ES2226978T3 - Nuevas pirazol0(4,3e)diazepinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen, uso como productos medicinales y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Nuevas pirazol0(4,3e)diazepinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen, uso como productos medicinales y procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Compuesto de la siguientes **fórmula** en la que: R1 se elige de los siguientes grupos: alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, los grupos (CH2)nORB, (CH2)nCOORB, (CH2)nC(O)NRBRC, R2 se elige de los siguientes grupos: alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Description
Nuevas
pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas,
composiciones farmacéuticas que las contienen, uso como productos
medicinales y procedimiento de preparación.
La invención se refiere a nuevas
pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas,
a composiciones farmacéuticas que las contienen, a su uso como
productos medicinales y a procedimientos para prepararlos.
El 3',5'-monofosfato cíclico de
adenosina (cAMP) es un segundo mensajero intracelular ubicuo, que
es un intermediario entre un primer mensajero (hormona,
neurotransmisor o autacoide) y las respuestas funcionales celulares:
el primer mensajero estimula la enzima responsable para la síntesis
del cAMP; y dependiendo de las células implicadas, después el cAMP
interviene en un gran número de funciones: metabólicas,
contráctiles o secretoras.
Los efectos del cAMP terminan cuando es degradado
por las
nucleótido-cíclico-fosfodiesterasas,
que son enzimas intracelulares que catalizan su hidrólisis en
5'-monofosfato de adenosina inactivo.
Se han caracterizado al menos 11 familias
principales de
nucleótido-cíclico-fosfodiesterasas
(PDE) en mamíferos, numeradas de 1 a 11 de acuerdo con su
estructura, su comportamiento cinético, su especificidad de
sustrato o su sensibilidad a efectores (Beavo J.A. et al.
(1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155.
Beavo J.A. et al. (1994) Molecular Pharmacol. 46,
399-405). Las enzimas PDE4 son específicas para el
cAMP.
Se conocen compuestos inhibidores de
fosfodiesterasa no específicos, que inhiben varias familias de
enzimas. Este es el caso de varias metil-xantinas
tales como la teofilina. Estos compuestos tiene un bajo índice
terapéutico, en particular respecto a su acción en tipos de PDE
presentes en células distintas de las células diana. A la inversa,
algunas familias de PDE pueden ser inhibidas selectivamente por
diferentes agentes farmacológicos: la hidrólisis de los nucleótidos
cíclicos se hace más lenta y por lo tanto se encuentra que su
concentración aumenta sólo en las células en las que el tipo de PDE
es sensible al inhibidor.
Se muestra una ventaja específica para las
fosfodiesterasas 4 (PDE4), que se han identificado en muchos
tejidos incluyendo el sistema nervioso central, el corazón,
endotelio vascular, músculo liso vascular y los de las vías aéreas,
líneas mieloides y líneas linfoides.
Un aumento del cAMP en las células implicadas en
la inflamación inhibe su activación: inhibición de la síntesis y
liberación de mediadores en mastocitos, monocitos, eosinófilos
polimorfonucleares y basofilos, inhibición de quimiotaxis y
desgranulación de neutrófilos y eosinófilos polimorfonucleares,
inhibición de la proliferación y diferenciación de linfocitos.
Las citoquinas, en particular el TNF e
interleuquinas, producidas por diferentes tipos de leucocitos tales
como los linfocitos T, monocitos y eosinófilos polimorfonucleares,
juegan un papel importante en el desencadenamiento de
manifestaciones inflamatorias, en particular como respuesta a la
estimulación por un alergeno en las vías respiratorias.
Además, el cAMP reduce el tono de las fibras
musculares lisas en las vías aéreas.
Por lo tanto se podía esperar que los inhibidores
selectivos de PDE4 tuvieran actividad terapéutica como productos
medicinales antiinflamatorios y antialérgicos, y en el tratamiento
de diferentes enfermedades respiratorias tales como asma, enfisema
y bronquitis crónica.
Se ha llevado a cabo una amplia investigación
durante varios años de la producción y desarrollo de potentes
inhibidores de PDE4. Se ha encontrado que esto era difícil debido
al hecho de que muchos potenciales inhibidores de PDE4 no están
desprovistos de actividad en las fosfodiesterasas de otras
familias.
Por lo tanto, en este momento, la falta de
selectividad de los inhibidores de PDE4 representa un problema
principal, dada la extensión de las funciones reguladas por el
cAMP. Por lo tanto son necesarios inhibidores de PDE4 potentes y
selectivos, es decir, inhibidores que no tengan acción con respecto
a las PDE que pertenecen a otras familias, y particularmente a las
PDE que regulan el cGMP.
La invención se refiere a
pirazolo[4,3-e]diazepinas de la
siguiente fórmula general I:
en la
que:
R_{1} se elige de los siguientes grupos:
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
R_{2} se elige de los siguientes grupos:
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a
6 átomos de carbono,
los grupos (CH_{2})_{m}OR_{B},
(CH_{2})_{n}CF_{3} o (CH_{2})_{m}Z,
R_{3} se elige de los siguientes grupos:
hidrógeno;
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono,
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo (CH_{2})_{n}COOR_{B},
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, NO, NO_{2},CN, alcoxi que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}HNSO_{2}R_{B},
(CH_{2})_{n}N(SO_{2}R_{B})_{2},
CO_{2}R_{B}, CF_{3} y
R_{B} y R_{C} que pueden ser iguales o
diferentes, se eligen de: hidrógeno;
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
siendo posible que R_{B} y R_{C} formen un
anillo que contiene de 5 a 7 átomos;
Z es halógeno;
m es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
n es un número entero de 0 a 4 inclusive;
la línea de puntos presente en la fórmula I,
indica que el enlace entre W y el carbono en la posición 5 puede
ser:
- un enlace sencillo, en cuyo caso W representa
un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno,
- un doble enlace, y en este caso W representa un
átomo de nitrógeno no sustituido;
X es S, O, N-CN
así como los óxidos, las formas tautómeras y los
correspondientes isómeros ópticos o los derivados farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I, con la condición de que,
cuando
R_{1} representa un grupo metilo, R_{2} un
grupo etilo, W es N, X es un átomo de oxígeno, y el enlace entre W
y el carbono en la posición 5 es un doble enlace, entonces
R_{3} no es un grupo fenilo no sustituido ni un
grupo fenilo que lleve un átomo de flúor en una posición orto como
único sustituyente, cuyo último compuesto se describe en
Synthesis 1987, 2, pp 162-164, Goel et
al.
Los compuestos de la invención tiene propiedades
inhibidoras en la PDE4 y/o liberación de TNF\alpha. Algunos de
estos compuestos también son inhibidores selectivos de los subtipos
de PDE4. Los compuestos de la invención se pueden usar en el
tratamiento de dolencias que incluyen cáncer, síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, fibrosis, cicatrización excesiva
incluyendo cicatrización dérmica excesiva, tal como cicatrización
dérmica normal o anormal después de herida o cirugía,
osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, ansiedad,
depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoide, choque séptico,
enfermedades inmunitarias incluyendo lupus eritematoso diseminado,
psoriasis, rechazo de injerto y rinitis alérgica, así como
enfermedades que implican la producción de TNF\alpha, y más
particularmente en el tratamiento de dolencias inflamatorias tales
como asma, bronconeumopatía obstructiva crónica (EPOC), lesiones
postisquémicas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca
congestiva, síndrome agudo de dificultad respiratoria, y
enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como
enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa.
ulcerativa.
La invención también se refiere a un
procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula general I,
estando caracterizado dicho procedimiento porque comprende:
1) cuando en la fórmula I, X es O o S, W es N y
el enlace entre W y el carbono en la posición 5, representado por
\biequal, es un doble enlace:
- la ciclación de un compuesto de fórmula general
(C)
en la que R1, R2, R3 y X tiene el
significado dado antes, para dar un producto intermedio sintético o
un compuesto final de fórmula general
D,
en la que R1, R2, R3 y X tienen los
significados dados
antes;
2) cuando en la fórmula I, X es S, W es N y el
enlace entre W y el carbono en la posición 5, representado por
\biequal, es un doble enlace:
- la tionización de un compuesto de fórmula
general (D), en la que R1, R2 y R3 tienen el significado dado antes
y X es O, para dar un compuesto de fórmula I en la que el enlace
entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un doble enlace,
W es N y X es azufre;
3) cuando en la fórmula I, X es
N-CN, W es N y el enlace entre W y el carbono en la
posición 5, representado por \biequal, es un doble enlace:
- la reacción de un compuesto de fórmula general
(G)
en la que R1, R2 y R3 tienen el
significado dado antes, con un compuesto de fórmula
H_{2}N-CN, para dar un compuesto de la siguiente
fórmula general
F:
4) cuando en la fórmula I, X es
N-R_{B}, W es N y el enlace entre W y el carbono
en la posición 5, representado por \biequal, es un doble
enlace:
- la reacción de un compuesto de fórmula general
(G)
en la que R1, R2 y R3 tienen el
significado dado antes, con un compuesto de fórmula
H_{2}N-R_{B}, en la que R_{B} es como se ha
definido
antes,
para dar un compuesto de fórmula I en la que el
enlace entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un doble
enlace, W es N y X es N-R_{B} (J. Med.
Chem.; 42; 1999; 2909-2919).
5) cuando en la fórmula I, W es NH y el enlace
entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un enlace
sencillo,
- la reacción de un compuesto de fórmula
general
en la que R1, R2, R3 y X son como
se han definido antes, con un agente de reducción, para dar un
compuesto de fórmula I en la que W es NH y el enlace entre W y el
átomo de carbono en la posición 5 es un enlace
sencillo.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general
I como se ha definido antes, combinado con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de una
pirazolo[4,3-e]diazepina sustituida
de fórmula general I como un producto medicinal.
La invención también se refiere al uso de una
pirazolo[4,3-e]diazepina sustituida
de fórmula general I para preparar un producto medicinal para tratar
dolencias relacionadas con una terapia con un inhibidor de
fosfodiesterasa 4.
La invención también se refiere al uso de una
pirazolo[4,3-e]diazepina sustituida
de fórmula general I, para preparar un producto medicinal destinado
a tratar mamíferos y particularmente para tratar seres humanos,
especialmente un producto medicinal destinado a tratar estados que
incluyen cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, fibrosis,
cicatrización excesiva incluyendo cicatrización dérmica excesiva,
tal como cicatrización dérmica normal o anormal después de herida o
cirugía, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple,
ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoide, choque
séptico, enfermedades inmunitarias incluyendo lupus eritematoso
diseminado, psoriasis, rechazo de injerto, rinitis alérgica,
enfermedades que implican la producción de TNF\alpha, y más
particularmente dolencias inflamatorias tales como asma,
bronconeumopatía obstructiva crónica (EPOC), lesiones
postisquémicas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca
congestiva, síndrome agudo de dificultad respiratoria, y
enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como
enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula general I:
en la que la línea de puntos, X, W,
R1, R2, y R3 son como se han definido
antes.
Se prefieren, los compuestos de fórmula I
anteriores en los que W representa un átomo de nitrógeno no
sustituido y el enlace entre W y el carbono en la posición 5,
representado por \biequal, es un doble enlace.
Entre los compuestos de fórmula general I que se
prefieren, están los compuestos correspondientes a la fórmula
general II:
en la
que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono,
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
(CH_{2})_{n}CF_{3},
ciclopropilmetilo;
alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a
6 átomos de carbono,
o un grupo (CH_{2})_{m}OR_{B},
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo (CH_{2})_{n}COOR_{B},
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, NO, NO_{2},CN, alcoxi que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}HNSO_{2}R_{B},
(CH_{2})_{n}N(SO_{2}R_{B})_{2},
CO_{2}R_{B}, CF_{3} y
en los que R_{B}, R_{C}, m, n y
Z son como se han definido antes;
y
X es S, O, o NCN.
La invención se refiere particularmente a los
compuestos de fórmula general II, en la que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono,
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
(CH_{2})_{m}OH,
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, NO, NO_{2}, CN, alcoxi que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B}, CO_{2}R_{B},
CF_{3} y
en los que R_{B}, R_{C}, m y n
son como se han definido antes;
y
X es S, O, o NCN.
La invención se refiere más particularmente a los
compuestos de fórmula general II, en la que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente fenilo o piridilo,
estando los grupos arilo no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3
grupos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos de NH_{2},
halógeno, metoxi, hidroxilo, CN, CH_{3} y CF_{3}, y,
X es O, S o NCN.
La invención también se refiere preferiblemente
compuestos de fórmula general II, en la que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
(CH_{2})_{m}OH, en el que n es un número entero de 1 a 4
inclusive;
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de
fenilo y tienilo, que puede estar sustituido o no sustituido con un
grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH_{2} y CH_{3};
y
X es S u O.
La invención también se refiere preferiblemente a
los compuestos de fórmula general I, en la que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
(CH_{2})_{m}OH, en el que n es un número entero de 1 a 4
inclusive;
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de
fenilo y tienilo, que puede no estar sustituido o estar sustituido
con un grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH_{2} y
CH_{3}; y
X es S.
Entre los grupos antes definidos, se prefieren
particularmente los siguientes sustituyentes:
El grupo alquilo lineal o ramificado contiene de
1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos de dichos grupos son, entre otros, metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo, terc-butilo,
n-butilo, sec-butilo e
isobutilo.
El grupo alquenilo lineal o ramificado contiene
de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos comprenden etilideno, propilideno y
butilideno.
El grupo cicloalquilalquilo comprende un grupo
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Entre los
ejemplos se incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y
ciclohexilmetilo.
El grupo cicloalquilo comprende de 3 a 6 átomos
de carbono. Son ejemplos ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El grupo arilo es un grupo aromático que contiene
de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos son fenilo,
bencilo, tolilo y naftilo. Este grupo arilo puede estar
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de nitrógeno,
oxígeno y azufre. El término "interrumpido" significa que el
heteroátomo puede sustituir a un átomo de carbono del anillo.
Ejemplos de dichos grupos que contiene un heteroátomo son, entre
otros, tienilo y piridilo.
El término arilalquilo corresponde a un grupo que
contiene un grupo alquilo y un grupo arilo como se han definido
antes, unido al resto de la molécula por el grupo alquilo.
El término alquilarilo corresponde a un grupo que
contiene un grupo alquilo y un grupo arilo como se han definido
antes, unido al resto de la molécula por el resto arilo.
Los grupos arilo, alquilarilo y arilalquilo
definidos antes, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en
el grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, NO, NO_{2}, alcoxi que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}HNSO_{2}R_{B}, CO_{2}R_{B}, CF_{3}
y
en los que R_{B}, R_{C}, y n
son como se han definido
antes;
Halógeno comprende cloro, bromo, flúor y
yodo.
Los compuestos listados a continuación están
entre los compuestos preferidos de la presente invención:
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1,3-Dimetil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Metoxifenil)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Clorotien-2-il)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-(1-etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)propanoato
de metilo
1-Etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Clorofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Isopropil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
isómero 1,
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
isómero 2,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-3-metil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1,5-Dietil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Dietilaminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,1-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]acetamida,
4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Isopropil-1-propil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-propil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]-(fenilsulfonil)bencenosulfo-
namida,
namida,
(1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-il)metilamina,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Ciclopentil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Ciclobutilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Alil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-fenil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
Éster etílico del ácido
1-etil-8-oxo-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepina-3-carboxílico,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,6-Dimetoxifenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e]
[1,4]diazepin-8-ona.
Entre los compuestos preferidos antes definidos,
se prefieren los siguientes compuestos:
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Clorotien-2-il)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)propanoato
de metilo,
5-(4-Clorofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(3-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-3-metil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3
-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]-(fenilsulfonil)bencenosulfo-
namida,
namida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Alil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e]
[1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-fenil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
Éster etílico del ácido
1-Etil-8-oxo-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepina-3-carboxílico,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
Entre los compuestos preferidos antes definidos,
se prefieren los siguientes compuestos:
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]
diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
Entre los compuestos preferidos antes definidos,
se prefieren los siguientes compuestos:
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
Entre los compuestos preferidos de la presente
invención, se prefieren particularmente los siguientes
compuestos:
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida.
Los compuestos usados en la invención incluyen
los solvatos, los hidratos, las sales farmacéuticamente aceptables
y los polimorfos (diferentes estructuras cristalinas) de los
compuestos de acuerdo con la invención, que se diseñan como sus
derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
por ejemplo: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bitartrato, bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato,
cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicoloilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de
metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato,
nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,
sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietioduro, benzatina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina,
procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc
(véase también "Pharmaceutical salts" de Berge S.M. et
al. (1997) J. Farm. Sci. 66: 1-19, cuyo
contenido se incorpora en la presente memoria a modo de
referencia).
También están previstas mezclas de
compuestos.
Los compuestos de la invención se administran en
forma de composiciones que son adecuadas para la naturaleza y
gravedad de la dolencia que se va a tratar. La dosificación diaria
en hombres normalmente es entre 2 mg y 1 g de producto, que se
puede absorber en una o más ingestas. Las composiciones se preparan
por métodos que son comunes para los expertos en la técnica y
generalmente comprenden 0,5 a 60% en peso de principio activo
(compuesto de fórmula I) y 40 a 99,5% en peso de vehículo
farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, las composiciones de la
presente invención se preparan en formas que son compatibles con la
vía de administración deseada. A modo de ejemplo, se pueden prever
las siguientes formas farmacéuticas, aunque la lista dada a
continuación no es limitante:
Comprimidos, sellos, sobres de polvo para
suspensión para beber, cápsulas de gel, cápsulas de gel
gastrorresistentes, formas de liberación sostenida, emulsiones,
cápsulas de pastillas de HPMR o cápsulas de gel, liofilizados para
que se fundan debajo de la lengua, soluciones para beber,
suspensiones y sobres de polvo para una solución para beber.
Los polvos, comprimidos, sobres o formas
encapsuladas preferiblemente contienen de 5% a 70% de principio
activo. Son soportes adecuados, por ejemplo, carbonato magnésico,
estearato magnésico, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina,
almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se
pueden usar como dosificación unitaria para administración
oral.
En los polvos, el soporte es un sólido finamente
dividido, que es una mezcla con el compuesto de fórmula general I
finamente dividido.
En los comprimidos, el compuesto activo se mezcla
con el soporte que tiene las propiedades aglutinantes requeridas,
en una cantidad adecuada, y después con la mezcla se forman
comprimidos de la forma y tamaño requeridos.
Las soluciones acuosas para administración oral
se pueden preparar disolviendo el principio activo y añadiendo, si
es necesario, colorantes, potenciadores del sabor, aromas,
estabilizantes, espesantes, etc. A modo de ejemplo, el principio
activo se puede dispersar en forma de polvo finamente dividido en
agua con un material viscoso tal como gomas sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión conocidos en el campo farmacéutico.
Soluciones acuosas, solución de
agua/codisolvente, soluciones que usan uno o más agentes
solubilizantes, suspensiones coloidales, emulsiones, suspensiones de
nanopartículas que se pueden usar para inyectar formas de
liberación sostenida, formas dispersas y liposomas.
Se pueden mencionar soluciones estériles del
principio activo en agua y/o propilenglicol como ejemplos de
preparaciones líquidas que son adecuadas para administración
parenteral. Las preparaciones líquidas también se pueden formular
en forma de soluciones acuosas de polietilenglicol.
