7,91 (2H,
m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3.2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidzo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,31
(2H, dd, J 7 y 3), 7,43-7,49 (2H, m),
7,64-7,75 (3H, m), 8,10 (1H, s), 9,04 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).
Se calentó a 140ºC en un autoclave durante 8 h
(presión terminal 14 kg/cm^{2}) una mezcla de
2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol
(200 ml) presaturado con amoniaco gas. Se dejó que la mezcla
enfriara a la temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El
residuo se disolvió en agua (400 ml) y se sometió a extracción con
dietil éter (2 x 300 ml). La combinación de fases orgánicas se lavó
con agua (300 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. La trituración con
isohexano (150 ml) dió
2-amino-3-fluorobenzonitrilo
(9,8 g, 50%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 4,47 (2H, s), 6,65-6,71 (1H, m),
7,14-7,20
(2H, m).
(2H, m).
Se bromó-desaminó
2-amino-3-fluorobenzonitrilo
(9,8 g, 71,9 mmol) como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose
2-bromo-3-fluorobenzonitrilo
como un sólido marrón claro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H,
ddd, J 9, 9 y 1), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 8, 1 y
1).
Se acopló
2-bromo-3-fluorobenzonitrilo
(2,50 g, 12,5 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se ha descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H,
m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44
(2H, m).
Se redujo
6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
51, obteniéndose
5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un aceite castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02
(1H, dd, J 9 y 9), 9,37-9,49 (2H, m),
7,56-7,65 (1H, m).
Se bromó-desaminó
5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose
5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color canela pálido: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,37-7,49 (2H,
ddd, J 9, 9 y 1), 7,57-7,62 (4H, m).
Se convirtió
5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
en
6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Resultó un aceite
de color castaño que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 8 y 2),
7,38-7,51 (2H, m), 7,57-7,59 (1H,
m), 7,85 (1H, dd, J 8 y 2), 7,90-7,94 (1H, m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
6,2'-difluoro-5'-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29
(1H, d, J 7), 7,44-7,71 (6H, m), 8,11 (1H, s), 9,00
(1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).
Se acopló
2-bromo-4-fluorobenzonitrilo
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose
5,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,25-7,33 (2H, m), 7,40-7,44 (2H,
m), 7,86 (1H, dd, J 9 y 6), 8,35-8,42 (2H, m).
Se redujo
5,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
usando el protocolo descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
5'-amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,68 (2H, s),
6,67-6,76 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J 9 y 9),
7,12-7,27 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J 9 y 6).
Se bromó-desaminó
5'-amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,23 (2H, m),
7,52-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 5).
Se convirtió
5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
en
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 51. Resultó un aceite castaño
que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03
(6H, s), 3,77 (4H, s), 7,15-7,24 (3H, m), 7,77 (1H,
dd, J 9 y 6), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2), 7,87-7,91
(1H, m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimi-
dazo-[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,31 (2H, m), 7,74-7,50 (1H, m), 7,67 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J 9 y 6), 8,11 (1H, s), 9,05 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).
dazo-[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,31 (2H, m), 7,74-7,50 (1H, m), 7,67 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J 9 y 6), 8,11 (1H, s), 9,05 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).
Se acopló
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el Ejemplo 51, obteniéndose
4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H,
m).
Se redujo
4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,66 (2H, s),
6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H,
m), 7,00 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,38 (1H, m),
7,44-7,49 (1H, m). Se bromó-desaminó
5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido castaño pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,11 (1H, dd, J 9 y 9), 7,37-7,58
(5H, m).
(5H, m).
Se convirtió
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
en
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Resultó un
aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y 8),
7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H,
m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 7,85-7,90 (1H, m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29
(1H, d, J 7), 7,42-7,48 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J 8 y
3), 7,61-7,66 (3H, m), 8,10 (1H, s), 9,02 (1H, d, J
7); m/z (ES^{+}) 401 (M^{+}+H).
Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo
(20 g, 110 mmol), bis(pinacolato)diboro (30,4 g, 120
mmol) y acetato potásico (32,4 g, 330 mmol) en
1,4-dioxano (100 ml) y dimetilsulfóxido (20 ml) se
desgaseó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II)
diclorometano (2,00 g, 2,73 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
repartió entre dietil éter y solución 2N de hidróxido sódico. Se
descartó la capa orgánica, la fase acuosa se enfrió a 0ºC y se
ajustó el pH a 7 añadiendo ácido clorhídrico al 36%. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con agua y se dejó secar al aire,
obteniéndose
2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
(19 g, 76%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,39 (12H, s), 7,52-7,57 (2H, m),
7,68-7,71 (1H, m), 7,87-7,89 (1H,
m).
Se acopló
2-bromo-1,3,difluorobenceno (3,0 g,
15,5 mmol) a
2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
(4,63 g, 20,2 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 51. El sólido
negro resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo
(10-15%). La trituración con isohexano (20 ml) dió
2',6'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo pálido (3,34 g, 100%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 7,06 (2H, dd, J 8 y 7), 7,38-7,44
(1H, m), 7,47-7,56 (2H, m),
7,61-7,72 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J 8 y 1).
Se litió
2',6'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
y se hizo reaccionar con borato de trimetilo como se describe en el
Ejemplo 31, obteniéndose ácido
2'-ciano-2,6-difluoro-bifenil-3-borónico
como un sólido cristalino blanco.
Se acoplaron
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
y ácido
2'-ciano-2,6-difluorobifenil-3-borónico
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,30-7,34 (2H, m), 7,59-7,68 (3H,
m), 7,75-7,79 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 7 y 1), 8,13
(1H, s), 8,78 (1H, dd, J 7 y 4).
A una mezcla desgaseada de
2-cloropirazina (1,01 g, 8 mmol),
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(2,36 g, 8,84 mmol) y fosfato potásico (6,3 g, 30 mmol) en
1,4-dioxano (30 ml) se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ii)
diclorometano (0,11 g) y la mezcla se agitó durante 15 h a 90ºC.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió
en agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (4
x 50 ml). La combinación de fases orgánicas se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 50% en
isohexiano, luego en acetato de etilo, dió
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina:
m/z (ES^{+}) 220 (M^{+}+H).
A una solución de
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina
(0,72 g, 3,3 mmol) en etanol (20 ml) se añadió cloruro estannoso
(2,8 g) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se
añadió hidróxido amónico al 25% (25 ml) y la mezcla se evaporó a
sequedad. El sólido residual se calentó con acetato de etilo a
ebullición y se filtró estando caliente. El filtrado se evaporó a
presión reducida, obteniéndose
4-fluoro-3-(pirazin-2-il)-fenilamina:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,09 (1H, dd, J 2 y 1,5), 8,66
(1H, m), 8,51 (1H, d, J 2), 7,31 (1H, dd, J 6 y 3), 7,02 (1H, dd, J
11 y 9), 6,74 (1H, m), 3,60 (2H, anc).
Una solución de
4-fluoro-3-(pirazin-2-il)-fenilamina
(989 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió a gotas a una mezcla
hecha previamente de bromuro de cobre (II) (800 mg) y nitrito de
t-butilo (0,66 ml) en acetonitrilo (10 ml) a 4ºC.
Se quitó luego el baño de enfriamiento, se dejó calentar a
temperatura ambiente la mezcla y se agitó ésta durante 3,5 h más.
La mezcla de reacción se diluyó luego con diclorometano (20 ml) se
aplicó a un lecho de gel de sílice y se eluyó con
diclorometano/metanol/amoniaco (98:2:0,2). El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol
en diclorometano, obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina;
m/z (ES^{+}) 253, 255 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina
con
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 4% de metanol, seguida de cristalización en tolueno
caliente, se obtuvo
3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,31 (1H, d, J 7), 9,14 (1H, m),
8,85 (1H, dd, J 2 y 1,5), 8,73 (1H, d, J 2), 8,32 (1H, s), 8,27
(1H, dd, J 7 y 2), 7,96 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J 11 y 9), 7,54 (1H,
d, J 7); m/z (ES^{+}) 360 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromopirimidina con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
por el método del Ejemplo 56, obteniéndose, después de
cristalización en diclorometano/isohexano,
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,09 (1H, dd, J 7 y 3), 8,93
(2H, d, J 5), 8,35 (1H, m), 7,36 (2H, m).
A una solución de
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirazina
(1,24 g) en etanol (75 ml) y acetato de etilo (15 ml) se añadió
óxido de platino(IV) (120 mg) y la mezcla se sacudió en un
aparato de hidrogenación de Parr bajo atmósfera de hidrógeno (2,8
kg/cm^{2}) durante 30 min. Por filtración y evaporación del
filtrado se obtuvo
4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenilamina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,86
(2H, d, J 5), 7,37 (1H, dd, J 6 y 3), 7,24 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J
11 y 9), 6,75 (1H, m), 3,65 (2H, anc).
Por el método del Ejemplo 56, se convirtió
4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenilamina
en
2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirimidina;
m/z (ES^{+}) 253, 255 (M^{+}+H).
Se acopló
3-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina
a 3-tributilestannil-7-
trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 32. Por purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de
metanol, y seguidamente, cristalización en metanol caliente, se
obtuvo
3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil-7-trifluoromettiolimidazo[1,2-a]pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 9,00 (2H, d, J
5), 8,32 (1H, dd, J 5 y 2), 8,31 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,62 (1H,
dd, J 9 y 2), 7,56 (2H, m).
Se acopló
3-bromo-2-cianopiridina
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
por el método del Ejemplo 56, obteniéndose, después de
cristalización en acetato de etilo/dietil éter,
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridin-2-carbonitrilo;
m/z (ES^{+}) 244.
Por el método del Ejemplo 1, se redujo
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridin-2-carbonitrilo
con cloruro de estaño(II), obteniéndose
3-(5-amino-2-fluorofenil)piridina-2-carbonitrilo
que, a su vez, se convirtió en
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-2-carbonitrilo.
La cristalización en tolueno/isohexano dió unas agujas blancuzcas:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,77 (1H, dd, J 5 y 2), 7,83
(1H, t, J 2,5), 7,59 (3H, m), 7,16 (1H, t, J 9); m/z (ES^{+})
277, 279.
Se acopló
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-2-carbonitrilo
a
3-tributil-estannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 32. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de
metanol, seguida de cristalización en tolueno caliente, dió
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-fenil]piridin-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,39 (1H, d, J 7), 8,87 (1H, dd, J 5
y 1,5), 8,33 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J 8 y 1), 8,09 (1H, dd, J 7 y
2), 8,00-8,03 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 y 5), 7,72
(1H, dd, J 10 y 9), 7,54 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 384.
Por el método del Ejemplo 56, se acopló
2-bromo-5-fluoropiridina
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano,
obteniéndose, después de cristalización en isohexano,
5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina;
m/z (ES^{+}) 237.
Por el método del Ejemplo 57, se hidrogenó sobre
platino
5-fluoro-2-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina,
obteniéndose
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil-amina;
m/z (ES^{+}) 207.
Se disolvió
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilamina
(1,2 g) en 1,4-dioxano (4 ml) y ácido bromhídrico
acuoso al 48% (30 ml). La solución se enfrió a 0ºC. Se añadió a
gotas, mientras que se agitaba para mantener una temperatura interna
por debajo de 4ºC, una solución de nitrito sódico (478 mg) en agua
(6 ml). La mezcla se envejeció luego durante 1 h por debajo de 4ºC.
Se añadió luego lentamente, para que la temperatura fuera inferior
a 5ºC, una solución de bromuro de cobre (I) (2,58 g) en ácido
bromhídrico acuoso al 48% (10 ml). La mezcla resultante se agitó
luego a 5-10ºC durante 1 h y durante 30 min a
temperatura ambiente; luego se calentó a 50ºC durante 30 min. La
mezcla se enfrió luego a 4ºC y se basificó añadiendo solución acuosa
4N de hidróxido sódico (106 ml) y seguidamente hidróxido amónico
acuoso al 30% (40 ml). La mezcla se sometió a extracción con acetato
de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con diclorome-
tano que contenía 30% de isohexano, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,74 (1H, dd, J 2 y 1), 8,05 (1H, dd, J 7 y 3), 7,90 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11 y 9); m/z (ES^{+}) 270, 272.
tano que contenía 30% de isohexano, obteniéndose 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,74 (1H, dd, J 2 y 1), 8,05 (1H, dd, J 7 y 3), 7,90 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11 y 9); m/z (ES^{+}) 270, 272.
A
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina
(0,94 g, 3,48 mmol) y bis(glicolato de
neopentilo)diborano (0,943 g) en 1,4-dioxano
(12 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml)m se añadió acetato
potásico (0,725 g) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
(100 mg). La mezcla se desgaseó con nitrógeno y luego se agitó a
85ºC durante 15 h. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió
hidróxido sódico acuoso 1N (32 ml) y la mezcla se agitó durante 20
min. Se añadió dietil éter y la fase acuosa se separó y se lavó con
dietil éter. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y la
combinación de las fases orgánicas se filtró y luego se acidificó a
pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N (18 ml). El sólido
blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó en vacío, obteniéndose ácido
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,73 (1H, dd, J 2 y 1), 8,33 (1H,
dd, J 9 y 2), 8,17 (2H, s), 7,87 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J 12 y
8).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico
con
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de
metanol y, seguidamente, cristalización en metanol caliente, dieron
3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo-[1,2-a]pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 8,76 (1H, d, J 3),
8,30 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J
11 y 9), 7,53 (1H, d, J 7).
Se convirtió
3-bromo-7-(1,1-difluoroetil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en
7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32; m/z
(ES^{+}) 470, 472, 474 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]-pirimidina
con
4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose
7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,16
(1H, t, J 19), 7,31 (1H, d, J 7), 7,43 (1H, dd, J 10 y 8), 7,54
(2H, dd, J 6 y 1), 7,57-7,66 (2H, m), 8,00 (1H, s),
8,67 (1H, d, J 7), 8,74 (2H, d, J 6); m/z (ES^{+}) 355 (M
^{+}+H).
Se hizo reaccionar
7-(1,1-difluoroetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]-pirimidina
con
3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)piridina
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, obteniéndose
7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,16
(1H, t, J 19), 7,22-7,78 (1H, m), 7,31 (1H, d, J 7),
7,59 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 7,52-7,59 (1H, m), 7,85
(1H, dd, J 8 y 1), 8,03 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J 7 y 3), 8,69 (1H,
d, J 5 y 3), 8,78 (1H, s); m/z (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).
