ES2235765T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina como ingredientes activos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina como ingredientes activos.Info
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Abstract
Composición homogénea de ciclosporina sin alcohol que comprende ciclosporina A en un excipiente hidrofílico que comprende propilenglicol, ésteres de propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 y aceites de ricino polioxietileno hidrogenado, en la que los ingredientes están comprendidos en el siguiente intervalo: **(Cuadro-Tabla)** cuya composición al diluirla con agua, se obtiene una emulsión estable de aceite en agua, cuya fase oleosa consiste en glóbulos que contienen la ciclosporina.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
ciclosporina como ingredientes activos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden ciclosporina como ingrediente activo.
La presente invención se refiere también a composiciones novedosas
sin alcohol y de flujo libre, que son claras y transparentes, y que
comprenden ciclosporina como un ingrediente activo. Estas
composiciones novedosas se caracterizan por presentar una mayor
biodisponibilidad cuando el fármaco se formula en un sistema
solubilizado, siendo éste también apropiado para la producción
comercial.
Las ciclosporinas comprenden un tipo particular
de endecapéptidos cíclicos y
poli-N-metilados que se
caracterizan por su estructura y que presentan generalmente una
actividad farmacológica, siendo ésta en particular una actividad
inmunosupresiva, antiinflamatoria y/o antiparasitaria. La primera
ciclosporina que se aisló es la ciclosporina o ciclosporin que
aparece de forma natural en metabolitos micóticos y que se conoce
también por el nombre de ciclosporina A, siendo ésta un ingrediente
que comercializan varias marcas. El ciclosporin es la ciclosporina
de fórmula A.
donde - MeBmt - representa el
residuo
N-metil-(4R)-4-but-2E-en-1-il-4-metil-(L)-treonilo
de fórmula
B
donde -x-y- es -CH
= CH -
-(trans).
La clasificación, nomenclatura, etc. de las
ciclosporinas naturales y semisintéticas son bien conocidas [cf.
Traber et al. 1, Helv. Chim Acta 60,
1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv.
Chim. Acta 65, nº 162, 1655-1667 (1982); Kobel
et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14,
273-240 (1980); y von Wartburg et al.,
Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986); las patentes
norteamericanas nº 4.108.985, 4.210.581 y 4.220.641; las patentes
europeas nº 0034567 y 0056782; la patente internacional nº WO
86/02080; Wenger 1, Trasp. Proc. 15, Suppl. 1, 2230 (1983); Wengler
2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); y Wenger 3, Progress in
Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)]. Se conocen
también otras ciclosporinas a partir de las patentes norteamericanas
nº 4.639.434, 4.703.033, 4.764.503, 4.885.276, 5.116.816,
5.122.511, 5.525.590, 5.643.870, y 5.767.069.
La investigación clínica que se ha realizado
hasta la fecha con ciclosporinas, y en particular con el
ciclosporin, se centra principalmente en el uso de las
ciclosporinas como agentes inmunosupresores y, en particular, en su
aplicación con receptores de trasplantes de órganos, p.ej., de
corazón, pulmón, corazón y pulmón, hígado, riñón, páncreas, médula
ósea, piel y córnea, y, en particular, con receptores de
alotrasplantes. En este campo, las ciclosporinas, y en particular
el ciclosporin, han proporcionado muy buenos resultados. Pero de
entre todas las ciclosporinas, es la ciclosporina A (también
conocida por el nombre de ciclosporina o ciclosporin) la que ha
consolidado su utilidad en el ámbito de los trasplantes de órganos
y en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
Se ha estudiado también detenidamente la
utilización de las ciclosporinas, incluyendo el ciclosporin, en el
tratamiento de varias enfermedades autoinmunitarias y de procesos
inflamatorios, en particular, de afecciones inflamatorias con una
etiología que incluye un componente autoinmunitario, como en el
caso de la artritis (p.ej., la artritis reumatoide, la artritis
crónica progresiva y la artritis degenerativa) y de enfermedades
reumáticas, pudiéndose encontrar en la literatura médica numerosos
informes y resultados in vitro obtenidos con modelos de
animales y en estudios clínicos. En particular, entre las
enfermedades autoinmunitarias para las que se ha propuesto un
tratamiento con ciclosporina y ciclosporin, o que se han tratado
con ciclosporinas, se encuentran los trastornos hemáticos
autoinmunitarios (p.ej., anemia hemolítica, anemia aplástica,
anemia de eritrocitos y trombocitopenia idiopática),el lupus
eritematoso sistémico, la policondritis, la esclerodermia, la
granulamatosis de Wegener, la dermatomiositis, la hepatitis activa
crónica, la miastenia grave, la soriasis, el síndrome de
Steven-Johnson, enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias del intestino (incluyendo, p.ej., la colitis
ulcerativa y la enfermedad de Crohn), oftalmopatías endocrinas, la
enfermedad de Graves, la sarcoidosis, la esclerosis múltiple, la
cirrosis biliar primaria, la diabetes juvenil (diabetes sacarina de
tipo 1), la uveitis (anterior y posterior), la queratoconjuntivitis
seca y la queratoconjuntivitis primaveral, la fibrosis pulmonar
intersticial, la artritis soriásica y la glomerulonefritis (con y
sin síndrome nefrótico, p.ej., incluyendo el síndrome nefrótico
idiopático o la nefropatía por daño mínimo).
