ES2232609T3

ES2232609T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 9-deoxo-8a-aza-(8a-alquil)-8a-homoeritromicina a a partir de la 9-deoxo-9 (z)-hidroxiiminoeritromicina a.

Info

Publication number: ES2232609T3
Application number: ES01919556T
Authority: ES
Inventors: Patrick Leon; Frederic Lhermitte; Gilles Oddon; Denis Pauze
Original assignee: Merial SAS; Merial Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS; Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: AR027706A1; BR0109413A; BRPI0109413B1; CN1425022A; CN1174992C; FR2806724A1; CA2399634C; PT1265908E; PL361225A1; DE60106882D1; JP4975933B2; AU4663601A; ATE281463T1; AU2001246636C1; DE60106882T2; FR2806724B1; NZ520878A; BRPI0109413B8; JP2003528882A; EP1265908B1

Abstract

Procedimiento de preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a- homoeritromicina A de fórmula V a través del reordenamiento estereoespecífico de Beckmann en un medio de reacción que utiliza la piridina como disolvente principal, de un compuesto de fórmula II en dos intermediarios imidatos III y IV y la posterior reducción de dichos compuestos III y IV, caracterizado porque dichos compuestos III y IV formados en el medio de reacción del reordenamiento de Beckmann no están aislados de dicho medio y están directamente implicados en la etapa de reducción mediante una cantidad suficiente de borohidruro, previa extracción de la piridina mediante un hidrocarburo miscible con ésta y en el que dichos imidatos III y IV, en forma de sal, son insolubles.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de 9-deoxo-8a-aza-(8a-alquil)-8a-homoeritromicina A a partir de la 9-deoxo-9(Z)-hidroxiiminoeritromicina A.

La presente invención tiene por objeto un procedimiento para la preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A y de sus derivados 8a-alquilados, a partir de la 9-deoxo-9(Z)-hidroxiiminoeritromicina A.

La presente invención se refiere más particularmente al ámbito de los antibióticos macrólidos de tipo eritromicina y más particularmente sus derivados aza-macrólidos que son objeto de la patente EP 508 699 y responden a la fórmula general siguiente:

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en la que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{10}, alquenilo en C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo en C_{6}-C_{12}, en su caso sustituidos.

Estos compuestos se obtienen a partir de la eritromicina A y su síntesis conlleva dos etapas principales:

- la creación del macrociclo 8a-azalida al inicio de la oxima 9-(E) de la eritromicina A isomerizada en oxima 9-(Z) que experimenta un reordenamiento estereoespecífico de Beckmann y

- la modificación del grupo cladinoso en posición 4'' que consiste en la transformación del 4''(S)-OH en 4''(R)-NH2.

La presente invención se refiere más particularmente a la primera etapa y su objetivo es ofrecer un nuevo procedimiento que permita prepararla 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A, eventualmente 8a-alquilada, directamente a partir de la 9-(Z)-oxima-eritromicina A de fórmula II incluida a continuación.

La vía tradicional de síntesis puede esquematizarse de la siguiente forma:

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De hecho las condiciones de reacción actuales no son extrapolables a escala industrial.

En primer lugar, requieren aislar los intermediarios imidatos III y IV. En efecto, el encadenamiento de la reducción al borohidruro de sodio, directamente en el medio de reacción que contiene dichos intermediarios imidatos, no es operativo debido a la naturaleza inhibidora de la piridina. Además, estos intermediarios son poco estables y se deshidratan fácilmente en aislamiento. Por consiguiente, el resultado es una caída significativa del rendimiento.

Por otra parte, el imidato de fórmula IV es sensible a la epimerización en posición 10, provocando de este modo una pérdida suplementaria de producto.

Finalmente, las condiciones de reducción actualmente utilizadas, a saber borohidruro de sodio en etilenglicol o metanol, no son suficientemente eficaces en relación con el imidato de fórmula III.