Se desgaseó con una corriente de N_{2} durante
10 min una mezcla de
2-bromo-4-nitrotolueno
(3 g, 13,0 mmol) y éster cíclico de 1,3-propanodiol
del ácido piridin-3-borónico (2,72
g, 16,7 mmol) en EtOH (30 ml) y tolueno (30 ml) junto con una
solución 2N de Na_{2}CO_{3} (13,9 ml). Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,3 g,
0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h.
La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar los
disolventes orgánicos y se añadió agua (100 ml). Los componentes
orgánicos se extrajeron con EtOAc (200 ml) y luego se lavaron con
salmuera (75 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida mientras que se cargaron sobre sílice en seco. El
residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en
columna sobre sílice usando dietil éter al 60% en hexano como
diluyente, obteniéndose
3-(2-metil-5-nitrofenil)piridina
(2,87 g, 99%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,38 (3H, s),
7,36-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, dt, J 7,9 y 1,9), 8,10
(1H, d, J 2,4), 8,61 (1H, d, J 1,8), 8,67 (1H, dd, J 4,8 y 1,5).
Se añadió en porciones, a lo largo de 5 min,
cloruro de estaño(II) (11,86 g, 62,6 mmol) a una mezcla en
agitación de
3-(2-metil-5-nitrofenil)piridina
(2,86 g, 15,0 mmol) en etanol (100 ml) y
1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó luego
durante la noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente, y
luego se concentró a presión reducida. Se añadió solución acuosa al
20% de amoniaco (200 ml) y etanol (300 ml) y la mezcla se concentró
nuevamente a presión reducida. Se añadio acetato de etilo (300 ml)
y la mezcla se calentó a reflujo, los sólidos se eliminaron por
filtración y el proceso se repitió dos veces más. La combinación de
filtrados orgánicos se concentró a presión reducida y el residuo en
bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
sílice, utilizando metanol al 3% en diclorometano como eluyente,
obteniéndose
4-metil-3-(piridin-3il)fenilamina
(1,22 g, 44%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,15 (3H, s),
6,56 (1H, d, J 2,4), 6,65 (1H, dd, J 8,0 y 2,4), 7,07 (1H, d, J
8,1), 7,31 (1H, dd, J 7,8 y 4,7), 7,62 (1H, dt, J 7,8 y 2,0),
8,53-8,60 (2H, m); m/z (ES^{+}) 185
(M^{+}+H).
Se añadió a gotas nitrito de
t-butilo (1,97 ml, 16,5 mmol) a una mezcla en
agitación de la anilina anterior (1,22 g, 6,6 mmol) y bromuro de
cobre(II) (1,63 g, 7,3 mmol) en MeCN (150 ml) y
diclorometano (30 ml) a -10ºC. Terminada la adición, la mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. La mezcla se concentró a presión reducida mientras que se
cargaba sobre sílice en seco y el residuo en bruto resultante se
purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando como
eluyente MeOH al 2,5% en diclorometano. La combinación de las
fracciones se lavó con solución acusa al 10% de amoniaco (2 x 100
ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, obteniéndose
3-(5-bromo-2-metilfenil)piridina
(0,87 g, 53%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
7,12-7,68 (5H, m), 8,52-8,70 (2H,
m); m/z (ES^{+}) 247, 249 (1:1) (M^{+}).
Se desgaseó con corriente de N_{2} durante 10
min una mezcla de
3-(5-bromo-2-metilfenil)piridina
(0,87 g, 3,5 mmol), bis(glicolato de
neopentilo)diborano (0,79 g, 3,5 mmol), KOAc (1,03 g, 10,5
mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (143 mg, 5% en moles) en
1,4-dioxano (30 ml) y la mezcla se calentó luego a
110ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió agua (100 ml), luego se sometió a extracción
con dietil éter (2 x 75 ml). Los extractos etéreos se sometieron a
extracción con NaOH 4N (3 x 50 ml). La combinación de estos
extractos básicos se neutralizó con HCl conc. y se sometió a
retroextracción con diclorometano (3 x 100 ml). La combinación de
los filtrados orgánicos se lavó con salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}), obteniéndose
3-[5-(5.5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-.metil-fenil]piridina
(469 mg, 48%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,04 (6H, s),
2,28 (3H, s), 3,77 (4H, s), 7,28-7,40 (2H, m),
7,63-7,80 (3H, m), 8,53-8,65 (2H,
m).
Una mezcla de
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(222 mg, 0,84 mmol), el éster boronato anterior (469 mg, 1,67 mmol)
y K_{3}PO_{4} (769 mg, 3,34 mmol) en
N,N-dimetilacetamida (5 ml) se desgaseó con una
corriente de N_{2} durante 5 min y luego se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (96 mg,
10% en moles) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 4
h. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 100
ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida mientras que se cargaba en seco sobre sílice. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando
como eluyente EtOAc al 70% en hexanos que contenían 1% de Et_{3}N
y 1% de MeOH. El material resultante se recibió en MeOH, se vertió
en un cartucho de resina de intercambio catiónico fuerte y se eluyó
con metanol. El producto se eluyó luego con NH_{3} 2,0M en MeOH y
se evaporó mientras que se cargaba en seco sobre sílice. La
posterior puriificación por cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente EtOAc al 60% en diclorometano, dió
3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
(83 mg, 28%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 2,35 (3H, s),
7,45-7,60 (3H, m), 7,65 (1H, d, J 1,9), 7,72 (1H,
dd, J 7,9 y 1,9), 7,93 (1H, dt, J 7,8 y 1,9), 8,30 (1H, s),
8,60-8,66 (1H, m), 8,70 (1H, s), 9,35 (1H, d, J
7,2); m/z (ES^{+}) 354 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
3-bromo-4-cloronitrobenceno
(5,17 g, 21,9 mmol) con éster cíclico de
1,3-propanodiol del ácido
piridin-3-borónico (4,27 g, 26,2
mmol) durante 24 h, como se describe en el Ejemplo 62. El residuo en
bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con dietil éter al 50% en diclorometano, y se
obtuvo
3-(2-cloro-5-nitrofenil)piridina
(3,53 g, 69%): \delta_{H} (360 mHz, CDCl_{3})
7,42-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J 8,7), 7,81 (1H,
dt, J 8,0 y 1,8), 8,17-8,27 (2H, m)
8,68-8,77 (2H, m).
Se hizo reaccionar cloruro de estaño(II)
(11,87 g, 62,6 mmol) con
3-(2-cloro-5-nitrofenil)piridina
(3,53 g, 15,1 mmol) como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose
4-cloro-3-(piridin-3-il)fenilamina
(2,69 g, 87%), que se usó sin purificación sobre sílice:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,65-6,70 (2H,
m), 7,26 (1H, dt, J 8,5 y 1,1), 7,33 (1H, dd, J 7,8 y 4,8), 7,77
(1H, dt, J 7,8 y 1,9), 8,59 (1H, dd, J 4,8 y 1,6), 8,66 (1H, d, J
1,8); m/z (ES^{+}) 205, 207 (3:1) (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo
62, nitrito de t-butilo (3,9 ml, 32,9 mml), la
anilina anterior (2,69 g, 13,2 mmol) y bromuro de cobre(II)
(3,23 g, 14,5 mmol), obteniéndose
3-(5-bromo-2-clorofenil)piridina
(1,60 g, 45%) después de cromatografiar sobre sílice eluyendo con
diclorometano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,30-7,50 (4H, m), 7,77 (1H, dt, J 7,9 y 1,9),
8,60-8,70 (2H, m); m/z (ES^{+}) 268, 270 (1:1)
(M^{+}).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-clorofenil)piridina
(600 mg, 2,3 mmol) con bis(glicolato de
neopentil)diborano (562 mg, 2,49 mmol) como se describe en el
Ejemplo 62, obteniéndose
3-[2-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina
(830 mg, 99%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (6H, s),
3,79 (4H, s), 7,30-7,43 (2H, m), 7,48 (1H, d, J
7,8), 7,70-7,87 (2H, m), 8,56-8,63
(1H, m), 8,69 (1H, d, J 1,8); m/z (ES^{+}) 302, 304 (3:1)
(M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
3-bromo-7-trifluorometilimdazo[1,2-a]pirimidina
(176 mg, 0,66 mmol) con el éter borato anterior (400 mg, 1,32 mmol)
a 65ºC durante 1 h como se ha descrito en el Ejemplo 62,
obteniéndose
3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(125 mg, 50%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,52 (1H, d, J 7,1),
7,54-7,60 (1H, m), 7,76-7,84 (2H,
m), 7,90 (1H, d, J 1,8), 8,02 (1H, dt, J 7,8 y 2,0), 8,36 (1H, s),
8,66 (1H, dd, J 4,8 y 1,6), 8,78 (1H, d, J 1,8), 9,39 (1H, d, J
7,0); m/z (ES^{+}) 375, 377 (3:1) (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
2-bromo-4-nitroanisol
(3,0g, 12,9 mmol) con éster cíclico de
1,3-propanodiol del ácido
piridin-3-borónico (2,53 g, 15,5
mmol) a lo largo de 8 h, como se ha descrito en el Ejemplo 62. El
residuo resultante en bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre sílice usando como eluyente dietil éter al
60-70% en diclorometano, obteniéndose
3-(2-metoxi-5-nitrofenil)piridina
(2,26 g, 85%); \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,94 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 9,2),
7,50 (1H, dd, J 7,9 y 4,8), 7,97 (1H, dt, J 8,0 y 1,9), 8,19 (1H,
d, J 2,8), 8,33 (1H, dd, J 9,2 y 2,8), 8,57-8,64
(1H, m), 8,74 (1H, d, J 1,9).
Se hizo reaccionar cloruro estannoso (8,32 g,
43,9 mmol) con
3-(2-metoxi-5-nitrofenil)piridina
(2,26 g, 11,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 62,
obteniéndose, después de purificación por cromatografía en columna
sobre sílice usando como eluyente MeOH al 2,5% en diclorometano,
4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenilamina
(0,93 g, 42%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,73 (3H, s),
6,67-6,76 (2H, m),6,84 (1H, d, J 8,5), 7,30 (1H, dd,
J 8,5 y 4,7), 7,84 (1H, dt, J 7,9 y 1,9),
8,50-8,58 (1H, m), 8,74 (1H, d, J 2,0); m/z
(ES^{+})201 (M^{+}+H).
Se hizo que reaccionaran nitrito de
t-butilo (1,38 ml, 11,6 mmol), la anilina anterior
(0,93 g, 4,65 mmol) y bromuro de cobre(II) (1,14 g, 5,1 mmol)
como se describe en el Ejemplo 62, obteniéndose
3-(5-bromo-2-
metoxifenil)piridina (630 mg, 52%) después de cromatografía
sobre sílice eluyendo con MeOH al 2,5% en diclorometano:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,80 (1H, s), 6,88 (1H, d, J
8,7), 7,29-7,50 (3H, m), 7,70-7,87
(1H, m), 8,50-8,80 (2H, m); m/z (ES^{+}) 263, 265
(1:1) (M^{+}).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-metoxifenil)piridina
(630 mg, 2,4 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diborano (541 mg, 2,39 mmol) como se describe en
el Ejemplo 62, obteniéndose
3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metoxifenil]piridina
(932 mg, 99%): \delta_{H} (400 MHz, CDCL_{3}) 1.,02 (6H, s),
3,70 (4H, s), 3,76 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 8,3 Hz),
7,28-7,37 (1H, m), 7,72-7,90 (3H,
m), 8,52 (1H, dd, J 4,4 y 1,4), 8,78 (1H, d, J 1,5); m/z (ES^{+})
297
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
Se hizo reaccionar a 65ºC, durante 80 min,
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(224 mg, 0,84 mmol) y el anterior éster boronato (500 mg, 1,69
mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 62, obteniéndose
3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(120 mg, 38%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,90 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 8,5),
7,44-7,50 (2H, m), 7,72-7,81 (2H,
m), 8,01 (1H, dt, J 8,0 y 1,9), 8,26 (1H, s), 8,55 (1H, dd, J 4,8 y
1,5), 8,85-8,92 (1H, m), 9,31 (1H, d, J 7,1); m/z
(ES^{+}) 370 (M^{+}+H).
Una mezcla de
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(256 mg, 1,0 mmol) y ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoboróico
(352 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y carbonato sódico
(1,25 ml de una solución 2M en agua, 2,5 mmol) se desgaseó con
nitrógeno durante 10 min. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg,
0,05 mmol) y esta mezcla se calentó a 65ºC durante 24 h. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió
entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se preadsorbió sobre sílice. La puriificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que
contenía 1% de amoniaco conc.) en gradiente de metanol
(1-5%) dió
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
como un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo
(200 mg, 44%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de
etilo/etanol): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,62 (1H, t, J 9),
7,79-7,84 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,32
(1H, d, J 8), 8,54 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 5), 8,98 (1H, s), 9,27
(1H, dd, J 7 y 3).
Se acopló
3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
con ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)benzoborónico
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
7-(1,1-dimetoxietil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina
como una espuma naranja. Ésta se disolvió en ácido clorhídrico 2,5N
y se agitó a 50ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó añadiendo
hidrogenocarbonato sódico sólido y el sólido resultante se recogió
por filtración. El sólido se disolvió en diclorometano/metanol (1:1)
y se preadsorbió sobre sílice. Por cromatografía rápida en columna
eluyendo con diclorometano que contenía 1% de amoniaco y 5% de
metanol se obtuvo la
1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]etanona
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 2,71 (3H, s),
7,54-7,63 (3H, m), 7,84-7,88 (1H,
m), 8,01 (1H, dd, J 8 y 2), 8,10-8,13 (1H, m), 8,34
(1H, s), 8,66 (1H, dd, J 5 y 2), 8,90 (1H, s), 9,24 (1H, d, J
7).
Una mezcla de
2,6-difluorobromobenceno (125,5 g, 650 mmol) en
ácido sulfúrico del 98% (250 ml) se enfrió en baño de
hielo-agua y luego se trató con una mezcla 1:1 de
ácido sulfúrico del 98% y ácido nítrico fumante (100 ml) que se
añadió a una velocidad tal que la temperatura interna nunca
excediera de 35ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se
vertió en hielo. La mezcla se diluyó con agua (volumen final 5 l),
el sólido resultante se recogió por filtración y luego se secó en
vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose
2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno
como un sólido de color crema (145 g, 94%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 7,10-7,15 (1H, m),
8,09-8,16 (1H, m).