Otras áreas de investigación con las
ciclosporinas incluyen el estudio de su utilidad como
antiparasitario, en particular, como antiprotozoario, y su posible
aplicación en el tratamiento de la malaria, coccidiomicosis y
esquistosomosis, y, más recientemente, su utilización como fármaco
para anular o abrogar la resistencia a agentes antineoplásicos en
tumores y similares.
Si bien la ciclosporina A es de entre todos los
inmunodepresores existentes el que más se utiliza hasta la fecha,
adolece del inconveniente de que presenta una biodisponibilidad
reducida. Los niveles de ciclosporina en la sangre tienen que
mantenerse dentro de un margen determinado para que el tratamiento
sea eficaz. Este margen varía según el estado clínico del
paciente.
Al ser la biodisponibilidad pequeña y variable,
las presentaciones de ciclosporina existentes requieren variar
considerablemente las dosis diarias que permiten alcanzar la
concentración deseada en la sangre, resultando por tanto
imprescindible controlar concomitantemente su concentración en la
sangre. Esto implica un coste adicional en el tratamiento de la
enfermedad.
Para aumentar la biodisponibilidad se han
realizado distintos intentos dedicados a mejorar las formulaciones
de ciclosporina.
La patente de Han Gua (patente china CN
1.121.694) expone un compuesto activo de ciclosporina, éster de
azúcar de ácidos grasos y excipiente diluyente que presenta una
buena biodisponibilidad. Este compuesto adolece sin embargo del
inconveniente de que el diluyente se degrada a causa de la
higroscopicidad del éster de azúcar y de que la estabilidad no
cumple los estándares deseados (véase también Pharmaceutical
Research, Vol. 6, nº 11, 1989, pág. 958, "Solid Surfactant
Solution of active Ingredients in Sugar Ester" e International
Journal of Pharmaceutics, Vol. 92, 1993, pág. 197, "Application of
sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral
Formulation of Cyclosporin A").
La patente china CN 1.121.694, que es
equivalente al documento EP 0702562, describe una presentación de
ciclosporina en forma de polvo que presenta una estabilidad
relativamente superior y una biodisponibilidad algo mayor en
comparación con las de las formulaciones anteriores. La técnica
descrita incluye la adsorción de ciclosporina A sobre un
adsorbente utilizando para ello solventes apropiados y un
tensioactivo hidrofílico no iónico. El producto final no contiene
el solvente debido a que éste se evapora durante el procedimiento
de fabricación. El producto no adolece por tanto de las desventajas
debidas a la evaporación del solvente durante el tiempo de
conservación, ni presenta problemas de estabilidad. Los distintos
tensioactivos farmacéuticos, alcoholes polihídricos y solventes
farmacéuticos son ingredientes bien conocidos en la técnica. El
adsorbente utilizando es dióxido de silicona coloide. Se comparó la
concentración de dicho producto en la sangre con la alcanzada con
las formulaciones estándar según la patente U.S. 4.388.307,
detectándose una mejora considerable en la biodisponibilidad. Sin
embargo, si se comparan con las formulaciones basadas en
microemulsiones (que se describen a continuación), estas
formulaciones no presentan ninguna ventaja al tener que adsorberse
el fármaco sobre la superficie de un sólido y efectuarse un
procedimiento de disolución adicional para conseguir la
biodisponibilidad.
Se ha descrito también el efecto del
sucrosalaureato sobre la absorción gastrointestinal de la
ciclosporina (Lerk-PC, Sucker-H,
International Journal of Pharmaceutics, 1993, 92 (mayo 3),
197-202). Al evaluarse la forma farmacéutica que
contenía sucrosalaurato se encontró que ésta aumentaba la
absorción in vitro de la ciclosporina en parches epicutáneos
de Peyer o tejido epitelial de cobayas. En comparación con la
solución bebible que puede adquirirse en el mercado, la absorción
era 10 veces mayor. Una cantidad excesiva de tensioactivo implicaba
una disminución en la absorción del fármaco. Pero incluso con un
exceso importante de sucrosalaurato, la absorción de ciclosporina
era superior a la que se obtenía con la solución bebible. Se
encontró también que el ácido coleico aumenta la absorción en un
factor de 5-6. Una comparación entre la absorción
obtenida con tejido epitelial normal y la obtenida con parches
epicutáneos de Peyer permitió deducir que la absorción por
endocitosis no contribuye significativamente en la absorción global
de la ciclosporina. Se indicó finalmente a modo de conclusión que
unos experimentos de formulación preliminares demostraron que se
podrían preparar presentaciones sólidas de ciclosporina aptas para
la administración oral utilizando sucrolaurato como excipiente.
Abdallah-HY y
Mayersohn-M exponen en Pharmaceutical Research,
1991, 8 (abril), 518-522 varias formulaciones de
ciclosporina preparadas y ensayadas in vitro y con perros.
Seleccionaron una formulación de comprimido para compararla con la
solución comercial de aceite contenida en una cápsula de gelatina
blanda en un estudio entrecruzado al azar que se realizó con
perros. En comparación con una dosis intravenosa del fármaco, la
biodisponibilidad era del 46+11,1 y 45+9,9% para las cápsulas y los
comprimidos, respectivamente. La concentración máxima, el tiempo
requerido para alcanzar la concentración máxima y el tiempo medio
de absorción no presentaban variaciones significativas al comparar
las 2 formulaciones. Se llegó a la conclusión que, en el caso de
perros, la formulación de comprimido de ciclosporina es equivalente
a las formulaciones que se comercializan en cápsulas de gelatina
blanda.