Además de las formas que se pueden usar por vía
intravenosa, que también se pueden usar para las vías subcutánea e
intramuscular, también se pueden usar otros tipos de formas tales
como suspensiones, formas dispersas, geles de liberación sostenida,
e implantes de liberación sostenida.
Entre las formas típicas más comunes están las
cremas, geles (fases acuosas gelificadas con polímeros), parches,
que son vendajes para pegar directamente en la piel, y que se
pueden usar para tratar la dermatosis sin penetración percutánea de
la sustancia activa, pulverizadores, emulsiones y soluciones.
En esta categoría se distinguen formas tales como
soluciones para aerosoles, polvos para inhaladores y otras formas
adecuadas.
Esto se refiere especialmente a soluciones o
suspensiones para gotas.
Se seleccionarán supositorios y geles, entre
otros.
Para preparar supositorios, en una primera etapa
se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y después se
dispersa en ella el principio activo, por ejemplo, con agitación
mecánica. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes
de la forma adecuada y después se dejan enfriar y solidificar.
También se puede prever el uso de formas que
permiten la administración de soluciones oftálmicas o que permiten
la administración del principio activo por la vía vaginal.
Otra categoría importante de forma farmacéutica
que se puede usar en el contexto de la presente invención, se
refiere a formas para mejorar la solubilidad del principio activo.
A modo de ejemplo, se puede prever usar soluciones acuosas de
ciclodextrina, y más particularmente formas que comprenden
hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Se
da una revisión detallada de este tipo de forma farmacéutica en el
artículo publicado en la referencia Journal of Pharmaceutical
Sciencies, 1142-1169, 85 (11), 1996, e
incorporada en la presente solicitud de patente a modo de
referencia.
Las diferentes formas farmacéuticas recomendadas
antes se describen con detalle en el libro "Pharmacie galénique
[Farmacia farmacéutica]" de A. Lehir (publicado por Masson, 1992
(6ª edición)), que se incorpora en la presente solicitud de patente
a modo de referencia.
Un objetivo de la invención también es un
procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con la
invención, como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción.
Los materiales de partida están disponibles en el comercio o se
pueden sintetizar por métodos patrón.
Esquema de reacción
1
En la siguiente descripción, cada una de las
etapas del esquema de reacción se describe en general. Este
procedimiento y sus diferentes etapas se ilustran en el Ejemplo 1.
Si se puede llevar a cabo una etapa de acuerdo con diferentes
métodos (dependiendo de los compuestos que se consideren), se
describirán (M1, M2,...) y se identificarán con respecto a una
referencia bibliográfica. Los materiales de partida se eligen de
una forma adecuada (siendo posible que se protejan de una forma
convencional los grupos funcionales reactivos, si hay alguno).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
1
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\newpage
Esquema de reacción 1
(continuación)
Etapa
1
Una
R1-metil-cetona, en la que R1 es uno
de los sustituyentes del compuesto de fórmula general I, se hace
reaccionar con un oxalato de dietilo en presencia de sodio para dar
el compuesto de fórmula general A1.
Etapa
2
Después se lleva a cabo una ciclación del
compuesto A1, por ejemplo con sulfato de hidrazina en presencia de
hidróxido potásico para dar una mezcla del pirazol (A2) y el
pirazol (A6) comprendiendo cada uno el sustituyente R1. Estos dos
productos intermedios se pueden separar y posteriormente hacer
reaccionar.
Etapa
3a
La Etapa 3a es una etapa alternativa a la etapa 9
descrita a continuación. Permite introducir un átomo de azufre en
la posición del sustituyente X desde las primeras etapas de la
síntesis, haciendo reaccionar A2 o A6 con un reactivo adecuado, por
ejemplo, el reactivo de Lawesson, para dar un compuesto de fórmula
A2a o A6a en la que X es igual a O y S, y R1 es como se ha definido
antes.
Etapa
3
La etapa 3 comprende esencialmente la nitración
del núcleo de pirazol. Esta nitración se lleva a cabo en los
compuestos A2, A2a, A6, A6a, A8 o A9, y se puede llevar a cabo de
acuerdo con 3 métodos descritos en la bibliografía:
- usando NaNO_{3}/H_{2}SO_{4} (método M1),
véase el Ejemplo 1; Aust. J. Chem., 47,
1009-1021, 1994;
- usando HNO_{3}/H_{2}SO_{4}, (método
M2);
- o usando Cu(NO_{3})_{2}
(método M3), J. Org. Chem., 46, 3056-3060,
1981.
para dar un compuesto de fórmula A, A3, A4, A5 o
A7 en la que X es igual a O o S.
Etapa
4
En esta etapa, el compuesto A3 se esterifica.
Esto se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto A3 con
etanol en medio ácido. Así se obtiene el compuesto A4 en el que X
es igual a O o S y R1 es como se ha definido antes.
Etapa
5
Los pirazoles A2, A4, A6 y A7 se alquilan de
acuerdo con diferentes métodos:
- haciéndolos reaccionar con sulfato de dimetilo
(para dar los derivados con R2 = etilo) (Método M4), J. Med.
Chem., 16, 12, 1346-1354, 1973;
- haciéndolos reaccionar con un compuesto del
tipo R2-hal, en el que R2 es como se ha definido
para el compuesto de fórmula general I y hal es un halógeno (método
M5).
Se obtiene un compuesto de fórmula A5, A8 o A9 en
las que X es igual a O o S.
Etapa
6
Durante esta etapa, se hidroliza el grupo
funcional éster (X = O) o el grupo funcional tioéster (X = S), por
ejemplo haciendo reaccionar el compuesto A5 con hidróxido sódico.
Esto da el compuesto A en el que X es igual a O o S, y R1 y R2 son
como se han definido antes.
Etapa
7
Durante esta etapa, el compuesto A se hace
reaccionar con el compuesto B de fórmula general
en la que R3 es uno de los
sustituyentes del compuesto de fórmula general I. Preferiblemente,
se usa un hidrocloruro del compuesto B. Cuando no está disponible
en el comercio, el producto (B) se sintetiza en una etapa (etapa
7a), partiendo del compuesto (B1) que está disponible en el
comercio o descrito en la bibliografía. La sustitución nucleófila
del bromo por el grupo funcional amina primaria se obtiene de
acuerdo con diferentes
métodos:
- Método de Delepine (método M6), J.
Heterocyclic Chem., 24, 297-301, 1987.
- Método por la síntesis de una bisformamida
(método M7), Tetrahedron Lett., 30, 39,
5285-58-286, 1889; Syntehsis,
122-124, 1990.
El compuesto C en el que X es igual a O o S se
obtiene de acuerdo con diferentes métodos de acoplamiento (etapa
7):
- Método de acoplamiento con
N-hidroxisuccinimida y diciclohexilcarbodiimida
(método M8, véase el ejemplo 1)
- Método de acoplamiento en un soporte sólido
(método M9): el compuesto A (1 eq.) se hace reaccionar con
N-ciclohexilcarbodiimida y
N'-metilpoliestireno HL (2 eq.) en diclorometano.
Después de agitar durante media hora, se añaden el compuesto B (1
eq.) y trietilamina (1 eq.). Después de 24 horas a temperatura
ambiente, se añade isocianato de metilo y poliestireno HL. Después
de 2 horas, el medio de reacción se filtra y el filtrado se
concentra para dar el compuesto C en el que X es igual a O o S.
- Método de acoplamiento con EDCI hidrocloruro de
la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y HOBt (1-hidroxibenzotriazol) (método M10): el
compuesto B se hace reaccionar, con agitación, con compuesto A en
una cantidad equimolar en diclorometano, en presencia de un
equivalente de trietilamina, un equivalente de
1-hidroxibenzotriazol y un equivalente de
hidrocloruro de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Después de 24 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se
lava con agua; la fase orgánica se seca y evapora a sequedad para
dar el compuesto de fórmula C en la que X es igual a O o S, y R1,
R2 y R3 son como se han definido antes.
Etapa
8
Durante esta etapa, el compuesto C se cicla de
acuerdo con diferentes métodos para dar el compuesto D en el que X
es igual a O o S y R1, R2 y R3 son como se han definido antes:
- usando Fe/HCl (método M11) (véase el ejemplo
1);
- usando SnCl_{2} (método M12): una amida de
tipo C se disuelve en etanol con 5 equivalentes de dihidrato de
cloruro de estaño. El medio de reacción se calienta a reflujo
durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añade agua desminerlizada, y cuando se enfría, la solución se lleva
a pH básico con hidróxido sódico al 30%. Después de extraer con
CH_{2}Cl_{2} y secar, el medio se evapora a sequedad para dar
el compuesto de tipo D, el cual se purifica, si es necesario, en
sílice o por cristalización.
Etapa
9
La etapa 9 se usa cuando se quiere obtener un
compuesto de fórmula I en la que X es S, si en el compuesto D X es
O. Los compuestos de este tipo se obtienen haciendo reaccionar el
compuesto D, en el que X es O, con un reactivo adecuado,
permitiendo que se lleve a cabo su tionación. A modo de ejemplo, se
puede usar el reactivo de Lawesson. Así se obtiene un compuesto de
fórmula E en el que X es S.
Etapas 10 y
11
Las etapas 10 y 11 se usan cuando se quiere
obtener un compuesto de fórmula I en la que X es
N-CN. Los compuestos de este tipo se obtienen de
acuerdo con diferentes métodos:
- método M13: haciendo reaccionar el compuesto E
con hidruro sódico y después con yodometano para dar el compuesto
(G). Después, este compuesto se pone en contacto con cianamida y
trietilamina para dar un compuesto de tipo (F);
Heterocycles, 36, 777-783, 1993.
- método M14: Ph_{3}PSnN=C=NSnPPh_{3} en
etanol; J. Med. Chem., 35, 12, 2327-2340,
1992.
- método M15: cloruro de fosforilo, cianamida y
trietilamina; Chem. Pharm. Bull. 42, 12,
2475-2482, 1994.
- método M16: cianamida, trietilamida [sic],
acetato de mercurio y acetonitrilo; Can. J. Chem., 63,
3089-3101, 1985.
Etapa 11a y
11b
La etapa 11a permite reducir el grupo funcional
imina del compuesto D, haciéndolo reaccionar con un agente de
reducción, por ejemplo NaBH_{4} en una mezcla polar, por ejemplo
metanol/agua en presencia de paladio sobre carbón, para dar el
racemato D1 en el que X es O o S, y R1, R2 y R3 son como se han
definido antes, y la siguiente etapa (11b) corresponde a la
separación de los enantiómeros (isómero 1 e isómero 2), por ejemplo
mediante HPLC en una columna quiral Diacel OD-H
(250 mm x 4,6 mm, 5 \mum, caudal 1 ml/min, heptano/isopropanol
80/20).
Estas etapas, 11a y 11b, también se aplican en el
caso de un compuesto de fórmula D, en la que X es
N-CN o N-R_{B}.
Etapas 10 y
12
Las etapas 10 y 12 se usan para obtener
compuestos del tipo H. La etapa 10 permite la formación del
derivado G y la etapa 12 conduce a la introducción del grupo
N-RB de acuerdo con un método inspirado por la
bibliografía: J. Med. Chem., 42, 2909-2919,
1999.
Esquema de reacción
2
Este esquema de reacción da como resultado la
síntesis de los derivados D en los que X es O con R1 = arilo que
contiene de 5 a 10 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido
por un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R2 y
R3 son como se han definido antes. Este procedimiento se ilustra en
el Ejemplo 4.
\newpage
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
14
La síntesis del pirazol se lleva a cabo en las
condiciones descritas en Farmaco Ed. Sci., 39, 7, 1984,
618-636.
Etapa
15
Durante esta etapa, se hidroliza el grupo
funcional éster del compuesto K, por ejemplo haciendo reaccionar el
compuesto K con hidróxido sódico. Esto da el compuesto L.
Etapa
16
Esta etapa conduce a la formación del derivado M
después de acoplamiento con el compuesto B y ciclación.
Etapa
17
Esta etapa permite la formación de los compuestos
D con X = O y R1 = arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono,
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y R2 y R3 son como se han definido antes.
El compuesto M se alquila haciéndolo reaccionar
con un compuesto del tipo R2-hal, en el que R2 es
como se ha definido para el compuesto de fórmula general I y hal es
un halógeno. Así se obtiene el compuesto D.
Esquema de reacción
3
Este esquema describe la síntesis de compuestos D
con R1 = (CH_{2})_{n}OR_{B} o
(CH_{2})_{n}COOR_{B}. Estas moléculas pueden conducir,
mediante reacciones patrón de química orgánica, a la formación de
compuestos D con R1 =
(CH_{2})_{n}C(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}OC(O)R_{A},
(CH_{2})_{n}SR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}C(O)NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NR_{c}C(O)R_{B} o
(CH_{2})_{n}Z con n, R_{A}, R_{B}, R_{C} y Z como
se han descrito antes.
Las etapas 3, 5, 7 y 8 son como se han descrito
antes en general.
Las etapas 5, 18, 3, 7 y 8 se ilustran con el
Ejemplo 5 y las etapas 19, 20, y 21 con el Ejemplo 97.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
22
Esta etapa de ciclación se lleva a cabo en medio
ácido, por ejemplo HCl al 5%, en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano, para dar el derivado hidroxi D con R1 =
CH_{2}OH.
Etapa
23
Esta etapa conduce a la síntesis de diferentes
derivados D (R1 = OR_{B}) usando, por ejemplo, un compuesto del
tipo R_{B}-hal, en el que R_{B} es como se ha
definido antes y halógeno es un hal.
Etapa
21
Esta etapa se limita al uso de disolventes
hidroxilados tales como MeOH y EtOH, durante la etapa de ciclación
del compuesto T, también permite la síntesis de compuestos D con R1
= OR_{B}.
Esquema de reacción
4
Éste es un método alternativo para sintetizar los
compuestos de fórmula general I en la que X es O o S, y R1, R2 y R3
son como se han definido antes. Este método alternativo se ilustra
en el siguiente esquema.
\newpage
Esquema de reacción
4
Esquema de reacción
5
Éste es otro método para sintetizar compuestos de
fórmula general I en la que X es O o S. Este método se ilustra en
resumen en el esquema dado a continuación. Se presenta una
descripción más detallada de esta síntesis en la patente de EE.UU.
5.272.147, cuyo contenido se incorpora en la presente solicitud de
patente como referencia.
Esquema de reacción
5
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
1
Se disuelven 0,37 g (0,0138 moles) de sodio en
porciones en 40 ml de etanol anhidro en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se añaden 1,86 ml (13,6 mmoles) de oxalato de
dietilo en 10 ml de etanol anhidro. Se añaden 1,47 ml (13,6 mmoles)
de isopropil-metil-cetona. La mezcla
de reacción se deja agitando toda la noche a temperatura ambiente
(t.a.) y después se evapora a sequedad. El producto obtenido se
aísla en forma de un polvo naranja (compuesto A1): m = 3,1 g
(100%).
EM (ES+), m/z = 185
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,91.
Etapa
2
Se disuelven 0,98 g (14,8 mmoles) de hidróxido
potásico en 7,5 ml de agua, y el medio de reacción se enfría a 0ºC.
Se añaden 3,1 g (14,8 mmoles) del compuesto A1 en porciones (véase
el esquema 1) y la mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Se añaden
1,94 g (14,8 mmoles) de sulfato de hidrazina y después la mezcla se
agita durante 45 min a 0ºC. Después de filtrar, el precipitado se
aclara con una pequeña cantidad de agua y después se seca para dar
0,93 g (13%) de un polvo blanco (compuesto A2).
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz)
1,2 ppm (6H, d); 2,95 ppm (1H, m); 6,45 ppm (1H,
s); 12,3 ppm (1H, m).
Etapa
3
Se usa el método M1. Se introducen 100 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado en un matraz de fondo redondo. El
matraz se enfría a 0ºC y se añaden 10,09 g (0,065 moles) de
compuesto A2 (véase el esquema 1) (0,065 moles), seguido de la
adición de 16,5 g (0,195 moles) de NaNO_{3}. La mezcla se
calienta a t.a. y se agita durante 24 h. El medio de reacción se
vierte con cuidado en 200 ml de agua helada, enfriando el matraz si
fuera necesario, y se agita durante 30 min. El precipitado se
filtra y se aclara con agua. Después de secar, se obtienen 4,25 g
(33%) de un polvo blanco (compuesto A3).
EM (ES-) m/z = 198
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz)
1,3 ppm (6H, d); 3,5 ppm (1H, m); 13,9 ppm (2H,
m).
Etapa
4
Una mezcla de 4,25 g de compuesto A3 (0,021
moles), 24 ml de etanol y 2,3 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en
un matraz de fondo redondo, se calienta a reflujo durante 4,5 h. El
medio de reacción se evapora, y después se recoge en
CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua; después de secar sobre
MgSO_{4}, la fase orgánica se filtra y después se concentra para
dar 4 g (83%) del polvo (compuesto A4).
EM (ES+), m/z = 228
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,52.
Etapa
5
Se usa el método M5. Se añaden 2,77 g (0,02
moles) de K_{2}CO_{3} con una corriente de nitrógeno, a una
solución de 4 g (0,02 moles) de compuesto A4 en 40 ml de DMF
anhidro, seguido de la adición de 1,76 ml (0,022 moles) de
yodoetano. El medio de reacción se calienta a 60ºC durante 16,5 h.
Después de filtrar el precipitado, el filtrado se recoge en éter
dietílico (100 ml) y esta fase orgánica se lava con agua, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y después se concentra para dar 4 g de
un compuesto aceitoso.
Este producto bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida en una columna de sílice usando el siguiente gradiente
de elución: de CH_{2}Cl_{2}/heptano 50/50 a
CH_{2}Cl_{2}/heptano 80/20, para dar 2,92 g (57%) de un aceite
amarillo (compuesto A5).
EM (ES+), m/z = 256
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400MHz)
1,3 ppm (6H, d); 1,35 ppm (3H, t); 1,45 ppm (3H,
t); 3,45 ppm (1H, m); 4,2 ppm (2H, c); 4,45 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se introducen 2,92 g (0,011 moles) de compuesto
A5 (véase el esquema 1) en 15 ml de metanol en un matraz de fondo
redondo, seguido de la adición de una solución de 0,68 g (0,0165
moles) de hidróxido sódico en 15 ml de agua. La mezcla se agita a
t.a. durante 3 h. Después de evaporar el metanol, el residuo se
recoge en CH_{2}Cl_{2}, se añade un volumen de agua idéntico y
después la mezcla resultante se acidifica (con agitación) con HCl
concentrado (36%). Después de separar las fases por asentamiento,
la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para
dar 2,3 g de un polvo blanco (92%) (compuesto A).
EM (ES-), m/z = 226
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
1,2 ppm (6H, d); 1,35 ppm (3H, t); 3,35 ppm (1H,
m); 4,15 ppm (2H,c).
Etapa
7
Se usa el método M8. Se disuelve 1 g (4 mmoles)
de compuesto A (véase el esquema 1) en una mezcla de 25,7 ml de THF
y 1,4 ml de DMF, seguido de la adición, en atmósfera de nitrógeno,
de 0,51 g (4 mmoles) de N-hidroxisuccinimida. El
medio de reacción se enfría a 0ºC para añadir así en porciones 0,91
g (4 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agita toda
la noche a T.a. El precipitado formado se filtra y el filtrado se
evapora a sequedad. El residuo se recoge en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añaden 0,75 g (4 mmoles) de hidrocloruro de
2-aminoacetofenona en atmósfera de nitrógeno, el
medio de reacción se enfría a 0ºC, y después se añaden 0,61 ml (4
mmoles) de trietilamina y la mezcla se agita a T.a. durante 3 h. El
medio de reacción se vierte en agua con agitación. Después de
extraer con diclorometano, lavar con agua y secar sobre
Na_{2}SO_{4}, la fase orgánica se evapora a sequedad para dar
1,3 g (86%) de un polvo blanco (compuesto C).
