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ES2230326T3 - Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. - Google Patents

Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina.

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ES2230326T3
ES2230326T3 ES01940919T ES01940919T ES2230326T3 ES 2230326 T3 ES2230326 T3 ES 2230326T3 ES 01940919 T ES01940919 T ES 01940919T ES 01940919 T ES01940919 T ES 01940919T ES 2230326 T3 ES2230326 T3 ES 2230326T3
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ES
Spain
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disorder
disorders
methyl
amino
phenyl
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ES01940919T
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English (en)
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John Adams Iii Pfizer Global R & D Lowe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I 5 en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; Y es C=O o SO2 y está unido al grupo fenoxi representado en la fórmula I en la posición meta o para; X y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro en los grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) anteriores no puede exceder el número de posiciones en tales grupos que están disponibles para sustitución; o X y Z se seleccionan independientemente entre carboxi, carbo-alcoxi (C1-C6), carboxamido, alquil (C1- C6)-tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C6)-amino y di[alquil (C1-C6)]amino; y R es hidrógeno o alquilo (C1 a C6), preferiblemente hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina.
La presente invención se refiere a ciertas benzofenonas y sulfonas que contienen una cadena lateral de aminoácidos colgante, que presentan actividad como inhibidoras del transportador de la glicina de tipo 1, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cognitivos, esquizofrenia, depresión, ansiedad, demencia y otros trastornos en los mamíferos, incluyendo los seres humanos.
La esquizofrenia, una enfermedad neurológica progresiva, se manifiesta en sus primeras fases como trastornos del pensamiento tales como alucinaciones, delirios paranoides y modelos de pensamiento raros conocidos colectivamente como síntomas positivos. Éstos síntomas fácilmente reconocibles dan a la enfermedad el nombre histórico de "locura". Según progresa la enfermedad, se hacen más evidentes síntomas negativos tales como el aislamiento social y la anhedonia, y síntomas cognitivos tales como la demencia. Sólo aproximadamente un tercio de los pacientes esquizofrénicos pueden tratarse satisfactoriamente y volver a la sociedad, mientras que el resto generalmente se institucionalizan. La carga sobre la sociedad de esta enfermedad devastadora y las víctimas que causa en los miembros de la familia de los pacientes afectados hacen que sea una de las enfermedades más costosas entre todas las enfermedades del SNC.
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia tradicionalmente ha implicado el bloqueo del sistema de dopamina, que se considera el responsable de sus síntomas positivos. Sin embargo, tal tratamiento ignora los aspectos negativos y cognitivos de la enfermedad. Otro sistema de neurotransmisores que se cree que juega un papel en la esquizofrenia es el sistema del glutamato, el sistema transmisor excitador mayoritario en el cerebro. Esta hipótesis se basa en la observación de que el bloqueo del sistema de glutamato por compuestos tales como PCP ("polvo de ángel") puede reproducir exactamente muchos de los síntomas de la esquizofrenia, incluyendo sus aspectos positivos, negativos y cognitivos. Si la esquizofrenia implica un déficit de la transmisión glutamatérgica, la potenciación del sistema del glutamato, y específicamente del receptor de NMDA, puede ser beneficioso. Aunque el glutamato es el agonista principal en los receptores de NMDA, se requiere la glicina como un co-agonista para establecer el "tono" del receptor para su respuesta al glutamato. Al potenciar este "tono" aumentando el efecto de la glicina, se podría aumentar la neurotransmisión de NMDA y proporcionar un efecto beneficioso potencial en el tratamiento de la esquizofrenia.
Recientemente, Bergeron y col., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730, (1998)) han descrito un mecanismo específico para aumentar el "tono" glicinérgico del receptor de NMDA. Este grupo demostró que un inhibidor específico y potente del transportador de la glicina de tipo 1 (GlyT1) responsable de eliminar la glicina de la sinapsis en el receptor de NMDA, denominado NFPS (documento WO 97/45115), puede potenciar la función del receptor de NMDA. Por ejemplo, el NFPS aumentaba la corriente postsináptica dirigida por el receptor de NMDA, un efecto bloqueado tanto por un antagonista específico del sitio de NMDA como por un antagonista del sitio de la glicina. Aunque los niveles de glicina en el cerebro son relativamente altos con respecto a la cantidad necesaria para actuar como co-agonista del receptor de NMDA, este trabajo demuestra que el GlyT1 elimina glicina eficazmente en la sinapsis, y que la inhibición de GlyT1 puede aumentar la función del receptor de NMDA. Los autores establecen la posibilidad de usar un inhibidor de GlyT1 como tratamiento de la esquizofrenia por medio de su aumento de la neurotransmisión glutamatérgica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes;
Y es C=O o SO_{2} y está unido al grupo fenoxi representado en la fórmula I en la posición meta o para;
X y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro en los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) anteriores no puede exceder el número de posiciones en tales grupos que están disponibles para sustitución;
o X y Z se seleccionan independientemente entre carboxi, carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxamido, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino y di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino; y
R es hidrógeno o alquilo (C_{1} a C_{6}), preferiblemente hidrógeno o metilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
En una realización más específica de esta invención, Y es C=O.
En otra realización más específica de esta invención, Y es SO_{2}.
En una realización preferida de esta invención, el anillo A se selecciona entre fenilo, naftilo y benzotienilo.
En otra realización preferida de esta invención, X es para-trifluorometilo, para-metilo o para-cloro.
Otros compuestos específicos de la presente invención incluyen:
Ácido {[3-(3-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-[3-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-fenil-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(2-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(3,4-dicloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido metil-{3-[3-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(3-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-[3-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(benzofuran-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(4-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {[3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {[3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(benzotiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(5-metil-piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metil-piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-isopropil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(2,6-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(piridina-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-[3-(3,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {[3-[3-(3,5-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(3,5-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(3,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-p-tolil-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido (metil-{3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido ({3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido (metil-{3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-amino)-acético;
Ácido {[3-(3-benzoil-fenoxi)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {metil-[3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-amino}-acético;
Ácido {[3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido {[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético; y
Ácido {metil-[3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-amino}-acético;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de la conducta y trastornos disruptivos del comportamiento; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal afección o trastorno.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhiba el transporte de glicina.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhiba el transporte de
glicina.
El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y norbornilo.
El término "halo", como se usa en este documento, significa cloro, fluoro, yodo o bromo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa "alquil-O-", siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.
El término "tratar", como se usa en este documento, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al hecho de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha representado anteriormente, incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos representados en la fórmula estructural I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se incluyen los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones indicados más adelante, mediante sustitución de un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos adquirible
fácilmente.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción.
A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue, el anillo A, Y y X son como se han definido anteriormente.
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Esquema 1
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2 
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Esquema 2
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3 
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Esquema 3
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4 
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Los esquemas 1, 2 y 3 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que el anillo A es fenilo. Pueden usarse procedimientos análogos a éstos para preparar compuestos de fórmula I en la que el anillo A es distinto de fenilo. Tales procedimientos serán evidentes para los especialistas en la técnica.
Los Esquemas 1 y 2 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que Y es C=O. Los compuestos de fórmula I en la que Y es SO_{2} pueden prepararse usando el procedimiento ilustrado en el esquema 1 y descrito más adelante, pero reemplazando el material de partida de fórmula II por un compuesto de fórmula X, cuya síntesis se ilustra en el Esquema 3.