La patente norteamericana nº 505 1402 expone que
la ciclosporina puede hacerse más soluble mediante la
administración concomitante de
\alpha-ciclodextrina, ya sea por separado o
simultáneamente, o, preferentemente, por agregación.
La patente norteamericana nº 4990337 describe
una formulación que comprende ciclosporina mezclada con por lo
menos un ácido graso C_{6}-C_{10} mono o
diglicérido para disolver la ciclosporina. La solución resultante
puede emulsificarse fácilmente con agua o un líquido acuoso.
En la patente norteamericana nº 4963362 se
describe una mezcla de liposomas secados por congelación que
contiene ciclosporina. Esta invención proporciona una mezcla
potencial de liposomas secados por congelación que comprende un
líquido anfipático y una ciclosporina o un derivado de la misma y
que podría utilizarse para introducir la ciclosporina mediante
liposomas en las células. El documento expone también un método
para producir dicha mezcla secada por congelación. Cuando ésta se
disuelve en un medio acuoso a fin de obtener una disolución de
liposomas, prácticamente toda la ciclosporina de la mezcla secada
por congelación queda encapsulada en los liposomas.
Otras mejoras galénicas de formulaciones en forma
de emulsión de ciclosporina, que se conocen en la técnica
anterior, consisten en el uso de derivados de tocoferol (EP
0724452), tocoferil polietilenglicol éster de ácido carboxílico (EP
0712631), dimetil-isosorbide (EP 0711550, EP
0650721), alquileno poliéter o poliéster (WO 9423733), composiciones
de emulsiones (EP 0694308), anhidromanitol oleiléter,
lactoglicéridos, citroglicéridos (EP 656212), fosfatidil etanolamina
(EP 0651995), como tensioactivos y estabilizadores, etc.
En tres solicitudes de patente, a saber las
solicitudes de patente europea
EP-A-0650721,
EP-A-0711550 y WO 96/13273, se
describe el uso de dimetil-isosorbide como
cotensioactivo o fase hidrofílica combinados con otros ingredientes
a fin de aumentar la absorción de la ciclosporina.
Thomas y Cavanak describen en la patente
norteamericana nº 4.388.307 composiciones que utilizan etanol,
aceite de oliva como excipiente junto con labrafil como
tensioactivo. Estas composiciones proporcionan emulsiones claras al
diluirlas con agua. Los niveles de biodisponibilidad que se alcanzan
con estas formas farmacéuticas son bajos y presentan una
variabilidad intraindividual e interindividual importantes. Dichas
formas farmacéuticas proporcionan en promedio una biodisponibilidad
absoluta de aprox. el 30%. Las variaciones de biodisponibilidad
registradas entre distintos sujetos es de un porcentaje muy bajo en
el caso de algunos pacientes, pero puede llegar a ser del 90% o
incluso más en el caso de otros pacientes. Se ha observado también
frecuentemente que la biodisponibilidad por paciente puede variar
considerablemente en el tiempo.
La patente norteamericana nº 5.977.066 expone
composiciones orales que utilizan monoglicéridos, diglicéridos y
triglicéridos junto con derivados de aceite de ricino. Las
composiciones de la presente invención no contienen sustancias
grasas como los mono, di o triglicéridos.
La patente norteamericana nº 6.022.852 expone el
uso de tocoferol polietilenglicol 1000 succinato en la formulación
de la ciclosporina A.
Hong et al. exponen en la patente
norteamericana nº 6.028.067 el uso de un solvente lipofílico, que
se ha escogido de entre un éster alquílico de ácido
policarboxílico y un éster de ácido carboxílico de polioles, junto
con un aceite y un tensioactivo para formar una microemulsión
preconcentrada de ciclosporina A. La presente invención no incluye
dichos solventes lipofílicos.
Sherman Bernard Charles (WO 9848779) reivindica
una emulsión preconcentrada que comprende una ciclosporina disuelta
en un sistema solvente que comprende monoglicéridos acetilados y un
tensioactivo.
Robert Floch et al. exponen en la patente
norteamericana nº 5.827.822 una suspensión acuosa de nanopartículas
amorfas de ciclosporina en la que por lo menos un 50% del fármaco
se encuentra en forma de partículas inferiores a aproximadamente 1
\mum.
Uno de los intentos más importantes que se
realizaron para mejorar la biodisponibilidad de la ciclosporina por
medio de su forma farmacéutica está descrito en la patente
norteamericana nº 5.342.625. Este documento describe el uso de una
microemulsión preconcentrada que consta de un sistema de tres
fases, a saber, (1) un componente de fase hidrofílica, (2) un
componente de fase lipofílica, y (3) un tensioactivo. Dicha
composición incluye un alcohol como ingrediente esencial. Al
disolverse dicha composición en agua se obtiene una microemulsión
de aceite en agua, presentando las partículas de la microemulsión
un tamaño medio inferior a los 1000 Aº. Dicho aumento en el área
superficial implica un aumento en la biodisponibilidad de la
ciclosporina con respecto a la de las formas farmacéuticas
convencionales. Se realizó un estudio comparativo con personas
voluntarias sanas para evaluar la biodisponibilidad de la
presentación en forma de microemulsión (composición 1 de la patente
norteamericana nº 5.342.625) en comparación con la de la
presentación convencional basada en etanol/aceite de la patente
norteamericana nº 4.388.307, exponiéndose los resultados obtenidos
en la patente norteamericana nº 5.342.625. Se registró en el caso
de la composición I un nivel de biodisponibilidad del 149,0% (\pm
48) en comparación con la de la composición X (la biodisponibilidad
alcanzada con esta composición se definió como valor de referencia
del 100%). Los niveles de AUC medio obtenidos con la composición I
eran un 40% superiores a los obtenidos con la composición X, pero
seguían presentando variaciones importantes de hasta un 20%.