EM (ES+), m/z = 345
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400MHz),
1,35 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, c); 3,55 ppm (1H,
m); 4,3 ppm (2H, c); 5 ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, t); 7,65 ppm (1H,
d); 7,7 ppm (1H, m); 8 ppm (2H, d).
Etapa
8
Se usa el método M11. Se introducen 1,3 g (3,7
mmoles) de compuesto C (véase el esquema 1) en una mezcla de 30 ml
de etanol y 7 ml de agua en un matraz de fondo redondo, seguido de
la adición de 2,2 g (3,9 mmoles) de hierro y 0,5 ml de HCl conc.
(36%). El medio de reacción se calienta a reflujo durante 1 h 15
min. El hierro se separa por filtración. El filtrado se concentra a
sequedad y la reacción se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se lava dos
veces con 70 ml de agua y después con solución saturada de NaCl; la
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra para dar un polvo rojo amorfo (m = 0,9 g).
Este producto bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida usando el siguiente gradiente de elución:
CH_{2}Cl_{2}/
acetona 98/2 a CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10.
acetona 98/2 a CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10.
El polvo rojo obtenido después de evaporar se
recoge en la mínima cantidad de éter dietílico y después se filtra.
Después de secar, se aíslan 0,35 g (32%) de un polvo de color beige
(compuesto D).
EM (ES+), m/z = 297
P.f. = 157,2ºC
RMN (CDCl_{3}, 400MHz),
1,4 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, t); 3,35 ppm (1H,
m); 4,1 ppm (2H, d); 4,55 ppm (2H, c); 6,25 ppm (1H, m); 7,45 ppm
(3H, m); 8,0 ppm (2H, m).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
fenil)
Etapa
9
Se disuelven 0,2 g (0,67 mmoles) de compuesto D
(véase el esquema 1) en 7 ml de tolueno sobre tamices, y se añaden
0,54 g (1,34 mmoles) de reactivo de Lawesson, en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo durante 16,5 h. El medio
de reacción se enfría a T.a.; después se añaden 2 ml de HCl al 5%,
seguido de 25 ml de metanol y 25 ml de ciclohexano, la mezcla se
agita, y después el precipitado se filtra y las dos fases se dejan
separar por asentamiento. La fase de metanol se evapora. El residuo
se recoge en acetato de etilo y se lava con agua; la fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora.
El producto bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (ciclohexano/acetato de etilo 80/20). Después de
evaporar, se obtienen 0,15 g (75%) de un polvo amarillo (compuesto
E).
EM (ES+), m/z = 313
P.f. = 164ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,4 ppm (6H, d); 1,5 ppm (3H, t); 3,3 ppm (1H,
m); 4,2 ppm (2H, m); 4,8 ppm (2H, c); 7,45 ppm (3H, m); 8 ppm (2H,
d); 8,3 ppm (1H, m).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 1,83 g
(5,86 mmoles) de
1-etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona
con 0,18 g de hidruro sódico al 80% en THF a reflujo durante 1 h,
y después se añaden 0,44 ml de yoduro de metilo a temperatura
ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h para dar 1,53
g (80%) del metilsulfanilo de tipo G esperado (véase el Esquema
1).
P.f. = 98ºC
EM (ES+), m/z = 327
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,1 ppm (2H, d); 7,4 ppm (3H, m); 4,4 ppm (4H,
m); 3,2 ppm (1H, m); 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H,
m).
Etapa
11
Se hacen reaccionar 0,5 g (1,53 mmoles) del
metilsulfanilo G con 0,12 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,396 g
(81%) del producto de tipo F esperado (véase el Esquema 1).
P.f. = 222ºC
EM (ES+), m/z = 321
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,4 ppm (1H, 1s); 8 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m);
4,3 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, 1s); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H,
t); 1,2 ppm (6H, d).
(R1 = fenilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
15
Se introducen 35,75 g (0,15 moles) de compuesto K
(véase el Esquema 2) en 35 ml de metanol en un matraz de fondo
redondo, seguido de la adición de una solución de 9,24 g (0,231
moles) de hidróxido sódico en 140 ml de agua. La mezcla se agita a
temperatura ambiente toda la noche. Después de evaporar, el residuo
se recoge en etanol y después se filtra y seca para dar 26,7 g
(87%) de un polvo de color beige (compuesto L, véase el esquema
1).
EM (ES+), m/z = 203,9
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz)
4,7 ppm (2H, m); 7,2 ppm (1H, m); 7,3 ppm (2H,
t); 7,75 ppm (2H, d); 12,2 ppm (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
16
Se disuelven 1,5 g (8,7 mmoles) de hidrocloruro
de la 2-aminoacetofenona en una mezcla de 50 ml de
THF y 10 ml de DMF, seguido de la adición de 1,22 ml (8,7 mmoles)
de trietilamina, 1,34 g (8,7 mmoles) de hidrato del
hidroxibenzotriazol y después 1,77 g (8,7 mmoles) de compuesto L
(véase el esquema 2), y finalmente 1,37 g (8,7 mmoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla se calienta a 60ºC durante 24 h. El precipitado formado
se filtra y el filtrado se recoge en agua. Después de extraer con
acetato de etilo, los extractos se lavan con agua y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se evapora a sequedad para dar
1,8 g de un polvo naranja. Este producto bruto se purifica por
cromatografía ultrarrápida usando el siguiente gradiente de elución:
desde CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5, para dar
0,45 g (16%) de un polvo de color beige (compuesto M, véase el
esquema 2).
EM (ES+), m/z = 303
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz)
4,15 ppm (2H, m); 7,3-7,55 ppm
(6H, m); 8-8,1 ppm (4H, m); 8,3 ppm (1H, m); 14 ppm
(1H, m).
Etapa
17
De acuerdo con M5, se añaden 1,23 g (8,9 mmoles)
de K_{2}CO_{3}, con una corriente de nitrógeno, a una solución
de 2,7 g (8,9 mmoles) de compuesto M (véase el esquema 2) en 30 ml
de DMF anhidra, seguido de la adición de 0,71 ml (8,9 mmoles) de
yodoetano. El medio de reacción se calienta a 60ºC toda la noche.
El medio de reacción se extrae con éter dietílico, y los extractos
se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y después se concentran
para dar 3,6 g de un compuesto aceitoso.
Este producto bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida usando el siguiente gradiente de elución:
CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2. El producto
aceitoso así obtenido se cristaliza en éter dietílico para dar 0,2
g (7%) de un polvo amarillo (compuesto (véase el esquema 2)).
EM (ES+), m/z = 331
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz)
1,4 ppm (3H, t); 4,1 ppm (2H, m); 4,5 ppm (2H,
c); 7,3 ppm (1H, m), 7,4 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 8 ppm (4H,
m); 8,5 ppm (1H, m).
(R1 = carboxilato de etilo; R2 =
etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
Se hacen reaccionar 20 g (94 mmoles) de
3,5-pirazoldicarboxilato de dietilo (comercial) con
8,3 ml (103 mmoles) de yodoetano para dar 21,4 g (95%) de un
pirazol O (véase el Esquema 3).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,70
EM (ES+), m/z = 240,8
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
7,25 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, c);
4,25-4,4 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H,
m).
Etapa
18
Se hacen reaccionar 21 g (87 mmoles) de pirazol O
(véase el esquema 3), en condiciones frías, en 100 ml de agua y 160
ml de THF, con una solución de 3,84 g (96 mmoles) de pelets de
hidróxido sódico en 100 ml de agua. Después de calentar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 2
horas. Después la mezcla se extrae con éter dietílico. La fase
acuosa se acidifica con HCl al 36% por debajo de pH = 2, y después
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y después se filtra y concentra para dar 13,5 g
(73%) del compuesto P (véase el esquema 3).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80/20) = 0,55
EM (ES+), m/z = 212,8
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,1-9,5 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H,
s); 4,65 ppm (2H, c); 4,35 ppm (2H, c); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm
(3H, t).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se hacen reaccionar 6 g (28
mmoles) de compuesto P (véase el esquema 3) con 19,75 g (84 mmoles)
de hemipentahidrato de nitrato de cobre en una mezcla de anhídrido
trifluoroacético y cloroformo, para dar 6,9 g (95%) de compuesto Q
(véase el esquema 3).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80/20 + HCOOH al 0,3%)
= 0,46
EM (ES^{-}), m/z = 255,8
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
4,55 ppm (2H, c); 4,3 ppm (2H, c); 1,4 ppm (3H,
t); 1,3 ppm (3H, t).
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 3 g (11,7
mmoles) de compuesto Q (véase el Esquema 3) con 2 g (11,7 mmoles)
de hidrocloruro de 2-aminoacetofenona para dar 4,38
g de compuesto R (véase el Esquema 3).
EM (ES+), m/z = 372,8
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (3H, m); 7,55 ppm (1H, m); 7,45 ppm (2H,
m); 4,9 ppm (2H, d); 4,3-4,5 ppm (4H, m); 1,45 ppm
(3H, t); 1,35 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calienta a reflujo 1 g
(2,7 mmoles) de compuesto R (véase el Esquema 3) con 0,3 g (5,4
mmoles) de hierro y 0,27, ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol
y agua para dar 0,1 g (12%) del compuesto D esperado (véase el
Esquema 3).
Rf (ciclohexano/EtOAc 50/50) = 0,19
SM (ES+), m/z = 327
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,55 ppm (1H, m); 8,05 ppm (2H, m); 7,55 ppm (3H,
m); 4,55 ppm (2H, c); 4,3 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 1,4 ppm
(3H, t); 1,3 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,5 g (2,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(véase J. Med. Chem., 16, 25 1973, 1346-1354
o documento USP 3700657) con 0,5 g de hidrocloruro de
2-amino-4'-metoxiacetofenona
para dar 0,78 g (90%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
P.f.: 151ºC
Análisis calculado para
C_{16}H_{18}N_{4}O_{5}
C, 55,49; H, 5,24; N, 16,11; O, 23,10
Encontrado: C, 55,45; H, 5,44; N, 16,09; O,
22,9
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,6 g
(1,73 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 1,04 g de
hierro y 0,173 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua, para
dar 0,35 g (70%) del producto D esperado (véase el esquema 1).
P.f.: 178ºC
EM (ES+), m/z = 299
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,8 ppm (2H, d); 6,9 ppm (2H, d); 6,0 ppm (1H,
t); 4,5 ppm (2H, c); 4,2 ppm (2H, d); 3,8 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H,
s); 1,45 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-bromofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,5 g (2,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,51 g de hidrocloruro de la
2-amino-4'-bromoacetofenona
para dar 0,57 g (60%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
P.f. : 184ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (1H, s); 7,8 ppm (2H, d); 7,6 ppm (2H,
d); 4,9 ppm (2H, s); 4,3 ppm (2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H,
t).
Análisis calculado para
C_{15}H_{15}BrN_{4}O_{4}
C, 45,59; H, 3,83; Br, 20,22; N, 14,18; O,
16,19
encontrado: C, 45,42; H, 3,74; Br, 19,99; N,
14,11; O, 16,22
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,475
g (1,2 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,721 g de
hierro y 0,12 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,25 g (60%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 223ºC
EM (ES+), m/z = 348
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,8 ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, d); 6,2 ppm (1H,
s); 4,5 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
naftilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,45 g
(2,25 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,5 g de hidrocloruro de la
2-amino-1-naft-2-il-etanona
para dar 0,588 g (75%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 5/5) = 0,25
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,6 ppm (1H, t); 8,0 ppm, (7H, m); 5,15 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
Se calientan a reflujo 0,58 g (1,58 mmoles) de
amida C (véase el Esquema 1) con 0,948 g de hierro y 0,158 ml de
HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para dar 0,32 g (79%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 193ºC
EM (ES+), m/z = 319
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,2 ppm (2H, m); 7,8 ppm (3H, m); 7,5 ppm (2H,
m), 6,4 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, c); 4,2 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H,
s); 1,45 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
clorotienilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,235 g
(1,18 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,5 g de hidrocloruro de la
2-amino-1-(3-clorotien-2-il)etanona
para dar 0,32 g (76%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1)
en la que R1, R2 y R3 son como se definen en este ejemplo.
Rf (ciclohexano/EtOAc 5/5) = 0,53
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (1H, m); 7,7 ppm (1H, d); 7,1 ppm (1H,
d); 5,0 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, c); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm
(3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,31 g
(0,87 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,52 g de
hierro y 0,087 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,135 g (50%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f. : 213ºC
EM (ES+), m/z = 309
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,4 ppm (1H, d); 6,9 ppm (1H, d); 6,1 ppm (1H,
t); 4,55 ppm (2H, c); 4,3 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm
(3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
propanoato de
metilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,44 g
(2,21 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,41 g (1 eq.) de hidrocloruro del
5-amino-4-oxopentanoato
de metilo para dar 0,63 g (87%) de una amida de tipo C (véase el
Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,48
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,7 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H,
c); 3,7 ppm (3H, s); 2,85 ppm (2H, dd); 2,7 ppm (2H, dd); 2,5 ppm
(3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,6 g
(1,83 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 1,1 g de
hierro y 0,18 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,42 g (83%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 68ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
6,7 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, c); 3,8 ppm (3H,
s); 3,55 ppm (2H, d), 2,85 ppm (2H, t), 2,7 ppm (2H, t), 2,2 ppm
(3H, s); 1,45 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-clorofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,5 g (2,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,517 g (1 eq.) de hidrocloruro de la
2-amino-4'-cloroacetofenona
para dar 0,5 g (57%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1) en
la que R1, R2 y R3 son como se definen en este ejemplo.
Rf (ciclohexano/EtOAc 5/5) = 0,55
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (3H, d); 7,5 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H,
d); 4,35 ppm (2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,45 g
(1,28 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,77 g de
hierro y 0,128 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,27 g (70%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 215ºC
EM (ES+), m/z = 303
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, d); 7,5 ppm (2H, d); 6 ppm (1H, t);
4,5 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,5 g (2,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,540 g (1 eq.) de hidrocloruro de la
2-amino-4'-nitroacetofenona
para dar 0,45 g (50%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (EtOAc) =0,9
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,4 ppm (2H, d); 8,2 ppm (2H, d); 8,0 ppm (1H,
m); 5,0 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H,
t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,38 g
(1,05 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,63 g de
hierro y 0,105 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,12 g (40%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 212ºC
EM (ES+), m/z = 284
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 7,8 ppm (2H, d); 6,6 ppm (2H,
d); 5,8 (2H, s); 4,5 ppm (2H, c); 3,9 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s);
1,45 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-fluorofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,1 g
(0,53 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,1 g de hidrocloruro de la
2-amino-4'-fluoroacetofenona
para dar 0,17 g (96%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 5/5) = 0,45
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,9 ppm (1H, m); 7,15 ppm (2H,
m); 4,95 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm
(3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,16 g
(0,48 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 0,287 g de
hierro y 0,048 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,08 g del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 174ºC
EM (ES+), m/z = 287
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,15 ppm (2H, m), 6,7 ppm (1H,
t); 4,5 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3-bromofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,08 g
(0,4 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,1 g (1 eq,) de hidrocloruro de la
2-amino-3'-bromoacetofenona
para dar 0,16 g (100%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) =0,29
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,15 ppm (1H, s); 7,9 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H,
m); 7,4 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 2,6 ppm (3H,
s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,16 g
(0,4 mmoles) de la amida C con 0,24 g de hierro y 0,04 ml de HCl al
36% en una mezcla de etanol/agua para dar 0,06 g (43%) del producto
D esperado (véase el Esquema).
P.f.: 173ºC
EM (ES+), m/z = 348
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,1 ppm (1H, m); 7,9 ppm (1H, m), 7,6 ppm (1H,
m), 7,4 ppm (1H, m), 7,25 ppm (1H, s), 6,3 ppm (1H, t); 4,6 ppm
(2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = propilo; R3 =
fenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,37 g
(1,6 mmoles) de ácido
5-metil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,28 g (1,6 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 0,54 g (96%) de una
amida de tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,7
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,85 ppm (1H, t); 7,65 ppm (1H,
m); 7,55 ppm (2H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, t); 2,55 ppm
(3H, s); 1,9 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,138
g (0,42 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,28 g de
hierro y 0,05 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua, para
dar 0,072 g (61%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 171ºC
EM (ES^{+}), m/z = 283
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,55 ppm (3H, m); 6,65 ppm (1H,
t); 4,5 ppm (2H, t); 4,15 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 ppm
(2H, m); 0,9 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 =
2-hidroxietilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
Se hacen reaccionar 6,3 g (33,8 mmoles) de un
pirazol de tipo A4 (véase el Esquema 1 y J. Org. Chem., 21,
833-835, 1956; Gazz. Chim. Ital., 75,
121-131, 1945) con 8,48 g (40,5 mmoles) de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(comercial) para dar 3,44 g (31%) de un pirazol A5 (véase el
Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,47
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
4,55-4,35 ppm (5H, m); 4,0 ppm
(1H, m); 3,7-3,4 ppm (3H, m); 2,5 ppm (3H, s);
1,8-1,55 ppm (6H, m); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
6
Se hacen reaccionar 1,1 g (3,4 mmoles) del
pirazol A5 (véase el esquema 1) con 0,2 g (5,1 mmoles) de hidróxido
sódico en una mezcla de metanol y agua para dar 0,97 g (95%) de un
pirazol de tipo A (véase el esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80/20) = 0,26
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (1H, s); 4,7-4,5 ppm (3H,
m); 4,0 ppm (1H, m); 3,8-3,45 ppm (3H, m); 2,5 ppm
(3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,9 g (3
mmoles) de ácido
2-(2-hidroxietil)-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,52 g (3 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 1,43 g (100%, bruto) de
una amida de tipo C (véase el esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,51
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, s); 8,0 ppm (2H, m); 7,6 ppm (1H,
m); 7,5 ppm (2H, m); 4,7 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H, t); 4,1 ppm (1H,
m); 3,85 ppm (1H, m); 3,7-3,4 ppm (2H, m); 2,55 ppm
(3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 1,4 g
(3 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,8 g de hierro y
0,31 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol y agua para dar 0,09
g (11%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f. : 75ºC
EM (ES+), m/z = 285
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,55 ppm (3H, m); 7,05 ppm (1H,
t); 4,65 ppm (2H, t); 4,15 ppm (2H, d); 4,0 ppm (2H, m); 3,9 ppm
(1H, OH); 2,4 ppm (3H, s).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
9
Se calientan a reflujo 0,2 g (0,74 mmoles) de una
pirazolodiazepina de tipo D (véase el Esquema 1), en la que R1, R2
y R3 son como se definen en este ejemplo, en tolueno con 0,6 g (2
eq.) de reactivo de Lawesson para dar 188 mg (89%) del producto E
esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 203,5ºC
EM (ES+), m/z = 285
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, t), 7,5 ppm (3H,
m); 4,8 ppm (2H, c); 4,25 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H, s); 1,6 ppm
(3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,5 g
(2,51 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,51 g (2,51 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-3'-metoxiacetofenona
(Patente, Brachwitz, Werner, DD65929, 1967) para dar 0,8 g (92%) de
una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,87
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,95 ppm (1H, s); 7,55 ppm (1H, m); 7,5 ppm (1H,
m); 7,4 ppm (1H, m); 7,2 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,35 ppm
(2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 2,55 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,792
g (2,29 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,37 g de
hierro y 0,23 ml de HCl acuoso al 36% en una mezcla de etanol/agua
para dar 0,312 g (46%) del producto D esperado (véase el Esquema
1).
