ES2235205T3 - Capsula que contiene compuestos de dioxabiciclo (3.3.0)octano. - Google Patents
Capsula que contiene compuestos de dioxabiciclo (3.3.0)octano.Info
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Abstract
UN ALIMENTO O BEBIDA QUE CONTIENE AL MENOS UN 0,001 % EN PESO DE UN COMPUESTO DE DIOXABICICLO[3.3.0]OCTANO DE LA SIGUIENTE FORMULA (I): EN EL QUE R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,4}, R{SUP,5} Y R{SUP,6} SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DE ENTRE H Y GRUPOS ALQUILO QUE TIENEN DE 1 A 3 ATOMOS DE CARBONO, PERO R{SUP,1} Y R{SUP,2} Y/O R{SUP,4} PUEDEN FORMAR CONJUNTAMENTE UN GRUPO METILENO O UN GRUPO ETILENO, Y N, M Y L SON 0 O 1. EL COMPUESTO PUEDE SELECCIONARSE DE SESAMINA, SESAMINOL, EPISESAMINA, EPISESAMINOL, SESAMOLIN, 2 0]OCTANO, 2,6 OXABICICLO[3.3.0]OCTANO Y 2
Description
Cápsula que contiene compuestos de
dioxabiciclo(3.3.0)octano.
La presente invención se refiere a una cápsula
que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado del dioxabiciclo
[3.3.0] octano, que muestra una acción mejoradora de la función del
hígado, una acción reductora del nivel de colesterol, y/o una
acción reductora del nivel de grasa neutra.
El hígado es el órgano mayor y más sustancial del
cuerpo, además del cerebro, y tiene varias funciones tales como
acción desintoxicadora, metabolismo de los carbohidratos,
metabolismo de las proteínas, formación y secreción de la bilis,
formación de los factores de coagulación de la sangre, acción de
control hormonal, y acción de almacenaje de varios constituyentes
del cuerpo vivo tales como la grasa, el glicógeno, proteínas y
vitaminas. Estas funciones son aguda o crónicamente impedidas por
virus, fármacos, venenos, excesiva toma de alcohol, malnutrición,
problemas con el sistema circulatorio del hígado, oclusión del
conducto biliar y otros, y como resultado, aparecen enfermedades
tales como la hepatitis vírica, la hepatitis de toxicidad por
fármacos, la hepatitis alcohólica, la hepatitis congestiva, las
alteraciones del hígado debidas al estancamiento del líquido
hepático, hígado graso, interus (inflamación del hígado), y
finalmente, la cirrosis hepática.
Por ejemplo, para remediar la alteración del
hígado causada por el alcohol, han sido adoptados no solo métodos
para el control de la ingesta de grasa de carne y la ingesta
excesiva de alcohol, sino también una terapia medicinal que utiliza
agentes antihistamínicos, sales de ácidos barbitúricos, adenosina
trifosfato (ATP), pirazol, una mezcla de dihidroxiacetona y
riboflavina, ácido glucurónico, hidrocloruro de arginina, y
preparaciones de aminoácidos tales como glutatión. No obstante, los
efectos de estos fármacos no son satisfactorios, y no hay otro
remedio cierto que el control de la ingesta excesiva de alcohol.
Como una de las causas de la alteración del hígado originada por
fármacos y venenos, puede mencionarse la formación de radicales
libres de oxígeno dañinos, y consecuentemente, se administra una
gran cantidad de glutatión para la terapia de las toxicosis y
enfermedades alérgicas. Especialmente, en la protección celular, el
glutatión reduce o extingue las especies activas de oxígeno o
radicales libres mediante la glutatión-peroxidasa,
o el glutatión reacciona con el veneno a través de la
glutatión-S-trasferasa y elimina el
veneno de las células en forma de un conjugado de glutatión, a fin
de ejercer su función prevista consistente en la
antioxidación/detoxificación y la protección del daño de
radiación.