Algunas de las últimas patentes norteamericanas
nº 5.866.159, 5.916.589, 5.962.014, 5.962.017, 6.007.840, y
6.024.978, están también relacionadas con composiciones de
microemulsiones de aceite en agua que comprenden partículas de
tamaño inferior a 2000 Aº.
Si bien las composiciones que permiten obtener
microemulsiones de aceite en agua presentan una biodisponibilidad
superior y una variabilidad menor, la necesidad de convertir el
fármaco en microemulsión implica el uso de concentraciones muy
elevadas de tensioactivos como el aceite de ricino polioxietileno
hidrogenado. Es un hecho bien conocido que dichos tensioactivos
causan problemas de toxicidad como la nefrotoxicidad, la embolia
grasa, y reacciones anafilácticas (ref.; Handbook of
Pharmaceutical Excipients, segunda edición, eds. Ainley Wade y
P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 1994, pág.
371-374). Además, estas grandes cantidades de
tensioactivos aumentan innecesariamente el coste del producto.
Las composiciones de la solicitud de patente
europea nº 0985412, en la que se describe la solubilización micelar
de ciclosporina, adolecen también de desventajas similares.
El alcohol es una parte esencial de la mayoría
de las composiciones comerciales como queda bien manifiesto por los
productos que se encuentran en el mercado (Sandinum [patente U.S.
4.388.307] y Neoral [patente US 5.342.625]), ambos productos,
contienen alcohol. Dichas composiciones adolecen de un
inconveniente importante a causa de su inestabilidad por evaporación
del solvente, presentando el solvente, que es alcohol, un punto de
ebullición bajo. Esto es sobre todo cierto cuando los productos se
utilizan en casas particulares, no estando entonces las condiciones
ambientales sometidas a un control preciso con respecto a la
temperatura. Si bien se ha recurrido al uso de tecnología
complicada y muy costosa (envases alveolados de aluminio / al
vacío en láminas de aluminio moldeadas en frío) para proteger estos
productos, no se ha llegado a resolver completamente este problema
de estabilidad. Los problemas de estabilidad resultan evidentes por
las condiciones estrictas de almacenamiento y uso que se indican
bien en las etiquetas o los prospectos de los productos comerciales
de Sandinum y de las soluciones bebibles o cápsulas de Neoral. Unos
ejemplos que evidencian estos problemas de estabilidad son:
- 1.
- Se requiere el almacenamiento del producto a una temperatura inferior a 30ºC prohibiéndose a la vez su refrigeración. Esto significa que un paciente que utiliza este producto en un país tropical tendría que vivir en una casa dotada con aire acondicionado. Pero éste no es el único factor que limita el uso de este producto, teniendo en cuenta que, en los países subdesarrollados, no todas las personas que requieran utilizar este producto disponen de una zona de almacenamiento con aire acondicionado. También otros factores, como un fallo prolongado en el suministro eléctrico o defectos mecánicos o eléctricos del sistema de aire acondicionado, pueden causar problemas de inestabilidad para estos productos, convirtiéndolos en productos de uso inestable.
- 2.
- Los prospectos de las soluciones bebibles de Sandinum y Neoral indican también que "la solución de Sandinum Neoral debe utilizarse dentro de los 2 meses siguientes a la apertura de la botella y que debe guardarse a una temperatura entre 15º y 30ºC, no debiendo caer preferentemente la temperatura por debajo de 20ºC durante períodos prolongados de tiempo, debido a que el producto contiene componentes oleosos de origen natural que tienden a solidificarse a bajas temperaturas. La solución puede adquirir una consistencia gelatinosa por debajo de 20ºC, aunque dicha consistencia es reversible a temperaturas superiores a 30ºC. Puede que se observen algunos flóculos pequeños o sedimentos, pero estos fenómenos no afectan a la eficacia y seguridad del producto, pudiéndose aún dosificar con precisión el producto mediante una pipeta".
La patente norteamericana nº 5.639.724 expone
composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina, y un
producto de transesterificación de un aceite vegetal natural con
glicerol que se ejemplifica en la memoria de patente como MAISINA
(producto de transesterificación de aceite de maíz y glicerol) y
que es un componente esencial de dichas composiciones. La
ciclosporina tiene que mezclarse con un producto de
transesterificación de un aceite vegetal natural con glicerol.