Haciendo referencia al Esquema 1, un compuesto de fórmula II, en la que el grupo hidroxi está unido en la posición meta o para, se hace reaccionar con 1-bromo-3-cloro-propilbenceno en presencia de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo para formar el correspondiente compuesto de fórmula III en el que el grupo fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como acetona, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK) o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto resultante de fórmula III después se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula I por el siguiente procedimiento de dos etapas.
En primer lugar, el compuesto de fórmula III se alquila haciéndolo reaccionar con éster etílico de metil glicina (éster etílico de sacrosina) en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetil formamida (DMF), metil pirrolidona o dimetilacetamida, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 90ºC. Después, el éster resultante se hidroliza usando hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y/o un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, para formar el correspondiente ácido carboxílico de fórmula I en el que el fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para. La reacción de hidrólisis puede realizarse in situ o después de aislar el éster de la reacción de alquilación. En cualquier caso, la hidrólisis se realiza usando el mismo disolvente o un disolvente similar al usado en la reacción de alquilación y se realiza en las mismas condiciones o en condiciones similares.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula IV, en el que el grupo hidroxi está unido en la posición meta o para, se hace reaccionar con 1-bromo-3-cloro-propilbenceno, en el que el anillo de benceno está sustituido con Z y Z es como se ha definido anteriormente, usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar compuestos de fórmula III. El éster resultante de fórmula V, en el que el grupo metoxicarbonilo está unido en la posición meta o para, después se hidroliza usando hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, como se ha descrito anteriormente, para formar el correspondiente ácido carboxílico. La reacción del ácido carboxílico con cloruro de sulfonilo en cloruro de metileno produce el correspondiente cloruro de ácido de fórmula VI, en el que el grupo COCl está unido en la posición meta o para. Esta reacción puede realizarse in situ o después del aislamiento del producto ácido de la reacción de hidrólisis. Típicamente, la reacción se realiza calentando a reflujo el ácido con cloruro de tionilo, habitualmente en exceso, en un hidrocarburo o clorohidrocarburo como disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, y posteriormente se somete a evaporación para retirar el disolvente y el exceso de reactivo antes de realizar la siguiente reacción.
El cloruro de ácido de fórmula VI puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula III, en el que el grupo fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para, por reacción con el derivado de ácido borónico apropiado de fórmula VII en presencia de trifenilfosfina paladio u otra fuente de paladio(0), preferiblemente trifenilfosfina paladio, y carbonato de cesio o potasio en condiciones de reacción de Suzuki. Esta reacción puede realizarse a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente se realiza a aproximadamente 100ºC. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, benceno, tolueno, dimetoxietano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere el tolueno.
La alquilación del compuesto de fórmula III usando éster etílico de metil glicina (éster etílico de sacrosina), como se ha descrito anteriormente para la formación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula III, seguida de la hidrólisis del éster resultante usando hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y/o un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, como también se ha descrito anteriormente, produce el ácido carboxílico deseado de fórmula I en el que el grupo fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para.
Haciendo referencia al Esquema 3, una mezcla de ácido 3- o 4-metoxibencenosulfónico, un compuesto de fórmula IX, una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina, acetato cúprico, tamices moleculares y DMSO, se agita en una corriente de aire durante un período de 1 hora a 36 horas, a una temperatura de 25ºC a 100ºC. Esta reacción, que produce 3- o 4-metoxifenilsulfona, se realiza preferiblemente a 25ºC. La 3- o 4-metoxifenilsulfona resultante después se hace reaccionar con BBr_{3} en cloruro de metileno a una temperatura de la temperatura ambiente a -70ºC, durante un período de 1 hora a 24 horas, produciendo un compuesto de fórmula X en la que el grupo hidroxi está unido en la posición meta o para.
El compuesto resultante de fórmula X puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I por un procedimiento análogo al ilustrado en el Esquema 1 y discutido anteriormente para convertir los compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica.
Como los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden contener sustituyentes básicos, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Todos los compuestos de la invención tienen un grupo ácido y son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales.
Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los derivados ácidos descritos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas particulares incluyen las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos mencionados anteriormente con una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable deseado y la posterior evaporación de la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que se completa la reacción y que se obtienen los máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos activos de la presente invención muestran una inhibición significativa del transporte de glicina y, por lo tanto, son valiosos en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones clínicas que se caracterizan por el déficit de la neurotransmisión glutamatérgica en mamíferos, especialmente en los seres humanos. Tales afecciones incluyen los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y de otras psicosis, y déficits cognitivos.
Los compuestos activos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a los mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal y por técnicas de infusión), rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a los seres humanos en dosis que varían de 1 mg a 2000 mg al día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que va a tratarse y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo en el que se va a realizar tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, formulaciones de pulverización, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían desde un 5,0% a hasta un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH > 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para la inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la presente invención se ensayaron con respecto a su actividad en la inhibición de la recaptación de glicina en sinaptosomas, preparando primero los sinaptosomas y midiendo después la actividad de recaptación de neurotransmisores como se indica a continuación:
Se decapitaron ratas Sprague Dawley macho y se retiraron los cerebros. Se diseccionaron los cerebros enteros y se pusieron en tampón de sacarosa enfriado con hielo; 1 gramo en 20 ml (sacarosa 320 mM que contenía 1 mg/ml de glucosa, EDTA 0,1 mM y que se llevó a pH 7,4 con base Tris). El tejido se homogeneizó en un tubo de homogeneización de vidrio con un triturador de teflón a 350 RPM usando un homogeneizador de Potters. El homogeneizado se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante se centrifugó a 17.000 xg durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento final se resuspendió en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que contenía alanina 5 mM, produciendo una recaptación menor del 10%.
Los ensayos de recaptación se realizaron en placas de matriz de 96 pocillos. Cada pocillo contenía 25 \mul de disolvente, inhibidor o glicina 10 mM para la recaptación no específica, 200 \mul de [^{3}H]-glicina (concentración final 40 nM), realizada en solución de Krebs modificada que contenía alanina 5 mM y glucosa (1 mg/ml) y 25 \mul de sinaptosomas. Las placas después se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. La incubación se terminó por filtración a través de filtros GF/B, usando un Recolector de Células Brandel de 96 pocillos. Los filtros se lavaron con tampón de Krebs modificado y se contaron en un contador de centelleo líquido o en un contador de Placas Beta LKB.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita por los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión se tomaron con un aparato de puntos de fusión micro Buchi y se presentan sin corregir. Los espectros de absorción infrarroja (IR) se midieron con un espectrómetro infrarrojo Shimazu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C se midieron en CDCl_{3} con un espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz para ^{1}H, 67,5 MHz para ^{13}C) a menos que se indique otra cosa y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se denotan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho.