No obstante, aún si se administra la glutamina
per se, su semivida es corta (solo varios minutos) y el
glutatión de los tejidos no aumenta de forma efectiva. Por tanto,
el desarrollo de derivados de glutatión y similares está ahora en
investigación.
En estas circunstancias, por lo tanto, se
requiere urgentemente el desarrollo de un nuevo mejorador de la
función del hígado.
Por tanto, un primer objetivo asumido aquí es
proporcionar un nuevo mejorador de la función del hígado y un
alimento que posea una acción de mejora de la función del
hígado.
Ya que la actividad enzimática derivada del
hígado [(glutámico-oxalacético aminotrasferasa (GOT)
y glutámico-pirúvico aminotrasferasa (GTP)] está
aumentada en el suero de ratón y rata con alteración del hígado,
para obtener el objetivo mencionado anteriormente, los inventores
buscaron un mejorador de la función del hígado empleando GOT y GPT
como marcadores, y como resultado, encontraron que un dioxabiciclo
[3.3.0] octano aislado de semillas de sésamo, sedimentos de sésamo
y aceite de sésamo, o un derivado de dioxabiciclo [3.3.0] octano de
síntesis, posee una acción mejoradora de la función del hígado, una
reducción del nivel de colesterol y una acción reductora de la
concentración de grasas neutras, y es un compuesto muy seguro.
Según la presente invención, se proporciona una
cápsula que contiene dioxabiciclo [3.3.0] octano de la siguiente
fórmula (I):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono,
en donde R^{1} y R^{2} y/o R^{4} pueden formar juntos un grupo
metileno o un grupo etileno, n, m y l son 0 ó 1, y el compuesto es
sesamina o
episesamina.
En la presente invención se pueden usar
dioxabiciclo [3.3.0] octano, sesamina, y episesamina. Estos
derivados pueden usarse solos o en forma de mezclas.
Los compuestos usados en la invención, y un
extracto compuesto principalmente de los compuestos pueden obtenerse
según los siguientes procedimientos. Primeramente, un extracto
compuesto fundamentalmente por el/los compuesto(s)
relevante(s) puede obtenerse a partir del aceite de sésamo
según un método que comprende extraer el aceite de sésamo con un
disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con el aceite de
sésamo y capaz de extraer y disolver el compuesto de la presente
invención, y concentrar el extracto. Como disolvente orgánico, puede
mencionarse, por ejemplo, acetona, metiletilcetona, dietilcetona,
metanol y etanol. Por ejemplo, un extracto constituido
principalmente por el compuesto de la presente invención puede
obtenerse mezclando aceite de sésamo homogéneamente con un
disolvente orgánico como se mencionó anteriormente, permitiendo que
la mezcla esté a baja temperatura, llevando a cabo una separación de
fase según el procedimiento acostumbrado, y eliminando el disolvente
de la fracción de disolvente por evaporación. Más específicamente,
el aceite de sésamo se disuelve en de 2 a 10 volúmenes,
preferiblemente en 6 a 8 volúmenes de acetona, y la solución se deja
estar a -80ºC durante una noche. Como resultado, el componente
oleoso se precipita, y el disolvente orgánico se elimina del
filtrado obtenido por destilación, obteniéndose así un extracto
compuesto principalmente del compuesto de la presente invención.
Alternativamente, el aceite de sésamo se mezcla con metanol caliente
o etanol caliente, la mezcla se deja estar a temperatura ambiente,
y el disolvente se elimina de la fracción de disolvente para
obtener un extracto compuesto principalmente del compuesto de la
presente invención. Más específicamente, el aceite de sésamo se
mezcla con metanol caliente (temperatura mayor que 50ºC) o etanol
caliente (temperatura mayor que 50ºC) en un volumen de 2 a 10
veces, preferiblemente de 5 a 7 veces, el volumen del aceite de
sésamo para efectuar una extracción vigorosa. La separación de las
fases se efectúa por una separación de fases cuando están a
temperatura ambiente o por una separación centrífuga según los
procedimientos habituales, y el disolvente se elimina de la
fracción de disolvente por destilación para obtener un extracto
compuesto principalmente por el compuesto deseado.