Por consiguiente, resulta difícil, en las condiciones experimentales actuales, obtener un rendimiento global de estas dos etapas, a saber reordenamiento de Beckmann y reducción al borohidruro de sodio a través del aislamiento intermediario de los dos imidatos, que sea superior al 30%.

La presente invención tiene precisamente por objeto proponer una alternativa eficaz a la vía de síntesis más arriba expuesta.

De forma más precisa, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general V

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a través del reordenamiento estereoespecífico de Beckmann en un medio de reacción que utiliza la piridina como disolvente principal, de un compuesto de fórmula general II

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en dos intermediarios imidatos III y IV

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y la posterior reducción de dichos compuestos III y IV, caracterizado porque dichos compuestos III y IV formados en el medio de reacción del reordenamiento de Beckmann no están aislados de dicho medio y están directamente implicados en la etapa de reducción mediante una cantidad suficiente de borohidruro, previa extracción de la piridina mediante un hidrocarburo miscible con ésta y en el que dichos imidatos III y IV, en forma de sal, son insolubles.

Según otra característica, el procedimiento según la invención está caracterizado, además, por el hecho de que el compuesto de fórmula V formado como resultado de la reacción de reducción no está aislado del medio de reacción y está directamente N-alquilado en el mismo por la adición de un reactivo de alquilación en cantidad suficiente en dicho medio para producir la 9-deoxo-8a-aza-8a-alquil-8a-homoeritromicina A de fórmula VI.

De forma inesperada, los inventores han observado que se podía llevar a cabo, con un rendimiento muy satisfactorio, la reducción de los compuestos intermediarios imidatos III y IV sin proceder a su aislamiento previo de dicho medio de reordenamiento de Beckmann, a condición de extraer la piridina de ese medio de reacción mediante un hidrocarburo miscible con la piridina y en el que los imidatos III y IV, protonados al nivel del grupo 3'-dimetilamino, son insolubles.

Se trata por tanto de un procedimiento inverso a la vía tradicional que consistía en extraer los imidatos del medio de reacción, mediante el diclorometano, tras el reparto del residuo derivado del reordenamiento que los contenía en una mezcla agua/diclorometano.

Un ejemplo de esta "vía tradicional" se describe en particular en EP-A-O 508 726.

De forma sorprendente, la utilización de un hidrocarburo permite extraer y eliminar la piridina del medio sin degradación importante del imidato IV y permite de este modo, por una parte, liberarse eficazmente de la etapa de aislamiento de los intermediarios imidatos, que es perjudicial en cuanto al rendimiento y la viabilidad a escala industrial y, por otra parte, realizar más eficazmente su reducción por un borohidruro alcalino en agua y/o un disolvente orgánico. Esto presenta la ventaja de generar un rendimiento global claramente mejorado con respecto al 30% mencionado anteriormente.

Por otra parte, los inventores también han puesto de manifiesto que se podía llevar a cabo la N-alquilación del compuesto reducido obtenido, directamente en el medio de reacción mediante adición de un aldehído, sin necesidad de aislarlo.

Esto presenta las ventajas, en particular en el caso de la N-metilación, de evitar la aplicación de cloroformo y de ácido fórmico como en el procedimiento de Eschweiler-Clarke utilizado en particular en la solicitud EP 508 699 antes mencionada, y de llevar a cabo la reacción en condiciones simplificadas desde el punto de vista de la temperatura y de la duración.

El procedimiento según la invención se describe más en detalle a continuación con referencia a los siguientes esquemas de reacción:

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En referencia al esquema de reacción 1, la 9-(Z)-oxima de fórmula II se somete en primer lugar a un reordenamiento de Beckmann en un medio a base de piridina, lo que genera la formación de los intermediarios imidatos III y IV que no están aislados.

Este reordenamiento se lleva a cabo con cloruro de sulfonilo, seleccionado preferentemente entre el cloruro de tosilo, el cloruro de bencenosulfonilo y el cloruro de mesilo.

