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ES2224658T3 - Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2. - Google Patents

Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2.

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Publication number
ES2224658T3
ES2224658T3 ES99921676T ES99921676T ES2224658T3 ES 2224658 T3 ES2224658 T3 ES 2224658T3 ES 99921676 T ES99921676 T ES 99921676T ES 99921676 T ES99921676 T ES 99921676T ES 2224658 T3 ES2224658 T3 ES 2224658T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halogen
compound
ring
och
substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99921676T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandros Makriyannis
Atmaram Khanolkar
Dai Lu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Connecticut
Original Assignee
University of Connecticut
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Filing date
Publication date
Application filed by University of Connecticut filed Critical University of Connecticut
Application granted granted Critical
Publication of ES2224658T3 publication Critical patent/ES2224658T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que comprende un núcleo principal cannabinoide tricíclico y un anillo carbocíclico no aromático de C5 a C8, un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros que contiene al menos uno de los átomos N, O o S, o un sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, que contiene opcionalmente al menos uno de los átomos N, O o S, en el que: a) el núcleo principal cannabinoide tricíclico comprende un anillo de fenilo y un anillo carbocíclico de seis miembros, fusionados a un anillo central de pirano, a un anillo central de dihidro-pirano, o a o a un anillo central de lactona de seis miembros; y en el que el núcleo principal cannabinoide tricíclico está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO2, -CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C (halógeno)3; y b) el anillo carbocíclico no aromático, de C5 a C8, elanillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros o el sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos alquilo de C1 a C8, -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO2, CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C (halógeno), o con uno o más grupos alquilo de C1 a C8 sustituidos con -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isoticianato, -NO2, -CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C(halógeno), y está fusionado al anillo de fenilo en las posiciones 2 y 3 con respecto al grupo principal cannabinoide tricíclico; y sus sales fisiológicamente aceptables; con la condición de que este compuesto no es **(Fórmula)**

Description

Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor CB2.
Antecedentes del invento
El \Delta^{8}-tetrahidrocannabinol, canabinnoide psicoactivo derivado de la marihuana, se une al receptor CB1 en el cerebro y al receptor CB2 en el bazo. Se ha demostrado que la activación del receptor CB2 produce la supresión del sistema inmunológico (Mechoulam, Cannabinoids as Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Ratón, FL (1986)). Por ello, los fármacos que activan de manera selectiva al receptor CB2 poseen un gran potencial como agentes inmunomoduladores para prevenir el rechazo de tejidos en pacientes con trasplantes de órganos, y como agentes inmunosupresores para tratar enfermedades enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn). Los agonistas del receptor CB2 también pueden utilizarse como agentes antiinflamatorios y como agentes encargados de la supresión del daño periférico e idiopático.
Por desgracia, la mayoría de los agonistas del receptor CB2 conocidos, incluyendo la mayoría de los cannabinoides, son no selectivos debido a que estimulan también el receptor CB1. La activación del receptor CB1 produce los efectos sedantes y psicotrópicos que están asociados al uso de la marihuana. A consecuencia de ello, existen pocos, si acaso alguno, agentes capaces de dirigirse al receptor CB2 sin causar al mismo tiempo estos efectos secundarios no deseables. El potencial completo de los tratamientos que modulan el sistema inmunológico estimulando de manera selectiva al receptor CB2, es poco probable que se realice sin el desarrollo adicional de agentes que sean agonistas selectivos del receptor CB2.
C.G. Pitt y col., en Journal of Labelled Compounds, Vol. XI, No. 4, páginas 551-575, describen la síntesis de cannabinoides marcados para utilizarlos en técnicas de radioinmunoensayo. El compuesto 6 se produce como una impureza no deseada durante la síntesis de uno de esos cannabinoides marcados.
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El documento EP-A 0276732 describe derivados de cannabinol que pueden utilizarse en inmunoensayos para la detección de metabolitos de cannabinol en muestras de sangre u orina. El documento FR-A 2735774 describe distintos derivados de indol e indeno como agonistas específicos del receptor CB2.