Se calentó a 40ºC una mezcla de
2-bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno
(30 g, 130 mmol) y cloruro de estaño(II) dihidratado en
ácido clorhídrico del 36% (150 ml). Se añadió lentamente dietil
éter (20 ml) para disolver. Una vez en solución, la reacción
transcurrió rápidamente y el éter se eliminó por ebullición. Después
de calentar a 60ºC durante 1 h, se enfrió la mezcla de reacción y
luego se vertió en agua-hielo (1,5 l). Se basificó
la solución (pH 13) con hidróxido sódico acuoso al 30% manteniendo
la temperatura interna por debajo de 20ºC. La suspensión de color
gris resultante se agitó con cloroformo (2 x 500 ml), se combinaron
los extractos orgánicos y la combinación se lavó con agua, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro que contenía 2 g de carbón vegetal
decolorante, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración con
isohexano dió
3-bromo-2,4-difluorofenilamina
como un sólido de color de ante (23 g, 85%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 3,51 (2H, anc), 6,65-6,70 (1H, m),
6,75-6,80 (1H, m).
Se convirtió
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
en
5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 55, obteniéndose un sólido de
color pajizo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s),
7,27 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,39 (1H, dd, J 9 y 2), 7,90 (1H, dd, J
8 y 6).
Una solución de
3-bromo-2,4-difluorofenilamina
(5,2 g, 25 mmol) y
5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
(7,10 g, 28,8 mmol) en tetrahidrofurano (95 ml) y agua (5 ml) se
trató con fluoruro potásico (4,8 g, 82,5 mmol) y esta mezcla se
desgaseó con nitrógeno durante 10 min antes de añadir
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (460 mg,
0,5 mmol) y tri-t-butilfosfina (2,5
ml de una solución 0,2M en 1,4-dioxano, 0,5 mmol).
La mezcla de reacción se calentó luego a 50ºC durante 2 h y luego
se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución
0,5N de hidróxido sódico enfriada con hielo (750 ml), se agitó
durante 10 min y el sólido se recogió por filtración. Éste se
trituró con agua y se secó, obteniéndose
3'-amino-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un polvo gris (6,6 g), que se usó sin purificarlo más:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, anc),
6,79-6,89 (2H, m), 7,36-7,42 (1H,
m), 7,45-7,51 (2H, m).
3'-amino-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
se bromó-desaminó como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color naranja: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,97-7,03 (1H, m),
7,39-7,54 (3H, m), 7,62-7,68 (1H,
m).
Se hizo reaccionar
3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
con bis(pinacolato)diboro como se ha descrito en el
Ejemplo 1, obteniéndose
3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 360 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromomidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose
3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,51 (6H, s), 7,42 (1H, d, J 7),
7,54-7,58 (1H, m), 7,80-7,85 (1H,
m), 7,89-7,96 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J 9 y 2), 8,78
(1H, dd, J 7 y 3).
Una solución fría (-10ºC) de metil isopropenil
cetona (42 g, 500 mmol) en acetona (200 ml) se trató
simultáneamente, pero independientemente (no premezcladas), con
soluciones de peróxido de hidrógeno (27,5% en peso en agua, 61,9 g,
500 mmol) e hidróxido sódico acuoso (10 ml, 4N), que se añadieron a
gotas a una velocidad tal que la temperatura interna no fuera
superior a -5ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se
agitó a -10ºC durante 12 h. La RMN indicó que la reacción se había
realizado en aprox. un 50%, por lo que se añadieron otras porciones
de peróxido de hidrógeno (27,5% en peso en agua, 61,9 g) e hidróxido
sódico acuoso (10 ml, 4N) y se continuó agitando a -10ºC durante 16
h. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido sulfúrico 4N (20
ml) y luego se añadió a gotas, a lo largo de 15 min, a un matraz que
contenía óxido de manganeso(IV) (10 g). Esta mezcla se
filtró a través de papel de filtro de microfibras de vidrio (GF/A)
y la acetona se eliminó por destilación a presión atmosférica,
obteniéndose 1-(2-metiloxiranil)etanona en
bruto como líquido incoloro. que se usó sin purificarla más:
\delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,36 (3H, s),
1,97 (3H, s), 2,91 (1H, d, J 5), 3,12 (1H, d, J 5).
La muestra en bruto de
1-(2-metiloxiranil)etanona preparada antes se
diluyó con 300 ml de agua y se trató con ácido perclórico del 70%
(10 ml). Esta mezcla se calentó luego a reflujo durante 6 h antes
de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para
eliminar sólidos negros y el filtrado se neutralizó con
hidrogenocarbonato sódico sólido. El filtrado acuoso se saturó luego
con cloruro sódico sólido, se filtró (para eliminar el exceso) y se
sometió a extracción continua con diclorometano durante 3 días. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía
rápida en seco eluyendo con isohexano en gradiente de éter
(20-100%), obteniéndose
3,4-dihidroxi-3-metilbutan-2-ona
como un aceite amarillo pálido (30 g, 51% en dos etapas):
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,29 (3H, s), 2,29 (3H, s),
2,50 (1H, anc), 3,64 (1H, d, J 12), 3,85 (1H, d, J 12), 4,15 (1H,
anc).
Se calentó en un aparato
Dean-Stark durante 10 h una mezcla de
3,4-dihidroxi-3-metilbutan-2-ona
(4,13 g, 35 mmol), acetona (25 ml) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (33 mg, 0,18 mmol)
en isohexano (75 ml). El disolvente se eliminó por destilación a
presión atmosférica y el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice. La elución con éter al 50% en isohexano dió
1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etanona
como un líquido amarillo pálido (5,1 g, 92%): \delta_{H} (360
MHz, d_{6}-DMSO) 1,29 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36
(3H, s), 2,20 (3H, s), 3,69 (1H, d, J 9), 4,18 (1H, d, J 9).
1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)etanona
se convirtió en
3,3-dietoxi-1-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)propan-1-ona
como se describe en el Ejemplo 3, luego se condensó ésta con
sulfato de 2-aminoimidazol como en el Ejemplo 2,
obteniéndose
7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidzo[1,2-a]pirimidina
como un sólido de color naranja pálido (7,10 g, 96%):
\delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,31 (3H,
s), 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,05 (1H, d, J 9), 4,49 (1H, d, J
9), 7,27 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, d, J 1), 7,92 (1H, d, J 1), 8,98
(1H, d, J7).
Se bromó-desaminó
7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,31 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,57 (3H,
s), 4,06 (1H, d, J 9), 4,47 (1H, d, J 9), 7,40 (1H, d, J 7), 7,88
(1H, s), 8,81 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromo-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina
con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)fenil]-piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite amarillo: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,33 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,08 (1H, d, J 9), 4,49 (1H, d, J 9), 7,31 (1H, d, J 7), 7,54-7,59 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 7 y 2), 8,01 (1H, s), 8,09-8,12 (1H, m), 8,65 (1H, dd, J 5 y 2), 8,89 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 7).
metil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)fenil]-piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite amarillo: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,33 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,08 (1H, d, J 9), 4,49 (1H, d, J 9), 7,31 (1H, d, J 7), 7,54-7,59 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 7 y 2), 8,01 (1H, s), 8,09-8,12 (1H, m), 8,65 (1H, dd, J 5 y 2), 8,89 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 7).
Se agitó
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina
(1,00 g, 2,47 mmol) durante 10 min a 70ºC en ácido clorhídrico 2N
(20 ml). Se dejó enfriar la mezcla de reacción y luego se cargó en
un cartucho de una resina de intercambio catiónico fuerte Las
impurezas no básicas se eliminaron por elución con metanol. La
elución con amoniaco al 10% en metanol dio
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-1,2-diol
como un aceite (450 mg) que solidificó en reposo. Sal
bis-hidrocloruro (en acetato de etilo/etanol):
\delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,50 (3H, s),
3,67 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J 11 y 8), 7,89 (3H, m), 8,13 (1H, dd,
J 7 y 2), 8,51 (1H, d, J 8), 8,58 (1H, s), 8,85 (1H, dd, J 5 y 1),
9,12 (1H, s), 9,40 (1H, d, J 7).
Se acopló
3-bromotiofen-2-carbonitrilo
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco. Éste se redujo, a su vez, en las
condiciones descritas en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-(5-amino-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,67 (2H, s),
6,68-6,72 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 6 y 3), 7,00 (1H,
dd, J 9 y 1), 7,30 (1H, dd, J 5 y 2), 7,60 (1H, d, J 5).
Se bromó-desaminó
3-(5-amino-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
por el método del Ejemplo 32, obteniéndose
3-(5-bromo-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,08-7,18 (1H,
m), 7,27-7,44 (1H, m), 7,51-7,56
(1H, m), 7,61-7,74 (2H, m).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-fluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 330
(M^{+}+H).
Se acopló, como se describe en el Ejemplo 65,
3-bromo-7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo,
obteniéndose
3-[2-fluoro-5-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32
(1H, d, J 7), 7,44-7,47 (2H, m),
7,63-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J 5), 7,88 (1H, dd,
J 7 y 2), 8,12 (1H, s), 9,09 (1H, d, J 7).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-2-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil}tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido de color de ante: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,57 (6H, s), 7,10 (1H, d, J 7),
7,41-7,44 (2H, m), 7,60-7,64 (1H,
m), 7,71 (1H, d, J 5), 7,84 (1H, dd, J 7 y 2), 7,87 (1H, s), 8,88
(1H, d, J 7).
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una
mezcla de
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(2,52 g, 10,0 mmol) y ácido peracético (3,37 ml de una solución al
36-40% en peso en ácido acético) en tetrahidrofurano
y luego se calentó a 50ºC durante 2 h. Se añadió peróxido de
hidrógeno (solución acuosa al 35% en peso, 1 ml) y la mezcla se
calentó a 50ºC durante una hora más. Se eliminó el disolvente en
vacío, el residuo se diluyó con agua y la mezcla se repartió entre
agua y acetato de etilo. Se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido
hasta pH 8. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con
agua y con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que
contenía 1% de amoniaco) en gradiente de metanol
(2-5%), dió
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridin-1-óxido
como un sólido blanco (2,00 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m),
7,35-7,43 (2H, m), 7,52-7,57 (2H,
m), 8,22-8,25 (1H, m), 8,42 (1H, t, J 1).
Se añadió a gotas, a lo largo de 15 min,
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (4,85 ml, 21,5 mmol) a
una solución fría (-50ºC) de
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(5,0 g, 19,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,76
ml, 27,5 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -50ºC
durante 20 min y luego se dejó que se calentara a temperatura
ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1N (100 ml)
y agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se evaporó. El aceite rojo resultante se purificó por
cromatografía rápida en columna en seco sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano en gradiente de metanol
(0-3%), obteniéndose
3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imodazo[1,2-a]pirimidina
como un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo (6,21 g,
86%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,64 (6H, q, J 8), 0,97
(9H, t, J 8), 7,50 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7),
10,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).
A una solución fría (-78ºC) de
3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(440 mg, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió cloruro de
isopropilmagnesio (0,63 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano,
1,26 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 5 min, se añadió
cloruro de tributilestaño (0,36 ml, 1,32 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 min a -78ºC, luego se dejó que se
calentara a temperatura ambiente, obteniéndose una solución de
7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina:
m/z (ES^{+}) 581 (M^{+}+H).
A una solución desgaseada de
7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina
se añadió
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina-1-óxido
(480 mg, 1,8 mmol) y
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,12
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. El producto en
bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (que contenía 1% de
amoniaco) en gradiente de metanol (0,5-2%),
obteniéndose un sólido de color naranja. Éste se disolvió en metanol
(4 ml) y se añadió ácido clorhídrico del 36% (1 ml). La solución se
agitó a 50ºC durante 5 h y luego a temperatura ambiente durante 12
h. La mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en diclorometano.
Se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato sódico hasta pH 8.
La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La
purificación por cromatografía preparativa en capa delgada, eluyendo
con metanol al 10% en diclorometano, dió
2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-propan}-2-ol
como un sólido blanco (40 mg, 10%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,51 (6H, s), 7,40 (1H, d, J 7),
7,53-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J 7 y 1),
7,79-7,84 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J 5 y 3), 7,97
(1H, s), 8,30 (1H, d, J 6), 8,62 (1H, d, J 1), 9,08
(1H, d, J 7).
(1H, d, J 7).
Ejemplos 72 y
73
Se hizo reaccionar
3-bromotiofen-2-carbonitrilo
con bis(pinacolato)diboro como se describe en el
Ejemplo 1, resultando el
3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carbonitrilo.
Éste se acopló con
3-bromo-2,4-difluorofenilamina
como se indica en el Ejemplo 67, obteniéndose
3-(3-amino-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido naranja (3,00 g, 59%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 3,71 (2H, s), 6,84 (1H, q, J 3), 6,86 (1H, s),
7,21-7,23 (1H, m), 7,64 (1H, d, J 5).
Se bromó-desaminó el
3-(3-amino-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 32, obteniéndose
3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido de color amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,97-7,02 (1H, m),
7,21-7,22 (1H, m), 7,60-7,69 (2H,
m).
Se hizo reacccionar
3-(3-bromo-2,6-difluorofenil)tiofen-2-carbonitrilo
con bis(pinacolato)diboro como se describe en el
Ejemplo 1, obteniéndose
3-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carbonitrilo
como un sólido de color ante: m/z (ES^{+}) 348 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
3-[2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]
dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carbonitrilo comoen el Ejemplo 65, obteniéndose (en el orden de elución sobre sílice) 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carbonitrilo (68 mg, 18%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,28-7,33 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J 5), 7,89 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J 7 y 4); y, seguidamente, la amida del ácido 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carboxílico (53 mg, 14%): \delta_{H} (400 MHz,CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 5,65 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7), 7,15-7,22 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J 6 y 2), 7,55 (1H, d, J 5), 7,86 (1H, s), 8,51 (1H, q, J 4).
dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carbonitrilo comoen el Ejemplo 65, obteniéndose (en el orden de elución sobre sílice) 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carbonitrilo (68 mg, 18%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,28-7,33 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J 5), 7,89 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J 7 y 4); y, seguidamente, la amida del ácido 3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}tiofen-2-carboxílico (53 mg, 14%): \delta_{H} (400 MHz,CDCl_{3}) 1,58 (6H, s), 5,65 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7), 7,15-7,22 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J 6 y 2), 7,55 (1H, d, J 5), 7,86 (1H, s), 8,51 (1H, q, J 4).
