ES2242398T3 - Estabilizacion de composiciones que contienen inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina utilizando oxido de magnesio. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto de Fórmula I en donde A puede estar ausente, es un anillo cicloalifático condensado de 5-, 6-, o 7- eslabones o un anillo de benceno condensado que está o no sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una cantidad aceptable de estabilizador para retardar la ciclación y decoloración, el estabilizador consiste en óxido magnésico; y (c) una cantidad adecuada de un sacárido para inhibir la hidrólisis.

Description

Estabilización de composiciones que contienen inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina utilizando óxido de magnesio.

La presente invención está dirigida a composiciones que contienen inhibidores de ECA estabilizados por la presencia de óxido de magnesio. Preferiblemente, el inhibidor de ECA, quinaprilo, está protegido contra ciertas formas de degradación cuando se prepara como una composición farmacéutica que contiene esencialmente óxido magnésico como agente estabilizador. La presencia de óxido magnésico también conduce por si misma a condiciones favorables de procesamiento durante la fabricación de las composiciones que contienen el inhibidor de ECA, especialmente el procesamiento por granulación húmeda.

Antecedentes de la invención

Ciertos inhibidores de ECA (enzima de conversión de la angiotensina), que son útiles como antihipertensivos, son susceptibles a ciertos tipos de degradación. Específicamente, quinaprilo y fármacos estructuralmente relacionados pueden degradarse vía (1) ciclación por ataque nucleófilo interno para formar dicetopiperazinas sustituidas, (2) hidrólisis del grupo éster de la cadena lateral, y (3) oxidación para formar productos que a menudo tienen una coloración no deseada.

El documento de patente de los Estados Unidos Nº 4.743.450 describe que pueden fabricarse composiciones estables que contienen inhibidores de ECA del tipo descrito anteriormente utilizando ciertos aditivos como estabilizadores. Específicamente, esta patente describe que las sales inorgánicas de los metales del grupo I y II del Sistema Periódico actúan como estabilizadores de las formulaciones que contienen inhibidores de ECA susceptibles a ciertos tipos de degradación. El carbonato magnésico se presenta como un estabilizador preferido.

Un inhibidor de ECA, quinaprilo HCl, se comercializa con el nombre registrado, ACCUPRIL®, y emplea carbonato magnésico básico hidratado en sus formulaciones. El carbonato magnésico básico hidratado contiene aproximadamente 40% a 42% de óxido magnésico.

Aunque el carbonato magnésico básico hidratado actúa como un estabilizador eficaz de quinaprilo, su uso en formulaciones farmacéuticas presenta ciertas desventajas. El carbonato magnésico básico hidratado es un polvo blanco, voluminoso que es difícil de formular en comprimidos debido a su deficiente capacidad de compresión, a que no es fácilmente moldeable, y a su poca fluidez. Las dificultades encontradas en el uso del carbonato magnésico básico hidratado para formular composiciones que contienen inhibidores de ECA se acentúan cuando las composiciones se fabrican utilizando un procedimiento de granulación húmeda.

La preparación de granulaciones para comprimidos por granulación húmeda es el método más antiguo y todavía el más ampliamente usado. Antes de que la compactación seca fuera un procedimiento viable, la granulación húmeda fue, a todos los efectos, el único método disponible. Sin embargo, es laborioso, implica una manipulación considerable del material, así como varias etapas de procesado, y por tanto es costoso. En general, la técnica implica solamente la incorporación de un fluido de granulación en la mezcla de los ingredientes del comprimido pulverizados (incluyendo al menos algunos adyuvantes para facilitar la compresión) en tal cantidad y forma que los convierte en una masa no pastosa, húmeda, homogénea, coherente que después se transforma en gránulos húmedos de tamaño básicamente uniforme, normalmente forzando el paso de la masa a través de un cedazo. Después, los gránulos húmedos se secan y se vuelven a pasar por el cedazo para romper los conglomerados, y finalmente se mezclan con otros adyuvantes para la compresión de modo que se llega a la granulación adecuada para hacer los comprimidos.