Sumario del invento
En el presente documento se describen nuevos compuestos que activan de manera selectiva al receptor CB2. Estos compuestos son cannabinoides en los que la cadena lateral de alquilo que se encuentra de manera típica en los cannabinoides, ha sido reemplazada por un anillo monocíclico o bicíclico que está fusionado al núcleo principal tricíclico que se encuentra de manera típica en los cannabinoides. Por ejemplo, la afinidad del compuesto AM724 por el receptor CB2se encontró que era aproximadamente 400 veces mayor que su afinidad por el receptor CB1 (Ejemplo 2). La estructura de AM724 se muestra a continuación junto con la del \Delta^{8}-tetrahidrocannabinol.
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Sobre la base de estos resultados, se describen nuevos compuestos que son agonistas selectivos del receptor CB2 y el uso de estos compuestos para modular el sistema inmunológico de un paciente.
Una de las realizaciones del presente invento consiste en un compuesto que comprende un núcleo principal cannabinoide tricíclico, sustituido o no sustituido. El núcleo principal cannabinoide comprende un anillo de fenilo y un anillo carbocíclico de seis miembros, fusionados a un anillo central de pirano, a un anillo central de dihidro-pirano, o a un anillo central de lactona de seis miembros (preferiblemente a un anillo de pirano). Un anillo carbocíclico no aromático de C_{5} a C_{8}, sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico no aromático, de cinco a ocho miembros, o un anillo bicíclico no aromático, de siete a diez miembros, está fusionado al anillo de fenilo en las posiciones 2 y 3 con respecto al núcleo principal cannabinoide tricíclico. También están incluidas las sales fisiológicamente aceptables del compuesto.
Los compuestos del presente invento son efectivos estimulando al receptor CB2 sin activar de manera sustancial el receptor CB1. Por ello, los compuestos del presente invento son capaces de suprimir el sistema inmunológico de pacientes, sin causar los efectos secundarios psicotrópicos y sedantes que son característicos de cannabinoides tales como el \Delta^{8}-tetrahidrocannabinol. Estos compuestos tiene por lo tanto utilidad como fármacos para suprimir el rechazo en el trasplante de órganos, para tratar enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), para tratar la inflamación y para suprimir el daño periférico e idiopático. Además, es probable que los compuestos del presente invento que no produzcan efectos secundarios más que mínimos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la estructura de algunos de los nuevos compuestos del presente invento.
La Figura 2 es una representación esquemática que muestra dos síntesis de análogos de (-)-\Delta^{8}-tetrahidro-cannabinol y de cannabinol que llevan anillos cíclicos fusionados.
La Figura 3 es una representación esquemática que muestra dos síntesis de compuestos del invento que llevan fusionado un anillo bicíclico con puente.
La Figura 4 es una representación esquemática que muestra una síntesis de compuestos del invento que llevan fusionado un anillo cíclico sustituido.
Las Figuras 5A, 5B y 5C muestran la estructura de algunos de los nuevos compuestos del presente invento.
Descripción detallada del invento
Los cannabinoides poseen un sistema constituido por un anillo tricíclico principal, en el que un anillo de fenilo y un anillo de seis miembros están cada uno de ellos fusionado a un anillo central de pirano o a un anillo de lactona de seis miembros (preferiblemente, a un anillo de pirano). Además, los cannabinoides son capaces de inducir efectos fisiológicos característicos en mamíferos, que incluyen euforia, delirio, somnolencia, alucinaciones, debilidad y/o hiporreflexia. El núcleo principal tricíclico encontrado en algunos cannabinoides se muestra en la Fórmula estructural (I). Otros cannabinoides presentan el núcleo principal tricíclico mostrado en la Fórmula estructural (I), modificado con el fin de incluir uno o más dobles enlaces en el Anillo A, por ejemplo, un doble enlace entre los carbonos 8 y 9, entre los carbonos 9 y 10, o entre los carbonos 9 y 11. Incluso otros cannabinoides presentan las estructuras del núcleo principal anteriormente descritas, modificadas con el fin de incluir hidrógeno, hidroxilo, hidroximetilo, halógeno (cloro, bromo, yodo y flúor), metoxi, etoxi, nitrilo, nitro, metilo halogenado, etilo halogenado, metoximetilo, etoximetilo, nitrometilo, etilo o un grupo -CH_{2}CN, unido al carbono 11 en lugar de un grupo metilo. En otros cannabinoides, el grupo hidroxilo situado en la posición 1 de la estructura principal, está reemplazado, por ejemplo, por -H, -OCH_{3}, -NH_{2} o -NHCH_{3}. En la Fórmula estructural (I) también se muestra un sistema de numeración correspondiente a los átomos de los anillos de la estructura principal tricíclica.