Se preparó
3-fluoro-4-bromopiridina
(aislada como su sal hidrobromuro) como lo describen Queguiner y
otros en Tetrahedron, 1983, 39, 2009-2021. Este
compuesto se acopló con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
usando las condiciones de Suzuki, descritas en el Ejemplo 65,
obteniéndose
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,37-7,42 (2H,
m), 8,36-8,37 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,58 (1H, d, J
5), 8,65 (1H, d, J 1).
La
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina
se redujo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40,
resultando la
4-(5-amino-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina
como un sólido blancuzco: m/z (ES^{+}) 207 (M^{+}+H).
Se bromó-desaminó
4-(5-amino-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,11
(1H, t, J 10), 7,35 (1H, t, J 5), 7,55-7,58 (2H,
m), 8,51 (1H, d, J 5), 8,59 (1H, d, J 1).
Se hizo reaccionar
4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-fluoropiridina
con bis(pinacolato)diboro por el método del Ejemplo 1,
obteniéndose
4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-fluoropiridina
como un sólido de color de ante: m/z (ES^{+}) 235 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
4-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-fluoropiridina
usando el método delEjemplo 65, obteniéndose
3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo (130 mg, 35%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,28 (1H, d, J 7), 7,43-7,48 (2H, m),
7,63-7,68 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,55 (1H, d, J 5),
8,64 (1H, d, J 1), 8,77 (1H, d, J 7).
Se bromó-desaminó
2-amino-5-clorobenzonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-bromo-5-clorobenzonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,45
(1H, dd, J 9 y 3), 7,61-7,64 (2H, m).
Se acopló
2-bromo-5-clorobenzonitrilo
con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
de la misma manera que en el Ejemplo 1, obteniéndose
4-cloro-2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido gris: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,39-7,43 (1H, m), 7,47-7,64 (1H,
m), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 7,82 (1H, d, J 2),
8,26-8,45 (2H, m).
Se redujo
4-cloro-2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
de la manera descrita en el Ejemplo 40, obteniéndose
5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
3,36-3,96 (2H, s), 6,64-6,74 (2H,
m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,42-7,55 (1H, m), 7,62 (1H,
dd, J 8 y 2), 7,73 (1H, d, J 2).
Se bromó-desaminó
5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
5'-bromo-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,03-7,15
(1H, m), 7,41-7,66 (4H, m), 7,76 (1H, d, J 2).
Se hizo reaccionar
5'-amino-4-cloro-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
con bis(pinacolato)diboro como en el Ejemplo 1,
obteniéndose
4-cloro-2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboronal-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un aceite marrón: m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
4-cloro-2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
por el método del Ejemplo 65, obteniéndose
4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluoro-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,29
(1H, d, J 7), 7,43-7,48 (1H, t, J 9),
7,54-7,71 (4H, m), 7,83 (1H, d, J 2), 8,10 (1H, s),
9,02 (1H, d, J 7).
Una mezcla de
3-bromo-5-metilpiridina
(0,5 g, 2,91 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diboro
(0,72 g, 3,19 mmol) y acetato potásico (0,86 g, 8,76 mml) en
1,4-dioxano (10 ml) se desgaseó con nitrógeno
durante 10 min. Se añadió aducto de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (1:1) (237 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a
100ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se sometió a
retroextracción con diclorometano y la combinación de las capas
orgánicas se sometió a extracción con hidróxido sódico 4N (x 3). La
combinación de las capas acuosas se sometió a extracción con dietil
éter (x 2) y se descartaron las capas orgánicas. La fase acuosa se
neutralizó con ácido clorhídrico 5N y se sometió a extracción con
diclorometano (x 3). Se combinaron las capas orgánicas y la
combinación se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se evaporó, obteniéndose
3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-metilpiridina
como un sólido beige (150 mg, 25%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 0,96 (6H, s), 2,28 (3H, s), 3,77 (4H,
s), 7,79-7,82 (1H, m), 8,43-8,46
(1H, m), 8,56-8,59 (1H, m).
A una mezcla de
3-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
(150 mg, 0,42 mmol) y
3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-metil-piridina
en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió una solución de
carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mol) en agua (0,5 ml). La mezcla
de reacción se desgaseó con nitrógeno, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0I) (48 mg,
0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. Se eliminó el
disolvente en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y
agua. La fase acuosa se sometió a retroextracción con
diclorometano, se combinaron las capas orgánicas y su combinación se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó usando una columna corta de gel de sílice,
eluyendo con dietil éter al 2% en diclorometano y seguidamente con
dietil éter al 15% en diclorometano, obteniéndose un sólido
amarillo. Éste se purificó más cargándolo como solución en metanol
en un cartucho de una resina de intercambio catiónico fuerte,
eluyendo con metanol y luego con amoniaco 2 M en metanol. Las
fracciones básicas se concentraron en vacío, obteniéndose un sólido
de color crema oscuro. El sólido se trituró con dietil éter,
obteniéndose
3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-
a]pirimidina como un sólido de color crema (55 mg, 35%):
\delta_{H} (360 mHz, d_{6}-DMSO) 2,39 (3H, s),
7,51 (1H, d, J 7), 7,60 (1H, dd, J 11 y 9), 7,85 (1H, ddd, J 9, 5 y
2), 7,91-7,94 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33
(1H, s), 8,49 (2H, d, J 2), 8,68-8,71 (1H, m), 9,36
(1H, d, J 7): mz (ES^{+}) 373 (M^{+}+H).
Una mezcla de
2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno
(5,89 g, 26,8 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenoborónico (5,62
g, 33,5 mmol) y fluoruro potásico (5,13 g, 88,3 mmol) en
tetrahidrofurano (70 ml) se desgaseó con nitrógeno durante 30 min.
Esta mezcla se trató luego con
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (496 mg,
0,541 mmol) y seguidamente con
tri-t-butilfosfina (5,35 ml de una
solución 0,2M en dioxano, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se
desgaseó durante otros 10 min. La suspensión resultante se calentó
luego a 50ºC durante 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriarla, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y
agua (300, ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
isohexano en gradiente de acetato de etilo (5-10%),
dió
2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo
como un sólido de color amarillo pálido (6,95 g, 88%):
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,42 (3H, s),
7,21-7,32 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 7), 7,44 (1H, td,
J 8 y 2), 8,27-8,31 (2H, m).
Una solución de
2-fluoro-2'-metiltio-5-nitrobifenilo
(6,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 ml) se
trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (25,70 g, 113,9
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se agitó con solución 2N de
hidróxido sódico (240 ml) durante 18 h. La suspensión resultante se
sometió a extracción con diclorometano (3 x 200 ml). La combinación
de los extractos orgánicos se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se evaporó. El residuo se piurificó por cromatografía rápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 35% en isohexano,
obteniéndose
2-fluoro-2'-(metiltio)bifenil-5-ilamina
como un sólido blanco (5,20 g, 98%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,39 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J 6 y 3),
6,64-6,68 (1H, m), 6,94 (1H, t, J 9),
7,19-7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8),
7,33-7,37 (1H, m).
A una solución de
2-fluoro-2'-(metiltio)bifenil-5-ilamina
(397 mg, 1,70 mmol) en 1,4-dioxano (2,1 ml) se
añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (8 ml) y la mezcla se enfrió
a 3ºC antes de añadir a gotas nitrito sódico (137 mg, 1,98 mmol) en
agua (0,5 ml) a lo largo de 5 min, manteniendo la temparatura por
debajo de 5ºC. La mezcla resultante se agitó a 4º\pm1ºC durante 2
h y 40 min, luego se añadió a gotas más nitrito sódico (26 mg, 0,37
mmol) en agua (0,1 ml) y la mezcla se agitó a 3ºC durante 50 min.
Se añadió una solución fría (3ºC) de bromuro de cobre (I) (744 mg,
5,19 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (2,4 ml) y la mezcla se agitó
a 3ºC durante 15 min, luego se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se
sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 35 ml). La
combinación de fases orgánicas se lavó con solución acuosa 1M de
sulfito sódico (30 ml), luego con solución acuosa saturada de
cloruro amónico (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se evaporó, obteniéndose un aceite marrón. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en
gradiente de acetato de etilo (0-2%) dió
5-bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenilo
como un sólido blanco (287 mg, 57%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,40 (3H, s), 7,04 (1H, t, J 9),
7,16-7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 8),
7,36-7,51 (4H, m).
A una solución fría (0ºC) de
5-bromo-2-fluoro-2'-(metiltio)bifenilo
(117 mg, 0,392 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) se añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (55%, 309 mg, 0,984
mmol) en porciones a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó durante
30 min, se quitó el baño de enfriamiento y se continuó agitando
durante otras 6 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y
se lavó con solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (2 x
20 m) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en isohexano,
obteniéndose
5-bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenilo
como un aceite incoloro(100 mg, 77%): \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 9), 7,37 (1H, dd, J 7
y 1), 7,49 (1H, dd, J 7 y 3), 7,51-7,55 (1H, m),
7,64 (1H, td, J 8 y 2), 7,69 (1H, td, J 8 y 2), 8,21 (1H, dd, J 8 y
1).
Una mezcla de
5-bromo-2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenilo
(701 mg, 2,13 mmol), acetato potásico seco (418 mg, 4,26 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (622 mg, 2,45 mmol) en
1,4-dioxano (4,9 ml) y imetilsulfóxido (0,1 ml) se
desgaseó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 45 min.
Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (52,2 mg, 0,0639 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC
bajo nitrógeno durante 16 h. Después de dejar que se enfriara, la
mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio
(GF/A) y el sólido se lavó con un poco de diclorometano. La
combinación de filtrados se evaporó en vacío y el residuo se
repartió entre hidróxido sódico acuoso 2 M (10 ml) y dietil éter
(10 ml). La capa acuosa se lavó con más dietil éter (10 ml), se
enfrió en baño de agua-hielo, se acidificó luego a
pH 6 con ácido clorhídrico del 36%, produciéndose un precipitado
sólido. El precipitado se envejeció a 4ºC durante 10 h, se recogió
el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío,
obteniéndose
2-(2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
como un sólido gris pálido (809 mg, 100%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,33, (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,16 (1H, dd, J 10 y 8),
7,38 (1H, dd, J 7 y 1), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J
8 y 1), 7,85-7,89 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J 8 y
1).
Una mezcla en agitación de
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,1073 g, 0,403 mmol) y
2-(2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
(228 mg, 0,607 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y solución acuosa
2M de carbonato sódico (que contenía 1 ml/l de hidróxido de
tetrabutilamonio al 40% en peso en agua) (0,605 ml, 1,21 mmol) se
desgaseó haciendo pasar nitrógeno gas a través de la mezcla durante
15 min. Se añadió luego
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,6 mg,
0,0213 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC bajo nitrógeno durante 6
h. Después de enfriarla, la mezcla se repartió entre acetato de
etilo (25 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se sometió a extracción
con acetato de etilo (2 x 25 ml), se combinaron los extractos
orgánicos, la combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida
sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en gradiente de acetato
de etilo (40-50%), obteniéndose
3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo (139 mg, 79%): p.f.
211-213ºC (acetato de etilo/isohexano);
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,89 (3H, s), 7,27 (1H, d, J
6,9), 7,40 (1H, td, J 1,2, 9,0), 7,46 (1H, td, J 1,6, 7,4), 8,10
(1H, s), 8,29 (1H, dd, J 1,4, 8,0), 9,22 (1H, d, J 7,0), m/s
(ES^{+}) 436 (M^{+}+H).
| Análisis | Hallado: C 55,02: H 3,02; N 9,23%. |
| Requerido para C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}S \cdot 0,1H_{2}O: C 54,94; H 3,04; N 9,61. |
A
2-(5-bromo-2-fluorofenil)pirazina
(0,252 g, 1 mmol) y bis(glicolato de neopentil)diboro
(0,292 g) se añadió 1,4-dioxano seco (4 ml) y
dimetilsulfóxido seco (0,4 ml) y, seguidamente, acetato potásico
seco (0,225 g ) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (0,050 g). La mezcla se desgaseó a fondo con
nitrógeno y luego se agitó a 85ºC durante 15 h. Al enfriar a
temperatura ambiente, se añadió solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió dietil
éter y la fase acuosa se separó y se lavó con más dietil éter. Se
descartaron los extractos orgánicos. La fase acuosa se filtró,
luego se acidificó a pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N
(15 ml). La fase acuosa ácida se sometió a extracción con
diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose
2-[5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]pirazina.
Ésta se usó sin purificarla más: \delta_{F} (400 MHz,
CDCl_{3}) -113,66.
A la
2-[5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]pirazina
preparada antes se añadió
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(0,266 g, 1,04 mmol) y, seguidamente, fosfato potásico seco (0,065
g), aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (0,06 g) y N,N-dimetilformamida seca
(5 ml). La mezcla se desgaseó con nitrógeno y se agitó durante 16 h
a 65ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en
gradiente de metanol (3,5-5%). Se combinaron las
fracciones apropiadas, la combinación se concentró en vacío y el
residuo se cristalizó en tolueno, obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,51 (6H, s), 5,51 (1H, s), 7,41
(1H, d, J 7), 7,62 (1H, dd, J 11 y 9), 7,88 (1H, m), 7,95 (1H, s),
8,18 (1H, dd, J 7 y 2), 8,72 (1H, d, J 2), 8,84 (1H, dd, J 1 y 2),
8,99 (1H, d, J 7), 9,14 (1H, dd, J 2 y 2); m/z (ES^{+}) 350
(MH^{+}).