P.f.: 120ºC
EM (ES^{+}), m/z = 299
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,6-7,3 ppm (3H, m); 7,0 ppm (1H,
m); 6,9 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 3,9 ppm (3H,
s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
2-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,11 g
(5,56 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,5 g de hidrocloruro de la
2-amino-2'-nitroacetofenona
para dar 0,246 g (44%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,87
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,3 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H,
m); 7,6-7,5 ppm (2H, m); 4,6 ppm (2H, d); 4,1 ppm
(2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,237
g (0,66 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 0,4 g de
hierro y 0,07 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,08 g (43%) producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 156ºC
EM (ES+), m/z = 284
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,5 ppm (1H, m); 7,2 ppm (1H, m);
6,8-6,5 ppm (5H, m); 4,6 ppm (2H, c); 4,15 ppm (2H,
d); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
2-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,24 g
(1,22 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,245 g (1,22 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-2'-metoxioacetofenona
(J. Org. Chem., 37, 2494-2496, 1972) para
dar 0,197 g (47%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,8
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (1H, m); 7,9 ppm (1H, CONH); 7,55 ppm
(1H, m); 7,05 ppm (2H, m); 4,95 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, c); 4,0
ppm (3H, s); 2,55 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M8, se calientan a reflujo 0,19 g
(0,55 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,33 g de
hierro y 0,055 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,07 g (43%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 214ºC EM (ES+),
m/z: 299
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,75 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m); 7,1 ppm (1H,
m); 7,0 ppm (1H, m); 6,45 ppm (1H,s); 4,6 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H,
d); 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
3
De acuerdo con M1, se hacen reaccionar 9 g (46
mmoles) de
5-terc-butil-2H-pirazol-3-carboxilato
de etilo y 11,61 g de NaNO_{3} en 90 ml de H_{2}SO_{4}
concentrado para dar 4,5 g (41%, polvo blanco) de un compuesto de
tipo A4 (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 240
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,54
Etapa
5
De acuerdo con M5, se hacen reaccionar 4,8 g
(19,8 mmoles) de compuesto A7 (véase el Esquema 1) con 1,74 ml (22
mmoles) de yodoetano para dar 4 g de un compuesto de tipo A5 (véase
el Esquema 1) (aceite amarillo, 75%).
EM (ES+), m/z = 270
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,35 ppm (12H, m); 1,4 ppm (3H, t); 4,35 ppm (4H,
c).
Etapa
6
Se hacen reaccionar 4 g (14,8 mmoles) de
compuesto A5 (véase el esquema 1) con 0,89 g (22 mmoles) de
hidróxido sódico disuelto en una mezcla de metanol/agua para dar
3,2 g de un compuesto de tipo A (véase el Esquema 1) (polvo blanco,
89%)
EM (ES-), m/z = 240
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
1,05 ppm (9H, s); 1,1 ppm (3H, t); 4,05 ppm (2H,
c); 14,4 ppm (1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hace reaccionar 1 g (4,1
mmoles) de compuesto A (véase el esquema 1) con 0,7 g de
hidrocloruro de la
2-amino-acetofenona para dar 1,3 g
(88%) de un compuesto de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 359
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
1,45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 4,2 ppm (2H,
c); 4,95 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, m); 7,55 ppm (2H, m); 7,65 ppm
(1H, t); 8,0 ppm (2H, d).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 1,3 g
(3,6 mmoles) de compuesto C (véase el Esquema 1) con 0,5 ml de HCl
y 2,16 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,2 g
(18%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 311
P.f. = 160ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,5 ppm (12H, m); 4,1 ppm (2H, d); 4,55 ppm (2H,
c); 6,7 ppm (1H, m); 7,45 ppm (3H,m); 8,0 ppm (2H, d).
(R1 = metilo; R2 = propilo; R3 =
fenilo)
Etapa
9
Se calientan a reflujo 0,57 g (2 mmoles) de
3-metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en tolueno con 1,6 g (4 mmoles) de reactivo de Lawesson para dar
0,58 g (97%) de un compuesto de tipo E (véase el esquema 1).
EM (ES+), m/z = 299
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
0,9 ppm (3H, t); 1,95 ppm (2H, m); 2,4 ppm (3H,
s); 4,2 ppm (2H, m); 4,75 ppm (2H, t); 7,4 ppm (3H,); 7,95 ppm (2H,
d); 8,65 ppm (1H, m).
P.f.: 156ºC
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
p-tolilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,31 g
(1,56 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,29 g (1,56 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-4'-metilacetofenona
para dar 0,5 g (98%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,85
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (3H, m); 7,3 ppm (2H, m); 4,95 ppm (2H,
d); 4,35 ppm (2H, c); 2,55 ppm (3H, s); 2,45 ppm (3H, s); 1,5 ppm
(3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,5 g
(1,51 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,94 g de
hierro y 0,17 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,15 g (34%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 185ºC
EM (ES+), m/z = 283
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, d); 7,25 ppm (2H, d); 6,5 ppm (1H,
s); 4,6 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (6H, s); 1,5 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,92 g
(4,62 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 1 g (4,62 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-3'-nitroacetofenona
para dar 1,3 g (78%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1),
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,89
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,1 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H, s); 8,4 ppm (1H,
m); 8,5 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, m); 4,95 ppm (2H, d); 4,3 ppm
(2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 1,3 g
(3,6 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 2,15 g de
hierro y 0,38 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,34 g (34%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 80ºC
EM (ES+), m/z = 284
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,35 ppm (1H, m); 7,2 ppm (2H, m); 6,8 ppm
(2H,m); 4,6 ppm (2H, c); 4,05 ppm (2H, d); 3,8 ppm (2H, s ancho);
2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,37 g (2,2 mmoles) de
3-terc-butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 0,96 g (4,4 mmoles) de reactivo de Lawesson para dar 0,25 g de
un polvo amarillo (66%).
EM (ES+), m/z = 327
P.f. = 230ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
1,45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, m); 4,2 ppm (2H,
m); 4,8 ppm (2H, c); 7,45 ppm (3H, m); 8,0 ppm (2H, d); 8,55 ppm
(1H, m).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,2 g (4,9
mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 1,06 g de hidrocloruro de la
2-amino-4'-nitroacetofenona
para dar 1,15 g (58%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES-), m/z = 402
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,4 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 4,25 ppm (2H,
c); 4,95 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, m); 8,15 ppm (2H, d); 8,35 ppm
(2H, d).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 1,15 g
(2,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,5 ml de HCl y
1,7 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,43 g (48%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 326
P.f. = 189ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,45 ppm (12H, m); 3,95 ppm (2H, s); 4,05 ppm
(2H, d); 4,5 ppm (2H, c); 6,2 ppm (1H, m); 6,65 ppm (2H, d); 7,8
ppm (2H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,3 g (4,9
mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 1,23 g de hidrocloruro de la
2-amino-4'-nitro-acetofenona
para dar 2 g (90%) de la amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 388
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,3 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t); 3,55 ppm (1H,
c); 4,3 ppm (2H, c); 5 ppm (2H, d); 7,8 ppm (1H, m); 8,15 ppm (2H,
d); 8,4 ppm (2H, d).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 2 g
(5,1 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,5 ml de HCl y
3,07 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,5 g (31%)
del compuesto de tipo D (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 312
P.f. = 191ºC
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
1,15 ppm (6H, m); 1,25 ppm (3H, m); 3,05 ppm (1H,
c); 3,8 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 5,65 ppm (2H, m); 6,5 ppm
(2H, d); 7,6 ppm (2H, d); 8 ppm (1H, m).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-hidroxifenilo)
Se añaden gota a gota 17 ml de una solución molar
de BBr_{3} en diclorometano a una solución de 0,2 g de
1-etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en 84 ml de diclorometano. La mezcla resultante se calienta a
reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a T.a., el medio de
reacción se neutraliza con solución de bicarbonato sódico. La fase
orgánica se seca y se evapora. El producto se purifica por
cromatografía ultrarrápida (gradiente: CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10, CH_{2}Cl_{2}/acetona 80/20). La
evaporación del disolvente da 0,103 g de compuesto D en forma de un
polvo de color beige (54%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,25
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,5 ppm (1H, OH); 7,9 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, s
ancho); 6,9 ppm (2H, m); 4,5 ppm (2H, c); 4 ppm (2H, d); 2,4 ppm
(3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
EM (ES+) m/z = 285
P.f. = 250ºC
(R1 = metilo; R2 = propilo; R3 =
4-aminofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,5 g (7
mmoles) de ácido
5-metil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 1,52 g (7 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-4'-nitro-acetofenona
para dar 2,5 g (95%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (ciclohexano/ acetato de etilo 5/5) = 0,5
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,4 ppm (2H, d); 8,2 ppm (2H, d); 8 ppm (1H, m);
5 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, t); 2,55 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m);
0,95 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 2,5 g
(6,7 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 4,1 g de hierro
y 0,83 ml HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para dar 0,75 g
(40%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 225ºC
EM (ES+), m/z = 298
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (1H, m); 7,8 ppm (2H, d); 6,7 ppm (2H,
d); 4,9 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H, t); 4 ppm (2H, d); 2,35 ppm (3H,
s); 1,85 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 =
2,2,2-trifluoroetilo; R3 =
fenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,8 g (3,2
mmoles) de ácido
5-metil-4-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,54 g (3,2 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 0,14 g (12%) de una
amida de tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 5/5) = 0,76
EM (ES+), m/z = 371
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,5 ppm (1H, s); 8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H,
m); 7,55 ppm (2H, m); 5,2 ppm (2H, m); 5,0 ppm (2H, d); 2,6 ppm
(3H, s).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,14 g
(0,38 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 0,23 g de
hierro y 0,046 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,1 g (80,5%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 323
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,6 ppm (1H,
t); 5,3 ppm (2H, m); 4,2 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H, s).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
ciclohexilo)
De acuerdo con M6, se mezclan 2,7 g (13,2 mmoles)
de
2-bromo-1-ciclohexiletanona
(Tetrahedron, 48, 1, 67-78, 1992) con 1,92 g
(13,7 mmoles) de hexametilentetramina en 20 ml de cloroformo. La
mezcla se calienta a 48ºC durante 4 horas, y después se evaporaron
a sequedad. El residuo se recoge en 20 ml de etanol y 9 ml de ácido
clorhídrico al 36%. Después de dejarla toda la noche a temperatura
ambiente, el medio de reacción se filtra. El filtrado se evapora a
sequedad para dar un aceite que se cristaliza en éter dietílico.
Después de filtrar y secar, se obtienen 2,08 g (80%) de hidrocloruro
de la
2-amino-1-ciclohexiletanona
en forma de una pasta.
EM (ES+), m/z = 141
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80/20): 0,31
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,8 g (8,9
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 1,6 g (8,9 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-ciclohexiletanona
para dar 1,15 g (40%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,48
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,6 ppm (1H, s ancho); 4,4 ppm (2H, d); 4,3 ppm
(2H, c); 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (1H, m); 2,0 a 1,3 ppm (13H,
m).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,65 g
(2 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,2 g de hierro y
0,2 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para dar 0,35 g
(64%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 50ºC
EM (ES+), m/z = 275
RMN ^{1}H (C_{6}D_{6}, 400 MHz),
6,6 ppm (1H, t); 4,6 ppm (2H, c); 3,6 ppm (2H,
d); 2,5 ppm (1H, td); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 a 1,3 ppm (10H, m); 1,5
ppm (3H, t).
\newpage
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,24 g
(6,2 mmoles) de ácido
2-etil-5-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 1,3 g (6,2 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-il-etanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar 0,77 g (39%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 80/20) = 0,39
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,4 ppm (1H, t); 8,7 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H,
d); 4,8 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, c); 2,3 ppm (3H, s); 1,2 ppm (3H,
t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,76 g
(2,4 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,43 g de
hierro y 0,24 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,1 g (15%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 148ºC
EM (ES+), m/z = 270
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,8 ppm (2H, d); 8,3 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 0,66 g
(3,3 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,5 g (3,3 mmoles) de hidrocloruro de la
1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ona
(J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para
dar 0,72 g (73,5%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,88
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,6 ppm (1H, s ancho); 4,5 ppm (2H, d); 4,3 ppm
(2H, c); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm (9H, s).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 0,71 g
(2,4 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) con 1,43 g de
hierro y 0,24 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para
dar 0,27 g (46%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 120ºC
EM (ES+), m/z = 249
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
6,6 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, c); 3,7 ppm (2H,
d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,2 ppm (9H, s).
(R1 = butilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hace reaccionar 1 g (4,1
mmoles) de ácido
5-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,7 g (4,1 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 1,25 g (86%) de una
amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 359
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,8 ppm (1H, s ancho); 7,7 ppm
(1H, m); 7,5 ppm (2H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 3,0 ppm
(2H, m); 1,7 ppm (2H, m); 1,5 ppm (5H, m); 1,0 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M11, se calientan a reflujo 1,25 g
(3,5 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 2,1 g de hierro
y 0,5 ml de HCl al 36% en una mezcla de etanol/agua para dar el
producto D esperado (véase el Esquema 1),
P.f.: 105,4ºC
EM (ES+), m/z = 311
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 4,6 ppm (2H,
c); 4,1 ppm (2H, d); 2,8 ppm (2H, m); 1,9 a 1,2 ppm (7H, m); 1,0
ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,76 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,266 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona
(J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para
dar 0,38 g (67%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 325
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,38 g
(1,17 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,32 g (5 eq.)
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,22 g (68%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 277
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, c); 3,6 ppm (2H,
d); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, t); 1,25 ppm (6H, d); 1,2 ppm
(9H, s).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3
-p-tolilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,76 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,327 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-p-toliletanona
para dar 0,32 g (51%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 359
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, s ancho); 7,3 ppm
(2H, d); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 3,6 ppm (1H, m); 2,4 ppm
(3H, s); 1,5 ppm (3H, t), 1,3 ppm (6H, d).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,32 g
(1,17 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) con 1,01 g de
dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,13 g (47%) del producto D
esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 311
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 7,3 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,2 ppm (1H, m); 2,3 ppm (3H,
s); 1,3 ppm (3H, t); 1,2 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-cianofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,76 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,346 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro del
4-(2-aminoetanoil)benzonitrilo (Yakugaku
Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,27 g (41%) de
una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 368
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,1 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,75 ppm (1H, s
ancho); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, m); 3,5 ppm (1H, m); 1,5 ppm
(3H, m); 1,3 ppm (6H, m).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,27 g
(0,7 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 0,82
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,077 g (33%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 322
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, m); 8,0 ppm (2H,
m); 4,45 ppm (2H, c); 4,05 ppm (2H, m); 3,2 ppm (1H, m); 1,4 ppm
(3H, t); 1,3 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-(1-pirrolidil)fenilo)
De acuerdo con M6, se mezclan 16,1 g (60 mmoles)
de
2-bromo-1-(4-(1-pirrolidinil)fenil)etanona
con 8,75 g (62,4 mmoles) de hexametilentetramina en 240 ml de
cloroformo. La mezcla se calienta a 48ºC durante 4 horas y después
se filtra a temperatura ambiente. El precipitado se recoge en 88 ml
de etanol y 44 ml de ácido clorhídrico al 36%. Después de agitar
toda la noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se
filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar un aceite que se
cristaliza en etanol. Después de filtrar, lavar el precipitado con
20 ml de agua y secar, se obtienen 6,3 g (43%) de hidrocloruro de
la
2-amino-1-(4-(1-pirrolidin)fenil)-etanona
en forma de un polvo de color beige que contiene NH_{4}Cl al 3%
en peso.
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,1 ppm (3H, s); 7,65 ppm (2H, d); 6,45 ppm (2H,
d); 4,2 ppm (2H, m); 3,2 ppm (4H, m); 1,8 ppm (4H, t).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,76 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,437 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-(1-pirrolidin)fenil)-etanona
(97%) para dar 0,36 g (49%) de una amida de tipo C (véase el
Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 414
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,36 g
(0,87 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 0,98
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,143 g (45%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 366
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 6,6 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 3,95 ppm (2H, d); 3,3 ppm (4H, m); 3,2 ppm
(1H, m); 2 ppm (4H, m); 1,35 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
2,4-dimetoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,76 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,408 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(2,4-dimetoxifenil)-etanona
para dar 0,47 g (66%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 40
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,47 g
(1,16 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,31
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,152 g (37%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 357
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 7,6 ppm (1H, d); 6,7 ppm (2H,
m); 4,45 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,85 ppm (2H, d); 3,8 ppm
(3H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,2 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
terc-butilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,267 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona
(J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para
dar 0,43 g (72%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 33
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,43 g
(1,27 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,43
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,236 g (64%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 291
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, s ancho); 4,4 ppm (2H, s ancho);
3,6 ppm (2H, s); 3,2 ppm (1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d);
1,25 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
p-tolilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,327 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-p-toliletanona
para dar 0,37 g (57%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 373
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,37 g
(1 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 1,12 g
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,176 g (55%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 325
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,1 ppm (1H, t); 7,7 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H,
d); 4,25 ppm (2H, t); 3,8 ppm (2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 2,2 ppm
(3H, s); 1,6 ppm (2H, m); 1,1 ppm (6H, d); 0,7 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
4-cianofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,346 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro del
4-(2-aminoetanoil)benzonitrilo (Yakugaku
Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,32 g (48%) de
una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 384
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,1 ppm (2H, d); 7,85 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, s
ancho); 5,0 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, m); 3,6 ppm (1H, m); 1,9 ppm
(2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,9 ppm (3H, m).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,32 g
(0,834 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con
0,94 g de cloruro de estaño para dar 0,076 g (27%) del producto D
esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 336
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, s ancho); 8,15 ppm (2H, m); 8,0 ppm
(2H, m); 4,4 ppm (2H, c); 4,05 ppm (2H, m); 3,2 ppm (1H, m); 1,8
ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,9 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
2,4-dimetoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,407 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona
para dar 0,54 g (73%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 41
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,54 g
(1,29 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,46
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,246 g (51%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z =371
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, s ancho); 7,55 ppm (1H, m); 6,7 ppm
(2H, m); 4,4 ppm (2H, t); 3,9 ppm (3H, s); 3,8 ppm (5H, m); 3,2 ppm
(1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, m); 0,8 ppm (3H, m).