Según un modo de realización preferido de la invención, la 9-(Z)-oxima de fórmula II es tratada en la piridina anhidra, con cloruro de tosilo en forma sólida o en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo en tolueno. La cantidad de cloruro de tosilo está por lo general comprendida entre 1 y 10 equivalentes en relación con la 9-(Z)-oxima, preferentemente entre 1,5 y 4 equivalentes. El disolvente orgánico está presente por lo general en cantidad suficiente para disolver el cloruro de tosilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura preferentemente comprendida entre 0 y 5ºC.

Tras la reacción, se añade al medio un hidrocarburo que es miscible con la piridina y los demás disolventes orgánicos presentes en dicho medio de reacción y en el que los intermediarios imidatos, protonados al nivel del grupo dimetilamino en posición-3', no son solubles. El hidrocarburo se selecciona preferentemente entre los hidrocarburos de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contienen de 5 a 15 átomos de carbono. Como ejemplos representativos, cabe citar el pentano, el ciclohexano, el metilciclohexano y el heptano. Está compuesto más preferentemente de heptano.

A continuación, se dejar decantar el medio y se elimina la fase superior que comprende los disolventes orgánicos, entre los que se encuentra la piridina.

Se añade entonces al residuo el disolvente para la reacción de reducción que puede consistir en agua y/o en un disolvente orgánico seleccionado preferentemente entre los alcoholes en C_{1}-C_{10}, preferentemente el metanol o el isopropanol, los disolventes de tipo amida, preferentemente la N,N-dimetilformamida o la N,N-dimetilacetamida, o también entre los disolventes de tipo urea cíclica, preferentemente la 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU) o la 1,3-dimetil-2-imidazolinona (DMEU).

Se añade a continuación un borohidruro, preferentemente borohidruro de sodio o de potasio, manteniéndose preferentemente la temperatura de reacción entre 0 y 5ºC. La cantidad de borohidruro está comprendida por lo general entre 3 y 15 equivalentes en relación con el compuesto a reducir, preferentemente entre 4 y 5 equivalentes.

Después de la reacción, la amina de fórmula V o bien se aísla según el esquema de reacción 1, o bien está directamente N-alquilada en posición 8a según el esquema de reacción 2.

La amina V puede ser aislada así del medio de reacción según un modo de operación convencional que implica por lo general operaciones de extracción, de lavado y posterior secado.

Según otro modo de realización de la invención, se puede transformar la amina de fórmula V directamente en el medio de reacción de reducción añadiendo a éste una cantidad suficiente de un aldehído de fórmula R'CHO, donde R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{9} o alquenilo en C_{2}-C_{9}, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula general VII

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donde R' es tal y como se define más arriba.

El aldehído utilizado es preferentemente un aldehído en C_{1} a C_{4} y más preferentemente formol, etanol o propanol.

En una variación particular de este modo de realización del procedimiento reivindicado, se añade formol directamente al medio de reacción de reducción que contiene la amina V, sin aislarla. La temperatura de reacción está comprendida entre -10 y +30ºC. La duración de la reacción es por lo general de 2 horas.

La amina 8a-N-metilada de fórmula VI así formada

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puede ser aislada según un modo de operación convencional que implica por lo general operaciones de extracción, de lavado y posterior secado.

El procedimiento según la invención presenta por consiguiente la ventaja de permitir el encadenamiento de las reacciones de reordenamiento de Beckmann en la 9-(Z)-oxima-eritromicina A realizado en un medio a base de piridina y de reducción de los intermediarios imidatos así formados por un borohidruro, sin recurrir a su aislamiento.

Según otro modo de realización, el procedimiento según la invención permite encadenar una reacción de alquilación, como por ejemplo una metilación del compuesto reducido, directamente en el medio de reacción de reducción en condiciones simplificadas.

Los ejemplos que figuran a continuación se presentan a título ilustrativo y no limitativo de la presente invención.

El conjunto de los ensayos se lleva a cabo bajo atmósfera inerte.