Alternativamente, puede utilizarse una extracción con gas
supercrítico. El compuesto de la presente invención puede obtenerse
a partir de un extracto como se ha mencionado anteriormente
tratando el extracto por un método habitual tal como la
cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta eficiencia,
recristalización, destilación, o distribución en contracorriente
líquido-líquido o cromatografía. Más
específicamente, usando una columna de fase reversa (5C_{18}) y
metanol/agua (60/40) como eluyente, el extracto se somete a
cromatografía líquida de alta eficiencia, el disolvente se elimina
por destilación y los cristales obtenidos se recristalizan de
etanol para obtener un compuesto utilizable en la presente
invención, tal como sesamina, episesamina, sesaminol o
episesaminol. El aceite de sésamo para el uso en la presente
invención puede ser el producto purificado o el producto bruto.
Además, pueden usarse las semillas de sésamo o
los sedimentos de sésamo (semillas de sésamo desgrasadas que tienen
un contenido de aceite residual de 8 a 10%). En este caso, las
semillas de sésamo o los sedimentos de sésamo se pulverizan si es
necesario, y después se extraen según los procedimientos
habituales usando un disolvente cualquiera, por ejemplo, un
disolvente como los mencionados anteriormente con relación a la
extracción del aceite de sésamo. El residuo de la extracción se
separa, y el disolvente se elimina del extracto por evaporación u
otro método similar para obtener el producto de la extracción. El
compuesto usado en la presente invención, sesamina o episesamina
puede obtenerse del extracto de la semilla de sésamo, el extracto
del sedimento de sésamo o un extracto bruto del aceite de sésamo
según los mismos procedimientos tales como los descritos
anteriormente. Además el compuesto usado en la presente invención
puede obtenerse a partir de un subproducto en el procedimiento de
preparación del aceite de sésamo.
El procedimiento de purificación del compuesto y
el procedimiento de obtención del extracto no se limitan a los
mencionados anteriormente, y el compuesto usado en la presente
invención y el extracto compuesto principalmente por el compuesto
usado en la presente invención no está limitado a aquellos obtenidos
del aceite de sésamo, los sedimentos de sésamo y las semillas de
sésamo. Pueden emplearse otras sustancias naturales que contienen
los compuestos usados en la presente invención. Por ejemplo, puede
mencionarse la Acanthopanax sessiliflorus, paulowina,
Ginco-biolobu y Piper lonum.
También, pueden adoptarse procedimientos
adecuados para la síntesis del compuesto para uso en la
invención.
Por ejemplo, sesamina y episesamina pueden
sintetizarse según el procedimiento de Beroza et al. [J. Am.
Chem. Soc., 78, 1242 (1956)]. Pino resinol [en la fórmula
general (I), R^{1} y R^{4} representan H, R^{2} y R^{5}
representan CH_{3}, y n, m y l son cero] puede sintetizarse según
el procedimiento de Freundenberg et al. [Chem. Ver.,
86, 1157 (1953)]. Además, siringa resinol [en la fórmula
general (I), R^{1} y R^{4} representan H, R^{2}, R^{3},
R^{3}, R^{5} y R^{6} representan CH_{3}, n es cero, y cada
m y l es 1) puede sintetizarse según el procedimiento de
Freundenberg et al [Chem. Ver., 88, 16 (1955)].
El compuesto usado en la presente invención puede
usarse también en forma de glicósido. Además, los compuestos usados
en la presente invención pueden usarse solos o en combinación con
otro mejorador de la función del hígado o un factor funcional de un
alimento.
El mejorador de la función del hígado de la
presente invención puede ser administrado oralmente, o no oralmente,
por ejemplo por inyección intramuscular, inyección hipodérmica o
inyección intravenosa.