Se hizo reaccionar ácido
3-(5-fluoropiridin-2-il)fenilborónico
(0,24 g, 1,02 mmol), preparado de acuerdo con el método del Ejemplo
59, con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(0,258 g, 1,01 mol) de acuerdo con el método del Ejemplo 78,
obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol,
que se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con cloruro
de hidrógeno metanólico, evaporación y cristalización del residuo
de metanol/acetato de etilo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,56
(6H, s), 7,68 (1H, dd, J 11 y 9), 7,84-8,02 (4H, m),
8,24 (1H, dd, J 7 y 2), 8,55 (1H, s), 8,77 (1H, d, J 3), 9,25 (1H,
d, J 7); m/z (ES^{+}) 367
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Se acopló
2-bromo-3-fluoropiridina,
preparada de acuerdo con el procedimiento de Queguiner y otros, en
Tetrahedron, 1938, 39, 2009-21, con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
por el método del Ejemplo 56 y luego se transformó en ácido
4-fluoro-3-(3-fluoro-piridin-2-il)fenilborónico
por el método del Ejemplo 59: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 8,58
(1H, m), 8,19 (2H, s), 8,04 (1H, dd, J 8 y 2), 7,95 (1H, m), 7,86
(1H, m), 7,57 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 11 y 8).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(3-fluoro-piridin-2-il)fenilborónico
con
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de
metanol y la cristalización en metanol dieron
[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilim-7-
trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,28 (1H, d, J 7), 8,61 (1H, m),
8,31 (1H, s), 7,90-7,99 (3H, m), 7,62 (2H, m), 7,52
(1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 377 (MH^{+}).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilborónico
(preparado de acuerdo con el Ejemplo 80) con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 3,5% de
metanol, dió
2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol,
que se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con cloruro
de hidrógeno metanólico, evaporación y cristalización del residuo
en isopropanol/acetato de etilo: \delta_{H} (400 MHz, DMSO)
1,56 (6H, s), 7,62-7,71 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J 9 y
2), 7,87 (1H, d, J 7,4), 7,92-8,00 (3H, m), 8,54
(1H, s), 8,61 (1H, m), 9,25 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 367
(MH^{+}).
A una mezcla desgaseada de
3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina
(4,26 g, 12,1 mmol),
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2[dioxaborolano
(2,80 g, 10,4 mmol), carbonato sódico acuoso (10 ml de una solución
2M) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g).
La mezcla se agitó luego a 55ºC durante 48 h bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se repartió luego entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y evaporó y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en
gradiente de diclorometano (20-40%), obteniéndose
2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
en forma de sólido (1,21 g): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,37 (1H, t, J 9), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6 y 3).
A
2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
(1,20 g, 2,91 mmol), disuelta en diclorometano (30 ml), se añadió
trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml) y, seguidamente, paladio al
10% sobre carbón (0,563 g). La mezcla se sacudió luego bajo
atmósfera de hidrógeno gas a 3,16 kg/cm^{2} hasta que, según la
cromatografía en capa delgada, se había completado la reacción (0,25
a 3,5 h). Se eliminó luego el catalizador por filtración a través
de papel de filtro de microfibras de vidrio (GF/A) y el disolvente
se eliminó a presión reducida, obteniéndose
3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina,
que se usó posteriormente sin purificarla más: m/z (ES^{+}) 225
(MH^{+}).
A la
3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina
así preparada se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y
solución acuosa al 48% de bromuro de hidrógeno. La solución se
enfrió a -10ºC y se añadió a gotas una solución de nitrito sódico
(0,252 g) en agua (1 ml), agitando a una velocidad tal que la
temperatura interna se mantuviera por debajo de -5ºC. La mezcla se
agitó luego durante otra hora a una temperatura inferior a 0ºC antes
de añadir lentamente una solución de bromuro de cobre (I) (1,283 g)
en bromuro de hidrógeno al 48% en agua (5 ml) de manera que la
temperatura de la mezcla de reacción fuera inferior a 10ºC. Esta
mezcla se agitó luego a 10ºC durante 1 h, luego a 10ºC durante 1 h
más y luego se calentó a 35ºC durante 30 min. La mezcla de reacción
se enfrió luego en baño de agua-hielo y se añadió
lentamente una solución acuosa 4N de hidróxido sódico mientras que
se agitaba y, seguidamente, amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La
mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. Se
evaporó el extracto orgánico y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con dietil éter al 10%
en isohexano, obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
(0,48 g) como un sólido incoloro: m/z (ES^{+}) 288, 290
(MH^{+}).
A
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
(0,746 g, 2,59 mmol) y bis(glicolato de
neopentilo)diborano (0,704 g) se añadió
1,4-dioxano (9 ml) y dimetilsulfóxido seco (1,1 ml)
y, seguidamente, acetato potásico (0,542 g) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrooceno]paladio(II)
diclorometano (0,080 g). La mezcla se desgaseó a fondo con
nitrógeno y luego se agitó a 85ºC durante 24 h. Al enfriar a
temperatura ambiente, se añadió solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (24 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió dietil
éter y la fase acuosa se separó y lavó con dietil éter. Se descartó
la fracción orgánica. La fase acuosa se filtró, luego se acidificó
a pH 5 añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2N (12 ml). El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en
vacío a 60ºC, obteniéndose el ácido
4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico
(0,618 g) como un sólido incoloro: \delta_{H} (400 MHz, DMSO)
8,69 (1H, d, J 2), 8,21 (2H, s), 7,94-8,14 (3H, m),
7,34 (1H, dd, J 11 y 8).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico
con
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 2% de
metanol, seguida de cristalización en tolueno/isohexano, dió
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil-7-trifluoro)imidazo[1,2-a]-pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,80 (1H, d, J 7), 8,50 (1H,
d, J 2), 8,12 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 7 y 2), 7,64 (1H, m),
7,36-7,43 (2H, m), 7,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
395 (MH^{+}).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(3,5-difluoropiridin-2-il)fenilborónico
con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
por el método del Ejemplo 78. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía 4% de
metanol, seguida de cristalización en tolueno/isohexano, dió
2-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol:
\delta_{H} (400 mHz, DMSO) 8,96 (1H, d, J 7), 8,72 (1H, d, J
2), 8,17 (1H, dd, J 2 y 1), 7,93 (1H, s), 7,85-7,91
(2H, m), 7,59 (1H, dd, J 10 y 8), 7,40 (1H, d, J 7), 5,51 (1H, s),
1,51 (6H, s); m/z (ES^{+}) 385 (MH^{+}).
Una suspensión de hidrocloruro de
4-bromopiridina (6,81 g, 35 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) se trató con hidróxido sódico (8,75 ml de
una solución 4N en agua) y esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 min. Se añadió ácido
2,6-difluorobencenoborónico (6,36 g, 40 mmol) y
fluoruro potásico (6,71 g, 116 mmol) y esta mezcla se desgaseó con
nitrógeno durante 10 min antes de añadir
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (640 mg,
0,7 mmol) y seguidamente
tri-t-butilfosfina (7 ml de una
solución 0,2M en 1,4-dioxano, 1,4 mmol). Esta
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se
calentó a 50ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y luego se sometió a extracción con solución de
hidróxido sódico 1N enfriada con hielo (x 2). La combinación de
fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró
y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía
sobre sílice, eluyendo con isohexano que contenía 0,5% de metanol y
0,5% de trietilamina) en gradiente de acetato de etilo
(20-30%) dió
4-(2,6-difluorofenil)piridina como un sólido
blanco (3,2 g, 48%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
6,99-7,06 (2H, m), 7,32-7,39 (1H,
m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,71
(2H, d, J 6).
(2H, d, J 6).
Se convirtió
4-(2,6-difluorofenil(piridina en ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 31: m/z (ES^{+})
235 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con el ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
3-[2,4-difluoro-(3-piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
como un sólido blanco. Sal bis-hidrocloruro (en
etanol/acetato de etilo): \delta_{H} (400 MHz, DMSO)
7,60-7,65 (2H, m), 7,96-8,01 (1H,
m), 8,16 (2H, d, J 6), 8,34 (1H, s), 9,00-9,02 (2H,
m), 9,34 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirmidin-7-il)propan-2-ol
con ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)bencenoborónico
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-propan-2-ol
como un sólido blancuzco. Sal bis-hidrocloruro (en
etanol/acetato de etilo): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H,
s), 7,62-7,67 (1H, m), 7,85 (1H, d, J 7),
7,88-7,94 (1H, m), 7,99 (2H, d, J 6), 8,50 (1H, s),
8,94 (2H, d, J 6), 9,26 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 367
(MM^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirmidin-7-il)propan-2-ol
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62
(6H, s), 4,47 (1H, s), 7,08 (1H, d, J 7), 7,39-7,46
(2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 y 3), 7,60-7,64 (3H, m),
7,85 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 391
(M^{+}+H).
Se acoplaron 3-bromobenzonitrilo
y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-3-carbonitrilo
como un sólido de color castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz,
DMSO) 7,33-7,40 (2H, m), 7,46-7,55
(2H, m), 7,61 (1H, ddd, J 8, 8 y 2), 7,96-8,01 (1H,
m), 8,61 (1H, dd, J 5 y 2), 8,77 (1H, s).
Se redujo 2'-
fluoro-5'-nitrobifenil-3-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
5'-amino-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 3,66
(2H, s), 6,66-6,70 (1H, m),
6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9 y 9),
7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H,
M).
5'-amino-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
se bromó-desaminó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51,
obteniéndose
5'-bromo-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
como un sólido de color castaño claro: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 9), 7,47-7,52 (1H,
m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,68 (1H, ddd, J 8 y 1),
7,75 (1H, ddd, J 8, 1 y 1).
5'-bromo-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
se convirtió en
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se produjo un
aceite de color castaño que cristalizó en reposo: \delta_{H}
(360 MHz, CDCl_{3}) 1,04 (6H, s), 3,78 (4H, s), 7,15 (1H, dd, J 8
y 8), 7,53 (1H, dd, J 8 y 8), 7,62-7,65 (1H, m),
7,79-7,88 (4H, m).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-3-carbonitrilo
como se describe en el Ejempo 65, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,28
(1H, d, J 7), 7,40-7,46 (1H, m),
7,55-7,64 (3H, m), 7,72-7,75 (1H,
m), 7,83 (1H, dd, J 7 y 1), 7,89 (1H, d, J 1), 8,11 (1H, s), 8,75
(1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).
Se acoplaron 4-bromobenzonitrilo
y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
usando el procedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-4-carbonitrilo
como un sólido marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37
(1H, dd, J 9 y 9), 7,70 (2H, dd, J 8 y 1), 7,80 (1H, dd, J 8 y 1),
8,29-8,33 (1H, m), 8,37-8,40 (1H,
m).
Se redujo
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-4-carbonitrilo
(3,03 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
51, obteniéndose
5'-amino-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
como un sólido marrón.
Se bromó-desaminó
5'-amino-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
siguiendo elprocedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose
5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,08
(1H, dd, J 9 y 9), 7,47-7,52 (1H, m),
7,54-7,58 (1H, m), 7,63 (2H, dd, J 8 y 1), 7,75 (2H,
dd, J 8 y 1).
5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
se convirtió en
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Se obtuvo un
sólido marron: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H,
s),3,77 (4H, s), 7,15 (1H, dd, J 8 y 8), 7,67-7,71
(4H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y
2).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
como se ha descrito en el Ejemplo 65, obteniéndose
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,26
(1H, d, J 7), 7,44 (1H, dd, J 8 y 8), 7,55-7,63 (2H,
m), 7,70 (2H, dd, J 7 y 1), 7,79 (2H, dd, J 7 y 1), 8,11 (1H, s),
8,74 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 383 (M^{+}+H).
Se acoplaron
2-bromo-6-nitrotolueno
y
5-fluoro-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose
4-fluoro-2'-metil-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
en bruto como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
2,32 (3H, s), 7,34-7,46 (5H, m), 7,95 (1H, m).
Se redujo
4-fluoro-2'-metil-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 51, obteniéndose
3'-amino-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
en bruto como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,97 (3H, s), 3,73 (2H, s), 6,62 (1H, d, J 8), 6,77
(1H, d, J 8), 7,11 (1H, dd, J 9 y 9), 7,32-7,35
(2H, m), 7,41-7,44 (1H, m).
3'-amino-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
se bromó-desaminó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
obteniéndose
3'-bromo-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,23
(3H, s), 7,14 (2H, dd, J 4 y 1), 7,31-7,39 (2H, m),
7,45 (1H, dd, J 8 y 2), 7,63-7,66 (1H, m).
3'-bromo-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
se convirtió en
3'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Se produjo un
aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,05 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,76 (4H, s),
7,17-7,26 (2H, m), 7,31-7,33 (2H,
dd, J 5 y 2), 7,41-7,45 (1H, m), 7,80 (H, dd, J 7 y
2).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
3'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4-fluoro-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,94
(3H, s), 7,26 (1H, d, J 7), 7,40-7,51 (6H, m), 8,08
(1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 397 (M^{+}+H).
Se preparó
3-fluoro-3-metilbutan-2-ona
a partir de
3-bromo-3-metilbutan-2-ona
como lo describen Fty y Migron en Tetrahedron Lett., 1979,
3357-3360, obteniéndose, después de destilación
usando una columna Vigreux, con un rendimiento de 47%, una mezcla
94:6 del compuesto de flúor deseado y
3-metil-3-buten-2-ona
como un aceite incoloro: p.e. 74-76ºC;
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (6H, d, J 22), 2,28 (3H,
d, J 5).
Se convirtió
3-fluoro-3-metilbutan-2-ona
en
1,1-dietoxi-4-fluoro-4-metilpentan-3-ona
como se describe en el Ejemplo 3, y se condensó con hemisulfato de
2-aminoimidazol como en el Ejemplo 2, obteniéndose
7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
como un aceite de color naranja, que cristalizó en reposo:
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (6H, d, J 22), 7,21 (1H,
dd, J 7 y 2), 7,54 (1H, d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,45 (1H, d, J
7).
Se bromó
7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,78
(6H, d, J 22), 7,35 (1H, d, J 7 y 2), 7,77 (1H, s), 8,42 (1H, d, J
7).
Se acopló
3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
con el ácido
2,4-difluoro-3-piridin-3-il)fenilborónico
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo-[1,2-a]pirimidina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,80
(6H, d, J 22), 7,21-7,29 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J 8
y 5), 7,50-7,57 (1H, m), 7,85 (1H, d, J 8), 7,92
(1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7 y 3), 8,70 (1H, dd, J 5 y 1), 8,79 (1H,
s); m/z (ES^{+}) 369 (m^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
con
3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose
7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido blanco después de recristalización en acetato de
etilo/isohexano: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J
22), 7,26 (1H, dd, J 7 y 2), 7,53-7,60 (2H, m),
7,80 (1H, ddd, J 8, 5 y 2), 7,94 (1H, dd, J 8 y 2), 8,05 (1H, s),
8,10 (1H, ddd, J 8, 4 y 2), 8,65 (1H, dd, J 5 y 1,5), 8,89 (1H, s),
9,13 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 351 (M^{+}+H).