Ejemplo 1 Preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A (V) mediante adición de cloruro de tosilo sólido y reducción en agua, según el esquema de reacción 1

En un matraz seco e inerte mediante argón, se introducen 2 g de (9Z)-9-deoxo-9-hidroxiiminoeritromicina A (2,67 mmol) y a continuación 16 ml de piridina. La solución se enfría a 0ºC, y después se introducen, por pequeñas fracciones, 1,32 g de cloruro de tosilo (6,9 mmol, 2,6 eq.). El medio de reacción se agita a 0ºC durante 1h30, y después se añaden, a esta temperatura, 20 ml de heptano. La agitación se detiene, se deja entonces decantar el medio de reacción. La fase superior se retira mediante aspiración, se añaden de nuevo 20 ml de heptano sin agitación, y después se retira la fase superior mediante aspiración.

Bajo agitación, y siempre a 0ºC, se añaden 10 ml de agua destilada, y después 0,4 g de borohidruro de sodio (10,5 mmol, 4 eq.) en pequeñas fracciones. Se deja que el medio de reacción recupere la temperatura ambiente y se agita durante una hora a esa temperatura. Se añaden entonces 10 ml de metanol y, al cabo de ½ hora, el medio de reacción se acidifica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta pH = 3. La fase acuosa se somete dos veces a extracción por 10 ml de diclorometano, las fases orgánicas se eliminan, y a continuación la fase acuosa se basifica con una solución acuosa 2N de sosa hasta pH = 11. Tras dos extracciones por 20 ml de diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo vacío.

Se obtienen 1,73 g de un sólido blanco con una pureza dosificada mediante HPLC de 69% en 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A, a saber un rendimiento dosificado del 60%.

Ejemplo 2 Preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A (V) mediante adición de una solución de cloruro de tosilo en tolueno y reducción en una mezcla de agua/isopropanol, según el esquema de reacción 1

En un matraz seco e inerte mediante argón, se introducen 10 g de (9Z)-9-deoxo-9-hidroxiiminoeritromicina A (13,35 mmol) y a continuación 70 ml de piridina. La solución se enfría a 0ºC, y a continuación se introducen 6,6 g de cloruro de tosilo (34,5 mmol. 2,6 eq.) en solución en 40 ml de tolueno. El medio de reacción se agita a 0ºC durante 1h30, y después se añaden, a esta temperatura, 80 ml de heptano. La agitación se detiene, se deja entonces decantar el medio de reacción. La fase superior se retira por aspiración.

Bajo agitación, y siempre a 0ºC, se añaden 70 ml de agua destilada y 30 ml de isopropanol y después 2 g de borohidruro de sodio (53 mmol, 4 eq.) en pequeñas fracciones. Se deja que el medio de reacción recupere la temperatura ambiente y se agita durante una hora a esa temperatura. Se añaden entonces 10 ml de metanol y, al cabo de ½ hora, el medio de reacción se acidifica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta pH = 3. La fase acuosa se somete dos veces a extracción por 40 ml de diclorometano, las fases orgánicas se eliminan, y a continuación la fase acuosa se basifica con una solución acuosa 2N de sosa hasta pH = 11. Tras dos extracciones por 40 ml de diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo vacío.

Se obtienen 8,6 g de un sólido blanco con una pureza dosificada mediante HPLC de 75,5% en 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A, a saber un rendimiento dosificado del 65%.

Ejemplo 3 Preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A (V) mediante adición de cloruro de tosilo en solución en tolueno y reducción en N,N-dimetilformamida, según el esquema de reacción 1

En un matraz seco e inerte mediante argón, se introducen 20 g de (9Z)-9-deoxo-9-hidroxiiminoeritromicina A (26,7 mmol) y a continuación 160 ml de piridina. La solución se enfría a 0ºC, y después se introducen 10,5 g de cloruro de tosilo (53,4 mmol, 2 eq.) en solución en 60 ml de tolueno. El medio de reacción se agita a 0ºC durante 1h30, y después se añaden, a esta temperatura, 260 ml de heptano. La agitación se detiene, se deja entonces decantar el medio de reacción. La fase superior se retira por aspiración.