La dosis depende del estado de la persona a quien
se administra el mejorador de la función del hígado, pero en
general, en el caso de la administración oral, la dosis es de 1 a
100 mg/día, y en el caso de la administración no oral, la dosis es
de 0,1 a 20 mg/día. Para la preparación de la inyección, puede
usarse, por ejemplo, un agente solubilizante de un fármaco, por
ejemplo un agente tensioactivo no-iónico. Más
específicamente, el compuesto puede, por ejemplo, disolverse con
calor en un agente tensioactivo no iónico tal como POE (60), aceite
de ricino endurecido o monosorbato de sorbitán POE en un volumen 80
veces tan grande como el volumen del compuesto de la presente
invención, y la solución se diluye con solución salina fisiológica
para formar una solución inyectable. Según se necesite, puede
incorporarse un agente isotónico, un estabilizador, un agente
antiséptico, y un agente analgésico. Si es necesario, el compuesto
de la presente invención puede formularse como una emulsión, una
cápsula, un polvo, un gránulo o un comprimido.
En la presente invención, la cantidad de
compuesto de la presente invención no es particularmente crítica,
pero preferiblemente la cantidad de compuesto de la presente
invención es 0,001 a 20% en peso, especialmente 0,01 a 10% en peso,
basado en el alimento al que se añade el compuesto de la presente
invención. Si la cantidad del compuesto de la presente invención es
menor de 0,001% en peso, el efecto es bajo, y si la cantidad es
mayor del 20% en peso, el gusto o aroma de algunos alimentos es
afectado adversamente.
Preferiblemente el contenido del compuesto en un
extracto es al menos del 25%. Más aún, el compuesto de la presente
invención puede convertirse en un compuesto de inclusión en
ciclodextrina y puede usarse el polvo formado.
El efecto del compuesto de la presente invención
o del extracto compuesto principalmente por el compuesto de la
presente invención como el factor funcional puede ser aumentado por
un uso combinado del mismo con otras sustancias, y se prefiere el
uso combinado de un ácido graso que tiene de 16 a 20 átomos de
carbono y de 1 a 3 dobles enlaces en la cadena carbonada,
especialmente el ácido \gamma-linolénico (ácido
6,9,12-octadecatrienoico) o el ácido
dihomo-\gamma-linolénico (ácido
8,11,14-eicosatrienoico). En este caso, el ácido
puede usarse directamente o en forma de sal de sodio, potasio o
amonio o un éster tal como el éster metílico o un éster etílico. Más
aún, pueden usarse los aceites y grasas que contienen estos ácidos
grasos.
Las acciones de reducir el nivel de colesterol y
el nivel de grasa neutra mostrada por el compuesto de la presente
invención, por el extracto compuesto principalmente por los
compuestos de la presente invención, y por la comida que contiene
los compuestos o el extracto han sido explicadas. Como se describió
en la solicitud en tramitación con la presente de patente europea
90302374.5, algunos de los compuestos cuyo uso se describe en ella
pueden actuar como un inhibidor para inhibir específicamente una
\Delta^{5}-desaturasa para convertir el ácido
dihomo-\gamma-linolénico a ácido
araquidónico. Se espera que se obtengan efectos farmacológicos
varios por un aumento del eicosanoide del ácido
dihomo-\gamma-linolénico
ocasionados por el aumento del contenido del ácido
dihomo-\gamma-linolénico. Por
ejemplo, pueden esperarse una acción antiinflamatoria, una acción
antitrombótica, y una acción hipotensora, y los compuestos de la
presente invención y el extracto compuesto principalmente por el
compuesto de la presente invención pueden usarse como un remedio
para las enfermedades relacionadas, tales como enfermedades
inflamatorias, enfermedades vasculares del corazón y enfermedades
trombóticas, enfermedades mentales, enfermedades del pecho y la
próstata, diabetes, endometritis, malnutrición, alteraciones
menstruales, y tumores malignos. Consiguientemente, como funciones
que se obtienen por la presente invención, pueden mencionarse la
acción antitrombótica, la acción antiinflamatoria, y la acción
hipotensora. Además, estas acciones pueden aumentarse
significativamente por el efecto derivado de la prostaglandina I por
el uso combinado con el ácido \gamma-linolénico y
el ácido
dihomo-\gamma-linolénico.