Se notará que en la granulación húmeda, los componentes del comprimido, además del compuesto activo, convencionalmente incluyen también otros componentes farmacológicamente inactivos, ciertamente ayudas para la compresión y quizás también agentes para proporcionar volumen. Algunos de estos adyuvantes para la compresión pueden incluirse con los componentes pulverizados de la mezcla antes de que el fluido de granulación se incorpore a la misma, mientras que los adyuvantes para la compresión adicionales pueden aplicarse sobre la superficie de los gránulos, y entre ellos, después de que los gránulos se han formado y antes de que los gránulos se pasen por la máquina de comprimir.

El trabajo y el coste tan característico de los procedimientos de granulación húmeda son corrientes cuando los compuestos como el carbonato magnésico básico hidratado se mezclan con los inhibidores de ECA tales como el quinaprilo HCl. Los fabricantes han experimentado varias etapas limitantes de la velocidad del proceso cuando se procesa carbonato magnésico básico hidratado: tamaños de lote limitados debido a la densidad más baja de las mezclas del carbonato magnésico básico hidratado; tiempos de granulación de 15 minutos o mayores, variabilidad en los tiempos de granulación de 15 a 37 minutos cuando se usan diferentes lotes de carbonato magnésico básico hidratado; necesidad de cantidades de agua grandes para alcanzar los puntos finales de la granulación y potencialmente largos tiempos de secado basados en perdidas iniciales de secado en el intervalo de 23 a 29% (pérdidas por secado o "LOD" es una prueba de determinación de humedad empleando calor para determinar cuanto agua o disolvente hay en un producto); y limitaciones en la fluidez.

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El carbonato magnésico básico hidratado es también problemático para los fabricantes debido a problemas de abastecimiento.

Se comprende que sería una mejora para la técnica si se pudieran mejorar las condiciones del procedimiento de granulación húmeda de una formulación que contiene un inhibidor de ECA sin sacrificar los efectos estabilizadores de un compuesto tal como el carbonato magnésico básico hidratado.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que pueden producirse composiciones estables que contienen inhibidores de ECA del tipo descrito anteriormente utilizando óxido magnésico como estabilizador primario de la ciclación. En una realización, se prepara una composición farmacéutica por combinación del inhibidor de ECA, quinaprilo HCl, con un agente estabilizador que consiste esencialmente en óxido magnésico. El uso del óxido magnésico no solo minimiza la degradación por ciclación de los inhibidores de ECA, sino que mejora la formulación de los inhibidores de ECA en las composiciones farmacéuticas por la técnica de granulación húmeda. En una realización preferida, se prepara una composición farmacéutica combinando el inhibidor de ECA con no solamente un agente estabilizador que consiste esencialmente en óxido magnésico, sino también con un agente que minimiza la hidrólisis del inhibidor de ECA, tal como un sacárido, un diurético, o fosfato dicálcico.

En una realización más preferida se prepara una composición farmacéutica por combinación de 5,8% en peso de óxido magnésico con 5,8% en peso de hidrocloruro de quinaprilo con la inclusión de 88,3% en peso de lactosa para producir una composición que resiste la degradación por oxidación, hidrólisis y ciclación a 60ºC durante 10 días.

En otra realización, se describe un procedimiento para preparar composiciones estabilizadas que contienen un inhibidor de ACE con óxido magnésico. El procedimiento comprende las etapas de poner en contacto el inhibidor de ECA con una cantidad adecuada de un estabilizador que consiste esencialmente en óxido magnésico y uno o más agentes minimizadores de la hidrólisis, tal como sacáridos, para minimizar la hidrólisis. En una realización preferida, el procedimiento comprende las etapas de poner en contacto quinaprilo HCl con una cantidad adecuada de estabilizador que consiste esencialmente en óxido magnésico y uno o más sacáridos para formar una mezcla; y someter la mezcla al procedimiento de granulación húmeda.