Bajo agitación, y siempre a 0ºC, se añaden 200 ml de DMF, y después 4 g de borohidruro de sodio (106 mmol, 4 eq.) en pequeñas fracciones. Se deja que el medio de reacción recupere la temperatura ambiente y se agita durante una hora a esa temperatura. Se añaden entonces 20 ml de metanol y, al cabo de ½ hora, el medio de reacción se acidifica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta pH = 3. La fase acuosa se somete dos veces a extracción por 50 ml de diclorometano, las fases orgánicas se eliminan, y a continuación la fase acuosa se basifica con una solución acuosa 2N de sosa hasta pH = 11. Tras dos extracciones por 100 ml de diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo vacío.

Se obtienen 18,25 g de un sólido blanco con una pureza dosificada mediante HPLC del 64,6% en 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A, a saber un rendimiento dosificado del 59%.

Ejemplo 4 Preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A (VI) mediante adición de cloruro de tosilo en solución en tolueno y reducción en una mezcla de agua/isopropanol, según el esquema de reacción 2

En un matraz seco e inerte mediante argón, se introducen 20 g de (9Z)-9-deoxo-9-hidroxiiminoeritromicina A (26,7 mmol) y a continuación 160 ml de piridina. La solución se enfría a 0ºC, y después se introducen 10,5 g de cloruro de tosilo (53,4 mmol, 2 eq.) en solución en 60 ml de tolueno. El medio de reacción se agita a 0ºC durante 1h30, y después se añaden, a esta temperatura, 240 ml de heptano. La agitación se detiene, se deja entonces decantar el medio de reacción. La fase superior se retira por aspiración.

Bajo agitación, y siempre a 0ºC, se añaden 140 ml de agua y 60 ml de isopropanol y después 5 g de borohidruro de sodio (132,5 mmol, 5 eq.) en pequeñas fracciones. Se deja que el medio de reacción recupere la temperatura ambiente y se agita durante una hora a esa temperatura.

A continuación se añaden 22,8 g de formol acuoso al 35% (267 mmol, 10 eq.) y se deja el medio de reacción durante 1h30 a temperatura ambiente. Se añaden entonces 20 ml de metanol y, al cabo de ½ hora, el medio de reacción se acidifica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta pH = 3. La fase acuosa se somete dos veces a extracción por 50 ml de diclorometano, las fases orgánicas se eliminan, y a continuación la fase acuosa se basifica con una solución acuosa 2N de sosa hasta pH = 11. Tras dos extracciones por 100 ml de acetato de etilo, las fasesorgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo vacío.

Se obtienen 18,4 g de un sólido blanco con una pureza dosificada mediante HPLC de 69% en 9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A, a saber un rendimiento dosificado del 68%.

Ejemplo 5 Preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-metil-homoeritromicina A (VI) mediante adición de una solución de cloruro de tosilo en tolueno y reducción en una mezcla de agua/1,3-dimetil-2-imidazolinona (DMEU), según el esquema de reacción 2

En un matraz seco e inerte mediante argón, se introduce la (9Z)-9-deoxo-9-hidroxiiminoeritromicina A (150 g, 0,19 mmol; pureza 94% p/p) y a continuación la piridina (1.089 g). La solución se enfría a -10ºC, y después se vierte, en 30 minutos, cloruro de tosilo (76,7 g, 0,4 mol, 2,1 equiv.) en solución en tolueno (281 g). El medio de reacción se agita entre -8 y -4ºC durante 1h30, y después se añade, a esta temperatura, heptano (1.011 g). La agitación se detiene, se deja entonces decantar el medio de reacción. La fase superior se retira por aspiración. La fase viscosa inferior se diluye una segunda vez sin agitación con heptano (393 g). La fase superior se retira a continuación por aspiración. El medio de reacción se diluye entonces con DMEU (140,4 g) y después esta solución se añade a una solución de borohidruro de sodio (49,1 g, 1,28 mol. 6,85 equiv.) en agua (1.227 g). Tras volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción se agita durante 2 horas a esta temperatura. A continuación el medio se trata con metanol (351,1 g) y después con formol acuoso al 37% (140 g, 1,73 mol, 9,2 equiv.). Se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, el medio de reacción se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% hasta pH = 4. La fase acuosa se extrae con tolueno (355 g). A continuación, la fase acuosa se basifica con una solución acuosa de sosa al 30% p/p hasta pH = 10. Tras dos extracciones con tolueno (2 x 355 g) realizadas a 50ºC, las fases orgánicas se reúnen, se lavan a 50ºC con agua (322 g) y se concentran bajo vacío. La fase orgánica así obtenida se retoma varias veces con heptano para destilar bajo vacío el azeotropo hetano/piridina.

