ES2236495T3

ES2236495T3 - Composicion topica que contiene un fungicida.

Info

Publication number: ES2236495T3
Application number: ES02714197T
Authority: ES
Inventors: Catherine Larnier; Michel Steiger
Original assignee: Haleon CH SARL
Current assignee: Haleon CH SARL
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: DE60202946T2; CZ295223B6; HUP0303961A2; PT1390031E; AR033023A1; WO2002078648A3; IL157334A0; DE60202946D1; EP1390031A2; NZ528407A; JP2004528317A; GB0108082D0; CN1531430A; HK1063282A1; PL362858A1; CN100366244C; WO2002078648A2; AU2002246119B2; EP1390031B1; US20040101538A1

Abstract

Una composición farmacéutica adaptada para administración tópica y que comprende un antifúngico seleccionado entre terbinafina y sus sales tópicamente aceptables, y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco e indometacina, y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos, junto con al menos un vehículo tópicamente aceptable.

Description

Composición tópica que contiene un fungicida.

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de uso tópico con actividad antimicótica, más concretamente con actividad anti-dermatofítica.

Los demartofitos son hongos que pueden causar infecciones de la piel, cabello y uñas debido a su capacidad para utilizar queratina. Los organismos colonizan los tejidos de queratina y causan infecciones fúngicas, por ejemplo conocidas como tinea o culebrilla, en asociación con la parte infectada del cuerpo. Los organismos son transmitidos bien por contacto directo con el hospedante infectado (humano o animal) o bien por contacto directo o indirecto con piel exfoliada infectada o cabellos en peines, cepillos para el pelo, ropas, muebles, butacas de teatro, ropas de cama, toallas, alfombrillas de hoteles y suelos de vestuarios. Dependiendo de la especie, el organismo puede ser viable en el entorno durante un tiempo de hasta 15 meses. Surge una mayor susceptibilidad a la infección cuando está presente un daño ya existente en la piel tal como rasguños, quemaduras, marcas, exceso de temperatura y humedad.

Se conoce ya en la técnica la aplicación tópica de fármacos antifúngicos, tal como terbinafina, en el tratamiento de infecciones fúngicas, por ejemplo micosis, en especial dermatomicosis causadas por dermatofitos, por ejemplo, pie de atleta (= tinea pedis), picor en la ingle (= tinea cruris), culebrilla, dermatitis seborráica (por ejemplo, facial) u onicomicosis.

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que mediante la aplicación tópica de ciertos antifúngicos, en particular terbinafina, junto con ciertos segundos fármacos seleccionados, en particular diclofenaco e indometacina, se mejoran las propiedades antimicóticas de un modo inesperado. Sorprendentemente, las combinaciones de la presente invención resultan particularmente beneficiosas para combatir dermatofitos. Como ya se ha indicado anteriormente, estos últimos son la causa principal de la micosis superficial que frecuentemente se presenta en humanos, tal como pie de atleta, picor en la ingle o culebrilla. El tratamiento de dichas micosis superficiales se mejora en general mediante el uso de las combinaciones específicas de la invención. Esto resulta muy sorprendente a la vista del hecho de que los antifúngicos implicados son conocidos por ser bastante eficaces en la erradicación y tratamiento de dermatofitos, incluso cuando se aplican de forma aislada.

Existen grandes diferencias entre las infecciones por Candida, por ejemplo con Candida albicans, y aquellas causadas por dermatofitos: las infecciones por Candida son en general mucho más difíciles de tratar con antifúngicos y suelen ser sistémicas. Los dermatofitos, en contraste con Candida, nunca llegan a ser patógenos de manera sistémica. Las especies de Candida, en contraste con los dermatofitos, son levaduras, están normalmente presentes en humanos y usualmente llegan a ser patógenas únicamente en el caso de un crecimiento en exceso, inducido frecuentemente por factores locales, tal como inmunodepresión. La fisiopatología de las infecciones por Candida y por dermatofitos es completamente diferente: las levaduras de tipo Candida son agentes oportunísticos y normalmente necesitan de co-factores para llegar a ser patógenas, predominantemente de forma sistémica. Sin embargo, los dermatofitos llegan a ser inmediatamente patógenos cuando están presentes y, de manera exclusiva, sobre la piel.