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Los cannabinoides conocidos por lo general están también sustituidos con una cadena lateral lineal de alquilo en la posición C-3 del núcleo principal cannabinoide. En los cannabinoides del presente invento, la cadena lateral lineal de alquilo está reemplazada por un anillo carbocíclico no aromático de C_{5} a C_{8}, sustituido o no sustituido, por un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, o por un anillo bicíclico no aromático de siete a diez miembros, fusionado a las posiciones dos y tres del núcleo principal cannabinoide.
Sustituyentes opcionales para un núcleo principal cannabinoide tricíclico de los compuestos del invento son
-H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo y flúor), -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}C(halógeno)_{3}. Las sustituciones pueden tener lugar en las posiciones 2, 4, 6a-10a, o en los tres grupos metilo. Son posibles sustituciones en más de una sola posición. Pueden prepararse cannabinoides con otros sustituyentes mediante modificación de los procedimientos de síntesis descritos en el Ejemplo 1 y mostrados en las Figuras 2-4. Por ejemplo, reemplazar el alcohol que reacciona con el compuesto 4 en el esquema 1 de la Figura 2, por un análogo adecuadamente sustituido, da como resultado la preparación de cannabinoides con un anillo de ciclohexano sustituido o con sustituyentes en uno de los grupos metilo unidos al anillo de pirano o de ciclohexano. Pueden identificarse otros sustituyentes adecuados analizando cannabinoides modificados en los ensayos in vitro de CB1 o CB2 descritos en el Ejemplo 2.
Dos anillos están fusionados cuando comparten un enlace sencillo, un doble enlace o dos átomos adyacentes del anillo. Por ejemplo, un anillo de ciclohexano fusionado a un anillo de fenilo forma un grupo tetrahidronaftaleno; un anillo de ciclopentano fusionado a un anillo de fenilo forma un grupo indano. En el presente invento, el anillo de fenilo del núcleo principal cannabinoide está fusionado a un anillo carbocíclico no aromático, de C_{5} a C_{8}, sustituido o no sustituido, a un anillo heterocíclico no aromático, de C_{5} a C_{8}, o a un anillo bicíclico no aromático de siete a diez miembros.
Los anillos carbocíclicos son anillos no aromáticos que incluyen exclusivamente carbono como átomos constituyentes de los anillos. Algunos ejemplos incluyen ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano, sustituidos o no sustituidos.
Los anillos heterocíclicos son anillos no aromáticos que llevan como átomos constituyentes de los anillos, uno o más heteroátomos entre los del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos adecuados incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, pirano, piperazina, piperidina y tiazolidina, sustituidos o no sustituidos.