Se obtienen 151 g de un sólido blanco con una pureza dosificada mediante HPLC de 65% en 9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A, a saber un rendimiento dosificado del 60%.

Claims

1. Procedimiento de preparación de la 9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A de fórmula V

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a través del reordenamiento estereoespecífico de Beckmann en un medio de reacción que utiliza la piridina como disolvente principal, de un compuesto de fórmula II

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en dos intermediarios imidatos III y IV

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y la posterior reducción de dichos compuestos III y IV, caracterizado porque dichos compuestos III y IV formados en el medio de reacción del reordenamiento de Beckmann no están aislados de dicho medio y están directamente implicados en la etapa de reducción mediante una cantidad suficiente de borohidruro, previa extracción de la piridina mediante un hidrocarburo miscible con ésta y en el que dichos imidatos III y IV, en forma de sal, son insolu-
bles.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el reordenamiento de Beckmann se realiza mediante cloruro de sulfonilo, preferentemente seleccionado entre el cloruro de tosilo, el cloruro de bencenosulfonilo y el cloruro de mesilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el hidrocarburo se selecciona entre los hidrocarburos de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contienen de 5 a 15 átomos de carbono, en particular entre el pentano, el ciclohexano, el metilciclohexano y el heptano, y compuesto preferentemente de heptano.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los disolventes orgánicos presentes en el medio para el reordenamiento de Beckmann, incluida la piridina, se eliminan por decanta-
ción.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque después de la eliminación de los disolventes orgánicos, entre los que se encuentra la piridina, del medio de reordenamiento de Beckmann, se añade al residuo el disolvente de la reacción de reducción que es agua.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque después de la eliminación de los disolventes orgánicos, entre los que se encuentra la piridina, del medio de reordenamiento de Beckmann, se añade al residuo el disolvente de la reacción de reducción que es un disolvente orgánico seleccionado entre los alcoholes en C_{1}-C_{10}, preferentemente el metanol o el isopropanol, o que es una mezcla de un disolvente anterior y agua.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque después de la eliminación de los disolventes orgánicos, entre los que se encuentra la piridina, del medio de reordenamiento de Beckmann, se añade al residuo el disolvente de la reacción de reducción que es de tipo amida y que está compuesto preferentemente de N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, o que es una mezcla de un disolvente anterior y agua.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque después de la eliminación de los disolventes orgánicos, entre los que se encuentra la piridina, del medio de reordenamiento de Beckmann, se añade al residuo el disolvente de la reacción de reducción que es de tipo urea cíclica, preferentemente la I, 3-dimetil-3;4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU) o la 1,3-dimetil-2-imidazolinona (DMEU), o que es una mezcla de un disolvente anterior y agua.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción de reducción se efectúa mediante borohidruro de sodio o de potasio.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula V formado como resultado de la reacción de reducción no está aislado del medio de reacción y se transforma directamente en el mismo mediante adición de una cantidad suficiente de un aldehído R'CHO para generar un compuesto de fórmula VII

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en la que R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{9}, alquenilo en C_{2}-C_{9}.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el aldehído utilizado es un aldehído en C_{1} a C_{4}.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque se utiliza como aldehído, formol para producir la 9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A de fórmula VI siguiente:

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