El compuesto de la presente invención tiene una
actividad muy alta; esto se hace obvio del hecho de que, aún después
de la administración continua de la sesamina (administración oral) a
machos de ratón ICR de 7 semanas de edad a una dosis de 2,14
g/día/kg, no se observó ningún síntoma anormal.
La presente invención será descrita a
continuación en detalle con referencia a los siguientes
ejemplos.
Se añadieron a 16,5 kg de aceite de sésamo 94,5
l de metanol caliente (60ºC), la mezcla se agitó vigorosamente para
efectuar la extracción, y después se dejó estar a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó de la
capa superior de metanol por destilación utilizando un rotavapor,
para obtener 424 g de un extracto compuesto principalmente por los
compuestos deseados.
Después el extracto se disolvió en 3,2 l de
acetona, la solución se dejó estar a -80ºC durante la noche, y el
disolvente orgánico se eliminó por destilación del filtrado
obtenido por filtración para obtener 103 g de un extracto compuesto
principalmente por los compuestos. Cuando el compuesto de la
presente sustancia se analizó, se encontró que comprendía 19,6% de
sesamina, 30,6% de episesamina y 10,2% de sesaminol y episesaminol
basado en el extracto, y el contenido del compuesto en el extracto
fue de 60,4%.
Machos de ratón de ocho semanas de edad
(CD-1 suministrados por Nippon Charles River), se
criaron durante una semana con dieta ordinaria (alimento
CE-2 suministrado por Nippon Clea). Los ratones se
dividieron entonces en 4 grupos, cada uno compuesto de 10 ratones,
y los ratones de un grupo fueron alimentados con la misma dieta
ordinaria, y los ratones de los otros tres grupos se alimentaron
con alimento rico en colesterol que tenía 1% de colesterol, 0,2% de
ácido cólico y 5% de aceite de oliva incorporados en el mismo. De
los tres grupos a los que se administró el alimento rico en
colesterol, dos de los grupos fueron alimentados con un alimento
obtenido por incorporación del 0,4 ó del 0,6% del extracto
mencionado anteriormente en el alimento rico en colesterol.
Transcurridas dos semanas de crecimiento, se sometió a los ratones
a ayunas durante 15 horas y se recogieron a continuación muestras
de sangre. Se analizaron las actividades GOT y GPT en el suero
mediante un aparato de análisis bioquímico automático (Modelo 7050
suministrado por Hitachi). Los resultados se muestran en la Tabla
1, y como se puede ver por estos resultados, los aumentos de GOT y
GPT fueron controlados por el uso de los compuestos especificados
en la
invención.
invención.
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Se criaron los ratones de la forma que se
describe en el Ejemplo 1, durante 1 semana con la dieta ordinaria, y
se dividieron los ratones en cuatro grupos, cada uno de 10 ratones.
Los ratones de un grupo se alimentaron con la misma dieta
ordinaria, y los ratones de los otros tres grupos se alimentaron con
una dieta alta en colesterol formada por la adición a la dieta
ordinaria de 1% de colesterol, 0,2% de ácido cólico y 5% de aceite
de prímula vespertina. Se añadió a dos de los tres grupos de dieta
alta en colesterol de 0,4 a 0,6% de una mezcla purificada que
contenía 61,5% de sesamina y 38,0% de episesamina. Después de dos
semanas de alimentación, se mantuvieron los ratones en ayunas
durante 15 horas y se tomaron muestras de sangre. Se midieron la
actividad GOT y GPT en el suero, y los resultados se muestran en la
Tabla 2. Como se ve por estos resultados, el aumento de GOT
inducido por la dieta alta en colesterol se controló con la mezcla
de sesamina y episesamina.