Los sistemas de anillos bicíclicos contienen dos anillos no aromáticos que llevan un puente o están fusionados. De manera opcional, un anillo bicíclico puede contener uno o más heteroátomos entre los del grupo formado por oxígeno, azufre o nitrógeno. Un ejemplo de un sistema adecuado de anillos fusionados es la decalina. Los anillos bicíclicos con puente comparten al menos tres átomos constituyentes de los anillos y por lo tanto también comparten al menos dos enlaces sencillos o un enlace sencillo y un doble enlace. Algunos ejemplos de estructuras bicíclicas incluyen una estructura bicíclica 2.2.1 de siete miembros, una estructura bicíclica 3.2.1 de 8 miembros, una estructura bicíclica 3.3.1 de nueve miembros, una estructura 2.2.2 de ocho miembros y una estructura 3.3.2 de nueve miembros. Las estructuras de un anillo carbocíclico 2.2.1 de siete miembros, de un anillo bicíclico 3.2.1 de ocho miembros, de un anillo bicíclico 3.3.1 de nueve miembros, de un anillo 2.2.2 de ocho miembros y de un anillo 3.3.2 de nueve miembros vienen dadas por medio de las Fórmulas estructurales (II)-(IV):
5
La nomenclatura de los sistemas de anillos bicíclicos indica el número de átomos constituyentes de los anillos que hay entre las cabezas de puente. Una "cabeza de puente" es un átomo compartido por ambos anillos. Por ejemplo, el biciclo 2.2.1 heptano, mostrado en la Fórmula estructural (II), lleva dos carbonos (C-2 y C-3), dos carbonos (C-5 y C6) y un carbono (C-7) entre las cabezas de puente (C-1 y C-4).
Los sustituyentes opcionales para los anillos carbocíclicos y heterocíclicos fusionados, y para los sistemas de anillos bicíclicos, generalmente son grupos alquilo de C_{1} a C_{8}, grupos alquilo de C_{1} a C_{8} sustituidos o grupos farmacofóricos de tamaño pequeño. Algunos grupos farmacofóricos de tamaño pequeño son -H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo y flúor), -CN, azido, isocianato, tioisocianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, o -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}C(halógeno)_{3}. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los sustituyentes adecuados para un grupo alquilo incluyen grupos farmacofóricos, de tamaño pequeño, como los anteriormente descritos.
En una realización preferida, el agonista selectivo de CB2 del presente invento se representa con la fórmula (VII):
6
El Anillo A lleva cero, uno o dos dobles enlaces endocíclicos. Un "doble enlace endocíclico" por definición es un doble enlace formado entre dos átomos de carbono de un anillo. En uno de los ejemplos, el Anillo A lleva tres dobles enlaces. En otro de los ejemplos el Anillo A lleva un doble enlace entre los carbonos 8 y 9. En otro de los ejemplos, el Anillo A lleva un doble enlace entre los carbonos 9 y 10. En otro ejemplo más, el Anillo A no lleva dobles enlaces.
X es >C(CH_{3})_{2} o -C=O. X es preferiblemente >C(CH_{3})_{2}.
R_{1} es -H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (cloro, bromo, yodo y flúor), -CN, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}-C(halógeno)_{3}. R_{1} en la Fórmula estructural (VII) es preferiblemente -H o -OH.
R_{2} y R_{3}, considerados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de C_{5} a C_{8} o un anillo bicíclico, carbocíclico y no aromático, de C_{7} a C_{10}, sustituido o no sustituido.
En una realización más preferida, el agonista selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula (VIII):
7
R_{1} es -CH_{3} o -CH_{2}OH.
R_{4} - R_{7} son independientemente -H o un grupo alquilo de cadena lineal de C_{1} a C_{8}, sustituido o no sustituido. R_{4} y R_{5} son preferiblemente -H o -CH_{3}.
Además, R_{6} y R_{7}, considerados en conjunto, forman un grupo alquileno sustituido o no sustituido, por ejemplo, un grupo etileno, propileno o -(CH_{2})_{4}-. Los sustituyentes adecuados para el grupo alquileno son como los descritos para un grupo carbocíclico o bicíclico.
En una realización aún más preferida, el agonista selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula (IX):
8
R_{1}, R_{4} y R_{5} son como se han descrito para la Fórmula estructural (VIII). R_{8} es un grupo alquilo de C_{1} a C_{4}, sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo metilo.
En las Figuras 1 y 5A-5C se muestran ejemplos específicos de los compuestos del presente invento.