Ejemplo 1 Ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino)-acético
A. [4-(3-Cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-fenil-metanona: (Referido al esquema 1) En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 3,78 g (16,15 mmol) de 3-cloro-1-bromo-1-fenilpropano, 3,52 g (17,76 mmol) de 4-benzoilfenol, 4,46 g (32,3 mmol) de carbonato potásico y 27 ml de metilisobutilcetona. La reacción se calentó a reflujo durante 40 horas (h), se enfrió y se vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente, produciendo 3,0 g (53%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,38 (AB, 2H), 3,73 (AB, 2H), 5,48 (dd, J = 4,8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 41,04, 41,13, 76,83, 115,28, 125,76, 126,53, 128,11, 128,41, 128,87, 129,61, 131,80, 133,54, 138,24, 139,96, 161,43, 195,34.
B. Éster etílico del ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino}-acético: En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} (nitrógeno) se añadieron 701 mg (2,0 mmol) de [4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-fenil-metanona, 307 mg (2,0 mmol) de clorhidrato del éster etílico de sarcosina, 0,697 ml (4,0 mmol) de diisopropiletilamina y 5 ml de N-metilpirrolidinona seca. La reacción se calentó a 90-95ºC durante 50 horas (h), se enfrió y se vertió con agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol como eluyente, produciendo 350 mg (41%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 1,20 (t, J = 6, 3H), 2,08 (AB, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,665 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6, 2H), 5,36 (dd, J = 3,8, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,2-7,7 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl^{3}): 14,19, 36,63, 42,30, 53,04, 53,20, 58,65, 58,93, 60,40, 78,25, 115,29, 125,78, 127,67, 127,93, 128,22, 128,89, 129,52, 131,66, 132,50, 138,21, 141,16, 161,91, 170,88, 195,37.
EM (%): 432 (precursor+1, 100).
C. Ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino}-acético: En un matraz de 125 ml equipado con entrada de N2 se añadieron el éster anterior disuelto en 6 ml de tetrahidrofurano, seguido de una solución de 200 mg de hidróxido de litio hidrato en 10 ml de agua con suficiente metanol para dar una solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó, y se recogió en 5 ml de agua. El pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 6 N y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta dar un aceite, que solidificó tras reposo a alto vacío, dando un sólido amorfo, 82 mg (9,3%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,40 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,07, 41,38, 48,93, 54,29, 67,95, 104,43, 112,49, 115,55, 122,58, 126,01, 128,11, 128,37, 129,16, 129,61, 129,87, 130,38, 130,44, 132,16, 132,42, 137,70, 139,35, 160,88, 166,58, 195,68.
EM (%): 404 (precursor+1) para APCI positivo y 402 (precursor-1) para APCI negativo.
Análisis Calculado para C_{25}H_{25}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2})\cdot1/2H_{2}O: C 62,33, H 5,74, N 2,85. Encontrado: C 62,47, H 5,56, N 2,74.
Ejemplo 2 Ácido (metil-{3-[4-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 1, usando 4-naftoilfenol como material de partida, con un rendimiento global para las cuatro etapas del 4%, p.f. 77-89ºC.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,39 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,885 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 12H), 8,05 (s, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,36, 41,66, 53,71, 54,14, 56,75, 115,78, 125,90, 126,04, 126,97, 127,96, 128,36, 128,40, 128,56, 129,23, 129,48, 130,98, 131,41, 132,37, 132,53, 135,20, 135,24, 139,71, 161,12, 167,88, 195,61.
EM (%): 454 (precursor+1) y 460 (precursor+Li) a APCI positivo, 452 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{29}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot(CH_{2}Cl_{2}): C 62,67, H 5,26, N 2,44. Encontrado: C 63,00, H 5,48, N 2,46.
Ejemplo 3 Ácido (metil-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
A. Éster metílico del ácido 4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico: (Referido al Esquema 2) Preparado como en el Ejemplo 1A, usando 4-(carbometoxi)-fenol, con un rendimiento del 71%, en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,37 (AB, 2H), 3,67 (AB, 2H), 3,815 (s, 3H), 5,44 (dd, J = 5,8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,87 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 41,33, 41,40, 52,03, 77,04, 115,66, 122,97, 126,06, 128,31, 128,36, 129,14, 131,70, 140,25, 161,81, 167,04.
Este material se hidrolizó como en el Ejemplo 1C, proporcionando ácido 4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico con un rendimiento global del 62%, que se usó en la siguiente etapa.
B. Cloruro de 4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoílo: En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N2 se añadieron 1,0 g (3,44 mmol) de ácido 4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico, 20 ml de 1,2-dicloroetano y 0,3 ml (4,13 mmol) de cloruro de tionilo. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas, se evaporó y el cloruro de ácido se usó directamente en la siguiente etapa.
C. [4-(3-Cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-p-tolil-metanona: En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N2 se añadieron 1,06 g (3,44 mmol) de cloruro de 4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoílo, 468 mg (3,44 mmol) de ácido p-tolil borónico, 2,24 g (6,88 mmol) de carbonato de cesio, 40 mg (0,034 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paladio y 25 ml de tolueno seco. La reacción se calentó a 100ºC durante 18 h, se enfrió y se vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente, produciendo 480 mg (38%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,35 (AB, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,65 (AB, 2H), 5,48 (dd, J = 5,8, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,62 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,82, 41,36, 41,44, 77,13, 115,56, 126,09, 128,40, 129,09, 129,18, 130,20, 132,51, 132,67, 135,62, 140,32, 142,81, 161,56, 195,33.
D. Éster etílico del ácido (metil-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético: Preparado como en el Ejemplo 1B, con un rendimiento del 25,5% en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 1,205 (t, J = 6, 3H), 2,09 (AB, 2H), 2,365 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,225 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6, 2H), 5,34 (dd, J = 5, 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,58 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 14,48, 21,79, 36,83, 42,50, 53,28, 58,83, 60,66, 78,39, 115,51, 126,12, 128,00, 128,94, 129,01, 130,15, 130,54, 132,45, 135,67, 141,38, 142,70, 161,92, 171,05, 195,43.
EM (%): 446 (precursor+1, 100).
E. Ácido (metil-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético: Preparado como en el Ejemplo 1C con un rendimiento global del 19%, p.f. 85-95ºC.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,34 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,5-7,6 (m, 4H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,80, 33,20, 41,69, 54,33, 56,42, 73,64, 115,71, 126,06, 128,54, 129,11, 129,22, 130,20, 131,07, 132,33, 135,24, 139,68, 143,08, 160,92, 167,32, 195,49.
EM (%): 418 (precursor+1) y 416 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot3/2(H_{2}O): C 64,93, H 6,50, N 2,91. Encontrado: C 64,98, H 6,32, N 2,99.
Ejemplo 4 Ácido (metil-{3-[4-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,40 (m, 2H), 2,875 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,82 (m, 4H), 7,1-7,7 (m, 9H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,38, 41,96, 53,72, 54,50, 55,68, 68,34, 113,71, 115,75, 126,10, 128,54, 129,22, 130,38, 131,29, 132,12, 132,49, 139,75, 143,54, 160,77, 163,19, 194,67.
EM (%): 434 (precursor+1) y 440 (precursor+Li) a APCI positivo, 432 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot(CH_{2}Cl_{2}): C 58,44, H 5,45, N 2,52. Encontrado: C 58,24, H 5,81, N 2,34.
Ejemplo 5 Ácido (metil-{3-[4-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo con un rendimiento del 30%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,37 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 11H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,41, 41,60, 53,70, 53,95, 56,93, 77,64, 115,80, 125,99, 126,91, 128,67, 128,73, 128,73, 129,26, 130,39, 130,66, 131,11, 131,34, 132,39, 136,32, 138,61, 139,60, 143,70, 161,23, 168,05, 194,29.