Con las combinaciones de la presente invención, la curación de la micosis superficial causada por dermatofitos, por ejemplo pie de atleta, se consigue en general más rápidamente y se observa un alivio más rápido de los síntomas típicos, tales como picor, eritema, vesiculación, quemazón o fisuras.

Por tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica adaptada para administración tópica y que comprende un antifúngico seleccionado entre terbinafina y sus sales tópicamente aceptables, y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco e indometacina, y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos, junto con al menos un vehículo tópicamente aceptable.

Todos los antifúngicos y fármacos contemplados son conocidos y, por ejemplo, se describen en el The Merck Index 12ª Edición, 1996, por ejemplo:

La terbinafina puede encontrarse con el No. 9299; comercialmente se encuentra disponible con la marca registrada LAMISIL. Las sales tópicamente aceptables de la misma son, por ejemplo, hidrocloruro de terbinafina, lactato de terbinafina o ascorbato de terbinafina. Se prefiere la terbinafina y el hidrocloruro de terbinafina, en particular la terbinafina (=base libre).

El diclofenaco (ácido libre) puede encontrarse con el No. 3132; comercialmente se encuentra disponible con la marca registrada VOLTAREN. Las sales tópicamente aceptables del mismo son, por ejemplo, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, diclofenaco dietilamónico y diclofenaco epolamina. Se prefiere el diclofenaco sódico.

La indometacina (ácido libre) puede encontrarse con el No. 4998. Las sales tópicamente aceptables de la misma son, por ejemplo, indometacina sódica (por ejemplo, el trihidrato) o la sal de meglumina de indometacina (meglumina = N-metil-D-glucamina). Se prefiere la indometacina sódica.

Preferentemente, la invención se refiere a composiciones de uso tópico, en donde el antifúngico se elige entre terbinafina y sus sales tópicamente aceptables y en donde el segundo fármaco se elige del grupo consistente en diclofenaco e indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos, así como al uso de tales composiciones.

La invención se refiere en especial a composiciones de uso tópico, en donde el antifúngico se elige del grupo consistente en terbinafina y sus sales tópicamente aceptables, y el segundo fármaco se elige del grupo consistente en diclofenaco, indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos.

En particular, la invención se refiere a composiciones de uso tópico, en donde el antifúngico es terbinafina o una sal tópicamente aceptable de la misma, y el segundo fármaco es diclofenaco o una sal tópicamente aceptable del mismo.

Se prefiere en particular la combinación de terbinafina (base libre) y diclofenaco sódico.

Otra modalidad de la invención se caracteriza por composiciones de uso tópico, en donde el antifúngico es terbinafina o una sal tópicamente aceptable de la misma y el segundo fármaco es indometacina o una sal tópicamente aceptable de la misma. Una modalidad más de la invención se caracteriza por composiciones de uso tópico, en donde el antifúngico es terbinafina o una sal tópicamente aceptable de la misma y el segundo fármaco es ibuprofeno o una sal tópicamente aceptable del mismo.

Los vehículos tópicamente aceptables empleados dependen en gran medida del tipo de composición tópica implicada (véase más adelante). Estos incluyen, por ejemplo, fases acuosas, fases oleosas o emulsiones pero, por otro lado, también incluyen, por ejemplo, materiales de vendajes o un entorno de parche transdérmico.

La composiciones de uso tópico de la invención presentan valiosas propiedades farmacológicas. Especialmente, resultan beneficiosas en el tratamiento de infecciones causadas por dermatofitos, tales como pie de atleta, picazón en la ingle, culebrilla u onicomicosis.

Se ha comprobado de manera sorprendente que, después de la administración de las composiciones tópicas de la invención, los pacientes se alivian más rápidamente de los síntomas que acompañan a las micosis superficiales, tales como picazón, eritema, vesiculación, quemazón o fisuras, y dichas micosis superficiales son curadas en general más rápidamente.

Las propiedades beneficiosas de las composiciones tópicas de la invención se pueden demostrar, por ejemplo, en los siguientes ensayos.