Se convirtió 2,2,dimetilacetoacetato de metilo en
éster metílico del ácido
5,5-dietoxi-2,2-dimetil-3-oxopentanoico
como se indica en el Ejemplo 3, luego se condensó con hemisulfato de
2-aminoimidazol siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 2, obteniéndose el éster metílico del ácido
2-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)2-metilpropiónico
como un aceite castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
1,67 (6H, s), 3,70 (3H, s), 6,85 (1H, d, J 7), 7,48 (1H, d, J 1),
7,76 (1H, d, J 1), 8,34 (1H, d, J 7).
Se bromó el éster metílico del ácido
2-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico
de la manera descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose el éster
metílico del ácido
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,68
(6H, s), 3,69 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 7), 7,75 (1H, s), 8,32 (1H,
d, J 7).
Se acoplaron el éster metílico del ácido
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico
y el ácido
2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
de la manera descrita en el Ejemplo 65, obteniéndose el éster
metílico del ácido
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropiónico
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,69
(6H, s), 3,70 (3H, s), 6,91 (1H, d, J 7), 7,20-7,25
(1H, m), 7,43-7,47 (1H, m),
7,50-7,57 (1H, m), 7,84-7,87 (1H,
m), 7,89 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J 7 y 3), 8,69 (1H, dd, J 5 y 2),
8,78 (1H, d, J 1); m/z (ES^{+})409 (M^{+}+H).
Se preparó
2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo
a partir de
3-metil-2-butanona
como lo describen Rasmussen (Synthesis, 1973, 682), obteniéndose,
después de destilación a presión reducida, el nitrilo deseado como
un aceite incoloro: b.e. 74-76ºC (30 mm de Hg);
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,51 (6H, s), 2,43 (3H,
s).
Se convirtió
2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo
en
5,5-dietoxi-2,2-dimetil-3-oxopentanonitrilo
como se describe en el Ejemplo 3, luego se condensó con hemisulfato
de 2-aminoimidazol siguiendo el procedimiento
indicado en el Ejemplo 2, obteniéndose
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropilonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,84
(6H, s), 7,27 (1H, d, J 7), 7,58 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1),
8,49 (1H, d, J 7).
Se bromó
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropilonitrilo
de la manera descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-(3-bromimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,84 (6H, s), 7,39 (1H, d, J 7), 7,82 (1H, s), 8,46 (1H, d, J
7).
Se acoplaron
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo
y el ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 65, obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,86
(6H, s), 7,32 (1H, d, J 7), 7,38-7,45 (2H, m),
7,53-7,62 (2H, m), 7,86-7,97 (1H,
m), 7,91 (1H, d, J 3), 8,62 (1H, d, J 7), 8,67 (1H, dd, J 8 y 3),
8,84 (1H, s); mz (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).
Se protegió como acetatpo
4-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ona
(preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente
U.S. nº. 4.255.434) (5,00 g, 43,0 mmol) siguiendo el procedimiento
del Ejemplo 6, luego se convirtió en el dietil acetal como se
describe en el Ejemplo 3 y se condensó con hemisulfato de
2-aminoimidazol como se describe en el Ejemplo 2,
obteniéndose
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ol
(1,43 g, 17%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,37 (6H, s), 3,87 (2H, s), 5,29 (1H, s), 6,93 (1H, d, J
7), 7,47 (1H, d, J 1), 7,74 (1H, d, J 1), 8,37 (1H, d, J 7).
Se bromó
2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-2-ol
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
2-(3-bromo
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1-ol
como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
1,38 (6H, s), 3,88 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, s), 8,35
(1H, d, J 7).
2-(3-bromo
imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1-ol
se convirtió en
3-bromo-7-(1,1-dimetil-2-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 71, obteniéndose un aceite
incoloro que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 0,55 (6H, q, J 8), 0,88 (9H, t, J 8), 1,40 (6H, s),
3,77 (2H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, d, J
7).
Se acopló
3-bromo-7-(1,1-dimetil-2-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]-pirimidina
al ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)bencenoborónico
(323 mg, 1,28 mml) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 65 y se
desprotegió como se describe en el Ejemplo 8, obteniéndose
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-2-
metilpropan-1-ol como un polvo
blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,39 (6H, s), 3,54
(1H, t, J 7), 3,89 (1H, t, J 7), 6,99 (1H, d, J 7),
7,35-7,45 (2H, m), 7,51-7,60 (2H,
m), 7,83 (1H, s), 7,90-7,94 (1H, m), 8,53 (1H, d, J
7), 8,68 (1H, dd, J 5 y 2), 8,83 (1H, s); m/z (ES^{+}) 363
(M^{+}+H).
Se desgaseó con nitrógeno una mezcla de
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(101 mg, 0,38 mol) y
5-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-2-metoxipiridina
(preparada de manera análoga al
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
en el Ejemplo 1, usando bis(glicolato de
neopentilo)diboro en vez de
bis(pinacolato)diboro en el acoplamiento de paladio
final) (100 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y solución 2N
de carbonato sódico (0,48 ml, 0,96 mmol).
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg,
0,032 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 2 h.
Se añadió más catalizador de paladio (25 mg, 0,022 mmol) y se
continuó calentando durante 2 h. La mezcla se evaporó en vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua. Se separó la capa
orgánica, que se lavó dos veces con hidróxido sódico 4N y luego con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de dietil éter
(1-3%) dió
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina
como un sólido amarillo (73 mg, 59%): \delta_{H} (400 MHz,
DMSO) 3,92 (3H, s), 6,98 (1H, d, J 9), 7,51 (1H, d, J 7), 7,57 (1H,
dd, J 11 y 9), 7,78-7,83 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J 8
y 2), 8,02-8,06 (1H, m), 8,32 (1H, s),
8,49-8,51 (1H, m), 9,36 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 389 (M^{+}+H)
Una solución de
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometi-limidazo[1,2-a]pirimidina
(30 mg, 0,77 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trató
con una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (0,77 ml,
0,77 mmol) y se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se
repartió entre diclorometano y agua y el pH de la capa acuosa se
ajustó a 7. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. Se obtuvo
5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol
con un rendimiento del 31% después de purificación sobre gel de
sílice: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 6,46 (1H, d, J 9),
7,48-7,55 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J 8 y 5),
7,76-7,82 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J 8 y 2), 8,30 (1H,
s), 9,35 (1H, d, J 7), 11,97 (1H, anc); m/z (ES^{+}) 375
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
con
3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-
fluorofenil]-4-fluoropiridina (preparada de manera análoga a 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en el Ejemplo 1, usando bis(glicolato de neopentilo)diboro en vez de bis(pinacolato)diboro en el acoplamiento final con paladio) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 65. Se aisló 3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo, con un rendimiento del 36% después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de dietil éter (2-15%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,48-7,55 >(2H, m), 7,63 (1H, dd, J 10 y 9), 7,94 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,99 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,73 (1H, dd, J 8 y 5,5), 8,85 (1H, d, J 10), 9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).
fluorofenil]-4-fluoropiridina (preparada de manera análoga a 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo en el Ejemplo 1, usando bis(glicolato de neopentilo)diboro en vez de bis(pinacolato)diboro en el acoplamiento final con paladio) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 65. Se aisló 3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo, con un rendimiento del 36% después de purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en gradiente de dietil éter (2-15%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,48-7,55 >(2H, m), 7,63 (1H, dd, J 10 y 9), 7,94 (1H, ddd, J 9, 5 y 2), 7,99 (1H, dd, J 7 y 2), 8,33 (1H, s), 8,73 (1H, dd, J 8 y 5,5), 8,85 (1H, d, J 10), 9,38 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 377 (M^{+}+H).
Una mezcla de
5-bromo-2-fluoroanilina
(preparada de acuerdo con el procedimiento de Roe y otros, en J.
Org. Chem., 1956, 21, 28-29) (200 mg, 1,05 mmol) y
2,5-dimetoxitetrahidrofurano (171 \mul, 1,32 mmol)
en ácido acético glacial (1,5 ml) se calentó a 130ºC durante 20 min
y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
diclorometano y se preadsorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con dietil éter al 10%
en isohexano, dió
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirrol
(335 mg, 99%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, dd, J
7 y 3), 7,33 (1H, ddd, J 9, 4 y 3), 7,10 (1H, dd, J 11 y 9),
7,04-6,95 (2H, m), 6,36 (2H, t, J 2).
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirrol
se convirtió en
1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]-dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirrol
usando bis(glicolato de neopentilo)diboro y el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, obteniéndose el éster
boronato deseado: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,83 (1H,
dd, J 8 y 1,5), 7,70-7,63 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J
11 y 8), 7,07 (2H, q, J 2), 6,36 (2H, t, J 2), 3,77 (4H, s), 1,02
(6H, s).
Se acopló
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
a
1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirrol
por el método del Ejempo 65, obteniéndose
3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluoometilimidazo[1,2-a]-pirimidina:
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 9,37 (1H, d, J 7), 8,33 (1H, s),
7,97 (1H, d, J 8 y 2), 7,75-7,62 (2H, m), 7,52 (1H,
d, J 7), 7,30 (2H, q, J 2), 6,32 (2H, t, J 2); m/z (ES^{+}) 347
(M+H^{+}).
\newpage
Ejemplos 99 a
113
Todos los compuestos siguientes se prepararon
usando metodología análoga a la descrita en lo anterior.
Se acopló
2-cloro-6-metoxipiridina
(1,26 g, 8,81 mmol) con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(3 g, 11,45 mmol) por el método del Ejemplo 47. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 20% de isohexano y luego cristalización en
tolueno/isohexano dió
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxipiridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,05
(3H, s), 6,81 (1H, d, J 8), 7,30 (1H, dd, J 10 y 9),
7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, t, J 8),
8,22-8,26 (1H, m), 9,08 (1H, dd, J 7 y 3).
Se redujo
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxipiridina
(857 mg, 3,45 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose
4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilamina
como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,50
(2H, anc), 4,00 (3H, s), 6,62-6,71 (2H, m), 6,94
(1H, dd, J 11 y 9), 7,40-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, t,
J 8).
Se bromó-desaminó
4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenilamina
(710 mg, 3,25 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxipiridina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,02
(3H, s), 6,74 (1H, dd, J 8 y 1), 7,03 (1H, dd, J 11 y 9),
7,42-7,46 (2H, m), 7,64 (1H, t, J 8), 8,24 (1H,
ddd, J 7 y 3).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxipiridina
(595 mg, 2,1 mmol) a
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(3,2 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 1% de metanol y posterior cristalización en metanol dio
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,98
(3H, s), 6,79 (1H, d, J 8), 7,26 (1H, d, J 10), 7,38 (1H, dd, J 11
y 9), 7,52-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 8), 8,12
(1H, s), 8,36 (1H, dd, J 7 y 2), 8,85 (1H, d, J 7).
Se acopló
2-cloro-4-metoxipiridina
(2,0 g, 13,9 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(4,75 g, 17,8 mmol) usando el método del Ejemplo 47. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 20% de isohexano y luego recristalización
en tolueno/isohexano dió
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metoxipiridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93
(3H, s), 6,88 (1H, dd, J 6 y 2), 7,31 (1H, t, J 10),
7,35-7,37 (1H, m), 8,24-8,29 (1H,
m), 8,59 (1H, d, J 6), 8,98 (1H, dd, J 7 y 3).
Se redujo
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metoxipiridina
(316 mg, 1,3 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose
4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenilamina
como un aceite de color naranja: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,59 (2H, s anc), 3,88 (3H, s),
6,64-6,68 (1H, m), 6,78 (1H, d, J 6 y 3), 6,94 (1H,
dd, J 11 y 9), 7,28 (1H, dd, J 6 y 3), 7,32 (1H, t, J 2), 8,50 (1H,
d, J 5).
Se bromó-desaminó
4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenilamina
(237 mg, 1,1 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metoxipiridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,90
(3H, s), 6,82 (1H, dd, J 6 y 2), 7,05 (1H, dd, 11 y 9), 7,31 (1H, t,
J 2), 7,45-7,49 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 7 y 3),
8,54 (1H, d, J 6).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metoxipiridina
(50 mg, 0,2 mmol) a
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,3 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 1% de metanol, dió
3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93
(3H, s), 6,86 (1H, dd, J 5 y 2), 7,26 (1H, d, J 7), 7,38 (1H, dd, J
11 y 9), 7,42 (1H, s), 7,54-7,58 (1H, m), 8,12 (1H,
s), 8,26 (1H, dd, J 7 y 2), 8,54 (1H, d, J 5), 8,86 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 388 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromotiazol (2,1 ml,
22,9 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(3,0 g, 11,6 mml) usando el método del Ejemplo 47. Después de
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano, y recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiazol
como un sólido de color castaño oscuro: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,38 (1H, t, J 9), 7,58 (1H, d, J 3), 8,03 (1H, t, J 3),
8,26-8,31 (1H, m), 9,26 (1H, d, J 6 y 3).
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)tiazol
(170 mg, 0,76 mmol) se redujo por el método del Ejemplo 51,
obteniéndose
4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenilamina
como un sólido amarillo: m/z (ES^{+}) 195 (M^{+}+H).
4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenilamina
(125 mg, 0,65 mmol) se bromó-desaminó usando el método del Ejemplo
27, obteniéndose
2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,10
(1H, dd, J 11 y 9), 7,47-7,51 (2H, m), 7,96 (1H,
dd, J 3 y 2), 8,47 (1H, dd, J 6 y 2).
Se acopló
2-(5-bromo-2-fluorofenil)tiazol
(50 mg, 0,2 mmol) a
3-tributilestannil-7-trifluorometilinmidazo[1,2-a]pirimidina
(0,3 mmol) por el método del Ejemplo 32. La purificación por
cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que contenía
1% de metanol dió
3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29
(1H, d, J 7), 7,44 (1H, d, J 11 y 9), 7,56-7,62 (2H,
m), 7,97 (1H, dd, J 3 y 2), 8,15 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J 7 y 2),
8,86 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 364 (M^{+}+H).