EM (%): 438 (precursor+1) y 444 (precursor+Li) a APCI positivo, 436 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{25}H_{24}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}): C 59,26, H 5,07, N 2,71. Encontrado: C 58,85, H 4,90, N 2,16.
Ejemplo 6 Ácido (metil-{3-[4-(2-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 21%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,36 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,54 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,24, 41,78, 53,71, 54,35, 55,80, 73,28, 111,63, 115,71, 120,63, 126,03, 128,53, 128,99, 129,06, 129,19, 129,33, 131,13, 131,79, 132,29, 139,58, 157,12, 161,48, 167,17, 195,25.
EM (%): 434 (precursor+1) y 440 (precursor+Li) a APCI positivo, 432 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot3/4(CH_{2}Cl_{2}): C 60,21, H 5,57, N 2,62. Encontrado: C 59,84, H 5,62, N 2,18.
Ejemplo 7 Ácido (metil-{3-[4-(3,4-dicloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 31%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 10H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,56, 41,37, 53,39, 53,68, 73,79, 115,87, 125,98, 128,38, 129,33, 130,46, 131,13, 132,50, 136,74, 138,34, 141,53, 143,56, 161,42, 167,03, 193,51.
Análisis encontrado para C_{25}H_{23}NO_{4}Cl_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 57,00, H 4,97, N 2,66. Encontrado: C 57,01, H 4,74, N 1,97.
Ejemplo 8 Ácido (metil-{3-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 19%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,41 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 10H), 7,87 (s, 1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 36,81, 42,49, 53,24, 58,84, 78,53, 115,83, 124 (J = 1000 Hz), 126,09, 128,08, 129,00, 129,36, 131,00 (cuadruplete, J = 100 Hz), 132,61, 132,96, 139,15, 141,18, 162,57, 171,07, 194,09.
EM (%): 472 (precursor+1) y 470 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 60,41, H 5,07, N 2,71. Encontrado: C 60,20, H 5,12, N 2,50.
Ejemplo 9 Ácido {[3-(4-bencenosulfonil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino}acético
Preparado como en el Ejemplo 1, usando 4-bencenosulfonilfenol como material de partida, con un rendimiento del 13%, en forma de un sólido, p.f. 95-100ºC.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,17, 41,58, 53,75, 54,09, 56,54, 77,58, 116,75, 126,05, 127,49, 128,63, 129,23, 129,49, 129,81, 133,26, 133,52, 139,36, 141,95, 161,45, 167,55.
EM (%): 440 (precursor+1) y 438 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{24}H_{25}NO_{5}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 59,44, H 5,61, N 2,89. Encontrado: C 59,13, H 5,43, N 2,81.
Ejemplo 10 Ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-fenoxi]-propil}amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 9, con un rendimiento del 33%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,71, 32,99, 41,65, 53,75, 54,26, 56,02, 116,72, 126,08, 127,54, 128,62, 129,22, 129,61, 130,11, 133,93, 139,00, 139,36, 144,21, 161,29, 167,05.
EM (%): 454 (precursor+1) y 460 (precursor+Li) a APCI positivo, 452 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{25}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 58,08, H 6,04, N 2,71. Encontrado: C 57,82, H 5,73, N 2,66.
Ejemplo 11 Ácido ({3-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 9, con un rendimiento del 25%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 31,53, 41,61, 53,66, 54,34, 55,87, 59,53, 114,70, 116,73, 126,08, 128,62, 129,24, 129,42, 129,74, 131,10, 133,47, 134,33, 134,49, 138,78, 161,21, 163,41, 166,60.
EM (%): 470 (precursor+1) y 476 (precursor+Li) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{27}NO_{6}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 56,33, H 5,86, N 2,63. Encontrado: C 56,20, H 6,05, N 2,81.
Ejemplo 12 Ácido ({3-[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 9, con un rendimiento del 22%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,17, 41,59, 53,72, 54,03, 56,64, 77,80, 116,87, 126,05, 128,67, 129,02, 129,25, 129,77, 129,85, 133,13, 139,30, 139,78, 140,50, 161,63, 167,68.
EM (%): 474/476 (precursor+1 para Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{24}NO_{5}SCl\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}): C 52,37, H 4,84, N 2,49. Encontrado: C 52,34, H 4,95, N 2,54.
Ejemplo 13 Ácido ({3-[4-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 9, con un rendimiento del 38%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,13, 41,68, 53,76, 54,25, 56,33, 116,66, 116,88, 126,06, 128,66, 129,23, 129,74, 130,30, 130,40, 133,37, 138,00, 139,26, 161,52, 164,13, 166,67, 167,02.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{24}NO_{5}SF\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 54,39, H 5,52, N 2,64. Encontrado: C 54,42, H 5,28, N 2,83.
Ejemplo 14 Ácido (metil-{3-[4-(naftaleno-1-sulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 9, usando 4-(1-naftilsulfonil)fenol preparado como se describe más adelante, con un rendimiento del 23%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 38,91, 42,13, 54,61, 73,44, 116,75, 124,48, 124,62, 126,11, 127,13, 128,45, 128,68, 129,01, 129,28, 129,69, 129,84, 131,10, 134,36, 135,24, 136,25, 163,50, 166,81.
EM (%): 496 (precursor+Li) a APCI positivo.
Análisis Calculado para C_{28}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 59,83, H 5,74, N 2,49. Encontrado: C 59,77, H 6,26, N 2,52.
Ejemplo 14A 4-(1-Naftilsulfonil)fenol
Una mezcla de 344 mg (2,0 mmol) de ácido 4-metoxibenceno sulfínico, 688 mg (4,0 mmol) de ácido 1-naftil borónico, 1,39 ml (10,0 mmol) de trietilamina, 363 mg (2,0 mmol) de acetato cúprico, 350 mg de tamices moleculares de 4A y 10 ml de dimetilsulfóxido se agitó en una corriente de aire durante 36 horas. Después, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido, se extrajo en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente, produciendo 240 mg (40%) de 4-(1-naftilsulfonil)fenol en forma de un aceite.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 55,80, 114,54, 124,58, 127,02, 128,45, 128,51, 129,22, 129,68, 129,88, 130,09, 133,42, 134,42, 135,07, 136,73, 138,56, 163,38.
Ejemplo 15 Ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 35%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,28, 41,66, 54,27, 70,28, 116,98, 126,03, 126,62, 128,12, 128,76, 129,28, 130,14, 132,46, 134,41 (q, J = 12), 139,15, 145,55, 161,86, 166,80.
EM (%): 508 (precursor+1) y 514 (precursor+Li) a APCI positivo.
Ejemplo 16 Ácido (metil-{3-[4-(naftaleno-2-sulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 22%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,20, 41,78, 54,29, 56,08, 116,82, 122,66, 126,04, 127,82, 128,09, 128,62, 128,81, 129,23, 129,55, 129,87, 132,31, 133,56, 135,03, 137,93, 138,77, 139,23, 161,39, 166,86.
EM (%): 490 (precursor+1) y 496 (precursor+Li) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{28}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot5/2H_{2}O: C 58,89, H 5,82, N 2,45. Encontrado: C 59,13, H 5,45, N 2,54.