(R1 = terc-butilo;
R2-etilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,267 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona
para dar 0,37 g (62%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z, = 339
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,37 g
(1,09 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,23
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,17 g (54%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 291
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, c); 3,5 ppm (2H,
d); 1,35 ppm (9H, s); 1,3 ppm (3H, t); 1,2 ppm (9H, s).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
p-tolilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,327 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-p-toliletanona
para dar 0,39 g (60%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 373
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,39 g
(1,05 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,18
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,181 g (53%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 325
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, d); 7,3 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 2,35 ppm (3H, s); 1,4 ppm
(9H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-cianofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,346 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
4-(2-aminoetanoil)benzonitrilo (Yakugaku
Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,33 g (4 9%)
de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 384
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,1 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 5,0 ppm (2H,
d); 4,3 ppm (2H, m); 1,5 a 1,4 ppm (12H, m).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,33 g
(0,86 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 0,97
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,091 g (32%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 336
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 8,0 ppm (2H,
d); 4,45 ppm (2H, m); 4,0 ppm (2H, d); 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm
(3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
2,4-dimetoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,425 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,407 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona
(J. Chem. Res. Miniprint., 7, 1581-1597,
1989) para dar 0,56 g (76%) de una amida de tipo C (véase el
Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 419
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,56 g
(1,34 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,51
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,112 g (23%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 371
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 7,4 ppm (1H, s); 6,5 ppm (2H,
m); 4,3 ppm (2H, m); 3,75 ppm (3H, s); 3,65 ppm (5H, s ancho); 1,2
ppm (9H, s); 1,15 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,449 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,267 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona
(J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para
dar 0,42 g (68%) de una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 353
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,42 g
(1,2 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,34
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,154 g (42%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 305
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 4,3 ppm (2H, t); 3,55 ppm (2H,
d); 1,7 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 1,2 ppm (9H, s); 0,8 ppm (3H,
t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
p-tolilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,449 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,327 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-p-toliletanona
para dar 0,43 g (63%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 387
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,43 g
(1,11 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 1,26
g de cloruro de estaño para dar 0,163 g (43%) del producto D
esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 339
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 7,9 ppm (2H, m); 7,3 ppm (2H,
m); 4,4 ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,8 ppm (2H,
t); 1,4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
4-cianofenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,449 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,346 g (1,76 mmoles) de hidrocloruro del
4-(2-aminoetanoil)benzonitrilo (Yakagaku
Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,36 g (51%) de
una amida de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 396
\newpage
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,36 g
(0,9 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,02
g de cloruro de estaño para dar 0,116 g (37%) del producto D
esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 350
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,35 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, m); 8,0 ppm (2H,
m); 4,4 ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, d); 1,8 ppm (2H, m); 1,4 ppm (9H,
s); 0,85 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
2,4-dimetoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,449 g
(1,76 mmoles) de ácido
5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,407 g (1,76 mmoles) de
2-amino-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona
(J. Chem. Res. Miniprint., 7, 1581-1597,
1989) para dar 0,59 g (77%) de una amida de tipo C (véase el esquema
1).
EM (ES+), m/z = 433
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,59 g
(1,36 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,54
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,184 g (35%) del
producto D esperado (véase el Esquema
1).
1).
EM (ES+), m/z =385
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,4ppm (1H, t); 7,55 ppm (1H, m); 6,6,ppm (2H,
m); 4,35 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,8 ppm (5H, m); 1,8 ppm
(2H, m); 1,35 ppm (9H, s); 0,8 ppm (3H, t).
(R1 = butilo; R2= etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,65 g (2 mmoles) de
3-butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 1,77 g (4 mmol) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 0,4 g (60%) de la
tiolactama de tipo E deseada (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,65
P.f.: 151,5ºC
EM (ES+), m/z = 327
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,8 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H,
m); 4,8 ppm (2H, c); 4,2 ppm (2H, d); 2,8 ppm (2H, m); 1,7 ppm (2H,
m); 1,5 ppm (3H, m); 1,4 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t).
\newpage
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,9 g (9,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2 g (9,5 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-3-iletanona
(Chem. Pharm. Bull., 32, 7, 2536-2543, 1984;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar 2,2 g (73%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,27
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,55 ppm (1H, t); 9,2 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H,
d); 7,95 ppm (2H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, c); 2,4 ppm 5
(3H, s); 1,4 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 1,1 g
(3,47 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,9
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,26 g (28%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f. = 178ºC
EM (ES+), m/z = 270
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,2 ppm (1H, s); 8,7 ppm (1H, d); 8,4 ppm (1H,
d); 8,3 ppm (1H, t); 7,5 ppm (1H, dd); 4,4 ppm (2H, c); 4,1 ppm
(2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
2-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M8, se hacen reaccionar 1,9 g (9,5
mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2 g (9,5 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-2-iletanona
(J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945;
J. Chem. Soc. 753, 1938) para dar 2,2 g (73%) de una amida de
tipo C (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) =0,38
EM (ES+), m/z = 318
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,5 ppm (1H, s ancho); 8,8 ppm (1H, m); 8,0 ppm
(2H, m); 7,7 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, c); 2,4 ppm
(3H, s); 1,4 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 1,1 g
(3,47 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 3,9
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,19 g (20%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.= 153ºC
EM (ES+), m/z = 270
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,7 ppm (H, d); 8,3 ppm (21H, m); 8,0 ppm (1H,
t); 7,5 ppm (1H, dd); 4,5 ppm (2H, c); 4,4 ppm (2H, d); 2,3, (3H,
s); 1,4 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 2 g (7
mmoles) de
1-etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona
con 0,21 g de hidruro sódico al 80% en THF a reflujo durante 1 h,
seguido de la adición de 0,52 ml de yoduro de metilo, a temperatura
ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h para dar 2,1
g (100%) del metilsulfanilo G esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 299
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,1 ppm (2H, d); 7,5 ppm (3H, m); 4,5 ppm (4H,
m); 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
Etapa
11
Se hacen reaccionar 0,5 g (1,67 mmoles) del
metilsulfanilo G con 0,14 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,29 g
(60%) del producto F deseado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,32
P.f. = 280ºC
EM (ES+), m/z = 293
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,5 ppm (1H, s); 8,2 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H,
m); 4,5 ppm (2H, c); 4,2 ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H,
t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-N-(fenilsulfonil)-bencenosulfonamidafenilo)
Se introducen 0,2 g (0,7 mmoles) de
5-(4-aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en un matraz de fondo redondo y se añaden 10 ml de acetonitrilo,
seguido de 0,158 g (1,41 mmoles) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y 0,116
ml (0,91 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo. La mezcla de
reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente y después se
evapora a sequedad para dar 0,54 g de un compuesto aceitoso. El
producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida usando el
siguiente gradiente de elución: de CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}/metanol 98/2. Después de evaporación y
cristalización en metanol, se obtienen 0,19 g (48%) de un polvo
amarillo.
EM (ES+), m/z = 564
P.f. = >230ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,5 ppm (3H, t); 2,4 ppm (3H, s); 4,1 ppm (2H,
m); 4,55 ppm (2H, c); 6,25 ppm (1H, m); 7,1 ppm (2H, m); 7,6 ppm
(4H, m); 7,7 ppm (2H, m); 7,85 ppm (6H, m).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 1,65 g
(5,05 mmoles)
3-terc-butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona
con 0,15 g de hidruro sódico al 80% en THF a reflujo durante 1
hora, seguido de la adición de 0,38 ml de yoduro de metilo, a
temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h,
para dar 1,55 g (90%) del metilsulfanilo G esperado (véase el
Esquema 1).
Etapa
11
Se hacen reaccionar 0,5 g (1,47 mmoles) del
metilsulfanilo G con 0,12 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,185 g
(38%) del producto de tipo F esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) =0,57
P.f. = 250ºC
EM (ES+), m/z = 335
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,5 ppm (1H, s); 8,1 ppm (2H, d); 7,5 ppm (3H,
d); 4,5 ppm (2H, c); 4,2 ppm (2H, s ancho); 1,4 ppm (6H, s); 1,35
ppm (3H, m).
(R1 = metilo; R2 =
ciclopropilmetilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M5, se hacen reaccionar 1,9 g (9,5
mmoles) de
3-metil-4-nitro-1H-5-pirazolcarboxilato
de etilo (comercial) con 5 g (37 mmoles) de
(bromometil)ciclopropano (comercial) en presencia de 1,43 g
(9,5 mmoles) de yoduro sódico para dar 1,14 g (48%) de un pirazol
A5 (véase el esquema 1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 80/20) = 0,47
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
4,45 ppm (2H, c); 4,05 ppm (2H, d); 2,5 ppm (3H,
s); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (1H, m); 0,6 ppm (2H, m); 0,4 ppm (2H,
m).
Etapa
6
Se hacen reaccionar 1,14 g (4,5 mmoles) del
pirazol A5 (véase el Esquema 1) con 0,27 g (6,75 mmoles) de
hidróxido sódico en una mezcla de metanol y agua para dar 0,93 g
(91%) de un pirazol de tipo A (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 224
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,5 g
(2,22 mmoles) de ácido
2-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,38 g (2,22 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 1 g del compuesto C
(véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 343
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calienta a reflujo 1 g
(2,9 mmoles) de compuesto C (véase el Esquema 1) en etanol con 2,5
g (11 mmoles), de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,17 g
(27%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,42
EM (ES+), m/z = 295
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,95 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,15 ppm (1H,
t); 4,4 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, d); 2,45 ppm (3H, s); 1,45 ppm
(1H, m); 0,5 ppm (2H, m); 0,45 ppm (2H, m).
(R1 = metilo; R2 = alilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M5, se hacen reaccionar 2,5 g
(12,5 mmoles) de
3-metil-4-nitro-1H-5-pirazolcarboxilato
de etilo (comercial) con 1,09 ml (12,5 mmoles) de bromuro de alilo
(comercial) en presencia de 0,38 g (12,5 mmoles) de hidruro sódico
al 80% en 1,2-dimetoxietano para dar 0,35 g (12%) de
un pirazol A5 (véase el Esquema 1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 70/30) = 0,53
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
5,9-6 ppm (1H, m); 5,3 ppm (1H,
d); 5,2 ppm (1H, d); 4,8 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, c); 2,5 ppm
(3H, s); 1,4 ppm (3H, t).
Etapa
6
Se hacen reaccionar 0,35 g (1,46 mmoles) del
pirazol A5 (véase el Esquema 1) con 0,09 g (2,25 mmoles) de
hidróxido sódico en una mezcla de metanol y agua, para dar 0,071 g
(23%) de un pirazol de tipo A (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 210
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,071 g
(0,34 mmoles) de ácido
2-alil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,058 g (0,34 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar 0,174 g de compuesto C
(véase el Esquema 1).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,174
g (0,5 mmoles) de compuesto C (véase el Esquema 1) en etanol con
0,38 g (1,68 mmoles) de dihidrato de cloruro de estaño para dar
0,01 g (11%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,30
EM (ES+), m/z = 281
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-trifluorometilfenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,33 g
(1,67 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,4 g (1,67 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)etanona
(J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953;
J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) para dar
una amida bruta de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 383
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,64 g
(1,67 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,9
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,153 g (27%)
del producto de tipo esperado D (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,22
P.f. = 195ºC
EM (ES+), m/z = 337
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,4 ppm (1H, t); 8,3 ppm (2H, d); 8,0 ppm (2H,
d); 4,5 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H,
t).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-trifluorometilfenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,38 g
(1,67 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,4 g (1,67 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etanona
(J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953;
J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) para dar
una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 411
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,69 g
(1,67 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 1,9
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,161 g
(26,5%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,28
P.f. = 133
EM (ES+), m/z = 364
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 7,9 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,3 ppm (1H, m); 1,4 a 1,3
ppm (9H, m).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-trifluorometilfenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,4 g
(1,67 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,4 g (1,67 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-trifluorometilfenil)-etanona
(J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953;
J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 1977) para dar
una amida bruta de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES-), m/z = 425
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,712
g (1,67 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con
1,9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,14 g
(22%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) =0,33
P.f. = 144ºC
EM (ES+), m/z = 379
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,2 ppm (2H, d); 7,9 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm
(3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
p-tolilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,9 g (2,7 mmoles) de
3-isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 2,24 g (5,53 mmoles) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 0,73 g (77%) de la
tiolactama de tipo E (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}) = 0,22
P.f. = 162,9ºC
EM (ES+), m/z = 340,9
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
0,9 ppm (3H, t); 1,35 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H,
m); 2,4 ppm (3H, s); 3,3 ppm (1H, m); 4,15 ppm (2H, m); 4,75 ppm
(2H, m); 7,2 ppm (2H, d); 7,9 ppm (2H, d); 8,65 ppm (1H, m).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 1,5 g (4,9 mmoles) de
3,5-di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con, 4 g (9,8 mmoles) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 1,4 g (90%) de la
tiolactama de tipo E (véase el Esquema 1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 80/20) = 0,54
P.f.: 205ºC
EM (ES+), m/z = 321
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
9,0 ppm (1H, m); 4,7 ppm (2H, m); 1,9 ppm (2H,
m); 1,4 ppm (9H, s); 1,25 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
terc-butilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,35 g (1,2 mmoles) de
5-terc-butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 0,98 g (2,4 mmoles) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 0,25 g (68%) de la
tiolactama de tipo E (véase el Esquema 1).
Rf (ciclohexano/EtOAc 70/30) = 0,67
P.f.: 165ºC
EM (ES+), m/z = 307
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,8 ppm (1H, m); 4,7 ppm (2H, m); 3,75 ppm (2H,
m); 3,2 (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 1,25 ppm (9H,
s); 0,9 ppm (3H,t).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
p-tolilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,62 g (2 mmoles) de
1-etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 1,62 g (4 mmoles) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 0,567 g (87%) de la
tiolactama de tipo E deseada (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) = 0,46
P.f.: 178ºC
EM (ES+), m/z = 327
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,5 ppm (1H, s ancho); 7,8 ppm (2H, d); 7,15 ppm
(2H, d); 4,75 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, s ancho); 3,2 ppm (1H, m);
2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
9
Se hacen reaccionar 0,4 g (1,45 mmoles) de
5-terc-butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
con 1,17 g (2,9 mmoles) de reactivo de Lawesson y se calientan a
reflujo en tolueno toda la noche para dar 0,193 g (46%) de la
tiolactama de tipo E deseada (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) = 0,43
P.f.: 218ºC
EM (ES+), m/z = 293
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
10,35 ppm (1H, s ancho); 4,65 ppm (2H, c);
3,9-3,3 ppm (2H, s ancho); 3,1 ppm (1H, m); 1,3 ppm
(3H, t); 1,2 ppm (6H, d); 1,15 ppm (9H, s).
(R1 = sec-butilo;
R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
1
Se disuelven 3,44 g (149,8 mmoles) de sodio en
porciones en 200 ml de etanol anhidro en atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente. Se añaden 20,35 ml (149,8 mmoles) de oxalato
de dietilo en 60 ml de etanol anhidro. Se añaden 15 g (149,8
mmoles) de
3-metil-2-pentanona.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 h, en
atmósfera de nitrógeno y con agitación, y después se evapora a
sequedad; el residuo se recoge en 300 ml de HCl (1,2 N) y después se
extrae con éter dietílico (3 veces 200 ml). La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y después se concentra para dar 26,1 g
(98%) de un aceite incoloro (compuesto A1, véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/heptano 60/40) = 0,4
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, t); 1,1 ppm (3H, d); 1,4 ppm (3H,
t); 1,5 ppm (1H, m); 1,7 ppm (1H, m); 2,4 ppm (2H, m); 4,3 ppm (2H,
c); 6,4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m).
Etapa
2
Se disuelven 8,25 g (125 mmoles) de hidróxido
potásico en 120 ml de agua, y el medio de reacción se enfría a 0ºC.
Se añaden 25 g (125 mmoles) de compuesto A1 en porciones (véase el
esquema 1) y la mezcla se agita durante 15 min a 0ºC. Se añaden
16,3 g (130,11 mmoles) de sulfato de hidrazina y después la mezcla
se agita durante 20 min a 0ºC. Se agita a temperatura ambiente toda
la noche, después de lo cual se añaden 200 ml de agua y la mezcla
se extrae con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica obtenida
se lava con solución saturada de NaCl (1 x 200 ml) y después se
seca sobre sulfato sódico y se concentra. Se obtienen 24,5 g de un
polvo.
El producto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) para dar 17,6 g (68%)
de un polvo blanco (compuesto A6, véase el esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,85 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, d); 1,35 ppm (3H,
t); 1,6 ppm (1H, m); 2,8 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, m); 6,6 ppm (1H,
s); 11,6 ppm (1H, m).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se introducen 20,7 g (89,95
mmoles) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) (2,5 H_{2}O)
y 100 ml de anhídrido trifluoroacético, en un matraz de fondo
redondo, la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 5 min
y después se añaden 17 g de compuesto A6 (véase el esquema 1) (80,87
mmoles) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se calienta
a reflujo con agitación y en atmósfera de nitrógeno durante 5
horas. Este producto se purifica por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2) para dar 20 g de un aceite azulado.
Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y después se extrae
con éter dietílico (3 veces 300 ml), y la fase orgánica se seca y
concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro (compuesto
A7, véase el esquema 1).
EM (ES-), m/z = 239,91
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 97/3) =0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, t); 1,4 ppm (6H, m); 1,7 ppm (2H,
m); 3,4 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, q); 11,6 ppm (1H, m).
Etapa
5
De acuerdo con M4, se introducen 0,92 g (3,81
mmoles) de compuesto A7 (véase el esquema 1) y 0,5 ml (3,81 mmoles)
de sulfato de dietilo, en un matraz de fondo redondo y después la
mezcla se calienta a reflujo con agitación y en atmósfera de
nitrógeno durante 1 h 30 min. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añaden 6 g de hielo y 15 ml de HCl (10%) y la mezcla
se agita y después se extrae con diclorometano (3 veces, 40 ml). La
fase orgánica se seca y se concentra para dar 1,1 g de un aceite
incoloro. Este producto se purifica por cromatografía ultrarrápida
(gradiente: ciclohexano/acetato de etilo 9/1 a 7/3) para dar 0,8 g
(78%) de un polvo blanco (compuesto A5, véase el esquema 1).
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
0,9 ppm (3H, t); 1,35 ppm (3H, m); 1,45 ppm (6H,
m); 1,6 ppm (1H, m); 1,8 ppm (1H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,25 ppm
(2H, c); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 8,3 g (33,80 mmoles) de compuesto A5
(véase el esquema 1) en 40 ml de metanol, seguido de la adición de
una solución de 2 g (50,7 mmoles) de hidróxido sódico en 40 ml de
agua. La mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de evaporar el
metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, se añade un
volumen idéntico de agua, seguido de la adición de ácido clorhídrico
concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 7,5 g (98%) de
un polvo blanco (compuesto A, véase el esquema 1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, m); 1,3 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H,
m); 1,6 ppm (1H, m); 1,8 ppm (1H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,5 ppm (2H,
c); 9,3 ppm (1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,434 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-sec-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,309 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 359
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,65 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,25
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,14 g (25%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 311
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,2 ppm (1H,
m); 4,5 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, t); 3,1 ppm (1H, m); 1,8 ppm (1H,
m); 1,7 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (3H, d); 0,8 ppm (3H,
t).
(R1 = sec-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,434 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-sec-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,376 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar una amida bruta de tipo C (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 359,8
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,65 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,25
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,135 g (24%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 86-88,5ºC
EM (ES+), m/z = 312
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,8 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,2 ppm (1H,
m); 4,6 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 1,9 ppm (1H,
m); 1,7 ppm (1H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,4 ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H,
c).
(R1 = sec-butilo;
R2 = propilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M5, se añaden 4,90 g (66,32
mmoles) de Li_{2}CO_{3}, en una corriente de nitrógeno, a una
solución de 6,4 g (26,53 mmoles) de compuesto A7 (véase el Esquema
1) en 110 ml de DMF anhidra, seguido de la adición de 6,5 ml (66,32
mmoles) de yodopropano. El medio de reacción se calienta a 60ºC
durante 24 h. Se enfría a temperatura ambiente y después se vierte
en 100 ml de HCl (1,2 N), controlándose la reacción exotérmica
mediante un baño de hielo. Después de extracción con diclorometano
(3 veces 100 ml), la fase orgánica obtenida se lava con solución
saturada de NaCl (100 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora a sequedad para dar 7 g de un compuesto aceitoso. El
producto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente:
heptano/CH_{2}Cl_{2} 70/30 a 60/40) para dar 5 g (66%) de un
aceite incoloro que cristaliza (compuesto A5, véase el esquema
1).