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Se criaron machos de rata de la línea SD de ocho
semanas de edad (comercializados por Nippon Clea) durante 1 semana
con una dieta ordinaria, y se dividieron las ratas en cuatro grupos,
cada uno de 6 ratas. Las ratas de un grupo se alimentaron con la
misma dieta ordinaria, y las ratas de los otros tres grupos se
alimentaron con una dieta alta en colesterol que comprendía 20% de
caseína, 10% de sebo de carnero, 59,9% de azúcar granulada, 4% de
una mezcla mineral, 0,85% de una mezcla de vitaminas, 4,0% de polvo
de papel de filtro, 1% de colesterol y 0,25% de ácido biliar. Se
añadió a dos de los tres grupos de dieta alta en colesterol 1,0 ó
2,0% de la mezcla de sesamina y episesamina usada en el Ejemplo 2.
Después de 1 semana de crecimiento, se hizo la toma parcial de
muestras de sangre y después de dos semanas de crecimiento se hizo
la toma de sangre total. Cada toma de muestras de sangre se hizo
después de 17 horas de ayuno. Se midieron la actividad GOT y GPT en
el suero. Los resultados se muestran en la Tabla 3, y se ve, por
estos resultados, que el aumento de GOT inducido por la dieta alta
en colesterol se controló usando la mezcla de sesamina y
episesamina.
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Se criaron machos de ratón CDF-1
de nueve semanas de edad (comercializados por Nippon Clea) durante 1
semana, y se dividieron los ratones en tres grupos, cada uno de 7
ratones. Los ratones de los dos grupos que no eran el control se
mantuvieron en una cámara llena de aire que contenía 12 ppm de
etanol. Después de 1 semana de crecimiento, se mantuvieron los
ratones en ayunas durante 16 horas y se les sacó las muestras de
sangre. Se midió en el suero el contenido total de colesterol
(T-CHO), el contenido de triglicéridos (TG), la
actividad GOT y GPT y el contenido total de bilirrubina, y los
resultados se muestran en la Tabla 4.
El aumento en el contenido de triglicéridos, el
contenido total de bilirrubina GOT y GPT a causa de la
administración del alcohol estuvo significativamente reducido.
Cuando se observó la actividad general de los ratones, se observó
que en el grupo ordinario de alimentación 5 de los 7 ratones
estaban exhaustos, pero en los grupos a los que se les había
suministrado sesamina en la comida, la actividad no era diferente
de la actividad ordinaria. De manera que se notó una diferencia
conspicua.
\newpage
Se criaron durante 1 semana machos de ratón
CDF-1 de ocho semanas (comercializados por Nippon
Clea) y se dividieron en tres grupos, cada uno de 7 ratones. A los
ratones de los dos grupos que no eran el control se les administró
en la cavidad abdominal 1 mg/kg de tetracloruro de carbono. A uno de
estos dos grupos, simultáneamente se les administró forzadamente
por vía oral 100 mg/kg de sesamina. A continuación se mantuvieron
los ratones en ayunas durante 16 horas y se tomaron las muestras de
sangre. Se midió en el suero el contenido total de colesterol
(T-CHO), el contenido de triglicéridos (TG), la
actividad GOT y GPT y el contenido total de bilirrubina. Los
resultados se muestran en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se dividieron machos de rata de la línea Wistar
en dos grupos (grupo de control y grupo de la sesamina), cada uno
consistente en 6 ratas. Las ratas del grupo de control se
alimentaron durante 22 días con una dieta básica y las ratas del
grupo de la sesamina se alimentaron durante 22 días con una dieta
formada por la adición de 0,5% de sesamina a la dieta básica. Se
mantuvieron las ratas en ayunas durante la noche y se forzó la
administración de 1 g/kg de etanol (20%) por vía oral. Se tomaron
muestras de sangre de la vena de la cola después de 1 y 3 horas y
se midió la concentración de alcohol en la sangre. Después de 1
hora de la administración del alcohol, la concentración de etanol
era de 0,5 mg/ml en el grupo de control pero era 0,27 mg/ml en el
grupo de la sesamina. Después de 3 horas de la administración del
alcohol, la concentración de etanol era de 0,12 mg/ml en el grupo
de control pero era de 0,02 mg/ml en el grupo de la sesamina. Según
lo anterior, se confirmó que el etanol desapareció más rápidamente
de la sangre en el grupo de la sesamina que en el grupo de
control.