Ejemplo 17 Ácido ({3-[4-(3-metoxi-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 12%, en forma de una goma parda.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 2,01 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,835 (s, 3H9, 3,38 (t, J = 6, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,3 (s a, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,51 (m, 2H), 7,70 (m, 2H).
EM (%): 476 (precursor+Li) a APCI positivo, 468 (precursor-1) a APCI negativo.
Ejemplo 18 Ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)fenoxi]-propil}-amino-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 24%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,00, 41,80, 49,90, 54,35, 117,05, 121,95, 124,51, 124,66, 126,08, 127,38, 128,80, 129,34, 129,96, 130,15, 130,43, 131,01, 132,05 (q, J = 12), 139,14, 143,35, 161,91, 166,82.
EM (%): 508 (precursor+1) y 514 (precursor+Li) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{24}NO_{5}SF_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 54,30, H 4,74, N 2,53. Encontrado: C 53,97, H 5,38, N 2,89.
Ejemplo 19 Ácido ({3-[4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 13%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 35,57, 41,92, 55,82, 116,49, 126,05, 127,87, 128,82, 129,36, 130,97, 131,95, 133,86, 137,52, 140,56, 161,02, 162,13.
EM (%): 514/516 (precursor+Li. Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Ejemplo 20 Ácido ({3-[4-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 15%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,36, 41,94, 53,66, 54,34, 76,78, 117,04, 126,06, 126,72, 128,78, 129,32, 129,42, 130,05, 131,62, 132,60, 134,04, 138,20, 139,07, 141,83, 143,44, 161,82, 166,74.
EM (%): 514/516 (precursor+Li, Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}NO_{5}SCl_{2}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 52,04, H 4,55, N 2,53. Encontrado: C 52,16, H 5,10, N 2,72.
Ejemplo 21 Ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(tiofeno-3-sulfonil)-fenoxi]-propil}amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 14 con un rendimiento del 10%, en forma de una espuma.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 30,85, 49,76, 53,95, 57,67, 76,11, 116,72, 125,91, 126,04, 128,58, 129,32, 129,69, 131,31, 139,20, 142,43, 161,45, 166,82.
EM (%): 452 (precursor+Li) a APCI positivo, 444 (precursor-1) a APCI negativo.
Ejemplo 22 Ácido (metil-{3-[4-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 25%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,53, 33,36, 41,64, 54,38, 56,50, 73,47, 115,73, 126,05, 127,22, 128,23, 128,56, 129,22, 130,32, 130,88, 132,45, 133,09, 138,02, 138,29, 139,64, 161,05, 167,20, 195,95.
EM (%): 418 (precursor+1) y 416 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}): C 62,97, H 5,98, N 2,77. Encontrado: C 62,87, H 5,91, N 2,66.
Ejemplo 23 Ácido {3-[4-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 13%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 16,86, 20,33, 38,90, 44,43, 54,37, 56,30, 73,69, 115,80, 125,24, 125,42, 125,99, 129,26, 131,20, 131,37, 132,54, 134,26, 137,94, 139,73, 143,56, 161,59, 167,14, 198,18.
EM (%): 432 (precursor+1) y 439 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{27}H_{29}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}): C 63,58, H 6,21, N 2,70. Encontrado: C 63,40, H 6,17, N 2,55.
Ejemplo 24 Ácido ({3-[4-(3-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 5%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3): 30,57, 38,94, 45,38, 53,68, 55,68, 68,38, 114,49, 115,79, 118,56, 122,69, 126,09, 129,03, 129,31, 129,42, 131,13, 132,52, 132,66, 139,36, 159,70, 161,12, 166,81, 195,53.
Análisis calculado para C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 65,20, H 6,10, N 2,92. Encontrado: C 65,18, H 7,08, N 2,38.
Ejemplo 25 Ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-83ºC, con un rendimiento del 49%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 32,92, 41,64, 54,46, 56,44, 77,50, 115,99, 122,48, 125,19, 125,44, 125,47, 126,03, 127,91, 128,68, 128,99, 129,29, 130,00, 131,11, 132,56, 133,06, 133,38, 133,71, 134,03, 139,42, 141,18, 161,51, 166,86, 194,39.
EM (%): 472 (precursor+1) y 470 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 58,38, H 5,28, N 2,62. Encontrado: C 58,07, H 5,25, N 2,38.
Ejemplo 26 Ácido ({3-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 28%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,23, 41,67, 54,25, 56,42, 104,73 (t, J_{CF} = 25), 111,99 (d, J_{CF} = 21), 115,96, 123,54, 123,57, 123,69, 123,73, 125,99, 128,62, 128,99, 129,25, 130,61, 132,20, 132,26, 132,37, 132,41, 139,46, 160,69 (d, J_{CF} = 247), 161,95, 164,72 (d, J_{CF} = 247), 167,48, 190,87.
EM (%): 440 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{4}F_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}): C 57,10, H 5,07, N 2,61. Encontrado: C 57,32, H 4,93, N 2,76.
Ejemplo 27 Ácido (metil-{3-[4-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 37%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,22, 41,59, 54,32, 56,46, 77,48, 115,84, 124,61, 125,72, 126,00, 126,64, 127,20, 127,35, 128,61, 129,22, 130,93, 131,02, 131,55, 132,76, 133,81, 136,74, 139,48, 161,68, 167,11, 196,83.
EM (%): 454 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{29}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 67,37, H 6,04, N 2,71. Encontrado: C 67,58, H 5,85, N 2,67.
Ejemplo 28 Ácido ({3-[4-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 25%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,32, 41,77, 54,30, 56,58, 73,41, 116,07, 122,96, 125,24, 126,10, 126,23, 127,54, 128,60, 129,26, 130,86, 131,13, 131,66, 131,86, 139,22, 139,67, 142,47, 143,12, 161,24, 167,62, 188,33.
EM (%): 460 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{25}NO_{4}S\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 63,09, H 5,49, N 2,72. Encontrado: C 63,48, H 5,23, N 2,48.
Ejemplo 29 Ácido ({3-[4-(benzofuran-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 32%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,26, 41,97, 54,43, 56,65, 112,60, 115,83, 116,10, 116,22, 123,19, 123,46, 124,14, 126,07, 127,14, 128,41, 128,61, 128,99, 129,26, 130,36, 131,11, 131,61, 131,86, 139,56, 152,40, 155,95, 161,15, 161,48, 166,79, 167,17, 183,01.
EM (%): 444 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{25}NO_{5}\cdotHCl\cdot3H_{2}O: C 60,73, H 6,04, N 2,62. Encontrado: C 60,52, H 5,71, N 2,44.
Ejemplo 30 Ácido ({3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-83ºC con un rendimiento del 46%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,26, 41,69, 54,26, 56,50, 77,58, 115,56 (d, J_{CF} = 21), 115,82, 125,76, 125,97, 126,04, 126,21, 128,04, 128,48, 128,60, 129,09, 129,25, 129,75, 130,09, 130,63, 132,32, 132,47, 132,56, 134,18, 139,61, 161,11, 165,28 (d, J_{CF} = 247), 167,56, 194,17.
EM (%): 422 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 61,92, H 5,82, N, 2,89. Encontrado: C 61,81, H 5,48, N 2,71.