Las composiciones de la invención tienen varias ventajas sobre las composiciones que no contienen el aditivo de estabilización. Principalmente el ingrediente activo o fármacos contenidos en ellas están virtualmente protegidos de la ciclación e hidrólisis. Además, la decoloración que ocurre algunas veces cuando se formulan los inhibidores de ECA de esta clase y se dejan estar por periodos significativos de tiempo se minimiza o elimina completamente. Así, puede producirse una formulación de quinaprilo en comprimidos estable que sufrirá decoloración oxidativa no detectable.

Además de tener una mayor estabilidad de almacenaje, las formulaciones de la presente invención se consideran más adecuadas para el uso en combinaciones de fármacos.

En formulaciones extemporáneas son además ventajosas debido al hecho de que la presencia de carbonato magnésico básico hidratado y todas sus inherentes desventajas, es innecesaria. La preparación de las composiciones que contienen un inhibidor de ECA con óxido magnésico como estabilizador principal origina un procedimiento mejorado en la técnica de granulación húmeda. Las mejoras que disminuyen el costo y el trabajo incluyen, pero no están limitadas a un aumento de los tamaños de lote debido a una densidad mayor de las formulaciones de óxido magnésico; tiempos de granulación de 4,5 a 5 minutos o menos; disminución de la variabilidad en los tiempos de granulación (entre 0,5 y 1 minuto) cuando se emplean diferentes lotes de óxido magnésico; cantidades menores de agua para alcanzar los puntos finales de granulación y tiempos de secado más cortos basados en los valores iniciales de pérdida de secado (LOD) en el intervalo de 5% a 8% y mejora de la fluidez.

Estas y otras ventajas de la invención serán aparentes considerando las descripciones siguientes de la invención.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a:

I. Una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto de Fórmula I

1

en donde A puede estar ausente, es un anillo cíclico alifático de 5-, 6-, o 7- eslabones o un anillo de benceno condensado que está o no sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una cantidad aceptable de estabilizador para retardar la ciclación y decoloración, el estabilizador consiste en óxido magnésico; y (c) una cantidad adecuada de un sacárido para inhibir la hidrólisis.

II. Un procedimiento para estabilizar un fármaco inhibidor de ECA de Fórmula I que comprende la etapa de poner en contacto el fármaco con

(a) una cantidad eficaz de óxido magnésico y un agente que minimiza la hidrólisis adecuado para retardar la ciclación, hidrólisis y/o decoloración, en donde el componente principal de la composición estabilizador de la ciclación es el óxido magnésico.

III. Un método para hacer una forma de dosificación farmacéutica que comprende la etapa de incluir en la formulación cantidades adecuadas de

(a)

un inhibidor de ECA de Fórmula I, y

(b)

óxido magnésico y un agente minimizador de la hidrólisis para retardar la ciclación, hidrólisis, y/o decoloración de la forma de dosificación, actuando el óxido magnésico como el componente principal estabilizador de la ciclación de la forma de dosificación

Preferiblemente, las composiciones y procedimientos hechos y usados según la invención contendrán también una o más sustancias que no interfieren con la función del aditivo(s) estabilizador. Generalmente, los lubricantes, tales como el estearato magnésico, aceites hidrogenados vegetales y talco, aglutinantes como gelatina, y/o dispersantes, tales como polyplasdone, son adecuados.

Componente(s) del fármaco

La composición de la invención contiene al menos un inhibidor de ECA y, opcionalmente, uno o más de otros fármacos o sustancias beneficiosas. Los inhibidores de ECA que pueden usarse en la invención son cualquiera de un grupo de compuestos bien conocidos que tienen propiedades antihipertensivas e incluyen compuestos que satisfacen la fórmula general:

2

en donde A puede estar ausente, es un anillo cíclico alifático fusionado de 5-, 6-, o 7- eslabones o un anillo de benceno fusionado que está o no sustituido por 1 o 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Preferiblemente A está ausente, es un anillo cíclico alifático fusionado de 5- o 6- eslabones o un anillo de benceno fusionado que no está sustituido o está sustituido por 2 grupos metoxi; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o etilo.

Particularmente valuables son enalaprilo, quinaprilo, o indolaprilo, sus correspondientes ácidos libres o sales de adición de ácido o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de este tipo se describen en los documentos de patente de los Estados Unidos Nos 4.344.949, 4.374.829, y 4.425.355.