Estas composiciones no sirven como soluciones bebibles debido a la
formación de grumos gelatinosos al consistir el producto de
transesterificación en una sustancia gelatinosa a temperatura
ambiente. Dicha composición requiere también preferentemente el uso
de alcohol. Se ha comparado la biodisponibilidad de estas
composiciones con la de composiciones anteriores e inferiores
basadas en la patente norteamericana nº 4.388.307 pero no se
comparó su biodisponibilidad con la de composiciones comerciales más
recientes (NEORAL) definidas en la patente norteamericana nº
5.342.625. La patente norteamericana nº 5.639.724 expone el uso de
labrafil como ingrediente preferido a agregar a la composición de
ciclosporina y MAISINA a fin de obtener una solución bebible. Sin
embargo, esta patente no aborda el problema de la floculación en
presencia de MAISINA a pesar de haberse agregado labrafil a la
composición.
Un factor importante a considerar es la medida
precisa de las dosis de ciclosporina, siendo ésta esencial a causa
del margen limitado en el que el fármaco presenta efectos
terapéuticos, es decir, por debajo de un umbral hay rechazo de
órganos y por encima de un nivel determinado el fármaco origina
reacciones tóxicas importantes. La presencia de sustancias
gelatinosas o de flóculos dificulta la precisión en la medida de
las dosis.
Como resultado de nuestros intentos para obtener
formulaciones de ciclosporina que comprendiesen cantidades muy
reducidas de tensioactivos, como aceite de ricino polioxietileno
hidrogenado, obtuvimos inesperadamente composiciones que al
diluirse con agua forman emulsiones de aceite en agua cuyos
glóbulos presentan una distribución de tamaños muy estrecha,
encontrándose el tamaño medio de los glóbulos entre 200 y 600 nm
(tamaños determinados mediante espectroscopia de correlación de
fotones). Además, dichas composiciones no adolecen de los
inconvenientes asociados a las composiciones de la técnica
anterior.
Las composiciones de la presente invención no
contienen solventes volátiles como alcohol.
Son estables en una gama amplia de temperaturas,
a saber, entre 15º y 45ºC, y no cuaja ni floculiza a temperaturas
inferiores.
El fármaco se encuentra en forma solubilizada
tras la disolución y no precipita.
Las composiciones son hidrófilas y pueden
admitir hasta 10% p/p de agua sin que cristalice el fármaco. Esto
es una ventaja en el caso de las cápsulas de gelatina blanda en las
que la migración de agua procedente de la envuelta podría causar la
precipitación del fármaco.
Las composiciones pueden formularse como
soluciones bebibles o encapsularse apropiadamente. Las
composiciones no requieren ningún empaquetado especial y costoso.
Además, las composiciones de la presente invención están también
desprovistas de "componentes lipófilos" según la descripción
de las patentes norteamericanas 5.342.625 y 5.741.512. Estos
componentes lipófilos se definieron en dichas patentes como
solventes que están desprovistos o esencialmente desprovistos de
funciones tensioactivas y que no son miscibles con la fase
hidrófila seleccionada. Las composiciones de la presente invención
están esencialmente desprovistas de dichos "componentes
lipófilos" y, por consiguiente, también de los inconvenientes
asociados con dichas sustancias grasas.
Las composiciones según la presente invención
pueden formularse para la administración por vía oral, incluyendo
las soluciones bebibles sin restringirse a ellas, o formularse para
la presentación en cápsulas de gelatina dura o blanda. Las
cápsulas pueden consistir en cápsulas de gelatina o celulosa o en
cápsulas duras de dos piezas. Las formulaciones de solución bebible
pueden diluirse con agua o con un medio acuoso, manteniéndose el
fármaco lipófilo de ciclosporina en un estado solubilizado,
obteniéndose por tanto un fármaco biodisponible en concentraciones
terapéuticas.
Los concentrados de solución oral deben diluirse
antes de la toma y se utilizarán como tratamiento inicial. Estas
formas farmacéuticas proporcionan mayor flexibilidad en el ajuste
de las dosis a fin de obtener las concentraciones terapéuticas
óptimas según las prescripciones del médico. El segundo tipo de
formas farmacéuticas consisten en presentaciones unitarias como,
por ejemplo, cápsulas, generalmente cápsulas de gelatina blanda o
dura, cápsulas de celulosa, o cápsulas duras de dos piezas.
Según la presente invención, se describe una
composición homogénea de ciclosporina que no contiene básicamente
alcohol y que comprende una ciclosporina en un medio excipiente que
comprende propilenglicol, ésteres de propilenglicol con ácidos
grasos C4 a C12 y aceites de ricino polioxietileno hidrogenado,
encontrándose las cantidades de los distintos ingredientes
comprendidas en las siguientes gamas:
| ciclosporina A | 1-25% p/p |
| propilenglicol | 2-70% p/p |
| ésteres de propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 | 15-60% p/p |
| aceites de ricino polioxietileno hidrogenado | 5-20% p/p |
Con la dilución de dichas composiciones se
obtienen emulsiones de aceite en agua que contienen el fármaco
disuelto en glóbulos. Los glóbulos presentan un tamaño medio
comprendido entre 200 y 600 nm.
Según la presente invención, se describe una
composición homogénea de ciclosporina que no contiene básicamente
alcohol y que comprende una ciclosporina en un medio excipiente que
comprende propilenglicol, ésteres de propilenglicol con ácidos
grasos C4 a C12 y aceites de ricino polioxietileno hidrogenado,
encontrándose las cantidades de los distintos ingredientes
comprendidas en las siguientes gamas:
| ciclosporina A | 1-25% p/p |
| propilenglicol | 2-70% p/p |
| ésteres de propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 | 15-60% p/p |
| aceites de ricino polioxietileno hidrogenado | 5-20% p/p |
Con la dilución de dichas composiciones se
obtienen emulsiones de aceite en agua que contienen el fármaco
disuelto en gotitas de emulsión o glóbulos. Los glóbulos presentan
un tamaño medio comprendido entre 200 y 600 nm.