Ejemplo 31 Ácido ({3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido amorfo, con un rendimiento del 36,5%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,36, 41,70, 54,36, 115,96, 116,32 (d, J_{CF} = 21), 124,49, 125,99, 127,24, 127,39, 128,58, 129,24, 130,60, 132,24, 132,35, 132,89, 139,49, 160,22 (d, J_{CF} = 247), 161,08, 167,07, 192,09.
EM (%): 422 (precursor+1) y 420 (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 60,79, H 5,92, N 2,84. Encontrado: C 60,80, H 5,49, N 2,99.
Ejemplo 32 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del 94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,80, 33,31, 41,69, 54,17, 56,70, 76,82, 115,70, 116,18 (d, J_{CF} = 21), 127,88, 127,96, 129,14, 130,20, 131,26, 132,33, 135,15, 135,46, 143,20, 160,68, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,71, 195,46.
EM (%): 436 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{26}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 62,58, H 6,06, N 2,81. Encontrado: C 62,20, H 5,85, N, 3,03.
Ejemplo 33 Ácido {[3-[4-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 71-85ºC, con un rendimiento del 100%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,25, 41,77, 54,32, 56,62, 115,88, 116,23 (d, J_{CF} = 21), 127,90, 127,98, 128,79, 130,61, 131,37, 132,38, 135,31, 136,12, 138,84, 160,97, 162,61 (d, J_{CF} = 247), 167,40, 194,42.
EM (%): 456 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{4}FCl\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 59,89, H 5,03, N 2,79. Encontrado: C 59,89, H 4,90, N 2,69.
Ejemplo 34 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 58-72ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,31, 41,81, 54,24, 57,03, 115,93, 116,27 (d, J_{CF} = 21), 122,45, 125,17, 125,47, 125,50, 127,84, 127,92, 129,99, 130,17, 132,58, 133,07, 133,47, 133,80, 135,19, 141,10, 143,47, 143,71, 161,42, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,90, 194,39.
EM (%): 490 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl: C 59,30, H 4,85, N 2,32. Encontrado: C 59,38, H 4,60, N 2,66.
Ejemplo 35 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,31, 41,75, 54,35, 55,68, 56,56, 113,74, 115,75, 116,16 (d, J_{CF} = 21), 127,93, 128,02, 130,28, 131,51, 132,10, 132,50, 135,53, 160,50, 163,27, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,42, 194,65.
EM (%): 452 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis Calculado para C_{26}H_{26}NO_{5}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 62,46, H 5,71, N 2,80. Encontrado: C 62,66, H 5,71, N 2,80.
Ejemplo 36 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 87-97ºC, con un rendimiento del 89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,29, 41,92, 54,46, 56,64, 115,89, 116,21 (d, J_{CF} = 21), 125,83, 127,03, 127,97, 128,46, 129,50, 131,14, 131,53, 132,35, 132,52, 135,05, 135,25, 135,45, 160,89, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,48, 195,74.
EM (%): 472 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{29}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 65,66, H 5,61, N 2,64. Encontrado: C 65,67, H 5,61, N 2,62.
Ejemplo 37 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 91-100ºC, con un rendimiento del 94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 32,25, 41,81, 54,30, 56,57, 76,82, 112,50, 115,86, 116,16 (d, J_{CF} = 21), 124,58, 125,66, 126,66, 127,28, 127,37, 127,86, 127,94, 128,63, 130,92, 131,12, 131,71, 132,76, 133,82, 135,25, 136,60, 161,43, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,25, 196,84.
EM (%): 472 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{29}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 65,66, H 5,61, N 2,64. Encontrado: C 65,75, H 5,71, N 2,71.
Ejemplo 38 Ácido {[3-[4-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 83-93ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 16,84, 20,31, 33,26, 41,78, 54,29, 56,55, 76,86, 115,82, 116,21 (d, J_{CF} = 21), 125,26, 125,43, 127,85, 127,93, 131,36, 131,46, 132,55, 134,30, 135,31, 138,00, 139,62, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,46, 198,19.
EM (%): 450 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{28}NO_{4}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 65,12, H 6,14, N 2,81. Encontrado: C 65,06, H 6,19, N 2,81.
Ejemplo 39 Ácido {[3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del 97%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,27, 41,63, 54,14, 56,65, 76,92, 115,95, 116,07, 116,21, 116,28, 116,43, 124,55, 127,16, 127,30, 127,85, 127,93, 130,57, 130,74, 132,29, 132,94, 133,02, 135,35, 158,57, 161,34, 161,66, 163,80, 167,62, 192,05.
EM (%): 440 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{4}F_{2}\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 60,24, H 5,36, N 2,81. Encontrado: C 60,17, H 5,25, N 2,95.
Ejemplo 40 Ácido {[3-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del 92,5%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,28, 41,63, 54,06, 56,90, 104,49, 104,74, 105,00, 111,92, 112,13, 115,96, 116,06, 116,28, 123,42, 123,57, 123,61, 127,87, 127,94, 130,71, 132,20, 132,38, 135,30, 159,31, 159,43, 161,33, 161,67, 161,84, 161,96, 163,43, 163,55, 163,79, 165,97, 166,08, 167,92, 190,88.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{22}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C 59,18, H 4,87, N 2,76. Encontrado: C 59,0'7, H 4,85, N 2,81.
Ejemplo 41 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 75-85, con un rendimiento del 94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,51, 33,24, 41,70, 54,25, 56,82, 76,85, 115,75, 116,16 (d, J_{CF} = 21), 127,20, 127,92, 128,00, 128,26, 130,30, 131,04, 132,45, 133,18, 135,49, 137,92, 138,34, 160,84, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 168,12, 195,88.
EM (%): 436 (precursor+1) y x (precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para C_{26}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 62,58, H 6,06, N 2,81. Encontrado: C 62,56, H 5,93, N 2,89.
Ejemplo 42 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del 92%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,25, 41,68, 54,18, 56,56, 76,84, 115,90, 116,16 (d, J_{CF} = 21), 126,50, 127,93, 128,00, 128,65, 131,75, 131,83, 133,57, 135,49, 141,22, 160,78, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,58, 188,91.
EM (%)=: 428 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{23}H_{22}NO_{4}FS\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 56,27, H 5,34, N 2,85. Encontrado: C 56,04, H 4,98, N 2,88.
Ejemplo 43 Ácido {[3-[4-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 90-100ºC, con un rendimiento del 89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,43, 41,80, 54,35, 56,51, 116,21 (d, J_{CF} = 21), 122,96, 125,30, 126,26, 127,63, 128,00, 130,97, 131,65, 131,99, 135,49, 139,19, 142,45, 142,97, 161,04, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,34, 188,38.
EM (%): 478 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{24}NO_{4}FS\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 58,96, H 5,31, N 2,55. Encontrado: C 58,93, H, 4,99, N 2,71.
Ejemplo 44 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 68-80ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,53, 41,74, 53,92, 59,21, 115,54, 116,09 (d, J_{CF} = 21), 124,71, 126,28, 127,71, 127,79, 129,47, 133,47, 135,53, 135,56, 137,42, 148,47, 155,40, 161,34, 162,56 (d, J_{CF} = 245), 169,28, 192,57.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 59,88, H 5,55, N 5,82. Encontrado: C 59,58, H 5,46, N 5,84.