En otra realización preferida, el agonista selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula (VII), (VIII) o (IX) modificada de manera que el grupo hidroxilo unido al anillo de fenilo está reemplazado por un por un -H.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de compuesto que produce la supresión del sistema inmunológico en un paciente después de la administración del compuesto. Típicamente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto varía desde aproximadamente 10 mg/día hasta aproximadamente 1.000 mg/día, preferiblemente desde aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día. El nivel de dosificación específico del principio activo dependerá de varios factores, que incluyen, por ejemplo, la actividad biológica de la preparación particular, edad, peso corporal, sexo y estado general de salud del paciente que está siendo tratado.
Según aquí se utiliza, "paciente" se refiere a un ser humano o a un animal. "Animal" se refiere a animales sujetos de tratamiento veterinario, tales como perros, gatos, caballos y animales similares, y a animales de granja, tales como vacas, cerdos, cobayas y animales similares.
Los compuestos del presente invento pueden administrarse por medio de diversos métodos conocidos, que incluyen las vías oral, rectal o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa, subcutánea, nasal o tópica). La forma en la que los compuestos se administran vendrá determinada por la vía de administración. Esas formas incluyen, pero sin limitarse a ellas, formulaciones en cápsulas y comprimidos (para administración oral y rectal), formulaciones líquidas (para administración oral intravenosa, intramuscular o subcutánea) y microexcipientes de liberación lenta (para administración rectal, intramuscular o intravenosa). Las formulaciones también pueden contener un vehículo fisiológicamente aceptable y adyuvantes, saborizantes, colorantes y conservantes opcionales. Los vehículos fisiológicamente aceptables pueden incluir disolución salina, agua estéril, disolución de Ringer y disoluciones isotónicas de cloruro sódico.
Los compuestos del presente invento pueden prepararse conforme a los métodos de síntesis mostrados en las Figuras 2-4. En el Ejemplo 1 se proporcionan condiciones que sirven como ejemplo para estas síntesis. Los desoxianálogos, es decir, compuestos en los que el grupo hidroxilo unido al anillo de fenilo está reemplazado por -H, pueden prepararse mediante una modificación adecuada de estos procedimientos. Por ejemplo, pueden prepararse desoxicompuestos utilizando el análogo dimetoxi apropiado en lugar del compuesto 1 que aparece en los esquemas mostrados en la Figura 2, o utilizando un monometil-resorcinol en lugar del 2,6-dimetoxifenol que aparece en los esquemas mostrados en la Figura 3.
En el presente invento también se incluyen sales fisiológicamente aceptable de los nuevos agonistas selectivos de CB2 que aquí se describen. Las sales de compuestos que contienen un grupo fenólico u otro grupo ácido funcional pueden prepararse haciéndolo reaccionar con una base adecuada, por ejemplo, una base hidróxido o una base amina. Las sales de los grupos funcionales ácidos contienen un contraión tal como sodio, potasio, amonio e iones similares. Las sales de los compuestos que contienen una amina u otro grupo básico pueden obtenerse, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y ácidos similares. Los compuestos que llevan un grupo de amonio cuaternario también contienen un contraión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato e iones similares.
Los nuevos compuestos del presente invento tienen otras prestaciones además de la inmunomodulación. Por ejemplo, los cannabinoides selectivos de CB2 que aquí se describen, pueden utilizarse para realizar el escrutinio de células con respecto a la expresión del receptor CB2. Las células se ponen en contacto con un cannabinoide selectivo de CB2 y marcado radiactivamente, se lavan para separar el compuesto no unido y luego se hace un recuento para determinar la radioactividad retenida. Las células que retienen radioactividad unen los cannabinoides selectivos de CB2 y por lo tanto es probable que expresen el receptor CB2. Los cannabinoides selectivos de CB2 también pueden utilizarse para identificar otros compuestos que se unen al receptor CB2. Por ejemplo, pueden usarse cannabinoides selectivos de CB2 marcados radiactivamente, en lugar de CP-55,940 en el ensayo de CB2 descrito en el Ejemplo 2. Los cannabinoides marcados radiactivamente pueden prepararse, por ejemplo, usando agentes reductores tritiados durante la conversión del compuesto 7 de la Figura 2 en el compuesto 8.