El contenido total de fármaco de la composición final será de alrededor de 1% a alrededor de 70%, preferiblemente de alrededor de 1% a alrededor de 25%, y más preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 8%.

Todos los porcentajes expresados aquí son porcentajes en peso basados en el peso de la composición total, a menos que se indique de otra forma.

Las dosificaciones diarias de las preparaciones farmacéuticas de la invención dependen de la naturaleza de la forma de dosificación, la naturaleza del fármaco(s), y el tipo y extensión de cualquier interacción(es) en las combinaciones del fármaco. Así, las necesidades terapéuticas del paciente individual y los deseos del médico prescriptor dictan los niveles de la dosis que se emplea. En general, sin embargo, las especificaciones del fabricante para cualquier fármaco o combinación de fármacos son guías útiles para la administración. Puede consultarse The Physicians' Desk Reference u otra publicación adecuada para asegurarse niveles de dosificación apropiados.

No obstante, los niveles de dosificación típicos para el quinaprilo y enalaprilo son de alrededor de 1 mg a alrededor de 80 mg por dosis.

Las categorías adecuadas de fármacos que pueden emplearse además de los inhibidores de ECA en las composiciones extemporáneas pueden variar ampliamente y generalmente están representados por cualquier combinación estable de fármacos. Se incluyen categorías ilustrativas y ejemplos específicos que incluyen:

(a)

Diuréticos, tales como hidroclorotiacida,

(b)

Antitusivos, tales como dextrometorfano, hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, e hidrocloruro de clofedianol,

(c)

Antihistaminas, tales como maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina y citrato de feniltoloxamina.

(d)

Descongestivos, tales como hidrocloruro de fenilefedrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, y efedrina,

(e)

Varios alcaloides, tales como fosfato de codeína, sulfato de codeína y morfina,

(f)

Suplementos minerales tales como cloruro potásico y semejantes.

Los medicamentos y/o otras sustancias beneficiosas que se emplean aquí pueden seleccionarse de una gran variedad de sustancias y formas farmacéuticamente aceptables de las mismas como por ejemplo sus sales de adición de ácido. Las sales orgánicas e inorgánicas pueden emplearse siempre que el fármaco mantenga su valor como medicamento. Como ejemplarización las sales ácidas incluyen, pero no están limitadas a, hidrocloruro, hidrobromuro, ortofosfato, benzoato, maleato, tartrato, succinato, citrato, salicilato, sulfato, acetato, y semejantes. Las mezclas son operativas.

Un grupo preferido de fármacos que pueden usarse en combinación con inhibidores de ECA incluye: bloqueantes beta, diuréticos, bloqueantes de calcio, y semejantes.

Estabilizadores

La ciclación e inestabilidad hidrolítica que muestran algunos de los fármacos anteriormente descritos puede superarse por medio del uso de una cantidad adecuada, esto es, una cantidad eficaz de óxido magnésico junto con un agente que minimiza la hidrólisis del inhibidor de ECA tal como los sacáridos. Mientras que pueden estar presentes en la formulación estabilizadores adicionales, sus efectos estabilizadores de la ciclación en las formulaciones de inhibidores de ECA son mínimos en comparación al efecto estabilizador del óxido magnésico. Incluso cantidades pequeñas de carbonato magnésico, que pueden producirse por la acción del agua y el aire sobre el óxido magnésico, tendrán un efecto estabilizador mínimo en las formulaciones de inhibidores de ECA cuando se compara con el efecto estabilizador del óxido magnésico presente en la formulación.

El óxido magnésico, o magnesia calcinada, puede obtenerse comercialmente de compañías tales como Dead Sea Periclase de Israel, Lohman de Alemania o Morton International. Este compuesto existe en la naturaleza como el mineral periclasa. La preparación comercial del óxido magnésico a partir de minerales de magnesio se describe en el documento de patente de Estados Unidos 3.320.029.

El óxido magnésico puede obtenerse en varios grados comerciales, todos los cuales se incluyen en el alcance de la presente invención. Dos formas preferidas de óxido magnésico son una forma muy voluminosa que se llama "Light" (ligera) y una forma densa que se llama "Heavy" (pesada).