Se describirán ahora ejemplos de formulaciones
que usan los compuestos de la presente invención, aunque la presente
invención no está limitada por estos ejemplos de formulación.
Formulación
1
Se mezclaron 0,5 g del compuesto con 20,5 g de
anhídrido silícico, y se añadieron 79 g de almidón de maíz a la
mezcla. Se añadió a continuación 100 ml de una solución de
hidroxipropilcelulosa en etanol al 10% a la mezcla, y se amasó la
mezcla, mediante la extrusión y secado se obtuvieron gránulos según
los procedimientos habituales.
Formulación
2
Se mezclaron 7 g del compuesto con 20 g de
anhídrido silícico, y se añadieron 10 g de celulosa
microcristalina, 3,0 g de estearato de magnesio y 60 g de lactosa a
la mezcla. Se transformó la mezcla en comprimidos con un diámetro de
7 mm y un peso de 100 mg por medio de una máquina de comprimidos de
matriz de punzón único.
Formulación
3
Se disolvieron 2,5 g del compuesto en 200 g de un
tensioactivo no iónico (T-10M comercializado por
Nikko Chemicals) con calefacción a 122ºC. A continuación se
añadieron 4,8985 g de solución salina fisiológica esterilizada a la
solución y se agitó muy bien la mezcla. Se distribuyó el líquido de
forma estéril dentro de los viales, y se sellaron los viales para
obtener los inyectables.
Se disolvió en 180 ml de aceite de ensalada 0,9 g
del extracto que se obtuvo en el Ejemplo 1 formado principalmente
por los compuestos de la invención. En una etapa separada se llenó
un recipiente con una yema de huevo, 3 g de sal de mesa, 1 g de
mostaza, azúcar, especies y un sazonador químico, y 3 ml de vinagre,
y se agitó la mezcla fuertemente con un batidor para formar una
salsa mayonesa. A continuación se añadió a la mayonesa con
agitación 12 ml de vinagre y 180 ml de aceite de ensalada que
contenían los compuestos así disueltos a fin de obtener una
mayonesa que contenía los compuestos de la presente invención.
Se añadieron a 100 g de una mantequilla láctea
libre de leche obtenida en la etapa de agitación (batido) del
procedimiento de fabricación de la mantequilla, 2 g del extracto
que se obtuvo en el Ejemplo 1 de la invención formado
principalmente por los compuestos, y la mezcla se amasó (se trabajó)
para obtener una mantequilla que contenía los compuestos que tenía
una textura homogénea.
La mayonesa con los compuestos de la presente
invención, que se obtuvo en el Ejemplo 8, y la mantequilla que
contenía los compuestos de la presente invención, que se obtuvo en
el Ejemplo 9, se compararon por cinco expertos con la mayonesa y la
mantequilla preparadas sin la adición de los compuestos, y se
evaluaron las diferencias de gusto y aroma. Como resultado, se
confirmó que las cualidades inherentes a los materiales no
estuvieron influenciadas por la adición de los compuestos.