(1) Modelo de dermatofitosis experimental en el cobayo: Puede demostrarse que el transcurso de la infección se detiene de un modo muy eficaz mediante las composiciones tópicas de la invención [véase S. Fujita, Congress of the International Society for Human and Animal Mycology, Abstract S23 (1997)].

(2) Estudio comparativo controlado de doble ciego, implicando a 600 pacientes con tinea pedis establecida, quienes son distribuidos aleatoriamente en tres grupos de 200 cada uno de ellos y que experimentan tratamiento con terbinafina/diclofenaco sódico (1,0%/0,5%), terbinafina/indometacina sódica (1%/0,5%), terbinafina únicamente (1,0%), diclofenaco sódico únicamente (0,5%), indometacina sódica únicamente (0,5%) o placebo (vehículo). Se determina el alivio de los síntomas después de 1, 2 y 3 horas, 24 horas y luego diariamente durante todo el período de tratamiento de 7 días.

(3) Estudio comparativo controlado de doble ciego, implicando a 600 pacientes con tinea cruris establecida, quienes son distribuidos aleatoriamente en tres grupos de 200 cada uno de ellos y que experimentan tratamiento con terbinafina/diclofenaco sódico (1,0%/0,25%), terbinafina/indometacina sódica (1%/0,25%), terbinafina únicamente (1,0%) o placebo (vehículo). Se determina el alivio de síntomas después de 1, 2 y 3 horas, 24 horas y luego diariamente durante todo el período de tratamiento de 7 días.

(4) Estudio comparativo controlado de doble ciego, implicando a 570 pacientes con tinea pedis establecida, quienes son distribuidos aleatoriamente en tres grupos de 190 cada uno de ellos y que experimentan tratamiento con terbinafina/diclofenaco sódico (1,0%/0,1%), terbinafina/indometacina sódica (1%/0,1%), terbinafina únicamente (1,0%) o placebo (vehículo). La eficacia, es decir la curación clínica y micológica se determina a los 5 días, 7 días y 6 semanas después del comienzo del tratamiento.

Las composiciones tópicas de la invención son igualmente beneficiosas en el tratamiento de animales, especialmente animales domésticos y de granja, de manera análoga a la descrita aquí para el tratamiento de seres humanos. Por tanto, la invención se refiere también a composiciones veterinarias de uso tópico que están constituidas de la misma manera que las composiciones farmacéuticas tópicas aquí descritas.

En las composiciones de uso tópico de la invención, el componente antifúngico, en particular la terbinafina, están presente habitualmente en una cantidad de 0,1 hasta 10%, especialmente de 0,2 hasta 5% y en particular de 0,5 hasta 2%, de la composición total sobre una base en peso.

En las composiciones tópicas de la invención, el segundo fármaco, diclofenaco o indometacina, está presente habitualmente en una cantidad de 0,5 hasta 10%, especialmente de 0,1 hasta 5% y en particular de 0,1 hasta 2%, de la composición total sobre una base en peso. Una modalidad particular de la invención está constituida por aquellas composiciones tópicas en donde el segundo fármaco está presente en una cantidad de 0,1 hasta 0,7%, especialmente de 0,1 hasta 0,5% y en particular de 0,1 hasta 0,3% de la composición total.

Con preferencia, las composiciones farmacéuticas para administración tópica según la invención comprenden tanto el antifúngico como el segundo fármaco en cantidades farmacológicamente eficaces.

La dosis diaria de los ingredientes activos puede depender de varios factores, tales como sexo, edad, peso y estado individual del paciente. Las composiciones farmacéuticas de uso tópico, por ejemplo en forma de emulsión-geles, cremas o ungüentos, se pueden aplicar una vez, dos veces o tres veces al día. Pero también son posibles aplicaciones diarias más frecuentes. Los parches y los vendajes se pueden aplicar, por ejemplo, una o dos veces al día.

La invención se refiere además al uso de un antifúngico seleccionado entre terbinafina y sus sales tópicamente aceptables y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco e indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos (en la preparación de una composición farmacéutica adaptada para administración tópica) para la prevención o tratamiento de infecciones fúngicas, en particular dermatomicosis causadas por dermatofitos.