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 50/50) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,90 ppm (6H, m); 1,25 ppm (3H, m); 1,40 ppm (3H,
m), 1,60 ppm (1H, m); 1,80 ppm (3H, m); 3,30 ppm (1H, m); 4,25 ppm
(2H, c); 4,40 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 4,94 g (18,41 mmoles) de compuesto
A5 (véase el Esquema 1) en 21 ml de metanol, seguido de la adición
de una solución de 1,1 g (27,61 mmoles) de hidróxido sódico en 21
ml de agua. Esta mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de
evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se
añade un volumen idéntico de agua, seguido por la adición de ácido
clorhídrico concentrado (36%) hasta pH ácido, con agitación. La
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para
dar 4,5 g (96%) de un polvo blanco (compuesto A, véase el esquema
1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (6H, m); 1,3 ppm (3H, d); 1,6 ppm (1H,
m); 1,8 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 3,3 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H,
c); 7,6 ppm (1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,46 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,31 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 373
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,67 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,35
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,035 g (6%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 325
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,7 ppm (1H,
m); 4,5 ppm (2H, m); 4,1 ppm (2H, m); 3,1 ppm (1H, m); 2,0 ppm a
1,6 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H, d); 0,9 ppm (6H, m).
(R1 = sec-butilo;
R2 = propilo; R3 =
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,46 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,376 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 373,6
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,62 g
(1,66 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,36
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,1 g (17,3%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 110ºC
EM (ES+), m/z = 325,8
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 7,0 ppm (1H,
t); 4,5 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,1 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H,
m); 1,8 ppm (1H, m); 1,7 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H,
m); 0,8 ppm (3H, m).
(R1 = ciclohexilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
1
Se disuelven 2,46 g (107 mmoles) de sodio en
porciones en 250 ml de etanol anhidro en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se añaden 14,52 ml (107 mmoles) de oxalato de
dietilo en 60 ml de etanol anhidro. Se añaden 15 g (107 mmoles) de
acetilciclohexano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 3 h, en atmósfera de nitrógeno y con agitación, y después se
evapora a sequedad, el residuo se recoge en 300 ml de HCl (1,2 N) y
después se extrae con éter dietílico (3 veces 200 ml). La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y después se concentra para
dar 23,2 g (96%) de un aceite incoloro (compuesto A1, véase el
Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/n-heptano
60/40) = 0,1
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,3 ppm (8H, m); 1,8 ppm (5H, m); 2,35 ppm (1H,
m); 4,3 ppm (2H, c); 6,4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m).
Etapa
2
Se disuelven 7 g (104 mmoles) de hidróxido
potásico en 110 ml de agua y el medio de reacción se enfría a 0ºC.
Se añaden 25 g (110 mmoles) de compuesto A1 en porciones (véase el
Esquema 1) y la mezcla se agita durante 15 min a 0ºC. Se añaden
13,5 g (104 mmoles) de sulfato de hidrazina y después la mezcla se
agita durante 20 min a 0ºC. La mezcla resultante se agita toda la
noche, después se añaden 200 ml de agua y esta mezcla se extrae con
diclorometano (3 veces 200 ml). La fase orgánica obtenida se lava
con solución saturada de NaCl (1 x 200 ml) y después se seca sobre
sulfato sódico y se concentra. Se obtienen 23,4 g de un polvo.
El producto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (gradiente: CH_{2}Cl_{2}/acetona 97/3 a 90/10)
para dar 15 g (61%) de un polvo blanco (compuesto A6, véase el
esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,35 ppm (8H, m); 1,7 ppm (3H, m); 1,95 ppm (2H,
m); 2,7 ppm (1H, m); 4,3 ppm (2H, c); 6,6 ppm (1H, s); 11,8 ppm
(1H, m).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se introducen 12,77 g (54,93
mmoles) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) (2,5 H_{2}O)
y 100 ml de anhídrido trifluoroacético, en un matraz de fondo
redondo, la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 5
min, y después se añaden 11,1 g de compuesto A6 (véase el esquema 1)
(49,93 mmoles) en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se calienta a
reflujo, con agitación y en atmósfera de nitrógeno, durante 5
horas. Después de evaporar a sequedad, se obtienen 18,6 g de un
aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y
después se extrae con éter (3 veces 300 ml), y la fase orgánica se
seca y concentra para dar 16,1 g de un aceite incoloro. Este
producto se purifica por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2) para dar 7,1 g (53%) de un polvo
blanco (compuesto A7, véase el esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 97/3) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,40 ppm (8H, m); 1,8 ppm (3H, m); 2,0 ppm (2H,
m); 3,3 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, c); 8,85 ppm (1H, m).
\newpage
Etapa
5
De acuerdo con M4, se introducen 1,02 g (3,81
mmoles) de compuesto A7 (véase el esquema 1) y 0,5 ml (3,81 mmoles)
de sulfato de dietilo en un matraz de fondo redondo, y después la
mezcla se calienta a reflujo con agitación en atmósfera de
nitrógeno, durante 1 h 30 min. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añaden 6 g de hielo y 15 ml de HCl (1,2 N) y esta
mezcla se agita y después se extrae con diclorometano (3 veces 40
ml). La fase orgánica se seca y concentra para dar 1,1 g de un
aceite incoloro. El producto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/heptano 5/5) para dar 0,53 g (53%) de
un polvo blanco (compuesto A5, véase el Esquema 1).
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 9/1) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,4 ppm (11H, m); 1,8 ppm (3H, m); 1,95 ppm (2H,
m); 3,1 ppm (1H, m); 4,25 ppm (2H, c); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 5,07 g (17,16 mmoles) de compuesto
A5 (véase el esquema 1) en 20 ml de metanol, seguido de la adición
de una solución de 1,03 g (25,75 mmoles) de hidróxido sódico en 20
ml de agua. Esta mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de
evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se
añade un volumen idéntico de agua, seguido de la adición de ácido
clorhídrico concentrado (36%) hasta pH ácido, con agitación. La
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para
dar 4,6 g (100%) de un sólido blanco (compuesto A, véase el Esquema
1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,1 ppm a 1,5 ppm (8H, m); 3,0 ppm (1H, m); 4,5
ppm (2H, c); 8,4 ppm (1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,48 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-ciclohexil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,31 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 384,9
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,69 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,46
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,103 g (17%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 337
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,1 ppm (1H,
m); 4,5 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 3,0 ppm (1H, m); 2,0 ppm (2H,
m); 1,8 ppm (2H, m); 1,7 ppm (2H, m); 1,5 ppm a 1,2 ppm (7H,
m).
(R1 = ciclohexilo; R2 = etilo; R3 =
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,48 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-ciclohexiletil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,376 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc. 67, 1468-1472, 1945) para
dar una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 385,9
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,63 g
(1,63 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,12
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,092 g (15%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 126-127ºC
EM (ES+), m/z = 338
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,6 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H,
t); 4,5 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 2,9 ppm (1H, m); 1,9 ppm (2H,
m); 1,8 ppm (2H, m); 1,6 ppm (2H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,3 ppm (4H,
m).
(R1 = ciclohexilo; R2 = propilo; R3
=
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M5, se añaden 2,07 g (28,06
mmoles) de Li_{2}CO_{3} en una corriente de nitrógeno, a una
solución de 3 g (11,22 mmoles) de compuesto A7 (véase el Esquema 1)
en 60 ml de DMF anhidra, seguido de la adición de 2,73 ml (28,06
mmoles) de yodopropano. El medio de reacción se calienta a 60ºC
durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se vierte en 100 ml de HCl (1,2 N), y la reacción exotérmica se
controla mediante un baño de hielo. Esta mezcla se extrae con
diclorometano (3 veces 100 ml), y la fase orgánica obtenida se lava
con solución saturada de NaCl (100 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 3,6 g de un compuesto
aceitoso. Este producto se purifica por cromatografía (gradiente:
heptano/CH_{2}Cl_{2} 70/30 a 30/70) para dar 2,85 g (82%) de un
aceite incoloro que cristaliza (compuesto A5, véase el esquema
1).
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 60/40) = 0,3
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, t); 1,45 ppm (6H, m); 1,5 ppm (2H,
m); 2,85 ppm (7H, m); 3,1 ppm (1H, c); 4,1 ppm (2H, c); 4,4 ppm
(2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 2,85 g (9,21 mmoles) de compuesto A5
(véase el esquema 1) en 10 ml de metanol, seguido de la adición de
una solución de 0,55 g (13,81 mmoles) de hidróxido sódico en 10 ml
de agua. La mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de evaporar
el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se añade un
volumen idéntico de agua, seguido de la adición de ácido clorhídrico
concentrado (36%) hasta pH ácido, con agitación. La fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 2,52 g (97%)
de un polvo blanco (compuesto A, véase el esquema 1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, m); 1,2 ppm a 1,6 ppm (5H, m); 1,7
ppm a 2,0 ppm (7H, m); 3,1 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, c); 8,7 ppm
(1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,5 g (1,8
mmoles) de ácido
5-ciclohexil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,31 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 399
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,72 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 3,59
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,172 g (27%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 351
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,8 ppm (2H, m); 7,4 ppm (4H, m); 4,5 ppm (2H,
c); 4,0 ppm (2H, d); 2,9 ppm (1H, m); 1,9 ppm a 1,7 ppm (10H, m);
1,3 ppm (2H, m); 0,9 ppm (3H, t).
(R1 = ciclohexilo; R2 = propilo; R3
=
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,5 g (1,8
mmoles) de ácido
5-ciclohexil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
con 0,376 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 400
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,65 g
(1,63 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 3,24
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,055 g (8,6%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
P.f.: 152-153ºC
EM (ES+), m/z = 352
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 6,9 ppm (1H,
t); 4,4 ppm (2H, m); 4,5 ppm (2H, d); 2,9 ppm (1H, m); 1,9 ppm a
1,6 ppm (10H, m); 1,3 ppm (2H, m); 0,8 ppm (3H, t).
(R1 =ciclohexilmetilo; R2 = etilo;
R3 =
4-piridilo)
Etapa
1
Se disuelven 4,33 g (188,26 mmoles) de sodio en
porciones en 200 ml de etanol anhidro en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se añaden 25,6 ml (188,26 mmoles) de oxalato
de dietilo en 50 ml de etanol anhidro. Se añaden 24 g (171,11
mmoles) de acetonilciclohexano. La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 3 h en atmósfera de nitrógeno y con agitación, y
después se evapora a sequedad y el residuo se recoge en 300 ml de
HCl (1,2 N) y después se extrae con éter dietílico (3 veces 200
ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y después se
concentra para dar 42,6 g (92%) de un aceite incoloro (compuesto
A1, véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 99/1) = 0,5
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,0 ppm (2H, m); 1,25 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H,
m); 1,7 ppm (6H, m); 1,8 ppm (1H, m); 2,35 ppm (2H, d); 4,4 ppm
(2H, c); 6,3 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m).
Etapa
2
Se disuelven 12,9 g (195,4 mmoles) de hidróxido
potásico en 250 ml de agua y el medio de reacción se enfría a 0ºC.
Se añaden 42,6 g (177 mmoles) de compuesto A1 en porciones (véase
el esquema 1), y la mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Se añaden
25,37 g (195 mmoles) de sulfato de hidrazina, y después la mezcla se
agita durante 45 min a 0ºC. La mezcla resultante se agita toda la
noche a temperatura ambiente, después se añaden 200 ml de agua y
esta mezcla se extrae con diclorometano (3 veces 200 ml). La fase
orgánica obtenida se lava con solución saturada de NaCl (1 x 200
ml) y después se seca sobre sulfato sódico y se concentra. Se
obtienen 40 g de un polvo. El producto se purifica por
cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/acetona 99/1 a 95/5)
para dar 20,7 g (50%) de un polvo blanco (compuesto A6, véase el
esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 97/3) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (3H,
m); 1,65 ppm (6H, m); 2,6 ppm (H, d); 6,6 ppm (1H, s); 10,5 ppm
(1H, m).
Etapa
5
De acuerdo con M4, se introducen 8,5 g (36
mmoles) de compuesto A6 (véase el Esquema 1) y 2,38 ml (18 mmoles)
de sulfato de dietilo en un matraz de fondo redondo, y después la
mezcla se calienta a 125-130ºC, con agitación y en
atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añaden 120 g de hielo y 120 ml de HCl (1,2
N) con agitación y después la mezcla resultante se extrae con
diclorometano (3 veces 250 ml). La fase orgánica se seca y
concentra para dar 10,81 g de un aceite marrón. Este producto se
purifica por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/acetato de
etilo 9/1) para dar 5,76 g (60%) de un polvo blanco (compuesto A8,
véase el esquema 1).
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (5H,
m); 1,60 ppm (6H, m); 2,5 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, c); 4,5 ppm
(2H, c); 6,6 ppm (1H, s).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se introducen 20,7 g (89,95
mmoles) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) (2,5 H_{2}O)
y 100 ml de anhídrido trifluoroacético en un matraz de fondo
redondo, y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 5
min, seguido de la adición de 17 g de compuesto A8 (80,87 mmoles)
disuelto en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se calienta a reflujo
con agitación y en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Este
producto se purifica por cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2) para dar 20 g de un aceite azulado.
Este producto se recoge en 200 ml de HCl (1,2 N) y después se
extrae con éter dietílico (3 veces 300 ml), y la fase orgánica se
seca y concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro
(compuesto A5, véase el esquema 1).
EM (ES+), m/z = 309,90
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 70/30) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H,
m); 1,45 ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,3 ppm
(2H, c); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 8,3 g (33,80 mmoles) de compuesto A5
(véase el Esquema 1) en 40 ml de metanol, seguido de la adición de
una solución de 2 g (50,7 mmoles) de hidróxido sódico en 40 ml de
agua. Esta mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de evaporar
el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se añade un
volumen idéntico de agua, seguido de la adición de HCl concentrado
(36%) hasta pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 7,5 g (98%) de un polvo
blanco (compuesto A, véase el Esquema 1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H,
t); 1,7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, c); 8,55 ppm
(1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,281 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-ciclohexilmetil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,376 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 400,01
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,61 g
(1,53 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,02
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,073 g (12%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 352,32
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,7 ppm (2H, d); 7,8 ppm (2H, d); 7,3 ppm (1H,
t); 4,6 ppm (2H, c); 4,1 ppm (2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,7 ppm (6H,
m); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm a 1,0 ppm ,(5H, m).
(R1 = ciclohexilmetilo; R2 =
propilo; R3 =
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M5, se añaden 3,9 g (52,89 mmoles)
de Li_{2}CO_{3}, en una corriente de nitrógeno, a una solución
de 5 g (21,16 mmoles) de compuesto A6 (véase el Esquema 1) en 100
ml de DMF anhidra, seguido de la adición de 5,2 ml (52,89 mmoles)
de yodopropano. El medio de reacción se calienta a 70ºC durante 48
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en
100 ml de HCl (1,2 N), y la reacción exotérmica se controla
mediante un baño de hielo. Esta mezcla se extrae con diclorometano
(3 veces 200 ml), y la fase orgánica obtenida se lava con solución
saturada de NaCl (200 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora a sequedad para dar 5,8 g de un aceite marrón. Este
producto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente:
heptano/CH_{2}Cl_{2} 50/50 a 30/70) para dar 1,15 g (20%) de un
aceite incoloro que cristaliza (compuesto A8, véase el esquema
1).
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 60/40) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (5H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H,
m); 1,7 ppm (6H, m); 1,8 ppm (2H, m); 2,5 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H,
c); 4,5 ppm (2H, c); 6,6 ppm (1H, s).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se introducen 0,96 g (4,13
mmoles) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) (2,5 H_{2}O)
y 20 ml de anhídrido trifluoroacético en un matraz de fondo
redondo, y la mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 5
min, seguido de la adición de 1,15 g de compuesto A8 (véase el
esquema 1) (4,13 mmoles) disueltos en 20 ml de cloroformo. Esta
mezcla se calienta a reflujo con agitación y en atmósfera de
nitrógeno, durante 3 horas. Este producto se recoge en 10 g de
hielo y 40 ml de HCl (10%) y después se extrae con diclorometano (3
veces 100 ml) y la fase orgánica se seca y concentra para dar 1,3 g
de un aceite incoloro. El producto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (heptano/CH_{2}Cl_{2} 70/30 a 50/50) para dar 1,08
g (80%) de un polvo blanco (compuesto A5, véase el esquema 1).
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 60/40) =0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (3H, m); 1,0 ppm a 1,3 ppm (5H, m); 1,4
ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H, m); 2,7 ppm (2H, d); 4,1
ppm (2H, t); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelve 1 g (3,09 mmoles) de compuesto A5
(véase el esquema 1) en 5 ml de metanol, seguido de la adición de
una solución de 0,185 g (4,64 mmoles) de hidróxido sódico en 5 ml
de agua. Esta mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de
evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se
añade un volumen idéntico de agua, seguido de la adición de ácido
clorhídrico concentrado (36%) hasta pH ácido, con agitación. La
fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a
sequedad para dar 0,89 g (97%) de un polvo blanco (compuesto A,
véase el Esquema 1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm a 1,0 ppm (5H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4
ppm (3H, m); 1,6 ppm (6H, m); 1,9 ppm (2H, m); 2,7 ppm (2H, d); 4,1
ppm (2H, t); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,463 g
(1,57 mmoles) de ácido
5-ciclohexilmetil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,269 g (1,57 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 413,04
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,65 g
(1,57 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 3,24
g (5 eq,) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,092 g (14%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 364,90
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, m); 7,5 ppm (3H, m); 6,4 ppm (1H,
s); 4,5 ppm (2H, m); 4,1 ppm (2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,9 ppm (2H,
m); 1,7 ppm (6H, m); 1,3 ppm a 0,8 ppm (8H, m).
(R1 = ciclohexilmetilo; R2 =
propilo; R3 =
4-piridilo)
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,464 g
(1,57 mmoles) de ácido
5-ciclohexilmetil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,328 g (1,57 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-pirid-4-iletanona
(J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995;
J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945)
para dar una amida de tipo C bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 414,02
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,59 g
(1,43 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 2,92
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,101 g
(15,4%) del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 366,38
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,7 ppm (2H, d); 7,7 ppm (2H, d); 6,9 ppm (1H,
m); 4,5 ppm; (2H, m); 4,0 ppm (2H, d); 2,7 ppm (2H, d); 1,8 ppm
(3H, m); 1,7 ppm (5H, m); 1,0 ppm a 0,8 ppm (8H, m).
(R1 = ciclohexilmetilo; R2 = etilo;
R3 =
fenilo)
Etapa
5
De acuerdo con M4, se introducen 8,5 g (36
mmoles) de compuesto A6 (véase el esquema 1) y 2,38 ml (18 mmoles)
de sulfato de dietilo, en un matraz de fondo redondo, y después la
mezcla se calienta a 125-130ºC, con agitación y en
atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añaden 120 g de hielo y 120 ml de HCl (1,2
N) y la mezcla resultante se agita y después se extrae con
diclorometano (3 veces 250 ml). La fase orgánica se seca y
concentra para dar 10,81 g de un aceite marrón. Este producto se
purifica por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/acetato de
etilo 9/1) para dar 5,76 g (60%) de un polvo blanco (compuesto A8,
véase el esquema 1).