La distribución de tamaños de los glóbulos de
una de dichas composiciones (por ejemplo, de la composición 11)
puede apreciarse en Fig. 1, en la que el tamaño medio de los
glóbulos es de aproximadamente 225 nm. La Fig. 2 ilustra el tamaño
medio de los glóbulos que se ha medido en soluciones de distintos
grados de dilución.
En otra forma preferida de la presente
invención, la composición comprende además triacetín o glicerol
triacetato. El glicerol triacetato puede incluirse en una cantidad
comprendida entre 0 y 10% p/p.
En otra forma de realización de la presente
invención, la composición comprende además ácido oleico en una
cantidad comprendida entre 0 y 60% p/p. El ácido oleico puede
sustituir parcial o completamente los ésteres de propilenglicol con
ácidos grasos C4 a C12.
En otra forma de realización de la presente
invención, la composición comprende además antioxidantes en una
cantidad comprendida entre 0 y 5% p/p. Los antioxidantes pueden
seleccionarse de entre hidroxianisol butilado,
hidroxitoluenobutilado, tocoferilacetato,
d-\alpha-tocoferil-polieti-lenglicol
1000 succinato, o una mezcla de los mismos. También pueden
utilizarse otros antioxidantes. El uso de dichos compuestos se debe
únicamente a su actividad antioxidante, no debiendo ellos presentar
en las concentraciones utilizadas ninguna contribución como
disolventes de ciclosporina.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la composición comprende:
| ciclosporina A | 5-15% p/p |
| propilenglicol | 5-50% p/p |
| ésteres de propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 | 25-45% p/p |
| aceites de ricino polioxietileno hidrogenado | 10-20% p/p |
En otra forma de realización de la presente
invención, las composiciones son claras, estables, transparentes,
fluidas y fácilmente medibles en una amplia gama de temperaturas,
que abarca 15º a 45ºC.
La suma de todos los ingredientes de la
composición indicada anteriormente asciende al 100%.
Los sistemas de la presente invención son
sistemas de fase única. La expresión "fase única" se refiere a
una fase en la que el fármaco se solubiliza utilizando una mezcla
apropiada de tensioactivo(s)/cotensioactivo(s).
Las ciclosporinas utilizadas en las
composiciones pueden seleccionarse de entre la ciclosporina A,
ciclosporina D, ciclosporina G, o cualquier otra ciclosporina
conocida. Se utilizará preferentemente la ciclosporina A.
La composición puede incorporarse en cápsulas
utilizando procedimientos convencionales descritos en los textos
estándar ("The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy" por Leon Lachman et al., tercera edición,
Lea and Febiger, USA).
Las cápsulas de gelatina blanda y las de dos
piezas duras presentan la clara ventaja de una mayor facilidad en el
transporte y administración del fármaco en comparación con las
soluciones orales. Estas formas farmacéuticas intervienen por tanto
en un segmento muy amplio del mercado comercial. Para facilitar la
introducción de la composición en las cápsulas de dos piezas duras
pueden agregarse sustancias apropiadas que confieren viscosidad y
que son bien conocidas en la técnica. Éstas pueden seleccionarse de
entre las gomas naturales como la goma de xantan, de caraya, de
guar, de acacia y otras similares, polímeros semisintéticos y
polímeros sintéticos como los celulósicos, p.ej., la hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa,
acrilatos como el ácido metacrílico de polimetilo, carbómeros como
el carbopol 934, carbopol 940 (BF Goodrich, USA), y dióxido de
silicona.
Dichas composiciones de la presente invención
que consisten en sistemas solubilizados y que no contienen
básicamente alcanoles C_{1-5} como el etanol son
claramente más ventajosas en comparación con las descritas en la
patente norteamericana nº 5.342.625 por lo que respecta a la
fabricación y a la distribución en países tropicales.
Resultan muy beneficiosas en el contexto de los
países cálidos y tropicales en los que pueden producirse fácilmente
pérdidas por evaporación de alcanoles C_{1-5} o
etanoles.
Los ésteres de propilenglicol con ácidos grasos
C4 a C12 incluyen preferentemente mono o diésteres de
propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 o una mezcla de dichos
mono y diésteres. Entre los productos apropiados se encuentran el
propilenglicol laurato, propilenglicol dicaprilato/dicaprato,
propilenglicol dioctanoato, propilenglicol monolaurato y similares.
Especialmente apropiados son los productos que se comercializan con
los nombres comerciales Lauroglicol, Neobee M-20,
Capriol y Migliol-840.
El aceite de ricino polioxietileno hidrogenado
consiste preferentemente en el aceite de ricino polioxietileno
hidrogenado 40. Especialmente apropiado es el producto que se
comercializa en el mercado con el nombre comercial Cremofor RH
40.