Además, la invención se refiere a un método de tratamiento de infecciones fúngicas que comprende administrar por vía tópica a un mamífero, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de un antifúngico seleccionado del grupo consistente en terbinafina y sus sales tópicamente aceptables, y un segundo fármaco seleccionado entre diclofenaco e indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos
compuestos.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica son, por ejemplo, cremas, lociones, ungüentos, microemulsiones, ungüentos grasos, geles, geles de espuma, emulsión-geles, lacas (barnices) para las uñas, champús, pastas, espumas, tinturas, soluciones, parches, vendajes y sistemas terapéuticos transdérmicos; se prefieren las composiciones en forma de emulsión-geles, geles, geles de espuma, cremas, lociones, soluciones, champús y lacas para las uñas. La preparación y composición de tales composiciones farmacéuticas de uso tópico son ya conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, WO 98/00168 A1, páginas 8-15 o Patente US 5.681.849).

En una modalidad particular de la invención, se proporcionan composiciones de uso tópico en donde las dos sustancias activas de la composición están esencialmente separadas entre sí al estar disueltas en diferentes fases, de manera que la interacción entre ambas se reduce al mínimo. Lo que esencialmente se evita al actuar así es la formación de sales entre el antifúngico, por ejemplo terbinafina, y el segundo fármaco, por ejemplo diclofenaco o indometacina. Con ello, normalmente el componente antifúngico, por ejemplo terbinafina, se disuelve o suspende en una fase oleosa, mientras que el segundo fármaco, por ejemplo diclofenaco o indometacina, se disuelve o suspende en una fase
acuosa.

La invención se refiere además, por tanto, a una composición farmacéutica adaptada para administración tópica en forma de una emulsión que comprende:

una fase oleosa que comprende un antifúngico, como se define anteriormente y de aquí en adelante, en particular terbinafina, o una sal tópicamente aceptable del mismo; y

una fase acuosa que comprende agua, uno o más disolventes seleccionados del grupo consistente en alcanoles C_{1}-C_{4}, poli-hidroxi-alcanos C_{2}-C_{5} y poli-alquilenglicoles C_{2}-C_{5}, especialmente un alcanol C_{1}-C_{4}, un surfactante no iónico soluble en agua o miscible en agua, en donde no está presente ningún surfactante aniónico, y un segundo fármaco, como se define anteriormente y de aquí en adelante, especialmente diclofenaco o indometacina, y en particular diclofenaco, o una sal tópicamente aceptable del mismo.

Las emulsiones formadas son, por ejemplo, geles en emulsión o emulsiones fluidas, y pueden comprender las sustancias activas en forma disuelta o suspendida.

Para la fase oleosa, se puede emplear cualquier aceite o lípido tópicamente aceptable (véase por ejemplo, los "constituyentes de la fase grasa" mencionados en la Patente US 4.917.886, columnas 4-5). Se prefiere el miristato de isopropilo o una mezcla de coco-caprilato/caprato (una mezclas de ésteres de ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos C_{12}-C_{18}, por ejemplo Cetiol LC) y parafina líquida. La fase oleosa está presente, por ejemplo, en una cantidad de 2-40%, con preferencia 2-30%, más preferentemente 2-15%, en particular 4-10% (p/p) de la composición total. La relación en peso del componente de terbinafina y de la fase oleosa es generalmente de 1:3 hasta 1:40, preferentemente de 1:4 hasta 1:20.

La relación en peso del componente antifúngico, en particular terbinafina, y del segundo componente fármaco, especialmente diclofenaco o indometacina, y en particular diclofenaco, es normalmente de 1:0,05 hasta 1:5 y preferentemente de 1:0,1 hasta 1:2.

Con preferencia, la cantidad de agua en dicha emulsión es de 50 a 85% (p/p) de la composición total. Preferentemente, la cantidad de alcanol inferior es de 5 a 35% (p/p) de la composición total. Un alcanol C_{1}-C_{4} es preferentemente un alcanol C_{1}-C_{4} fisiológicamente aceptable, por ejemplo isopropanol o, preferentemente, etanol. Los poli-hidroxi-alcanos C_{2}-C_{5} tienen al menos dos grupos hidroxi, preferentemente 2, 3 ó 4, y en particular 2 ó 3 grupos hidroxi. Como alcanos C_{2}-C_{5} se prefieren los alcanos C_{2}-C_{4} y en particular etano o propano. Los poli-hidroxi-alcanos C_{2}-C_{5} preferidos son glicerina, etilenglicol y propilenglicol. Los poli-alquilenglicoles C_{2}-C_{5} son, por ejemplo, polietilenglicol o polipropilenglicol, cada uno de los cuales tienen generalmente un peso molecular de 200 hasta 12000, con preferencia de 250 hasta 6000 y especialmente de 300 hasta 1500.