Ejemplo 45 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 98-108ºC, con un rendimiento del 93%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,19, 41,68, 54,25, 56,35, 76,82, 115,96, 116,19 (d, J_{CF} = 21), 126,29, 127,88, 127,96, 128,57, 133,59, 135,33, 144,83, 161,80, 162,58 (d, J_{CF} = 248), 167,30, 168,30, 182,49.
EM (%): 429 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 54,71, H 5,01, N 5,80. Encontrado: C 54,71, H 4,99, N 5,69.
Ejemplo 46 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(5-metil-tiazol-2-carbonil)fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 95-110ºC, con un rendimiento del 81%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 12,63, 33,25, 41,64, 54,09, 56,79, 76,84, 115,88, 116,16 (d, J_{CF} = 21), 127,87, 127,94, 128,72, 133,42, 135,41, 142,33, 143,20, 161,61, 162,57 (d, J_{CF} = 247), 166,49, 167,81, 182,55.
EM (%): 443 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 56,61, H 5,16, N 5,74. Encontrado: C 56,67, H 5,22, N 5,50.
Ejemplo 47 Ácido {[3-[4-(benzotriazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 105-115ºC, con un rendimiento del 84%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,37, 41,68, 54,02, 57,24, 77,0, 116,00, 116,23 (d, J_{CF} = 21), 122,32, 125,67, 127,12, 127,73, 127,84, 127,91, 128,37, 133,83, 135,33, 136,98, 153,92, 162,07, 162,60 (d, J_{CF} = 248), 167,64, 168,18, 183,51.
EM (%): 479 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl: C 60,64, H 4,70, N 5,44. Encontrado: C 60,67, H 4,98, N 5,29.
Ejemplo 48 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(5-metil-piridina-2-carbonil)fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 55-65ºC, con un rendimiento del 77%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 18,83, 33,55, 41,54, 53,66, 58,49, 76,85, 115,50, 116,10 (d, J_{CF} = 21), 124,49, 127,78, 127,87, 129,88, 133,45, 135,67, 135,70, 136,62, 137,64, 148,95, 152,96, 161,15, 162,53 (d, J_{CF} = 247), 168,71, 192,26.
EM (%): 437 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F\cdot3/4HCl\cdot1/4H_{2}O: C 64,12, H 5,65, N 5,98. Encontrado: 64,18, H 5,48, N 5,78.
Ejemplo 49 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-71ºC, con un rendimiento del 50%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 21,85, 33,19, 41,78, 54,25, 56,75, 76,82, 115,73, 127,63, 129,19, 129,43, 130,25, 131,33, 132,38, 134,26, 135,12, 138,31, 143,27, 160,63, 167,73, 195,51.
EM (%): 452/454 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{26}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 59,55, H 5,96, N 2,67. Encontrado: C 59,35, H 5,78, N 2,57.
Ejemplo 50 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del 61%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,20, 41,76, 54,27, 55,69, 56,78, 76,81, 113,77, 115,52, 115,72, 127,52, 127,65, 129,42, 130,31, 131,62, 132,15, 132,52, 134,22, 138,36, 160,43, 163,29, 167,66, 194,59.
EM (%): 468/470 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{26}NO_{5}Cl\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C 60,30, H 5,55, N 2,70. Encontrado: C 60,15, H 5,66, N 2,56.
Ejemplo 51 Ácido {[3-[4-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-cloro-fenil)-propil]metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 63-68ºC, con un rendimiento del 93%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,19, 41,79, 54,31, 56,73, 76,83, 115,88, 127,61, 128,83, 129,48, 130,70, 131,40, 132,41, 134,37, 136,12, 138,12, 138,87, 160,91, 167,40, 189,90, 194,40.
EM (%): 473/475 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{4}Cl_{2}\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C 58,49, H 4,81, N 2,73. Encontrado: C 58,25, H 4,97, N 2,59.
Ejemplo 52 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 63-70ºC, con un rendimiento del 87%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,12, 41,84, 54,34, 56,51, 76,84, 115,96, 123,82 (q, J_{CF} = 273), 125,50, 127,59, 129,51, 130,03, 130,27, 132,60, 133,69 (q, J_{CF} = 33), 134,44, 137,98, 141,05, 161,18, 167,23, 194,40.
EM (%): 506/508 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{26}H_{23}NO_{4}F_{3}Cl\cdotHCl: C 57,58, H 4,46, N 2,58. Encontrado: C 57,21, H 4,71, N 2,47.
Ejemplo 53 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-metil-piridina-2-carbonil)fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 65-73ºC, con un rendimiento del 82%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 18,36, 33,82, 41,70, 53,91, 59,68, 77,27, 115,83, 116,05 (d, J_{CF} = 22), 124,78, 127,79, 127,87, 129,65, 132,67, 132,92, 135,79, 139,35, 145,92, 155,37, 161,89, 162,50 (d, J_{CF} = 247), 171,00, 194,13.
EM (%): 437 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F\cdotHCl: C 63,49, H 5,54, N 5,92. Encontrado: C 63,55, H 5,79, N 5,86.
Ejemplo 54 Ácido({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del 91%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,26, 41,56, 53,84, 57,35, 77,0, 115,88, 116,33 (d, J_{CF} = 22), 124,52, 127,19, 127,34, 127,52, 129,42, 130,61, 130,85, 132,34, 132,94, 133,01, 134,28, 138,18, 159,85 (d, J_{CF} = 251), 161,59, 168,20, 192,04.
EM (%): 456/458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{4}FCl\cdotHCl\cdot1/3H_{2}O: C 60,25, H 4,99, N 2,81. Encontrado: C 60,50, H 5,35, N 2,72.
Ejemplo 55 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del 100%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,16, 41,68, 54,13, 56,81, 77,0, 104,77 (t, J_{CF} = 25), 112,04 (d, J_{CF} = 21), 115,76, 115,92, 123,55 (dd, J_{CF} = 3, 15), 127,53, 129,43, 130,85, 132,09, 132,23, 134,27, 134,33, 138,05, 138,19, 160,67 (dd, J_{CF} = 12, 255), 161,14, 161,56, 164,80 (dd, J_{CF} = 12, 255), 167,71, 190,86.
EM (%): 474/476 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{22}NO_{4}F_{2}Cl\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 57,48, H 4,70, N 2,68. Encontrado: C 57,84, H 5,00, N 2,57.
Ejemplo 56 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 85-93ºC, con un rendimiento del 91%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 16,86, 20,33, 25,80, 33,11, 41,83, 54,28, 56,50, 76,81, 115,81, 125,27, 125,45, 127,56, 129,44, 131,44, 132,58, 134,31, 138,01, 138,08, 139,61, 161,29, 167,28, 198,18.
EM (%): 466/468 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{28}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 63,04, H 5,94, N 2,72. Encontrado: C 63,28, H 6,33, N 2,50.
Ejemplo 57 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 91-110ºC, con un rendimiento del 96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,20, 42,69, 54,10, 56,94, 76,85, 115,85, 126,46, 127,60, 128,69, 129,43, 131,78, 131,98, 133,55, 134,27, 138,27, 141,27, 160,70, 167,89, 188,89.