En la invención, la composición de inhibidor de ECA estabilizada consiste esencialmente en óxido magnésico como estabilizante de la ciclación. La cantidad de óxido magnésico que se usa estará entre alrededor de 1% y 90%, preferiblemente alrededor de 1% a alrededor de 50%, y lo mas preferible alrededor de 1% a alrededor de 10% de la composición total. En general, puede usarse cualquier cantidad que eficazmente retarde o prevenga la degradación por ciclación del componente(s) inhibidor de ECA.

Agente minimizador de la hidrólisis

Los agentes de la presente invención minimizadores de la hidrólisis actúan protegiendo el inhibidor de ECA de la degradación hidrolítica. El agente(s) minimizador de la hidrólisis para uso en los productos farmacéuticos y métodos de la invención es (son) sustancias que son compatibles con el óxido magnésico de manera que no interfieren con la función del óxido magnésico en la composición. Generalmente, son sustancias que no contienen grupos que pudieran interferir significativamente con la función o del componente que contiene el metal o del componente de fármaco.

Los agentes minimizadores de la hidrólisis de la presente invención son sacáridos tales como el manitol, la lactosa y otros azúcares, diuréticos, fosfato dicálcico. hidroclorotiacida, y aglutinantes conocidos que tienen un efecto minimizador de la hidrólisis en los inhibidores de ECA. Las mezclas de sacáridos son operativas.

En general, la cantidad de agente minimizador de hidrólisis presente será alrededor de 10% a alrededor de 95%, preferiblemente alrededor de 50% a alrededor de 95%, y lo mas preferible alrededor de 70% a alrededor de 90% de la composición total.

Formas de dosificación

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse a un paciente solas o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse a seres humanos y animales oralmente, por vía rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesicular, local (polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal.

La forma final de las preparaciones farmacéuticas preparadas según la invención puede variar mucho. Se prefieren formas de administración oral, por ejemplo, comprimidos, "caplets" (comprimido en forma de cápsula) y cápsulas. Pueden prepararse formulaciones sólidas, semisólidas y líquidas. Sin embargo, se prefieren particularmente las sólidas. Los excipientes opcionales que pueden usarse en las composiciones extemporáneas son sustancias que también deben ser compatibles con el óxido magnésico de manera que no interfieran con su función en la composición.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones, o emulsiones estériles y polvos estériles para su reconstitución en soluciones estériles inyectables o dispersiones. Ejemplos de portadores adecuados acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), Cremophor EL (un derivado del aceite de ricino y óxido de etileno; obtenible comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo usando un revestidor tal como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y usando tensioactivos.

Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tales como agentes preservantes, humectantes, emulsificantes y agentes de dispensación. Puede asegurarse la prevención de la acción de los microorganismos con varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y semejantes. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y semejantes. Puede obtenerse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable usando agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte corriente (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) rellenos o aumentadores del volumen, como por ejemplo almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como, por ejemplo, agar-agar, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, almidón modificado, polivinilpirrolidona (entrecruzada o no entrecruzada), y derivados de la celulosa modificados, (e) retardantes de la solución, como por ejemplo la parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, estearato cálcico, estearato magnésico, glicoles de polietileno sólidos, sulfato sódico de laurilo; (j) pigmentos; y (k) colorantes o mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también contener tampones.

Composiciones sólidas de tipo similar pueden también emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y semejantes.

Las formas de dosificación sólidas tales como los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y coberturas, tales como un revestimiento entérico y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de opacidad y pueden ser también el tipo de composición que liberan el compuesto activo o compuestos en una parte específica del tracto intestinal de forma retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados frecuentemente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, Cremophor EL (un derivado del aceite de ricino y óxido de etileno; obtenible comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano o mezclas de estas sustancias, y semejantes.

Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno del sorbitano y sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y semejantes.

Las composiciones para administración por vía rectal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes adecuados no irritantes o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo, y, por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el componente activo.

Formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles, e inhaladores. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y los conservantes, tampones o propelentes que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos de los ojos, polvos y soluciones también se consideran dentro del alcance de esta invención.

Las composiciones anteriores que contienen un inhibidor de ECA descritas anteriormente se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en el libro Physicians' Desk Reference (PDR) edición 47ª (1993), o en cantidades útiles terapéuticamente, tales como será conocido por una persona de conocimientos ordinarios de la técnica.

Pueden administrarse las composiciones en la dosis clínica más alta recomendada o en dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener la respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, gravedad de la enfermedad, y respuesta del paciente. La determinación de las dosis óptimas para un paciente específico es bien conocida por aquellos versados en la técnica.

Fabricación

La presente invención se refiere a un procedimiento para estabilizar un fármaco inhibidor de ECA que comprende la etapa de poner en contacto una cantidad eficaz de fármaco con una cantidad eficaz de óxido magnésico y un agente minimizador de hidrólisis adecuado para retardar la ciclación, hidrólisis, y/o decoloración, donde el óxido magnésico es el componente principal de estabilización de la ciclación de la composición. Aunque para poner en contacto el fármaco y el óxido magnésico pueden emplearse cualquiera de las técnicas conocidas por los versados en la técnica y que son apropiadas, se prefiere un proceso de granulación húmeda. La presencia del óxido magnésico aporta una mejora al proceso de granulación húmeda de las composiciones que contienen un inhibidor de ECA, y sus ventajas se describen en detalle a continuación en el Ejemplo 6 donde se comparan formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado conocidas anteriormente y las formulaciones de óxido magnésico de la presente invención. Un resumen de estas ventajas es:

(1)

las formulaciones de óxido magnésico son densas y pueden permitir un aumento de tamaño de los lotes usando los equipos existentes;

(2)

una reducción en la duración de la granulación, los tiempos de granulación están en el intervalo de alrededor de 4,5 a alrededor de 5 minutos o menos;

(3)

una disminución de la variabilidad de los tiempos de granulación, la variabilidad está en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 1 minuto cuando se usan lotes diferentes de óxido magnésico;

(4)

una disminución en la cantidad de agua necesaria para llegar al punto final de la granulación y potencialmente tiempo de secado más corto, las cantidades de agua necesarias son de alrededor del 50% o menos y el tiempo de secado es alrededor de 7 minutos;

(5)

Valores de LOD iniciales en el intervalo de 5 a 8%;

(6)

Una mejora en la prueba de fluidez o ángulo de reposo donde las formulaciones de óxido magnésico tienen una fluidez o ángulo de reposo de 32º.

En una realización preferida, la presente invención está dirigida a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica estabilizada que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de ECA y un agente minimizador de la hidrólisis y que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de óxido magnésico como agente estabilizador de la ciclación, donde el procedimiento comprende:

(1)

mezclar juntos una cantidad adecuada de un inhibidor de la ECA, un agente minimizador de hidrólisis y óxido magnésico;

(2)

añadir un fluido para granular la mezcla para formar una masa húmeda;

(3)

secar los gránulos; y

(4)

mezclar los gránulos con excipientes farmacéuticamente inactivos.

El procedimiento comprende además las etapas opcionales de cribar los gránulos secos antes de añadir los excipientes farmacéuticamente inactivos. El medicamento granulado así formado puede entonces someterse a procedimientos adicionales convencionales para fabricar varias formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación sólidas pueden a continuación procesarse a formas de dosificación finales por técnicas convencionales.

Los porcentajes de los excipientes no son críticos. En general, sus cantidades serán consistentes con las cantidades dadas anteriormente para los componentes de fármaco y estabilizador (el desintegrante alrededor de 1% a alrededor de 15% de la composición total; lubricante alrededor de 0,1% a alrededor de 5% de la composición total; y aglutinante alrededor de 1% a alrededor de 10% de la composición total), esto es ellos completan el resto de la composición.