El uso del término "fácilmente medible" se
debe a las características particulares del fármaco de
ciclosporina. La ciclosporina requiere medidas de dosis muy
precisas a causa de la estrechez de su índice terapéutico. La
mayoría de los envases para las soluciones bebibles se suministran
con una pipeta o una jeringa que permite tomar dosis precisas. La
solución no debe ser por tanto una masa densa o semisólida, sino un
líquido suficientemente diluido con el que puede realizarse
fácilmente la medida, no debiendo además la solución presentar ni
flóculos, ni grumos gelatinosos, ni otros sedimentos que implican
la presencia de inhomogeneidades en la dosis. La composición de
nuestra invención posee todas las características deseadas y es,
por consiguiente, fácilmente medible por lo que respecta a los
requisitos de dosis.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse como soluciones bebibles o diluirse para obtener
soluciones bebibles, o formularse como cápsulas de gelatina blanda
o de dos piezas duras.
Varias composiciones según la presente invención
con distintas gamas de ingredientes se sometieron a pruebas
comerciales de producción y estudios de duración de conservación,
pudiendo encontrar así los inventores una composición que era fácil
de fabricar y que se mantenía estable durante períodos prolongados
de tiempo en estudios acelerados de estabilidad.
Además, cuando se probaron con personas
voluntarias sanas, la(s) composición(es) de la
presente invención presentaba(n) una biodisponibilidad de
ciclosporina que era excelente. Se encontró además que era(n)
biológicamente equivalente(s) a los productos comerciales.
La Tabla I recoge los resultados comparativos que se
obtuvieron.
La presente invención se describe a continuación
con referencia a los ejemplos adjuntos que no deben interpretarse
como una limitación del alcance de la presente invención:
\newpage
(Técnica
anterior)
La mezcla obtenida formaba a temperatura
ambiente una masa semisólida que sólo es apropiada para
formulaciones para cápsulas de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
La mezcla obtenida formaba a temperatura
ambiente una masa semisólida que sólo es apropiada para
formulaciones para cápsulas de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
La mezcla obtenida formaba a temperatura
ambiente una masa semisólida que sólo es apropiada para
formulaciones para cápsulas de gelatina blanda.
(Técnica
anterior)
La composición obtenida era un líquido claro y
homogéneo a temperaturas entre 25ºC y 30ºC, pero a temperaturas
inferiores a 20ºC presentaba flóculos gelatinosos.
Los ejemplos 5 a 15 se refieren a composiciones
de ciclosporina de la presente invención que pueden utilizarse como
solución bebible o encapsularse apropiadamente.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 35 g |
| Cremofor RH40 | 15 g |
| Propilenglicol laurato | 40 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el propilenglicol laurato y se procedió a mezclarlo con la
mezcla de base. Se filtró seguidamente la mezcla resultante. La
composición así obtenida puede introducirse en cápsulas de dos
piezas duras hechas de un material de gelatina o celulosa (p.ej.,
cápsulas basadas en hidroxipropilmetil celulosa como las
LICAPS^{TM}) utilizando para ello máquinas preparadas
apropiadamente para llenar cápsulas de dos piezas duras con
líquidos. Las cápsulas pueden sellarse utilizando la tecnología
"Qualiseal". El caparazón de la cápsula puede comprender
además plastificantes, colorantes, modificadores de liberación, y
similares.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 40 g |
| Cremofor RH40 | 14 g |
| Propilenglicol dicaprilato/dicaprato | 36 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor RH40,
se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación,
se agregó el propilenglicol dicaprilato/dicaprato y se procedió a
mezclarlo con la mezcla de base. Se filtró seguidamente la mezcla
resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 40 g |
| Cremofor RH40 | 15 g |
| Propilenglicol dioctanoato | 35 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el propilenglicol dioctanoato y se procedió a mezclarlo con
la mezcla de base. Se filtró seguidamente la mezcla resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 40 g |
| Cremofor RH40 | 10 g |
| Propilenglicol laurato | 30 g |
| Propilenglicol dicaprilato/dicaprato | 7 g |
| Triacetina | 3 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el propilenglicol laurato y se procedió a mezclarlo con la
mezcla de base. Se agregó a esta mezcla el propilenglicol
dicaprilato/dicaprato y, a continuación, la triacetina. Se filtró
seguidamente la mezcla resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 40 g |
| Cremofor RH40 | 10 g |
| Propilenglicol monolaurato | 40 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el propilenglicol monolaurato y se procedió a mezclarlo con
la mezcla de base. Se filtró seguidamente la mezcla resultante.
(Excluido de la
invención)
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 5 g |
| Cremofor RH40 | 25 g |
| Propilenglicol monolaurato | 30 g |
| Ácido oleico | 27 g |
| Triacetina | 2,93 g |
| Tocoferilacetato | 0,007 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el propilenglicol monolaurato y se procedió a mezclarlo con
la mezcla de base. Se agregó a esta mezcla el ácido oleico, la
triacetina y el tocoferilacetato. Se filtró seguidamente la mezcla
resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 39,8 g |
| Cremofor RH40 | 15 g |
| Propilenglicol monolaurato | 35 g |
| Tocoferilacetato | 0,2 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor RH40,
se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. Se agregó
seguidamente el propilenglicol monolaurato a la mezcla de base y, a
continuación el tocoferilacetato y se procedió a mezclarlo con la
mezcla de base. Se filtró a continuación la mezcla resultante. Al
diluir esta composición con agua se obtienen dispersiones cuyos
glóbulos presentan un tamaño medio de aproximadamente 225 nm. La
Fig. 1 ilustra la curva de distribución de tamaños de dichos
glóbulos mientras que la Fig. 2 ilustra el tamaño medio de los
glóbulos para distintos grados de dilución.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | l0 g |
| Cremofor RH40 | 10 g |
| Ácido oleico | 30 g |
| Propilenglicol monolaurato | 38 g |
| Vitamina E TPGS | 2 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor RH40,
se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. A continuación, se
agregó el ácido oleico y se procedió a mezclarlo con la mezcla de
base. Se agregó a esta mezcla el propilenglicol monolaurato y la
vitamina E TPGS y se procedió a mezclarlo todo. Se filtró
seguidamente la mezcla resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 67 g |
| Cremofor RH40 | 5,0 g |
| Propilenglicol monolaurato | 16 g |
| Tocoferilacetato | 2 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. Se agregó
seguidamente el propilenglicol monolaurato a la mezcla de base y, a
continuación, el tocoferilacetato, y se procedió a mezclarlo todo.