El invento se ilustra por medio de los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitativos en modo alguno.
Ejemplificación Ejemplo 1 Preparación del compuesto del presente invento
Compuesto 2
Una disolución de 1,8 g (7,63 mmoles) de la conocida tetralona 1 en 15 ml de THF seco, se enfrió en un baño de hielo y se le añadió gota a gota una disolución recién preparada de bromuro de n-hexilmagnesio (9,20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en una disolución saturada de cloruro amónico. El producto se extrajo en dietil-éter, los extractos orgánicos se mezclaron, se secaron y los disolventes se separaron por evaporación en un evaporador rotatorio. El producto en crudo se disolvió en 30 ml de cloroformo. Se añadieron aproximadamente 10 mg de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con una disolución de bicarbonato sódico al 10%, se secó y el cloroformo se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (etil-éter al 10% en éter de petróleo) para obtener 1,90 g (82%) del compuesto 2 puro en forma de una aceite incoloro.
Compuesto 3
Se disolvieron 1,20 g (3,95 mmoles) del alqueno 2 en 40 ml de etanol absoluto, se añadieron 200 mg de catalizador de Pd al 10% sobre C y la disolución se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó en una columna pequeña de gel de sílice para obtener 1,11 g (92%) del compuesto 3.
Compuesto 4
Un trozo de 105,5 mg (2,70 mmoles) de potasio metal en 4 ml de THF seco, se calentó a reflujo con agitación fuerte y después se enfrió rápidamente en un baño de hielo. A esta arena de potasio, se añadió de una sola vez una disolución de 0,7 g (2,29 mmoles) del compuesto 3 en 1 ml de THF, con protección de una camisa o en atmósfera de argón. La mezcla de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y luego se finalizó con la adición de una pequeña cantidad de metanol seguido de agua. Después de la acidificación, la mezcla de reacción se extrajo con dietil-éter. Los extractos en éter mezclados se secaron y el éter se evaporó para producir un aceite que se cromatografió para obtener 260 mg (45%) del producto puro.
Una disolución del dimetil-éter anteriormente mencionado (250 mg, 0,9 mmoles) en diclorometano se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de argón, y se añadieron gota a gota 1,26 ml de una disolución 1 M de tribromuro de boro (2,26 mmoles de BBr_{3}) en diclorometano se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación la reacción se detuvo agua con cuidado. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico al 10% y se secó. La evaporación en un evaporador rotatorio proporcionó un producto en crudo que se cromatografió en gel de sílice (etil-éter al 50% en éter de petróleo) para obtener 190 mg (85%) de resorcinol 4.
Compuesto 5 y 6
Se añadieron 7 mg de ácido p-toluenosulfónico a la disolución de resorcinol 4 (63,3 mg, 0,25 mmoles) y de 43,6 mg de cis/trans-p-mentedienol (0,28 mmoles) en 2,5 ml de cloroformo, y la mezcla se tuvo en reflujo durante 45 min. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato sódico al 10%, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (éter etílico al 7% en éter de petróleo) para obtener 35 mg de tetrahidrocannabinol 5 y 7 mg de tetrahidrocannabinol 6 (rendimiento conjunto 63%).
Compuesto 7
Una disolución de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (2,03 mmoles en 5 ml de THF seco) se enfrió a -78ºC en atmósfera de argón, y una disolución de 0,4 g del compuesto 1 (1,69 mmoles) en 1 ml de THF seco se añadió gota a gota. La disolución se agitó a 78ºC durante 45 min y se añadieron 0,25 ml de 1-bromopentano (sin diluir). La mezcla de reacción se dejó enfriar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en una disolución saturada de cloruro amónico y se extrajo con dietil-éter. Los extractos en éter mezclados se secaron y el éter se retiró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (etil-éter al 30% en éter de petróleo) para obtener 0,38 g (75%) del producto alquilado.