Las preparaciones de fármaco pueden adaptarse a perfiles de liberación inmediata, lenta o sostenida, o cualquier combinación de estos. Así, se contempla una formulación adaptada para dar una dosis inicial de choque en 30 minutos seguido de liberación sostenida del resto de fármaco en un periodo de 4 a 12 horas. Se prefieren formulaciones de liberación inmediata y sostenida. Las variaciones razonables, tales como las que se le ocurrirían a un técnico avezado pueden hacerse sin abandonar el alcance de la invención.

Se pretende que los ejemplos presentados a continuación ilustren realizaciones específicas de la invención.

Ejemplo 1

Se procesaron los materiales siguientes por un método de granulación húmeda para la fabricación de comprimidos de 20 mg.

Hidrocloruro de quinoprilo	21,7 mg
Óxido magnésico	21,7 mg
Lactosa	254,3 mg
Gelatina	6,4 mg
Polyplasdone	12,8 mg
Estearato magnésico	3,2 mg

Ejemplo 2

Se procesaron los materiales siguientes por granulación húmeda para la fabricación de comprimidos de 5 mg sin la adición de un estabilizador.

Hidrocloruro de quinaprilo	5,425 g
Lactosa anhidra	119,575 g
Celulosa microcristalina	14,775 g
EDTA disódica	0,225 g
Sterotex HM	1,500 g
Gel de silice Syloid 224	3,000 g
Ácido esteárico	4,500 g
Ácido ascórbico USP	1,000 g
Agua, USP purificada	2,250 g

Ejemplo 3

Se procesaron los materiales siguientes por granulación húmeda para la fabricación de comprimidos de 20 mg sin la adición de un estabilizador de la presente invención.

Hidrocloruro de quinaprilo	21,7 mg
Carbonato magnésico básico hidratado	125,0 mg
Lactosa	33,3 mg
Gelatina	10,0 mg
Polyplasdone	8,0 mg
Estearato magnésico	2,0 mg

Ejemplo 4

Se probó la estabilidad de los comprimidos preparados en los Ejemplos 1 y 3 a 60ºC durante 10 días. Los datos muestran que el uso de óxido magnésico estabiliza eficazmente las composiciones que contienen un inhibidor de ECA tales como las composiciones de hidrocloruro de quinaprilo cuando se comparan con formulaciones similares que no contienen un estabilizador (Ejemplo 2) o contienen carbonato magnésico básico hidratado (Ejemplo 3). Los datos no solo muestran que el óxido magnésico estabiliza las composiciones que contienen un inhibidor de ECA tan bien como el carbonato magnésico básico hidratado, sino que también la formulación de óxido magnésico requiere menos gelatina (alrededor del 2%) que la formulación de carbonato magnésico básico hidratado (alrededor de 5%) para alcanzar una compresibilidad aceptable.

	Quinaprilo (%)	Productos de degradación (%)
	Inicial/10 días	Dicetopiperacina	Producto de hidrólisis
Ejemplo 1	98,7/98,9	-	-
Ejemplo 2 ^{a,b}	68,1	32,4	<1
Ejemplo 3	97,7/96,1	-	-
^{a} Porcentaje de contenido original de quinaprilo
^{b} El análisis se hizo después de 1 mes a 60ºC.

Ejemplo 5

Se prepararon formulaciones de quinaprilo que contenían óxido de magnesio y formulaciones de quinaprilo que contenían carbonato magnésico básico hidratado por granulación húmeda para comparación. Las formulaciones
(1,5 kg MgO y 1,5 kg MgCO_{3}) se prepararon combinando los ingredientes siguientes:

Quinaprilo HCl	162,5 g	101,7 g
Óxido margnésico	- \hskip0,5cm	101,7 g
Carbonato magnésico básico hidratado	937,5 g	- \hskip0,5cm
Lactosa	250,0 g	1.191,6 g
Gelatina	75,0 g	30,0 g
Polyplasdone	60,0 g	60,0 g
Estearato magnésico	15,0 g	15,0 g

Resultados

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Las formulaciones de óxido magnésico fueron más densas que las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado. Se pudo granular 2,5 kg de las formulaciones de óxido magnésico en un bombo de 10 l comparado con 1,5 kg de las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado. La densidad del lote de las mezclas antes de la adición de la solución de gelatina fue 0,70 g/ml para el quinaprilo/óxido magnésico y 0,27 g/ml para el quinaprilo/carbonato magnésico básico hidratado

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El tiempo de granulación fue más corto (4,5 a 5 minutos) con las formulaciones de óxido magnésico comparadas con las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado (15 a 37 minutos).