Se filtró seguidamente la mezcla resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 9 g |
| Cremofor RH40 | 24 g |
| Propilenglicol monolaurato | 55 g |
| Tocoferilacetato | 2 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. Se agregó
seguidamente el propilenglicol laurato a la mezcla de base y, a
continuación, el tocoferilacetato, y se procedió a mezclarlo todo.
Se filtró seguidamente la mezcla resultante.
| Ciclosporina | 10 g |
| Propilenglicol | 35 g |
| Cremofor RH40 | 14 g |
| Propilenglicol laurato | 35,5 g |
| Tocoferilacetato | 0,05 g |
| Ácido oleico | 5 g |
Se mezcló el propilenglicol con el cremofor
RH40, se calentó la mezcla a una temperatura entre 55 y 60ºC, y se
disolvió la ciclosporina en la mezcla resultante. Se mezcló el
tocoferilacetato con el ácido oleico y se agregó al propilenglicol
laurato mientras se seguía agitando la mezcla. Se agregó
seguidamente esta solución a la solución con el fármaco y se
procedió a mezclarlo todo. Se filtró a continuación la mezcla
resultante.
Debe indicarse que todos los productos obtenidos
en los ejemplos 6 a 10 y 12 a 15 proporcionaban, al diluirlos a
razón de entre 1:250 y 1:1000, glóbulos con un tamaño medio
comprendido en la gama especificada de 200 a 600 nm, siendo agua el
medio de dilución preferido.
Con respecto a la etapa de mezcla tras la
dilución, debe señalarse además que puede utilizarse cualquier
método de mezcla apropiado, siendo un ejemplo el de la agitación
vorticial, aunque los métodos de mezcla preferidos son los que
simulan condiciones in vivo.
Claims (19)
1. Composición homogénea de ciclosporina sin
alcohol que comprende ciclosporina A en un excipiente hidrofílico
que comprende propilenglicol, ésteres de propilenglicol con ácidos
grasos C4 a C12 y aceites de ricino polioxietileno hidrogenado, en
la que los ingredientes están comprendidos en el siguiente
intervalo:
cuya composición al diluirla con
agua, se obtiene una emulsión estable de aceite en agua, cuya fase
oleosa consiste en glóbulos que contienen la
ciclosporina.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que los ingredientes están comprendidos en el siguiente
intervalo:
3. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2,
en la que dichos glóbulos tienen un tamaño medio comprendido entre
200 y 600 nm.
4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3,
en la que dichos glóbulos tienen un tamaño medio comprendido entre
200 y 300 nm.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende ésteres de propilenglicol
con ácidos grasos C12.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende además glicerol
triacetato o triacetina.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el glicerol triacetato está comprendido en el intervalo de 0 a
10% p/p.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprenden además ácido
oleico.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el ácido oleico está comprendido en el intervalo de 0 a 60%
p/p.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los ésteres de
propilenglicol con ácidos grasos C4 a C12 están sustituidos parcial
o completamente por ácido oleico.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además
antioxidantes.
12. Composición según la reivindicación 11, en
la que los antioxidantes están comprendidos en el intervalo de 0 a
5%.
13. Composición según las reivindicaciones 11 ó
12, en la que dichos antioxidantes han sido elegidos del grupo que
comprende hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,
tocoferilacetato,
d-\alpha-to-coferil
polietilenglicol 1000 succinato, o una mezcla de los mismos.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición se diluye
con agua en una proporción entre 1:250 y 1:1000.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que puede formularse como solución
bebible.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es de flujo libre a una
temperatura comprendida entre 15º y 45ºC.
17. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad o un síntoma indicados para
ser tratados con ciclosporina.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que la
ciclosporina indicada para enfermedades o síntomas, es indicada
para el tratamiento en procesos inmunitarios en los que participan
células T, en rechazos en alotrasplantes, inflamaciones, o
enfermedades autoinmunitarias.
19. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, la cual es utilizada como solución bebible
o incorporada en cápsulas de gelatina blanda, o en cápsulas de
gelatina dura, o en cápsulas de celulosa dura, o envasada en un
dispositivo apropiado para poder administrarla en unidades de dosis
medibles.
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| WO2011038073A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Formatech, Inc. | Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel |
| ITMI20111050A1 (it) * | 2011-06-10 | 2012-12-11 | Sevecom Spa | Uso di emulsionanti in associazione con oleine vegetali in un alimento per animali. |
| EP3177153A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-06-14 | Sevecom S.p.A. | Powdered emulsion for animal feed |
Family Cites Families (2)
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