EM (%): 444/446 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{23}H_{22}NO_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 56,44, H 4,94, N 2,86. Encontrado: C 56,54, H 5,33, N 2,76.
Ejemplo 58 Ácido {[3-[4-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-clorofenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 101-112ºC (en tetrahidrofurano), con un rendimiento del 85%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,29, 41,64, 53,93, 57,27, 77,0, 116,02, 122,99, 125,27, 126,24, 127,60, 129,44, 131,12, 131,69, 131,91, 134,27, 138,21, 139,21, 142,53, 143,05, 160,95, 168,20, 188,30.
EM (%): 494/496 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{24}NO_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O\cdot1/4(C_{4}H_{8}O): C 60,81, H 5,01, N 2,53. Encontrado C 60,62, H 5,32, N 2,43.
Ejemplo 59 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 52-65ºC, con un rendimiento del 74%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,59, 41,64, 53,71, 57,82, 77,09, 116,01, 116,27 (d, J_{CF} = 25), 122,93, 127,80, 127,88, 129,30, 132,66, 135,31, 145,14, 150,23, 161,70, 162,63 (d, J_{CF} = 248), 168,46, 193,70.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 61,21, H 5,42, N 5,95. Encontrado: C 61,27, H 5,66, N 5,76.
Ejemplo 60 Ácido {[3-[4-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluorofenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 60-75ºC, con un rendimiento del 89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,27, 41,82, 54,31, 56,57, 77,01, 116,23, 116,41, 123,05 (q, J_{CF} = 273), 125,51, 127,86, 127,94, 129,37, 129,65, 132,09 (q, J_{CF} = 28), 135,05, 139,86, 161,67, 162,69 (d, J_{CF} = 248), 167,29, 192,33.
EM (%): 558 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{27}H_{22}NO_{4}F_{7}\cdot1/2HCl\cdotH_{2}O: C 54,62, H 4,16, N 2,36. Encontrado: C 54,80, H 4,52, N 2,23.
Ejemplo 61 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 80-100ºC, con un rendimiento del 96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,13, 41,67, 54,08, 56,80, 76,82, 115,91, 126,29, 127,55, 128,64, 129,43, 133,63, 134,29, 138,12, 144,85, 161,72, 167,77, 168,31, 182,47.
EM (%): 445/447 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/3H_{2}O: C 54,21, H 4,69, N 5,75. Encontrado: C 54,00, H 4,79, N 5,61.
Ejemplo 62 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(5-metil-tiazol-2-carbonil)fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 182-192ºC, con un rendimiento del 60%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 12,41, 33,32, 41,73, 53,94, 55,67, 76,75, 115,45, 115,69, 127,48, 128,66, 129,33, 133,39, 134,30, 137,88, 142,44, 143,11, 143,17, 161,49, 166,20, 166,3, 182,81.
EM (%): 459/461 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{2}O_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 54,76, H 5,00, N 5,55. Encontrado: C 55,10, H 4,84, N 5,21.
Ejemplo 63 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(4-isopropil-benzoil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 70-80ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 23,92, 33,35, 34,41, 42,04, 54,59, 56,50, 77,0, 115,55, 115,84, 116,21 (d, J_{CF} = 21), 126,59, 128,05, 130,37, 131,23, 132,38, 135,46, 154,00, 160,72, 162,59 (d, J_{CF} = 245), 167,12, 195,59.
EM (%): 464 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{28}H_{30}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 63,81, H 6,50, N 2,66. Encontrado: C 63,76, H 6,24, N 2,32.
Ejemplo 64 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 72-82ºC, con un rendimiento del 69%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,87, 42,00, 53,97, 59,78, 77,0, 115,88, 123,03, 127,34, 129,07, 129,39, 132,71, 134,29, 138,25, 145,43, 149,99, 161,85, 170,74, 193,79.
EM (%): 439/441 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}Cl\cdot1/2HCl\cdot3/4H_{2}O: C 61,25, H 5,35, N 5,95. Encontrado: C 61,27, H 5,36, N 5,84.
Ejemplo 65 Ácido {[3-[4-(2,6-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 77-87ºC, con un rendimiento del 96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,15, 41,60, 54,21, 56,56, 77,0, 112,02 (d, J_{CF} = 24), 116,09, 116,27, 117,08 (t, J_{CF} = 22), 127,93, 130,40, 132,13, 135,22, 159,70 (d, J_{CF} = 251), 162,32, 162,59 (d, J_{CF} = 248), 167,42, 187,51.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{22}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C 59,18, H 4,87, N 2,76. Encontrado: C 59,11, H 4,73, N 2,61.
Ejemplo 66 Ácido {[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 80-95ºC, con un rendimiento del 82%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,34, 41,72, 54,18, 56,79, 76,87, 115,62, 115,75, 116,21 (d, J_{CF} = 22), 127,86, 127,95, 128,45, 129,91, 130,91, 132,40, 132,49, 135,41, 137,91, 160,86, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,78, 195,67.
EM (%): 422 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 64,31, H 5,61, N 3,00. Encontrado: C 64,41, H 5,33, N 2,53.
Ejemplo 67 Ácido ({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del 90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,85, 41,66, 53,64, 58,75, 77,29, 115,92, 116,24 (d, J_{CF} = 21), 123,56, 127,74, 127,83, 130,05, 132,53, 133,71, 135,48, 137,20, 150,63, 152,64, 161,49, 162,61 (d, J_{CF} = 247), 168,86, 193,48.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdot1/3HCl: C 6,33, H 5,41, N 6,45. Encontrado: C 66,29, H 5,28, N 6,19.
Ejemplo 68 Ácido ({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}metil-amino)-acético
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un sólido, p.f. 68-78ºC, con un rendimiento del 85%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3): 33,77, 41,70, 53,59, 58,91, 77,14, 115,89, 123,56, 127,45, 129,45, 130,10, 132,55, 133,69, 134,31, 137,18, 138,33, 150,64, 152,67, 161,44, 168,99, 193,46.
EM (%): 438/440 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}Cl\cdot1/2HCl: C 63,06, H 5,18, N 6,13. Encontrado: C 63,12, H 5,10, N 6,10.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I
5
en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes;
Y es C=O o SO_{2} y está unido al grupo fenoxi representado en la fórmula I en la posición meta o para;
X y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro en los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) anteriores no puede exceder el número de posiciones en tales grupos que están disponibles para sustitución;
o X y Z se seleccionan independientemente entre carboxi, carbo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxamido, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino y di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino; y
R es hidrógeno o alquilo (C_{1} a C_{6}), preferiblemente hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de acuerdo o la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A se selecciona entre fenilo, naftilo y benzotienilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X es para-trifluorometilo, para-metilo o para-cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y es C=O.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y es SO_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso como un medicamento.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo, trastorno depresivo mayor de un solo episodio o recurrente, trastorno distímico, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, depresión pediátrica, trastornos bipolares, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno límite de la personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo, trastorno depresivo mayor de un solo episodio o recurrente, trastorno distímico, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional, depresión pediátrica, trastornos bipolares, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno límite de la personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad, demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un ser humano.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para uso como un medicamento.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de un trastorno o afección como se define en la reivindicación 8 o la reivindicación 9.
ES01940919T 2000-06-30 2001-06-22 Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. Expired - Lifetime ES2230326T3 (es)

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