Ejemplos de surfactantes no iónicos solubles en agua o miscibles en agua son: (a) los productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, por ejemplo, los diversos tensioactivos disponibles con el nombre registrado Cremophor, tal como Cremophor RH 40, Cremophor RH 60 o Cremophor EL. También son adecuados en esta categoría los diversos tensioactivos disponibles con el nombre registrado Nikkol, por ejemplo Nikkol HCO-60; (b) éster de polioxietilensorbitán-ácidos grasos o polisorbatos, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible con los nombres registrados Tween y Armoran, tal como Tween 20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán], Tween 40, 60, 65, 80, 85, 21, 61 y 81; (c) ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, por ejemplo ésteres de polioxietileno y ácido esteárico, tales como aquellos conocidos y comercialmente disponibles con el nombre registrado Myrj, o ésteres de polioxietilen glicerina y ácidos grasos, por ejemplo Cetiol HE (= cocoato de PEG-7 glicerilo); (d) co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible con los nombres registrados Pluronic y Emkalyx; (e) éteres de polioxietileno y alcoholes grasos, por ejemplo éter de polioxietilen estearilo, éter oleílico o éter cetílico, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible con los nombres registrados Brij, por ejemplo Brij 78 o 96 y Cetormacrogol 1000; (f) ésteres de sorbitán-mono-ácidos grasos, por ejemplo monolaurato de sorbitán (Span 20).

Otros excipientes convencionales en dichas emulsiones, así como en las composiciones tópicas de la invención en general, son en particular los espesantes tales como carbómeros (derivados de ácido poliacrílico) conocidos y comercialmente disponibles con el nombre registrado Carbopol, por ejemplo Carbopol 974, 980 o 1342.

Dichas emulsiones se pueden obtener, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende disolver el componente antifúngico, en particular terbinafina, y opcionalmente otros excipientes que resulten adecuados, en el aceite que forma la fase oleosa. Esta última puede ser entonces emulsionada con la fase acuosa (que comprende agua, uno o más disolventes seleccionados del grupo consistente en alcanoles C_{1}-C_{4}, poli-hidroxi-alcanos C_{2}-C_{5} y poli-alquilenglicoles C_{2}-C_{5}, especialmente un alcanol C_{1}-C_{4}, un surfactante no iónico, el segundo componente de fármaco, por ejemplo diclofenaco o indometacina, y opcionalmente otros excipientes que resulten adecuados. Opcionalmente, las emulsiones obtenidas se incorporan finalmente en un concentrado de gel pre-preparado que comprende el espesante y otros excipientes que resulten adecuados. En ese caso, el espesante (carbómero) se neutraliza preferentemente antes de mezclarse con la emulsión.

Otros excipientes convencionales en dichas emulsiones, así como en las composiciones de uso tópico de la invención en general, son, por ejemplo, agentes complejantes, aditivos para ajustar el pH, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, aromatizantes o colorantes.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención.

Ejemplo 1

Se prepara como sigue un gel que comprende 1% de hidrocloruro de terbinafina y 1% de diclofenaco sódico.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) terbinafina HCI	1,00
(B) diclofenaco sódico	1,00
(C) pirosulfito sódico	0,02
(D) edetato disódico dihidratado (por ejemplo, Komplexon III)	0,02
(E) propilenglicol	0,70
(F) hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel HF)	2,00
(G) Polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20)	2,00
(H) etanol 96% (p/p)	35,00
(I) agua, desmineralizada	ad 100,0

(i) Disolver A en una mezcla de E y H.

(ii) Disolver B, C, D y G en I.

(iii) Mezclar (i) y (ii) a temperatura ambiente y añadir F.