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
0,9 ppm (2H, m); 1,2 ppm (4H, m); 1,4 ppm (5H,
m); 1,6 ppm (6H, m); 2,5 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, c); 4,5 ppm
(2H, c); 6,6 ppm (1H, s).
Etapa
3
De acuerdo con M3, se introducen 20,7 g (89,95
mmoles) de hemipentahidrato de nitrato de cobre (II) (2,5 H_{2}O)
y 100 ml de anhídrido trifluoroacético en un matraz de fondo
redondo, esta mezcla se agita en atmósfera de nitrógeno durante 5
min, y después se añaden 17 g de compuesto A8 (véase el esquema 1)
(80,87 mmoles) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se
calienta a reflujo con agitación y en atmósfera de nitrógeno,
durante 5 horas. Este producto se purifica por cromatografía
ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2) para dar 20 g de un
aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y
después se extrae con éter (3 veces 300 ml) y la fase orgánica se
seca y concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro
(compuesto A5, véase el esquema 1).
EM (ES+), m/z = 309,90
Rf (heptano/CH_{2}Cl_{2} 70/30) = 0,3
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,4 ppm (3H,
m); 1,45 ppm (3H, m); 1,7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,3 ppm
(2H, c); 4,5 ppm (2H, c).
Etapa
6
Se disuelven 8,3 g (33,80 mmoles) de compuesto A5
(véase el esquema 1) en 40 ml de metanol, seguido de la adición de
una solución de 2 g (50,7 mmoles) de hidróxido sódico en 40 ml de
agua. Esta mezcla se agita a t.a. durante 2 h. Después de evaporar
el metanol, el residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2} y se añade un
volumen idéntico de agua, seguido de la adición de ácido clorhídrico
concentrado (36%) hasta pH ácido, con agitación. La fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad para dar
7,5 g (98%) de un polvo blanco (compuesto A, véase el Esquema
1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
1,0 ppm (2H, m); 1,2 ppm (3H, m); 1,5 ppm (3H,
t); 1,7 ppm (6H, m); 2,8 ppm (2H, d); 4,6 ppm (2H, c); 8,55 ppm
(1H, m).
Etapa
7
De acuerdo con M9, se hacen reaccionar 0,281 g
(1,8 mmoles) de ácido
5-ciclohexilmetil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,309 g (1,8 mmoles) de hidrocloruro de la
2-aminoacetofenona para dar una amida de tipo C
bruta (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 399,60
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,72 g
(1,8 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 3,59
g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,132 g (21%)
del producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 350,9
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, m); 7,4 ppm (3H, m); 7,1 ppm (1H,
m); 4,5 ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, d); 2,6 ppm (2H, d); 1,9 ppm (3H,
m); 1,6 ppm (5H, m); 1,4 ppm (3H, m); 1,1 ppm (3H, m); 0,9 ppm (2H,
m).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
terc-butilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 0,96 g
(3,28 mmoles) de
5-terc-butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]-diazepin-8-tiona
con 0,0984 g de hidruro sódico al 80% en THF a reflujo durante 1 h,
seguido de la adición a temperatura ambiente, de 0,245 ml de yoduro
de metilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h para dar
1,14 g del metilsulfanilo G esperado.
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,85
EM (ES+), m/z = 307
Etapa
11
Se hacen reaccionar 1 g (3,26 mmoles) del
metilsulfanilo G (véase el Esquema 1) con 0,27 g (2 eq.) de
cianamida para dar 0,825 g (84%) del producto de tipo F esperado
(véase el Esquema 1),
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,56
P.f. = 243ºC
EM (ES+), m/z = 301
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,6 ppm (1H, s ancho); 4,5 ppm (2H, c); 3,7 ppm
(2H, s ancho); 3,2 ppm (1H, m); 1,4 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d);
1,25 ppm (9H, s).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
p-tolilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 0,61 g
(1,87 mmoles) de
1-etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]-diazepin-8-tiona
con 0,056 g de hidruro sódico al 80% en THF a reflujo durante 1 h,
seguido de la adición, a temperatura ambiente, de 0,14 ml de yoduro
de metilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h para dar
0,71 g del metilsulfanilo G (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95/5) = 0,78
EM (ES+), m/z = 341
Etapa
11
Se hacen reaccionar 0,64 g (1,87 mmoles) del
metilsulfanilo G (véase el Esquema 1) con 0,16 g (2 eq.) de
cianamida para dar 0,43 g (69%) del producto esperado de tipo F
(véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,48
P.f. = 245ºC
EM (ES+), m/z = 335
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,8 ppm (1H, s ancho); 8,0 ppm (2H, d); 7,3 ppm
(2H, d); 4,6 ppm (2H, c); 4,15 ppm (2H, s ancho); 3,3 ppm, (1H, m);
2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t); 1,4 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,18 g
(14 mmoles) de ácido
2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 4,7 g (90%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 375
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H,
d); 4,95 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,55 ppm
(1H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d)
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 4,7 g
(12,5 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 14,2
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,84 g (70%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 327
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,22
P.f. = 150ºC
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H,
d); 4,45 ppm (2H, c); 4 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm (1H,
m); 1,35 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d).
Etapa
9
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Se calientan a reflujo 2,2 g (7,4 mmoles) de
1-etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en tolueno con 6 g (14,8 mmoles) de reactivo de Lawesson para dar 2
g (87%) de un compuesto de tipo E esperado (véase el Esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,7
P.f.: 209ºC
EM (ES+), m/z = 315
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,35 ppm (1H, s ancho); 7,95 ppm (2H, d); 6,95
ppm (2H, d); 4,8 ppm (2H, c); 4,15 ppm (2H, s ancho); 3,9 ppm (3H,
s); 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
10
De acuerdo con M13, se hacen reaccionar 1,75 g
(5,6 mmoles) de
1-etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona
con 0,23 g de hidruro sódico al 60% en THF a reflujo durante 1 h,
seguido de la adición a temperatura ambiente, de 0,42 ml de yoduro
de metilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h para dar 2 g
(100%) del metilsulfanilo G esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,86
EM (ES+), m/z = 329
Etapa
11
Se hacen reaccionar 2 g (6,1 mmoles) del
metilsulfanilo G (véase el Esquema 1) con 0,52 g (2 eq.) de
cianamida para dar 1,33 g (68%) del producto esperado de tipo F
(véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/metanol 95/5) = 0,5
P.f. = 265ºC
EM (ES+), m/z = 323
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,45 ppm (1H, s ancho); 8,1 ppm (2H, d); 7,1 ppm
(2H, d); 4,45 ppm (2H, c); 4,15 ppm (2H, s ancho); 3,85 ppm (3H,
s); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
4-metoxi-fenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,38 g
(14 mmoles) de ácido
5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 4,58 g (84%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 389
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H,
d); 4,95 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,55 ppm
(1H, m); 1,9 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,95 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 4,58 g
(16 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 13,3 g
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,92 g (73%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 341
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,2 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm
(1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,85 ppm (3H, t).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,37
P.f. = 142ºC
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,38 g
(14 mmoles) de ácido
5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 4,92 g (90%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 389
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, s ancho); 7,0 ppm
(2H, d); 4,9 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 1,5 ppm
(3H, t); 1,4 ppm (9H, s).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 4,92 g
(13 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 14,3 g
de hidrato de cloruro de estaño para dar 2,1 g (49%) del producto D
esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 341
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,32
P.f. = 180ºC
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 1,45 ppm
(9H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = propilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,57 g
(14 mmoles) de ácido
5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 5 g (89%) de una amida de tipo C (véase el esquema 1).
EM (ES+), m/z = 403
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,4 ppm (1H, t); 6,95 ppm (2H,
d); 4,9 ppm (2H, d); 4,1 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H,
m); 1,4 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 5 g
(12 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 14 g
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,77 g (63%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 355
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,37
P.f. =167ºC
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,3 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,1 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, d); 3,85 ppm (3H, s); 1,8 ppm
(2H, m); 1,4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
4-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,4 g (1,24 mmoles) de
1-etil-3-metil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida
en diclorometano con 31 ml de una solución molar de BBr_{3} en
diclorometano para dar 0,14 g (37%) del producto esperado.
EM (ES+) m/z = 309
P.f. = 300ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,55
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
10,15 ppm (1H, s); 9,45 ppm (1H, s ancho); 8,0
ppm (2H, d); 6,9 ppm (2H, d); 4,45 ppm (2H, c), 4,1 ppm (2H, s
ancho); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = sec-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-metoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,38 g
(14 mmoles) de ácido
2-etil-5-sec-butil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 4,69 g (86%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 389
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H,
d); 4,95 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,4 ppm
(1H, m); 1,85 ppm (1H, m); 1,65 ppm (1H, m); 1,5 ppm (3H, t); 1,3
ppm (3H, d); 0,9 ppm (3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 4,69 g
(12 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 13,6 g
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,85 g (69%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
EM (ES+), m/z = 341
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, t); 8 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H,
d); 4,45 ppm (2H, c); 4 ppm (2H, d); 3,8 ppm (3H, s); 3 ppm (1H,
m); 1,75 ppm (1H, m); 1,65 ppm (1H, m); 1,35 ppm (3H, t); 1,25 ppm
(3H, d); 0,8 ppm (3H, t).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,29
P.f. = 50ºC
(R1 = sec-butilo;
R2 = propilo; R3 =
4-metoxi-fenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 3,57 g
(14 mmoles) de ácido
5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 2,82 g (14 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(4-metoxifenil)etanona
para dar 4,77 g (85%) de una amida de tipo C (véase el Esquema
1).
EM (ES+), m/z = 403
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (2H, d); 7,7 ppm (1H, t); 7,0 ppm (2H,
d); 4,95 ppm (2H, d); 4,2 ppm (2H, c); 3,9 ppm (3H, s); 3,4 ppm
(1H, m); 1,9 ppm (3H, m); 1,6 ppm (1H, m); 1,3 ppm (3H, d); 0,9 ppm
(6H, m).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 4,77 g
(12 mmoles) de la amida C (véase el esquema 1) en etanol con 13,4 g
de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,37 g (56%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/acetona 90/10) = 0,37
P.f. = 85ºC
EM (ES+), m/z = 355
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, t); 8,0 ppm (2H, d); 7,05 ppm (2H,
d); 4,4 ppm (2H, c); 4,0 ppm (2H, m); 3,8 ppm (3H, s); 3,0 ppm (1H,
m); 1,75 ppm (3H, m); 1,65 ppm (1H, m); 1,25 ppm (3H, d); 0,8 ppm
(6H, m).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3,4,5-trimetoxifenilo)
Etapa
7
De acuerdo con M10, se hacen reaccionar 0,153 g
(0,77 mmoles) de ácido
2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(A) con 0,246 g (0,77 mmoles) de hidrocloruro de la
2-amino-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-etanona
(78%) (J. Org. Chem., 38, 3571-3575, 1973)
para dar 0,313 g (83%) de una amida de tipo C (véase el esquema
1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,78
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
8,0 ppm (1H, s ancho); 7,2 ppm (2H, d); 5,0 ppm
(2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 3,9 ppm (9H, s); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm
(3H, t).
Etapa
8
De acuerdo con M12, se calientan a reflujo 0,26 g
(0,64 mmoles) de la amida C (véase el Esquema 1) en etanol con 0,72
g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,13 g (57%) del
producto D esperado (véase el Esquema 1).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,52
P.f. = 208ºC
EM (ES+), m/z = 359
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,25 ppm (1H, t); 7,3 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H,
c); 4,0 ppm (2H, d); 3,9 ppm (6H, s); 3,7 ppm (3H, s); 2,3 ppm (3H,
s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
3-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,4 g (1,34 mmoles) de
1-etil-5-(3-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en diclorometano con 33,5 ml de una solución molar de BBr_{3} en
diclorometano para dar 0,075 g (20%) del producto esperado.
EM (ES+) m/z = 285
P.f. = 204ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,55
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
9,65 ppm (1H, s); 8,25 ppm (1H, m); 7,45 ppm (2H,
m); 7,3 ppm (1H, m); 6,9 ppm (1H, m); 4,4 ppm (2H, c); 3,95 ppm
(2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = metilo; R2 = etilo; R3 =
2-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,4 g (1,34 mmoles) de
1-etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en diclorometano con 33,5 ml de una solución molar de BBr_{3} en
diclorometano para dar 0,070 g (19%) del producto esperado.
EM (ES+) m/z = 285
P.f. = 220ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,7
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
14,0 ppm (1H, s); 8,35 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H,
m); 7,4 ppm (1H, m); 7,0 ppm (2H, m); 4,45 ppm,(2H, c); 4,2 ppm
(2H, d); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t).
(R1 = isopropilo; R2 = etilo; R3 =
4-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,5 g (1,53 mmoles) de
1-etil-5-(4-metoxi-fenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en diclorometano con 38 ml de una solución molar de BBr_{3} en
diclorometano para dar 0,23 g (48%) del producto esperado.
EM (ES+) m/z = 313
P.f. = 230ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,27
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H,
d); 6,85 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, c); 3,9 ppm (2H, d); 3,2 ppm
(1H, m); 1,35 ppm (3H, t); 1,3 ppm (6H, d).
(R1 = isopropilo; R2 = propilo; R3
=
4-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,5 g (1,47 mmoles) de
5-(4-metoxifenil)-3-isopropil-1-propil-5-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en diclorometano con 37 ml de una solución molar de BBr_{3} en
diclorometano para dar 0,2 g (42%) del producto esperado
EM (ES+) m/z = 327
P.f. = 230ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,38
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H,
d); 6,85 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, c); 3,9 ppm (2H, d); 3,2 ppm
(1H, m); 1,8 ppm (2H, m); 1,3 ppm (6H, d); 0,85 ppm (3H, t).
(R1 = terc-butilo;
R2 = etilo; R3 =
4-hidroxifenilo)
Se calientan a reflujo 0,5 g (1,47 mmoles) de
1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
en diclorometano con 1,4 ml de BBr_{3} para dar 0,29 g (60%) del
producto esperado.
EM (ES+) m/z = 327
P.f. = 264ºC
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10) = 0,4
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
10,0 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, t); 7,85 ppm (2H,
d); 6,85 ppm (2H, d); 4,4 ppm (2H, c); 3,9 ppm (2H, d); 1,4 ppm
(9H, s); 1,3 ppm (3H, t).
(R1 = etoximetilo; R2 = etilo; R3 =
fenilo)
Etapa
19
Se hacen reaccionar 8,1 g (22 mmoles) de
compuesto R (véase el Esquema 3) con 49 ml de etilenglicol y 0,81 g
(4,3 mmoles) de monohidrato del ácido
para-toluenosulfónico en 170 ml de tolueno. Después
de 48 horas, se han separado aproximadamente 40 ml de agua (aparato
Dean-Stark). La mezcla de reacción se trata con
solución saturada de NaHCO_{3} y agua, y después las fases se
dejan separar por asentamiento. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. El aceite obtenido se
cromatografía en sílice con una mezcla de ciclohexano/EtOAc 80/20
para dar 6,6 g (73%) del compuesto S esperado (véase el Esquema
3).
Rf (ciclohexano/EtOAc 70/30) = 0,28
EM (ES+), m/z = 418,9
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,3-7,55 ppm (6H, m);
4,4-4,5 ppm (4H, m); 4,1 ppm (2H, c); 3,8 ppm (4H,
m); 1,5 ppm (3H, t); 1,4 ppm (3H, t).
Etapa
20
Se hacen reaccionar 1,5 g (3,6 mmoles) de
compuesto S (véase el Esquema 3) con 4,3 ml (8,6 mmoles) de una
solución de borohidruro de litio 2 M en THF, en 25 ml de THF
anhidro. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar 1,2 g (96%) del
producto T esperado (véase el Esquema 3).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) =0,17
EM (ES+), m/z = 347
RMN ^{1}H (DMSO, 400 MHz),
8,65 ppm (1H, m); 7,3-7,5 ppm
(5H, m); 4,9 ppm (1H, t); 4,4 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, c); 4,05
ppm (2H, t); 4,0 ppm (2H, s); 3,8 ppm (2H, t); 3,7 ppm (2H, d); 1,2
ppm (3H, t).
Etapa
21
Se hacen reaccionar 0,3 g (0,9 mmoles) de
compuesto T (véase el Esquema 3) con 15 ml de etanol y 15 ml de HCl
6N a 80ºC. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se concentra
y el residuo obtenido se extrae con agua y diclorometano. La fase
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra, y después se
cromatografía en sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano al 100% a una mezcla de diclorometano (MeOH 95/5,
para dar 0,023 g (8,5%) del compuesto D (véase el Esquema 3) (RB =
etilo).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) = 0,27
EM (ES+), m/z = 313
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz),
7,9 ppm (2H, m); 7,45 ppm (3H, m); 6,0 ppm (1H,
m); 4,75 ppm (2H, s); 4,6 ppm (2H, c); 4,15 ppm (2H, d); 3,65 ppm
(2H, c); 1,5 ppm (3H, t); 1,25 ppm (3H, t).
Se evalúa la capacidad de los compuestos de
fórmula (I) de la invención para inhibir las
nucleótido-cíclico-fosfodiesterasas
midiendo su CI_{50} (concentración necesaria para inhibir 50% de
la actividad enzimática). En el caso de las enzimas PDE4, este
valor se compara con el valor de CI_{50} para el rolipram, un
inhibidor de referencia para las enzimas PDE4.
Las fosfodiesterasas de tipo 4 se obtienen de una
preparación citosólica extraída de una línea celular de origen
humano, U937, de acuerdo con el método adaptado de T.J. Torphy
et al., 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263:
1195-1205.
Los otros tipos de fosfodiesterasas se obtienen
durante una purificación parcial por FPLC en una columna Mono Q
(columna de intercambio aniónico) de acuerdo con un método adaptado
de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D., Biochemical
Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136, y Silver
P.J et al., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150:
85-94, partiendo de líneas celulares de origen
humano para la PDE1 (línea de monocitos TPH1) y PDE5 (línea obtenida
de un adenocarcinoma MCF7), o partiendo de aorta de perro para la
PDE3, o para la PDE3A humana partiendo de una clonación de genes en
células de insecto SF21 en baculovirus, de acuerdo con el método
adaptado de Luckow, V. A. et al., 1991 en Recombinant DNA
Technology & Applications., eds. Prokop, Bajpai, R. K.
& Ho, C.S., pp 97-
152.
152.
La medición de la actividad enzimática de los
diferentes tipos de PDE, y en particular de las enzimas PDE4, se
lleva a cabo de acuerdo con un método adaptado de W. J. Thomson
et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research,
Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven
Press, NY.
Para determinar el valor de CI_{50}, la
actividad enzimática se mide en presencia del inhibidor con un
intervalo de concentración de 0,1 a 100 \muM.
La siguiente Tabla 1 ilustra la actividad
inhibidora de la PDE4 comparada con la de rolipram en una
preparación de enzima obtenida de la línea U937.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El examen de los resultados de la Tabla 1 muestra
que los productos de la invención ensayados en el estudio, en
general inhiben la enzima PDE4 de origen humano de modo mucho más
eficaz que el rolipram, y en algunos casos, estos productos son
entre 3.000 y 4.000 veces más activos que el rolipram.