Se acopló ácido
4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)fenilborónico
(100 mg, 0,39 mmol) con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(100 mg, 0,41 mmol) por el método usado en el Ejemplo 1. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 3% de metanol, dió
2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotino
-nitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,43 (1H, s anc), 7,08 (1H, d, J 7),
7,45(1H, dd, J 9 y 9), 7,51 (1H, dd, J 8 y 5), 7,65- 7,70
(1H, m), 7,77 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 8 y
2), 8,70 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, dd, J 5 y 2); m/z (ES^{+}) 373
(M^{+}+H).
Se preparó 4-bromonicotinaldehído
usando el método de Kelly y otros, en Tetrahedron Lett., 1993, 34,
6173-6176.
Se preparó 4-bromonicotinonitrilo
a partir de 4-bromonicotinaldehído por el método de
Reitz y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4(1),
99-104.
Se acopló 4-bromonicotinonitrilo
(1,0 g, 5,5 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolano (1,9 g, 7,1 mmol) usando el método del
Ejemplo 51. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano, dió
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,44-7,52 (2H, m), 8,38-8,47 (2H,
m), 8,95 (1H, d, J 5), 9,06 (1H, s).
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo
(489 mg, 2,0 mmol) se redujo usando el método del Ejemplo 47,
obteniéndose
4-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,70
(2H, s anc), 6,70 (1H, dd, J 6 y 3), 6,75-6,80 (1H,
m), 7,04 (1H, t, J 9), 7,45-7,47 (1H, m), 8,81 (1H,
d, J 5), 8,96 (1H, s).
4-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(337 mg, 1,6 mml) se bromó-desaminó usando el método del Ejemplo
27, obteniéndose
4-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17
(1H, t, J 9), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 6
y 2), 7,61-7,66 (1H, m), 8,87 (1H, d, J 5), 9,00
(1H, d, J 1).
Se hizo reaccionar
4-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(252 mg, 0,91 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (226 mg, 1,0 mmol) usando el método del
Ejemplo 51, obteniéndose el ácido
4-fluoro-3-(4-nicotino-
nitrilo)fenilborónico como un sólido blanco: \delta_{H}
(400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,43 (1H, dd, J 8 y 10),
7,72 (1H, d, J 5), 7,95 (1H, d, J 8), 8,00-8,04 (1H,
m), 8,29 (2H, s), 8,96 (1H, d, J 5), 9,16 (1H, s).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilborónico
(50 mg, 0,21 mmol) a
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(60 mg, 0,23 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Después de
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 1% de metanol, y posterior
recristalización en tolueno/isohexano, se obtuvo
4-[2-fluoro-5-[7-trifluorometiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32
(1H, d, J 7), 7,51 (1H, t, J 9), 7,60-7,63 (1H, m),
7,71-7,75 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 5),
9,03 (1H, d, J 7), 9,07 (1H, s); m/z (ES^{+}) 384
(M^{+}+H).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(4-nicotinonitrilo)fenilborónico
(70 mg, 0,29 mmol) con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(74 mg, 0,29 mmol) por el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 3% de metanol, y posterior trituración
con dietil éter, se obtuvo
4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}nicotinonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62
(6H, s), 4,42 (1H, s anc), 7,11 (1H, d, J 7), 7,47 (1H, t, J 9),
7,59-7,62 (1H, m), 7,67-7,72 (2H,
m), 7,87 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 7), 8,90 (1H, d, J 5), 9,06 (1H,
d, J 1); m/z (ES^{+}) 374 (M^{+}+H).
Se preparó
3-bromoisonicotinonitrilo por los métodos de Reitz y
otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4(1),
99-104; y Dunn, Org. Prep. Proced. Int., 1997,
29(5), 577-579.
Se acopló
3-bromoisonicotinonitrilo (2,0 g, 10,9 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(3,8 g, 14,2 mmol) usando el método del Ejemplo 51. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 10% de isohexano, dió
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)isonicotinonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,46
(1H, t, J 9), 7,71 (1H, dd, J 5 y 1), 8,38-8,46 (2H,
m), 8,87 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 5).
Se redujo
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)isonicotinonitrilo
(500 mg, 2,1 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose
3-(5-amino-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo
como un aceite amarillo: m/z (ES^{+}) 214 (M^{+}+H).
Se bromó-desaminó
3-(5-amino-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo
(500 mg, 2,1 mmol) usando el método del Ejemplo 27, obteniéndose
3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17
(1H, t, J 9), 7,56 (1H, dd, J 6 y 3), 7,60-7,67 (2H,
m), 8,81-8,84 (2H, m).
Se acoplaron
3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo
(40 mg, 0,14 mmol) y
3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,18 mmol) por el método del Ejemplo 32. Mediante purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía 10% de isohexano, y posterior recristalización en
tolueno/isohexano, se obtuvo
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]isonicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,30
(1H, d, J 7), 7,51 (1H, t, J 9), 7,67-7,73 (3H, m),
8,13 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 5), 8,96-8,98 (2H, m);
m/z (ES^{+}) 384 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-fluorofenil)isonicotinonitrilo
(242 mg, 0,87 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (217 mg, 0,96 mmol) usando el método del
Ejemplo 51. La extracción de la fase acuosa neutralizada dió
3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]isonicotinamida
como un aceite marrón: m/z (ES^{+}) 261
((M-CH_{2}C(Me)_{2}(CH_{2})^{+}+3H).
Se acopló
3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-isonicotinamida
(100 mg, 0,41 mmol) a
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(121 mg, 0,46 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante
puriificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 4% de metanol, y luego recristalización
en tolueno, se obtuvo
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometiliimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil]iisonicontinoamida
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,50-7,60 (3H, m),
7,65 (1H, s), 7,80-7,86 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,30
(1H, s), 8,73-8,76 (2H, m), 9,33 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 402 (M^{+}+H).
Se acopló
3-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-iso-nicotinoamida
(100 mg, 0,41 mmol) a
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(106 mg, 0,41 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 8% de metanol, y luego trituración con
dietil éter, se obtuvo
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}isonicotino-amida
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,58
(6H, s), 4,42 (1H, s), 5,68 (1H, s), 5,82 (1H, s), 7,08 (1H, d, J
7), 7,36 (1H, t, J 7), 7,57-7,61 (3H, m), 7,86 (1H,
s), 8,71 (1H, d, J 7), 8,74 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5); m/z
(ES^{+}) 392 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina
(304 mg, 1,20 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (298 mg, 1,32 mmol) por el método del
Ejemplo 51, obteniéndose el ácido
4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 219 (M^{+}+H).
El ácido
4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenilborónico
(80 mg, 0,37 mmol) se acopló a
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(94 mg, 0,37 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 2% de metanol y seguidamente trituración
con dietil éter, se obtuvo
2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62
(6H, s), 4,46 (1H, s), 7,09 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, dd, J 11 y 9),
7,61 (1H, dd, J 9 y 5), 7,64-7,68 (1H, m), 7,90
(1H, s), 8,07 (1H, dt, J 9 y 2), 8,43 (1H, dd, J 7 y 2), 8,72 (1H,
d, J 7), 9,22 (1H, dd, J 5 y 2); m/z (ES^{+}) 350
(M^{+}+H).
A una solución de
3-bromo-4-fluoronitrobenceno
(2 g, 9,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió trietilamina
(1,9 ml, 13,6 mmol), trimetilsililacetileno (1,9 ml, 13,6 mmol),
trifenilfosfina (60 mg, 0,23 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (319 mg, 0,46
mml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se
añadió yoduro de cobre(I) (17 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se
apagó en isohexano (150 ml) y se filtró a través de un lecho de
sílice, usando isohexano como eluyente. El disolvente se eliminó en
vacío, quedando como un sólido marrón el
(2-fluoro-5-nitrofeniletinil)trimetilsilano:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,10 (9H, s), 7,02 (1H, dd, J
8 y 1), 7,97-8,02 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J 6 y
3).
Se preparó una solución de
1,2,4,5-tetrazina (0,53M en diclorometano) por el
método de van der Plas y otros, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,
545-548.
Se añadió
(2-fluoro-5-nitrofeniletinil)trimetilsilano
(8,8 g, 37,1 mmol) y 1,4-dioxano a una solución de
1,2,4,5-tetrazina (35 ml, 18,6 mmol, 0,53M en
diclorometano). Se eliminó el diclorometano por destilación y la
solución de dioxano se agitó a reflujo durante 36 h. Se eliminó el
disolvente, quedando un aceite de color castaño oscuro. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano y luego con diclorometano que contenía 1% de metanol,
se obtuvo
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetil-silanilpiridazina
como un aceite castaño oscuro: m/z (ES^{+)}292 (M^{+}+H) y 249
(M^{+}-3CH_{2}).
Se preparó una solución de
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-trimetilsilanil-piridazina
(5,25 g, 18,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml)
con agua (1 ml). Se añadió fluoruro potásico (2,10 g, 36,1 mmol) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
de reacción se añadió a acetato de etilo (100 ml) y se lavó con
agua (4 x 100 ml), luego con salmuera (50 ml). La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó l disolvente,
quedando un sólido naranja-marrón. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/isohexano 1:1, y luego recristalización en
diclorometano con isohexano, se obtuvo
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina
como cristales de color marrón claro: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,45 (1H, t, J 9), 7,70-7,74 (1H, m),
8,38-8,43 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J 6 y 3), 9,37 (1H,
dd, J 5 y 1), 9,46-9,48 (1H, m).
Se redujo
4-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridazina
(1,67 g, 7,62 mmol) usando el método del Ejemplo 47, resultando la
4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina
como un sólido naranja: m/z (ES^{+}) 190 (M^{+}+H).
La
4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilamina
(500 mg, 2,64 mmol) se bromó-desaminó por el método del Ejemplo 27,
obteniéndose
4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,16
(1H, dd, J 9 y 1), 7,57-7,62 (1H, m),
7,63-7,66 (2H, m), 9,29 (1H, dd, J 5 y 1),
9,39-9,41 (1H, m).
Se hizo reaccionar
4-(5-bromo-2-fluorofenil)piridazina
(1,0 g, 3,95 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (982 mg, 4,35 mmol) por el método del
Ejemplo 1, obteniéndose ácido
4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilborónico:
m/z (ES^{+}) 219 (M^{+}+H).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenilborónico
(100 mg, 0,46 mmol) con
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(117 mg, 0,46 mmol) por el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contenía 5% de metanol, y seguidamente,
trituración con dietil éter, se obtuvo
2-[3(4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63
(6H, s), 7,11 (1H, d, J 7), 7,43-7,48 (1H, m),
7,64-7,69 (2H, m), 7,71-7,74 (1H,
m), 7,88 (1H, s), 8,54 (1H, d, J 7), 9,33 (1H, dd, J 5 y 1),
9,46-9,47 (1H, m); m/z (ES^{+}) 350
(M^{+}+H).
Se preparó una solución de pirazol (6,8 g, 100
mmol) en N,N-dimetil-formamida (80
ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió suficiente hidruro sódico (4,36
g, 182 mmol) hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno.
Manteniendo la temperatura a 0ºC, se añadió a gotas
3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se añadió a
1 l de agua y el precipitado amarillo resultante se filtró y se secó
por succión. La purificación del material retenido en el filtro por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, y
posterior recristalización en diclormetano con isohexano, se obtuvo
1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,57
(1H, dd, J 3 y 2), 7,82 (1H, d, J 2), 8,14-8,20 (3H,
m), 8,25-8,30 (1H, m).
Se redujo
1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol
usando el procedimiento del Ejemplo 47, obteniéndose
3-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina
como un aceite incoloro: m/z (ES^{+}) 178 (M^{+}+H).
A una solución de
3-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina
(2,56 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a gotas
una solución de tribromuro de piridinio (5,09 g, 15,9 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, luego se diluyó con éter (250 ml). Después de agitar
durante 30 min más, el precipitado se recogió por filtración y se
lavó con éter (2 x 50 ml). El sólido blanco se disolvió en agua
(200 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 100
ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó el disolvente,
quedando un aceite de color naranja. Mediante purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, se
obtuvo
2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 256 y 258 (M^{+}+H).
Se preparó una solución de
2-bromo-5-fluoro-4-(pirazol-1-il)fenilamina
(1,94 g, 7,58 mmol) en ácido sulfúrico (50%, 40 ml) y se enfrió a
0ºC. Se añadió a gotas una solución de nitrito sódico (732 mg, 10,6
mmol) en agua (5 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo
de 5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió etanol (5
ml) y luego sulfato de hierro heptahidratado (1,05 g, 3,79 mmol) y
se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 2
h. La mezcla se enfrió luego a 0ºC y se neutralizó con solución de
hidróxido sódico (4N) y se sometió a extracción con acetato de
etilo (4 x 50 mL). Se combinaron las fases orgánicas y la
combinación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se eliminó
el disolvente, quedando un aceite naranja. Mediante purificación por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, se
obtuvo
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol
como un sólido de color naranja: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,49 (1H, dd, J 3 y 2), 7,12 (1H, dd, J 11 y 9),
7,34-7,39 (1H, m), 7,75 (1H, d, J 2), 8,02 (1H, t,
J 3), 8,13 (1H, dd, J 7 y 2).
Se hizo reaccionar
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol
(1 g, 4,15 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (1,03 g, 4,56 mmol) por el método del
Ejemplo 51, obteniéndose
1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 0,96 (6H, s), 3,78 (4H, s), 6,57 (1H,
t, J 2), 7,44 (1H, dd, J 12 y 8), 7,67-7,71 (1H, m),
7,79 (1H, d, J 2), 8,08 (1H, dd, J 9 y 2), 8,21 (1H, t, J 3).
Se acopló
1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol
(300 mg, 1,0 mmol) con
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(266 mg, 1,0 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
dicorometano que contenía 1% de metanol, y luego recristalización en
tolueno/isohexano, se obtuvo
3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,55
(1H, dd, J 3 y 2), 7,28 (1H, d, J 7), 7,44-7,47 (2H,
m), 7,77 (1H, d, J 2), 8,13-8,15 (2H, m),
8,21-8,24 ((1H, m), 8,85 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 348 (M^{+}+H).