Ejemplo 2

Se prepara como sigue un gel en emulsión que comprende 1% de base libre de terbinafina y 0,5% de diclofenaco sódico.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) terbinafina, base libre	1,00
(B) diclofenaco sódico	0,50
(C) butilhidroxitolueno	0,02
(D) hidróxido sódico (pellets)	0,10
(E) alcohol bencílico	0,50
(F) Carbopol 974 P (carbómero) [polimerizado de ácido acrílico]	1,00
(G) monolaurato de sorbitán (por ejemplo, Span 20)	1,00
(H) Polisorbato 20 ( por ejemplo, Tween 20)	5,00
(I) etanol 96% (p/p)	10,00
(J) meristato de isopropilo	10,00
(K) agua, desmineralizada	ad 100,0

(i) Se mezclan entre sí A, J, C, G y H con ligero calentamiento hasta que se disuelven todas las partículas sólidas.

(ii) En un recipiente o elaborador adecuado que contiene un agitador y un homogeneizador, se calienta aproximadamente la mitad de K a 60-70ºC y se disuelve B en el mismo.

(iii) Se añade lentamente (i) a (ii) mientras se agita y se homogeniza hasta obtener una emulsión homogénea con el tamaño de gotita adecuado. La emulsión concentrada se enfría entonces a temperatura ambiente.

(iv) En un recipiente separado se prepara un gel de carbómero básico dispersando carbómero F en I y en la segunda mitad de K y neutralizando con D.

(v) Se añade la emulsión básica (iii) al gel básico y el conjunto se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene un gel en emulsión homogéneo.

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Ejemplo 3

Se prepara como sigue un gel en emulsión que comprende 1% de base libre de terbinafina y 0,25% de diclofenaco sódico.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) terbinafina, base libre	1,00
(B) diclofenaco sódico	0,25
(C) isopropanol	20,00
(D) propilenglicol 300	3,00
(E) cetilesterariléter de polihidroxietileno (por ejemplo, Cetomacrogol 1000)	2,00
(F) aceite de parafina, viscoso	2,50
(G) coco-caprilato/caprato (por ejemplo, Cetiol LC)	2,50
(H) Carbopol 974 P	1,00
(I) dietilamina	0,70
(J) sulfito sódico	0,10
(K) agua, desmineralizada	ad 100,0

(i) Se dispersa H en una porción de K por medio de un homogenizador de rotor-estator.

(ii) Se añade entonces una solución de B, I, J y D en C así como el resto de K y se distribuye de manera homogénea.

(iii) Para formar la fase grasa, se funden E, G y F de forma conjunta a 75º. Se añade A a la fase grasa y luego toda la fase grasa se añade lentamente al gel (ii) previamente formado y se emulsionan.

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Ejemplo 4

Se prepara como sigue un gel en emulsión que comprende 1% de hidrocloruro de terbinafina y 1% de diclofenaco sódico.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) clotrimazol	1,00
(B) diclofenaco sódico	0,50
(C) miristato de isopropilo	10,00
(D) Polisorbato 20	5,00
(E) Monolaurato sorbitán	1,00
(F) Alcohol bencílico	1,00
(G) Carbopol 974 P	1,00
(H) Hidróxido sódico	0,10
(I) Etanol 96% (p/p)	10,0
(J) Agua, desmineralizada	ad 100,0

El gel en emulsión se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2.

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Ejemplo 5

Se prepara como sigue un gel en emulsión que comprende 1% de base libre de terbinafina y 0,1% de diclofenaco sódico.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)¿
(A) Terbinafina, base libre	1,00
(B) Diclofenaco sódico	0,10
(C) Isopropanol	20,00
(D) Propilenglicol	5,00
(E) Cetomacrogol 1000 (cetilesterariléter de polihidroxietileno)	2,00
(F) Aceite de parafina, viscoso	2,50
(G) Cetiol LC (coco-caprilato/caprato )	2,50
(H) Carbopol 980 (carbómero)	1,40
(I) Amoniaco (solución acuosa concentrada)	1,40
(J) Sulfito sódico	0,10
(K) Agua, desmineralizada	ad 100,0

El gel en emulsión se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3.