Ratas macho de la línea SD de 4 semanas de edad
fueron criadas durante 3 semanas con comida que contenía 10% de la
mantequilla que se obtuvo en el Ejemplo 9 (grupo del compuesto
añadido), o mantequilla que no contenía el compuesto de la presente
invención (grupo libre del compuesto). Después de 3 semanas, se
midieron el peso corporal, el peso del hígado, el contenido de
colesterol del plasma, el contenido de triglicéridos del plasma y
el contenido de fosofolípidos del plasma. Los resultados se
muestran en la Tabla 6.
Como resulta aparente por los resultados
mostrados en la Tabla 6, incluso si se administró la comida con el
compuesto, no hubo diferencia en el aumento de peso corporal o en el
peso del hígado durante las 3 semanas de cría y el crecimiento no
estuvo en absoluto afectado. Adicionalmente, se observó una
reducción de las concentraciones de colesterol y triglicéridos en el
plasma después de la administración de la comida que contenía los
compuestos.
Se obtuvieron inhibidores de la
\Delta^{5}-desaturasa, por ejemplo, sesamina,
episesamina, sesaminol y episesaminol, del extracto que se hizo en
el Ejemplo 1 de la invención formado principalmente por los
compuestos, según el método descrito en el documento de solicitud
de patente europea 90302374.5. Se prepararon mayonesa y mantequilla
que contenían sesamina como se describe en los ejemplos 7 y 8
usando 0,54 g y 1,2 g de sesamina, respectivamente. Se prepararon
de forma similar alimentos que contenían los compuestos por separado
o juntos. El compuesto que se usó aquí era un compuesto cristalino
sin color (blanco) que no tenía sabor u olor. Según esto el
compuesto no tenía ninguna influencia sobre la calidad inherente de
los alimentos.
Se añadieron a 20 ml de agua 2 g de
\beta-ciclodextrina, y se añadieron a la mezcla
0,2 g de sesamina disueltos en una pequeña cantidad de acetona
agitando con un agitador. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas y se liofilizó para obtener 2,2 g de un compuesto
de inclusión en ciclodextrina que contenía 10% de sesamina. Se
preparó un jugo que contenía sesamina añadiendo 1 g del polvo
obtenido a 100 ml de jugo.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 13 usando
el compuesto de la presente invención y el extracto representativo
de la presente invención. Se prepararon jugos que contenían el
compuesto de la presente invención y el extracto,
respectivamente.
Se incorporó y disolvió 1 g de sesamina en 82 g
de un aceite inicial y material graso que comprendía 30% de aceite
de soja comestible solidificado, 10% de aceite de semilla de
algodón comestible solidificado, 40% de aceite de soja de ensalada,
10% de aceite de palmera y 10% de aceite de maíz. A continuación se
añadió a la solución 15 g de agua, 1,2 g de sal de mesa, 0,3 g de
monoglicéridos, 0,1 g de lecitina, una pizca de caroteno, 0,00001 g
de un aromatizante 1,4 g de sólidos de leche, y se formó una
emulsión con la mezcla que se enfrió rápidamente y se amasó para
obtener una margarina que contenía sesamina.
Claims (5)
1. Un método para la fabricación de una cápsula
que contiene dioxabiciclo [3,3,0] octano, el compuesto de la
fórmula (I) siguiente:
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo que
tienen de 1 a 3 átomos de carbono, pero R^{1}y R^{2}y/o
R^{4}pueden formar juntos un grupo metileno o un grupo
etileno,
n, m y l son 0 ó 1, y
el compuesto es sesamina o
episesamina.
2. Un método según la reivindicación 1, en el que
se incluye el compuesto de la fórmula (I) como un extracto en el que
al menos el 25% es el compuesto.
3. Un método según la reivindicación 2, en el que
el extracto es un extracto de aceite de sésamo, semillas de sésamo o
sedimentos de sésamo.
4. Un método según la reivindicación 1, en el que
el/los compuesto(s) ha/han sido purificados a partir de una
sustancia natural o sintetizados.
5. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde la cápsula contiene de 0,01 a
10% en peso del compuesto de fórmula (I).
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