Se acopló
1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluorofenil]1H-pirazol
(300 mg, 1,0 mml) a
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(256 mg, 1,0 mmol) usando el método del Ejemplo 1. Mediante
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contiene 5% de metanol, y posterior trituración
con dietil éter, se obtuvo
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-propan-2-ol
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63
(6H, s), 4,40 (1H, s anc), 6,54 (1H, t, J 2), 7,09 (1H, d, J 7),
7,40-7,44 (2H, m), 7,77 (1H, d, J 2), 7,89 (1H, s),
8,13 (1H, t, J 3), 8,16-8,19 (1H, m), 8,65 (1H, d, J
7); m/z (ES^{+}) 338 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar 1H-[1,2,4]triazol (6,91
g, 100 mmol) con hidruro sódico (4,3 g, 180 mmol) y luego con
3,4-difluoronitrobenceno (10 ml, 95 mmol) como en
el Ejemplo 125, obteniéndose
1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]triazol
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
8,19-8,28 (4H, m), 8,85 (1H, d, J 3).
Se redujo el
1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H.[1,2,4]triazol
(3 g, 14 mmol) usando el método del Ejemplo 47, obteniéndose
3-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina
comoun sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,99
(2H, s), 6,51-6,56 (2H, m), 7,50 (1H, t, J 9), 8,07
(1H, s), 8,45 (1H, d, J 3).
Se bromó
3-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina
(2,2 g, 12 mmol) usando el método del Ejemplo 125, obteniéndose
2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,40
(2H, s anc), 6,65 (1H, d, J 12), 7,86 (1H, d, J 7), 8,08 (1H, s),
8,47 (1H, d, J 3).
Se desaminó la
2-bromo-5-fluoro-4-([1,2,4]triazol-1-il)fenilamina
(1,35 g, 5,24 mmol) por el método del Ejemplo 125, obteniéndose
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol
como un sólido castaño oscuro: \delta_{H} ((400 MHz,
CDCl_{3}) 7,19 (1H, dd, J 11 y 9), 7,46-7,50 (1H,
m), 8,11-8,13 (2H, m), 8,69 (1H, d, J 3).
Se hizo reaccionar
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-[1,2,4]triazol
(1,1 g, 4,5 mmol) con bis(glicolato de
neopentilo)diboro (1,13 g, 5,0 mmol) usando el método del
Ejemplo 51, obteniéndose ácido
4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 208 (M^{+}+H).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico
(100 mg, 0,48 mmol) a
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(117 mg, 0,44 mmol) usando el método del Ejemplo 1. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano que
contenía 2% de metanol, seguida de recristalización en
diclorometano/isohexano, dió
3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,31
(1H, d, J 7), 7,51-7,60 (2H, m), 8,16 (2H, m), 8,21
(1H, dd, J 7 y 2), 8,80-8,83 (2H, m); m/z (ES^{+})
349 (M^{+}+H).
Se acopló ácido
4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenilborónico
(100 mg, 0,48 mmol) a
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
(113 mg, 0,44 mmol) usando el método del Ejemplo 1. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano
que contenía 5% de metanol, seguida de trituración con dietil éter,
dió
2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin7-il)propan-2-ol
como un sólido rosado: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63
(6H, s), 4,31 (1H, s), 7,12 (1H, d, J 7), 7,47-7,57
(2H, m), 7,91 (1H, s), 8,14-8,18 (2H, m), 8,61 (1H,
d, J 7), 8,79 (1H, d, J 3), m/z (ES^{+}) 339 (M^{+}+H).
Durante la elaboración del ácido
4-fluoro-3-(2-nicotinonitrilo)fenil-borónico,
dejando el producto en solución acuosa a pH 5 durante un período de
tiempo prolongado, se hidrolizó el producto, resultando el ácido
4-fluoro-3-(2-nicotinamida)fenilborónico
como un sólido blanco: m/z (ES^{+}) 261 (M^{+}+H).
Se acopló el ácido
4-fluoro-3-(2-nicotinamida)fenilborónico
(100 mg, 0,38 mmol) a
3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
(93 mg, 0,35 mmol) usandoel método del Ejemplo 1. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano
que contenía 5% de metanol, seguida de recristalización en
diclorometano con isohexano, dió
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida
como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,48 (1H, dd, J 10 y 8),
7,52-7,58 (3H, m), 7,81-7,85 (1H,
m), 7,88 (1H, dd, J 7 y 2), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J 8 y 2),
8,28 (1H, s), 8,76 (1H, dd, J 5 y 2), 9,26 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 402 (M^{+}+H).
Una solución de
5-fluoropiridin-3-ol
(1,70 g, 15,0 mmol) en piridina seca (10 ml) a 0ºC se trató con
anhídrido trifluorometanosulfónico (4,23 g, 15 mmol). La solución
se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h bajo
nitrógeno. La solución resultante se diluyó con agua (10 ml) y se
sometió a extracción con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica
se lavó con ácido cítrico 1N (2 x 50 ml) y seguidamente con
salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se
filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con isohexano
que contenía 10% de éter, y se concentró, obteniéndose el éster de
5-fluoropiridin-3-ilo
del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite claro (3,10 g,
84%), que se usó sin purificarlo más: \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,36 (1H, m), 8,76 (1H, d, J 3), 8,83
(1H, d, J 3).
Se acopló el éster de
5-fluoropiridin-3-ilo
del ácido trifluorometano-sulfónico con
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose
3-fluoro-5-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,39
(1H, t, J 9), 7,65 (1H, m), 8,31-8,36 (1H, m), 8,42
(1H, dd, J 7 y 3), 8,58 (1H, d, J 3), 8,67 (1H, d, J 1).
Se redujo
3-fluoro-5-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
como se describe en el Ejemplo 57, obteniéndose
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenilamina
como un aceite marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
6,67-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 10 y 9),
7,57-7,61 (1H, m), 8,46 (1H, d, J 3), 8,59 (1H, d, J
1).
Se bromó-desaminó
4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenilamina
como se describe en el Ejemplo 59, obteniéndose
3-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina
como un sólido blanco (1,2 g, 90%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,10 (1H, dd, J 9 y 1), 7,50-7,53 (1H,
m), 7,57-7,62 (2H, m), 8,51 (1H, d, J 3), 8,60 (1H,
d, J 1).
Se hizo reaccionar
3-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-fluoropiridina
con bis(pinacolato)diboro como se describe en el
Ejemplo 1, obteniéndose
3-fluoro-5-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina
(300 mg, 22%) como un aceite marrón que solidificó en reposo: m/z
(ES^{+}) 318 (M^{+}+H).
Se acopló
2-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol
con
3-fluoro-5-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 2-{3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol como un sólido blancuzco (30 mg, 21%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol 1:1): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,67-7,73 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,05-8,07 (1H, m), 8,11-8,15 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,36 (1H, d, J 7).
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina como se describe en el Ejemplo 65, obteniéndose 2-{3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol como un sólido blancuzco (30 mg, 21%). Sal bis-hidrocloruro (de acetato de etilo/etanol 1:1): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,67-7,73 (1H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,05-8,07 (1H, m), 8,11-8,15 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,36 (1H, d, J 7).
Claims (28)
1. Un compuesto de fórmula I o una sal o
prefármaco de él:
en la
que
X^{1} representa halógeno, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo o alcoxi
C_{1-6};
X^{2} representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de
oxígeno o un enlace -NH-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un
grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro,
-OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a},
-SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b},
-NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a},
-CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{2} representa hidrógeno o halógeno, y
R^{a} y R^{b} representan,
independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo
heterocíclico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1
representado por la fórmula IIA, y sus sales y prefármacos:
en la
que:
Z y R^{2} son lo definido en la reivindicación
1;
X^{11} representa flúor, cloro, metilo,
trifluorometilo o metoxi;
X^{12} representa hidrógeno o flúor;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, dihidroxialquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, ciano alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{2-6}carbonil
alquilo C_{1-6}, heteroarilo, alquil
C_{1-6} heteroarilo, heteroaril alquilo
C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo,
formilo, alquil C_{2-6} carbonilo, alcoxi
C_{2-6} carbonilo o -CR^{5}=NOR^{6};
R^{5} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}
o dialquil C_{1-6} amino alquilo
C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IIB, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable:
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en
la reivindicación 2 y
R^{7} representa hidrógeno, flúor o cloro.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{7} representa flúor.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{11} representa trifluorometilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IIC, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable:
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en
la reivindicación 2, y
R^{7} es lo definido en la reivindicación
3.
7. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IID o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable:
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en
la reivindicación 2, y
R^{8} representa hidrógeno, flúor, ciano o
metilo;
8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el
que R^{8} representa hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el
que R^{11} representa
2-hidroxiprop-2-ilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 2
representado por la fórmula IIE, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{11}, X^{12} y R^{11} son lo definido en
la reivindicación 2;
R^{8} eslo definido en la reivindicación 7,
y
R^{9} representa hidrógeno o flúor
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 10, en el que X^{11} representa flúor.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el
que X^{12} representa hidrógeno.
13. Un compuesto seleccionado entre:
2'-fluoro-5'-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-acetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-t-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-hidroxietiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(1-fluoroetiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-[7-(1,1-difluoroetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2'-fluorobifenill-2-carbonitrilo;
5'-(7-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-metoximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-(2'-ciano-6-fluorobifenil-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(hidroxiiminometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
5'-{7-[1-(2-dimetilaminoetoxiimino)metil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-fluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(furan-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)
bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)
bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(6-fluoro-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3'-fluoro-5'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-(imidazo-1-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-[7-([1,2,3]triazol-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(2-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridazin-3-i)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotino-nitrilo;
3-[4-fluoro-3-(piridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidina;
3,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-
carbonitrilo;
2',6'-difluoro-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-
carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirimidin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo][1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
7-(1,1-difluoroetil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-4-il)fenil]imidazol[1,2-a]pirimidina;
7-(1,1-difluoroetil)-3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazol[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-metil-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-metoxi-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
y sus sales y
prefármacos.
14. Un compuesto seleccionado entre:
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;
3'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-4,2',6'-trifluoro-bifenil-2-carbonitrilo;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propano-1,2-diol;
3-[2-fluoro-5-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-tiofeno-2-carbonitrilo;
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;
2-{3-[4-fluoro-3-(1-oxipiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)}-propan-2-ol;
3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo;
amida del ácido
3-{2,6-difluoro-3-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenil}-tiofeno-2-carboxílico;
3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
4-cloro-2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
3-[4-fluoro-3-(5-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2-fluoro-2'-(metanosulfonil)bifenil-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(2,4-difluoro-3-piridin-4-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-3-carbonitilo;
2'-fluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-4-carbonitilo;
4-fluoro-2'-metil-3'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitilo;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]-pirimidina;
7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
éster metílico del ácido
2-[3-(2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropiónico;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropio-nitrilo;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin7-il]-2-metilpropan-1-ol;
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
5-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]piridin-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirrol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2,4-difluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[5-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(4-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[2-fluoro-5-(piridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(piridazin-4-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(isotiazol-4-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)
fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(2-metilpiridin-3-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(2-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(1-metiltetrazol-5-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
y sus sales y
prefármacos.
15. Un compuesto seleccionado entre:
3-[4-fluoro-3-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
3-[4-fluoro-3-(tiazol-2-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;
4-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]nicotinonitrilo;
4-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}-nicotinonitrilo;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotino-nitrilo;
3-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni]isonicotin-amida;
3-{2-fluoro-5-[7-(1-hidroxi-1-metiletilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]feni}iso-nicotinamida
2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(4-fluoro-3-(piridazin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-(pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]fpropan-2-ol;
3-[4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]-pirimidina;
2-[3-(4-fluoro-3-([1,2,4]triazol-1-il)fenil)imidazo[1,2a]-pirimidin-7-il]propan-
2-ol;
2-[2-fluoro-5-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]nicotinamida;
2-{3-(4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il}-propan-2-ol
y sus sales y
prefármacos.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1,
o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de fórmula I según se
ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales o
prefármacos farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de dolencias
neurológicas adversas.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicaión 1, L^{1}
representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto
de ácido borónico, -B(OH)_{2} o un éster cíclico de
él formado con un diol orgánico, o M^{1} representa
-Sn(alq)_{3}, siendo alq un grupo alquilo
C_{1-6}; en presencia de un catalizador de un
metal de transición;
o
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
con un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1} y R^{2} representan lo definido en la reivindicación 1 y
L^{1} y M^{1} son lo definido antes, en presencia de un
catalizador de un metal de transición;
o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
con un compuesto de fórmula VIII:
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{1}
y M^{1} son lo definido antes, en presencia de un catalizador de
un metal de transición
o
(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
con un compuesto de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1 y L^{1}
y M^{1} son lo definido antes; en presencia de un catalizador de
un metal de transición;
o
(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X,
definido antes, con un compuesto de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1},X^{2}, R^{1}
y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1;
o
(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X,
definido antes, con un compuesto de fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1}, X^{2}, R^{1} y R^{2} son
lo definido en la reivindicación 1; o
(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI
con un compuesto de fórmula XVII:
en las que X^{1},
X^{2},R^{1}, R^{2}, Y y Z son lo definido en la
reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo saliente adecuado;
o
(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXI
con un compuesto de fórmula XXII:
en las que Y, Z y R^{2}
representan lo definido en la reivindicación 1, M^{1} es lo
definido antes, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo y
L^{4} representa un grupo saliente adecuado, en presencia de un
catalizador de un metal de transición;
o
(J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII,
definido antes, con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano,
y,
(K) cuando sea apropiado, convertir un compuesto
de fórmula I inicialmente obtenido en otro compuesto de fórmula I
por métodos estándar.
19. Uso de un compuesto de fórmula I para la
manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención
de dolencias neurológicas adversas, que comprende administrar a un
paciente que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1,
o una de sus sales o prefármacos farmacéuticamente aceptable.
20.
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
21. La sal bishidrocloruro de
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]propan-2-ol.
22. Una composición farmacéutica que comprende
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende la
sal bishidrocloruro de
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la manufactura
de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la
\hbox{ansiedad.} 25. El uso de la sal bishidrocloruro de
2-[3-(4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la
prevención de la ansiedad.
26.
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo.
27. Una composición farmacéutica que comprende
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. El uso de
4,2'-difluoro-5'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo
para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la
prevención de la ansiedad.
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