El TNF\alpha es una citoquina que juega un
papel central en los mecanismos de inflamación. Su producción se
puede inducir por una inyección de lipopolisacárido (LPS). Se ha
mostrado que el aumento de cAMP intracelular, producido en
particular por los inhibidores de PDE4, disminuye la producción de
TNF\alpha en modelos in vitro e in vivo. Por lo
tanto, el asunto aquí es cuantificar in vivo el potencial
antiinflamatorio de los compuestos de la invención, administrados
por vía oral (p.o.) midiendo la inhibición de la producción de
TNF\alpha en el plasma de ratas, habiendo recibido estas ratas
una inyección intraperitoneal (i.p.) de lipopolisacárido (LPS). El
tratamiento con los compuestos de la invención o el vehículo se
administra por vía oral [sic] a ratas macho Wistar, 30 min antes de
la inyección de LPS. Las ratas se sacrifican 90 min después de la
estimulación con LPS, la sangre se recoge en EDTA y se mide la
concentración de TNF\alpha en cada muestra de plasma. La mayoría
de los compuestos de la invención, y en particular los siguientes
compuestos mostraron una excelente actividad en este modelo.
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,
3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-30
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
Chen, Y. L., Le Vraux, V.,
Giroud, J. P. and Chauvelot-Moachon L.
(1994). Anti-tumor necrosis factor
properties of non-peptide drugs in
acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol.,
271 (2-3), 319-27.
Prabhakar, U., Lipshutz, D.,
O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E.
F., Lee, J. C. and Esser K. M. (1994).
Characterization of cAMP-dependent inhibition of
LPS-induced TNFa production by rolipram, a specific
phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J.
Immunopharmacol., 16 (10), 805-816.
Los estudios llevados a cabo usando este modelo
experimental tienen el objetivo de evaluar la actividad inhibidora
de los compuestos de la invención en el aflujo de células
inflamatorias y en particular de eosinófilos en el lúmen del árbol
traqueobronquial de ratas. Los eosinófilos juegan un papel principal
en la fisiopatología del asma en el hombre, liberando en la
parénquima pulmonar mediadores proinflamatorios tales como
leucotrienos, proteínas y enzimas específicas (ECP, EPO, MBP) y
citoquinas. El reclutamiento masivo de este tipo de células en las
vías aéreas de un asmático, conduce a una degradación gradual del
tejido pulmonar, lo cual explica la hiperreactividad bronquial, el
aspecto crónico de la enfermedad y las exacerbaciones en ausencia
de tratamiento. Este modelo usa ratas Brown Norway, que tienen la
característica particular de producir, como pacientes atópicos,
altos niveles de inmunoglobulina E (IgE) como respuesta a la
sensibilización por un antígeno. El protocolo usado implica dos
sensibilizaciones con ovalbúmina con un intervalo de catorce días,
seguido de una exposición siete días después a un aerosol de
ovalbumina. 48 horas después de la exposición a antígeno, los
animales se someten a lavado bronquioalveolar con anestesia con el
fin de recoger el infiltrado de células inflamatorias en los
pulmones. Después, estas células se cuentan y diferencian de acuerdo
con criterios morfológicos. Los productos de la invención se
administran por vía oral, 1 hora antes de la exposición a antígeno.
La mayoría de los compuestos de la presente invención ensayados en
este modelo también demuestran una excelente actividad.
Corrigan et al. (1992)
Immunology today 13: 501-507
Elwood et al. (1995)
Inflamm. Res. 44: 83-86
Los estudios llevados a cabo usando este
protocolo experimental tienen el objetivo de evaluar la acción
moduladora de los compuestos de la invención en el aflujo de
células proinflamatorias (fase temprana) en el lúmen del árbol
traqueobronquial de ratones. Este aflujo celular sigue a la
estimulación que mimetiza una infección bacteriana
(lipopolisacárido bacteriano o LPS). Esta etapa inflamatoria
temprana es el resultado de una combinación de sucesos, de los
cuales los principales son la síntesis y liberación de factores
estimulantes (TNF\alpha^{i}) y factores quimiotácticos
(IL-8^{ii}), el aumento de permeabilidad vascular
en la microcirculación traqueobronquial, y la infiltración de
neutrófilos polimorfonucleares^{iii} concomitante con la
exudación de proteínas del plasma en los tejidos pulmonares.
El proceso patológico se encuentra en la
bronconeumopatía obstructiva crónica (o EPOC) en la que el
neutrófilo, en concierto con los macrófagos, juega un papel
principal en el establecimiento de la amplificación del
reclutamiento de los propios neutrófilos, pero también en la
desestructuración de los tejidos pulmonares (disminución de las
funciones pulmonares), la hipersecreción de moco traqueobronquial
(congestión de las vías aéreas), inflamación de tejido (liberación
de mediadores inflamatorios y radicales libres) y aumento del tono
basal de las fibras musculares lisas pulmonares (gen respiratorio
crónico). La mayoría de los compuestos de la presente invención
ensayados en este modelo presentaron una excelente actividad.
^{1}Suter P.M., Suter S.,
Girardin E., Roux-Lombard P.,
Grau G.E. and Dayer J.-M. 1992. High
bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors,
interleukin-1, interferon and elastase, in patients
with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or
sepsis. Am. Rev. Respir. Dis. 145:
1016-1022.
^{ii}MARTIN T.R. and GOODMAN R.B.
1999. The role of chemokines in the pathology of the acute
respiratory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokines in disease:
Biology and clinical research edited by: C.A. Hebert,
Humana Press Inc., Totowa, NJ.
^{iii}REPINE J.E. and BEEHLER
C.J. 1991. Neutrophils, and the adult respiratory distress
syndrome: two interlocking perspectives. Am. Rev. Respir.
Dis. 144: 251-252.
El lipopolisacárido (LPS) de Escherichia
coli administrado por vía intravenosa a ratas macho Wistar en
ayunas induce una inflamación del yeyuno dos horas más tarde.
En estos experimentos se usan ratas macho Wistar
(200-280 g) en ayunas (18 h), de Sté Janvier,
Le-genst-St Isle, Mayenne,
Francia.
Los compuestos que se van a ensayar se suspenden
en un vehículo (metilcelulosa al 1% (95% en vol/vol) +
polietilenglicol 400 (5% en vol/vol)). Después se administran por
vía oral (5 ml/kg) usando una sonda de acero inoxidable, una hora
antes de administrar el agente inductor (LPS). Los grupos de
animales se distribuyen de la siguiente forma:
- Testigos negativos: vehículo p.o. + solución
salina fisiológica de suero i.v.
- Testigos positivos: vehículo p.o. + LPS
- Tratados: compuesto p.o. + LPS
Después se inyecta el lipopolisacárido (LPS),
endotoxina de Escherichia coli (serotipo 0127:B8), por vía
intravenosa (vena caudal) con una dosis de 40 mg/kg (5 ml/kg) a
ratas conscientes mantenidas ligeramente sujetas.
Dos horas después, los animales se sacrifican, se
abre el abdomen y se coge una sección de 10 cm del yeyuno (30ª a
40ª después del píloro), se corta en su dirección longitudinal, se
aclara y se seca.
Se evalúa el ataque macroscópico (0 = nada, 1 =
suave, 2 = moderado, 3 = grave).
Después de pesarlo, el segmento se fija en una
superficie plana y se hacen las mediciones del porcentaje de
superficies con hiperhemia usando un analizador de imágenes.
Inmediatamente después del análisis, el tejido se
deposita en 10 ml de reactivo de Drabkin para determinar el
contenido de hemoglobina del tejido (ensayo colorimétrico 24 horas
más tarde). La mayoría de los compuestos de la presente invención
ensayados en este modelo demostraron una excelente actividad.
Lipopolisacárido (LPS): Sigma, referencia
L-3880, Francia.
Polietilenglicol: P.M. 400, Sigma,
referencia P-3265
Contenido de hemoglobina del yeyuno: kit
de Sigma, Total heamoglobin, referencia 525-A.
Referencia principal: Cardelus Ignasi
et al. European Journal of Pharmacology 299 (1996);
153-159.
Claims (37)
1. Compuesto de la siguientes fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} se elige de los siguientes grupos:
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
(CH_{2})_{n}C(O)NR_{B}R_{C},
R_{2} se elige de los siguientes grupos:
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilalquilo que comprende un grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a
6 átomos de carbono,
los grupos (CH_{2})_{m}OR_{B},
(CH_{2})_{n}CF_{3}o (CH_{2})_{m}Z,
R_{3} se elige de los siguientes grupos:
hidrógeno;
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de
carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono,
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo (CH_{2})_{n}COOR_{B},
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, CN, alcoxi que contiene de 1
a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}HNSO_{2}R_{B},
(CH_{2})_{n}N(SO_{2}R_{B})_{2},
CO_{2}R_{B}, CF_{3} y
R_{B} y R_{C} que pueden ser iguales o
diferentes, se eligen de: hidrógeno;
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono;
siendo posible que R_{B} y R_{C} formen un
anillo que contiene de 5 a 7 átomos;
Z es halógeno;
m es un número entero de 1 a 4 inclusive; y
n es un número entero de 0 a 4 inclusive;
la línea de puntos presente en la fórmula I,
indica que el enlace entre W y el carbono en la posición 5 puede
ser:
- un enlace sencillo, en cuyo caso W representa
un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno,
- un doble enlace, y en este caso W representa un
átomo de nitrógeno no sustituido;
X es S, O, N-CN
así como los óxidos, las formas tautómeras y los
correspondientes isómeros ópticos o los derivados farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I, con la condición de que,
cuando
R_{1} representa un grupo metilo, R_{2} un
grupo etilo, W es N, X es un átomo de oxígeno, y el enlace entre W
y el carbono en la posición 5 es un doble enlace, entonces
R_{3} no es un grupo fenilo no sustituido ni un
grupo fenilo que lleve un átomo de flúor en una posición orto como
único sustituyente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la siguiente fórmula I:
en la que R1, R2, R3 y X son como
se definen en la reivindicación 1, W representa un átomo de
nitrógeno no sustituido y el enlace entre W y el carbono en la
posición 5, representado por \biequal, es un doble
enlace.
así como los óxidos, las formas tautómeras y los
correspondientes isómeros o los derivados farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I, con la condición de que,
cuando
R_{1} representa un grupo metilo, R_{2} un
grupo etilo, W es N, X es un átomo de oxígeno, y el enlace entre W
y el carbono en la posición 5 es un doble enlace, entonces
R_{3} no es un grupo fenilo no sustituido ni un
grupo fenilo que lleve un átomo de flúor en una posición orto como
único sustituyente.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, de la siguiente fórmula II:
en la
que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono,
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
(CH_{2})_{n}C(O)NR_{B}R_{C},
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
(CH_{2})_{n}CF_{3},
ciclopropilmetilo;
alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a
6 átomos de carbono,
o un grupo (CH_{2})_{m}OR_{B},
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo (CH_{2})_{n}COOR_{B},
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, CN, alcoxi que contiene de 1
a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B},
(CH_{2})_{n}HNSO_{2}R_{B},
(CH_{2})_{n}N(SO_{2}R_{B})_{2},
CO_{2}R_{B}, CF_{3} y
en los que R_{B}, R_{C}, m, n y
Z son como se definen en la reivindicación 1;
y
X es S, O, o NCN.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono,
los grupos (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}COOR_{B},
(CH_{2})_{n}C(O)NR_{B}R_{C},
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
(CH_{2})_{m}OH,
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10
átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo
elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando los grupos arilo, arilalquilo y
alquilarilo antes definidos no sustituidos o sustituidos en el
grupo arilo con 1, 2 ó 3 grupos elegidos de:
halógeno, hidroxilo, CN, alcoxi que contiene de 1
a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}OR_{B},
(CH_{2})_{n}NR_{B}R_{C},
(CH_{2})_{n}NC(O)R_{B}, CO_{2}R_{B},
CF_{3} y
en los que R_{B}, R_{C}, m y n
son como se han definido antes;
y
X es S, O, o NCN.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6
átomos de carbono;
un grupo cicloalquilalquilo que comprende un
grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;
R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpido por un heteroátomo elegido de
nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente fenilo o piridilo,
estando los grupos arilo no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3
grupos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos de NH_{2},
halógeno, metoxi, hidroxilo, CN, CH_{3} y CF_{3}, y,
X es O, S o NCN.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que:
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{2} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo
(CH_{2})_{m}OH, en el que n es un número entero de 1 a 4
inclusive;
R_{3} es un grupo alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de
fenilo y tienilo, que puede estar sustituido o no sustituido con un
grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH_{2} y CH_{3};
y
X es S u O.
7. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, elegido del grupo que consiste en:
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1,3-Dimetil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Metoxifenil)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Clorotien-2-il)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-(1-etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)propanoato
de metilo
1-Etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Clorofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Isopropil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
isómero 1,
1-Etil-3-metil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
isómero 2,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-3-metil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1,5-Dietil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Dietilaminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,1-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]acetamida,
4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Isopropil-1-propil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-propil-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]-(fenilsulfonil)bencenosul-
fonamida,
fonamida,
(1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-il)metilamina,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Ciclopentil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Ciclobutilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Alil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-fenil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
Éster etílico del ácido
1-etil-8-oxo-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepina-3-carboxílico,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2,6-Dimetoxifenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e]
[1,4]diazepin-8-ona.
8. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, elegido del grupo que consiste en:
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Clorotien-2-il)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)propanoato
de metilo,
5-(4-Clorofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Bromofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(3-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(2-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(3-Aminofenil)-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-3-metil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3
-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-5-(2,4-dimetoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
N-[4-(1-Etil-3-metil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)fenil]-(fenilsulfonil)bencenosul-
fonamida,
fonamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Alil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
3,5-Di-terc-butil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-fenil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-5-fenil-1-propil-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-5-fenil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
Éster etílico del ácido
1-Etil-8-oxo-5-fenil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepina-3-carboxílico,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
9. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, elegido del grupo que consiste en:
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]
diazepin-8-ona,
5-Ciclohexil-1-etil-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Isopropil-1-propil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-(2,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-metoxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-Isopropil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3,5-difenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Etoximetil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
10. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, elegido del grupo que consiste en:
1-Etil-3-metil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-3-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3,5-Di-terc-butil-1-etil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-terc-Butil-1-etil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
1-Etil-3-metil-5-fenil-1,6-dihidropirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilcianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexilmetil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-terc-Butil-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
5-(4-Hidroxifenil)-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
11. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, elegido del grupo que consiste en:
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo,
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
(\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona,
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida.
12.
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona
13.
3-terc-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
14.
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona.
15.
5-(4-Aminofenil)-1-etil-3-isopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
16.
1-Etil-5-(4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
17.
4-(1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo.
18.
5-terc-Butil-3-isopropil-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
19.
4-(3-Isopropil-8-oxo-1-propil-1,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-il)benzonitrilo.
20.
3-terc-Butil-1-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
21.
3-Butil-1-etil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-tiona.
22. (\pm)
3-sec-Butil-1-etil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
23. (\pm)
3-sec-Butil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
24.
3-Ciclohexil-1-propil-5-pirid-4-il-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
25.
3-terc-Butil-5-(4-metoxifenil)-1-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
26.
1-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
27.
3-terc-Butil-1-etil-5-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona.
28.
1-Etil-3-isopropil-5-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ilidencianamida.
29. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto definido de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, combinado con un soporte farmacéuticamente
aceptable.
30. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 28, para su uso como un producto
medicinal.
31. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
30, para su uso como un producto medicinal para tratar dolencias
que incluyen cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida,
fibrosis, cicatrización excesiva incluyendo cicatrización dérmica
excesiva, tal como cicatrización dérmica normal o anormal después
de herida o cirugía, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis
múltiple, ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis
reumatoide, choque séptico, enfermedades inmunitarias incluyendo
lupus eritematoso diseminado, psoriasis, rechazo de injerto y
rinitis alérgica, así como enfermedades que implican la producción
de TNF\alpha, dolencias inflamatorias tales como asma,
bronconeumopatía obstructiva crónica (EPOC), lesiones
postisquémicas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca
congestiva, síndrome agudo de dificultad respiratoria, y
enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como
enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
32. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
31, para su uso como un producto medicinal para tratar dolencias
inflamatorias que comprenden bronconeumopatía obstructiva crónica,
asma y enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales
como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
33. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
32, para su uso como un producto medicinal para tratar dolencias
inflamatorias que comprenden bronconeumopatía obstructiva crónica y
asma.
34. Uso de un compuesto de fórmula general I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para
preparar un producto medicinal para tratar dolencias que incluyen
cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, fibrosis,
cicatrización excesiva incluyendo cicatrización dérmica excesiva,
tal como cicatrización dérmica normal o anormal después de herida o
cirugía, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple,
ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoide,
choque séptico, enfermedades inmunitarias incluyendo lupus
eritematoso diseminado, psoriasis, rechazo de injerto y rinitis
alérgica, así como enfermedades que implican la producción de
TNF\alpha, dolencias inflamatorias tales como asma,
bronconeumopatía obstructiva crónica (EPOC), lesiones
postisquémicas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca
congestiva, síndrome agudo de dificultad respiratoria, y
enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como
enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
35. Uso de un compuesto de fórmula general I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para
preparar un producto medicinal para tratar dolencias que comprenden
bronconeumopatía obstructiva crónica, asma, y enfermedades
inflamatorias intestinales (EII) crónicas tales como enfermedad de
Crohn y colitis ulcerativa.
36. Uso de un compuesto de fórmula general I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para
preparar un producto medicinal para tratar dolencias que comprenden
bronconeumopatía obstructiva crónica y asma.
37. Procedimiento para preparar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que
comprende las siguientes etapas:
1) cuando en la fórmula I, X es O o S, W es N y
el enlace entre W y el carbono en la posición 5, representado por
\biequal, es un doble enlace:
- la ciclación de un compuesto de fórmula general
(C)
en la que R1, R2, R3 y X tienen el
significado dado antes, para dar un producto intermedio sintético o
un compuesto final de fórmula general
D,
en la que R1, R2, R3 y X tienen los
significados dados
antes;
2) cuando en la fórmula I, X es S, W es N y el
enlace entre W y el carbono en la posición 5, representado por
\biequal, es un doble enlace:
- la tionización de un compuesto de fórmula
general (D), en la que R1, R2 y R3 tienen el significado dado antes
y X es O, para dar un compuesto de fórmula I en la que el enlace
entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un doble enlace,
W es N y X es azufre;
3) cuando en la fórmula I, X es
N-CN, W es N y el enlace entre W y el carbono en la
posición 5, representado por \biequal, es un doble enlace:
- la reacción de un compuesto de fórmula general
(G)
en la que R1, R2 y R3 tienen el
significado dado antes, con un compuesto de fórmula
H_{2}N-CN, para dar un compuesto de la siguiente
fórmula general
F:
4) cuando en la fórmula I, X es
N-R_{B}, W es N y el enlace entre W y el carbono
en la posición 5, representado por \biequal, es un doble
enlace:
- la reacción de un compuesto de fórmula general
(G)
en la que R1, R2 y R3 son como se
han definido antes, con un compuesto de fórmula
H_{2}N-R_{B}, en la que R_{B} es como se ha
definido antes, para dar un compuesto de fórmula I en la que el
enlace entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un doble
enlace, W es N y X es
N-R_{B};
5) cuando en la fórmula I, W es NH y el enlace
entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es un enlace
sencillo,
- la reacción de un compuesto de fórmula general
(D)
en la que R1, R2, R3 y X son como
se han definido antes, con un agente de reducción, para dar un
compuesto de fórmula I en la que W es NH y el enlace entre W y el
átomo de carbono en la posición 5 es un enlace
sencillo.
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