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Ejemplo 6

Se prepara como sigue un gel en emulsión que comprende 1% de base libre de terbinafina y 0,5% de indometacina sódica.

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) Terbinafina, base libre	1,00
(B) Indometacina sódica	0,50
(C) Miristato de isopropilo	10,00
(D) Polisorbato 20	5,00
(E) Monolaurato sorbitán	1,00
(F) Alcohol bencílico	0,50
(G) Carbopol 974	1,00
(H) Hidróxido sódico	0,10
(I) Etanol	10,0
(J) Agua, desmineralizada	ad 100,0

Ejemplo 7

Ingredientes	Cantidad (g/100 g)
(A) Terbinafina, base libre	1,00
(B) Indometacina sódica	0,50
(C) Isopropanol	10,00
(D) Propilenglicol	5,00
(E) Cetomacrogol 1000	2,00
(F) Parafina, líquida	2,50
(G) Cetiol LC	2,50
(H) Carbopol 974 P	1,40
(I) Amoniaco (solución acuosa concentrada)	1,40
(J) Agua, desmineralizada	ad 100,0

Claims

1. Una composición farmacéutica adaptada para administración tópica y que comprende un antifúngico seleccionado entre terbinafina y sus sales tópicamente aceptables, y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco e indometacina, y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos compuestos, junto con al menos un vehículo tópicamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1, en donde el fármaco antifúngico es terbinafina o una sal tópicamente aceptable de la misma y el segundo fármaco es diclofenaco o una sal tópicamente aceptable de la misma.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende, como fármaco antifúngico, terbinafina o hidrocloruro de terbinafina.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende, como segundo fármaco, diclofenaco, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, diclofenaco dietilamónico o diclofenaco epolamina.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el fármaco antifúngico está presente en un porcentaje en peso de 0,1% hasta 10% y el segundo fármaco está presente en un porcentaje en peso de 0,05% hasta 10% de la composición total.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el fármaco antifúngico está presente en un porcentaje en peso de 0,5% hasta 2% y el segundo fármaco está presente en un porcentaje en peso de 0,1% hasta 2% de la composición total.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se encuentra en forma de un gel en emulsión, un gel, un gel en espuma, una crema, una loción o una solución, un champú o una laca para las uñas.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se encuentra en forma de una emulsión que comprende:

una fase oleosa que comprende un fármaco antifúngico como se ha definido en dichas reivindicaciones y

una fase acuosa que comprende agua, uno o más disolventes seleccionados del grupo consistente en alcanoles C_{1}-C_{4}, poli-hidroxi-alcanos C_{2}-C_{5} y poli-alquilenglicoles C_{2}-C_{5}, especialmente un alcanol C_{1}-C_{4}, un surfactante no iónico soluble en agua o miscible en agua, en donde no está presente ningún surfactante aniónico, y un segundo fármaco como se ha definido en dichas reivindicaciones.

9. Una composición según la reivindicación 8, en donde la fase oleosa comprende un fármaco antifúngico seleccionado del grupo consistente en terbinafina y sales tópicamente aceptables de la misma, y la fase acuosa comprende agua, un alcanol C_{1}-C_{4}, un surfactante no iónico miscible en agua, en donde no está presente ningún surfactante aniónico y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco, indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos dos compuestos.

10. Una composición según la reivindicación 9, en donde el segundo fármaco es diclofenaco o una sal tópicamente aceptable del mismo.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el aceite que forma la fase oleosa es miristato de isopropilo o una mezcla de coco-caprilato/caprato y parafina líquida.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde la relación en peso del fármaco antifúngico y del aceite que forma la fase oleosa es de 1:3 a 1:40.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde la relación en peso del fármaco antifúngico y del segundo fármaco es de 1:0,05 a 1:5.

14. Uso de un fármaco antifúngico seleccionado del grupo consistente en terbinafina y sales tópicamente aceptables de la misma y un segundo fármaco seleccionado del grupo consistente en diclofenaco, indometacina y sales tópicamente aceptables de cualquiera de dichos dos compuestos, en la preparación de una composición farmacéutica adaptada para administración tópica para la prevención o tratamiento de infecciones fúngicas.

15. Uso según la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica preparada es útil para combatir dermatofitos.