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Disminuyó la variabilidad del tiempo de granulación; alrededor de 15 a 17 minutos usando lotes distintos de carbonato magnésico básico hidratado y 0,5 a 1 minuto usando lotes distintos de óxido magnésico.

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Disminuyó la cantidad de agua usada para conseguir el punto final de la granulación; las formulaciones de óxido magnésico usaron un 50% menos de agua que las de carbonato magnésico básico hidratado.

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El LOD inicial para las formulaciones de óxido magnésico estuvo en el intervalo de 5% a 8% comparado con 23% a 29% para las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado.

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Las formulaciones de óxido magnésico se secaron más rápidamente (7 minutos) que las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado (15-18 minutos).

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Se evitó una segunda etapa de molido húmedo en las formulaciones de óxido magnésico puesto que en ellas no se observaron conglomerados con la humedad al contrario que con las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado.

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La prueba de fluidez o ángulo de reposo indicó que las formulaciones de óxido magnésico tenían mejor fluidez (ángulo de reposo de 32º) que las formulaciones de carbonato magnésico básico hidratado (ángulo de reposo de 35º).

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Sólo se necesitó una formulación de óxido magnésico para entregar o fabricar quinaprilo HCl en cuatro dosis (5, 10, 20 y 40 mg) comparado con las dos formulaciones requeridas para fabricar quinaprilo HCl en dosis de 5/10 mg y 20/40 mg.

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto de Fórmula I

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3

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en donde A puede estar ausente, es un anillo cicloalifático condensado de 5-, 6-, o 7- eslabones o un anillo de benceno condensado que está o no sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una cantidad aceptable de estabilizador para retardar la ciclación y decoloración, el estabilizador consiste en óxido magnésico; y (c) una cantidad adecuada de un sacárido para inhibir la hidrólisis.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde A puede estar ausente, es un anillo cicloalifático fusionado de 5-, o 6- eslabones o un anillo de benceno condensado que está o no sustituido con 2 grupos metoxi; n es 0 o 1, y R es hidrógeno o etilo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición según la reivindicación 1, en donde (a) es quinaprilo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición según la reivindicación 1, en donde (a) es hidrocloruro de quinaprilo.

5. La composición según la reivindicación 1, en donde (a) contiene al menos un fármaco adicional.

6. La composición según la reivindicación 1, en donde están presentes estabilizadores adicionales.

7. La composición según la reivindicación 1, en donde (b) contiene alrededor de 1% a 90% de óxido magnésico por peso total de la formulación.

8. La composición según la reivindicación 1, en donde (c) contiene al menos uno de manitol y lactosa.

9. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición contiene también al menos una materia seleccionada del grupo que consiste en: aglutinantes, dispersantes y lubricantes.

10. Un comprimido que contiene la composición de la reivindicación 1.

11. Un comprimido que contiene la composición de la reivindicación 4.

12. Un procedimiento para estabilizar un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para evitar la ciclación que comprende las etapas de poner en contacto el fármaco con:

(a)

una cantidad adecuada de óxido magnésico para retardar la ciclación, en donde el óxido magnésico es el estabilizador principal, y

(b)

uno o más sacáridos.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en quinaprilo, enalaprilo, e indolaprilo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. El procedimiento de la reivindicación 12, en donde el procedimiento comprende además las etapas de:

mezclar juntos una cantidad adecuada de inhibidor de ECA, un agente minimizador de hidrólisis y óxido magnésico;

añadir un fluido para granular la mezcla para formar una masa húmeda;

secar los gránulos; y

mezclar los gránulos con excipientes farmacéuticamente inactivos.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde el procedimiento comprende además las etapas de:

cribar los gránulos secos una vez antes de la adición de los excipientes farmacéuticamente inactivos.