Compuesto 8
Hidrogenolisis del compuesto 7. Una disolución de 70 mg (0,23 mmoles) del compuesto 7 en 2,3 ml de etanol absoluto se mezcló con 11,5 mg de catalizador de Pd al 10% sobre C. Se añadieron unas cuantas gotas de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 6 horas. Al final de este período de tiempo, el catalizador se separó por filtración y el etanol se retiró por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para obtener 63,8 mg (90%) del producto deseado.
Desmetoxilación. El procedimiento utilizado es idéntico al anteriormente descrito para la preparación del compuesto 4. Así, partiendo de 370 mg (1,27 mmoles) del compuesto trimetoxi, se obtuvieron 106 mg (43%) del correspondiente compuesto dimetoxi.
Desmetilación usando tribromuro de boro. Procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto 4. Partiendo de 100 mg (0,38 mmoles) de dimetil-éter, se obtuvieron 76,5 mg (86%) de resorcinol 8.
Compuesto 9
El procedimiento utilizado es similar al descrito para la preparación del compuesto 5. Partiendo de 61,6 mg (0,26 mmoles) del resorcinol 8, se obtuvieron 59,2 mg (62%) de tetrahidrocannabinol 9.
Compuesto 10
La mezcla de 6,50 g de 2,5-dimetoxifenol (42 mmoles) y 7,70 g de (1S, 2S, 3S, 5R)-(+)-isopinocanfenol (50 mmoles) en 200 ml de ácido metanosulfónico al 70% se calentó y se agitó en un baño de aceite a 70ºC durante 24 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con agua y se saturaron con una disolución de bicarbonato sódico, y se secaron con sulfato sódico. La retirada del disolvente produjo 15,0 g de un aceite marrón en crudo. El producto en crudo se sometió a una purificación múltiple por cromatografía en columna siendo el disolvente de elución una mezcla de hexano, cloruro de metileno y acetato de etilo (5:5:1). Se recogió el componente que tenía un valor de Rf de 0,52.
Compuestos de 11 a 13
Estos tres compuestos se prepararon mediante los métodos descritos en Dominiami y col., J. Org. Chem. 42:344 (1977), del que la totalidad de las enseñanzas se incorpora aquí como referencia.
Compuestos 14 y 15
La mezcla de 1 mmol del compuesto 13, 3 mmoles de trans-p-menta-2,8-dien-1-ol y 36 mg de ácido p-toluenosul-fónico monohidrato en 10 ml de cloroformo, se agitó y se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 3 horas. A continuación la temperatura de la reacción se bajó hasta la temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante adición de 5 ml una disolución saturada de bicarbonato sódico. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica mezclada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La separación del disolvente mediante evaporación al vacío proporcionó el producto en crudo en forma de un aceite amarillo. Los productos se purificaron por cromatografía en columna. El disolvente de la elución fue la mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo en proporción de 100 a 3. El rendimiento del compuesto 14 fue del 28%. El rendimiento del compuesto 15 fue del 30%. El punto de fusión del compuesto 14 fue 72-73ºC. El punto de fusión del compuesto 15 fue 216-217ºC.
Compuestos del Esquema 4 de la Figura 4
Los compuestos del esquema 4 de la Figura 4 se sintetizan mediante los métodos descritos en Love y col., J. Med. Chem., 16:1200 (1973), Meltzer y col., Synthesis, 1981:985 (1981) y Gareau, Bioorg. Med. Chem. y col., 6:189 (1996), de los que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia.
Ejemplo 2 Los compuestos del presente invento se unen de manera selectiva al receptor CB2 Ensayo de unión a un radioligando
Las afinidades de unión de los nuevos compuestos descritos en este invento, por el receptor central de cannabinoides se determinaron utilizando membranas de prosencéfalo de rata como fuente de CB1. Las membranas se prepararon como se describe en el método de Dodd y col., Brain Res. 226:107 (1981), del que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia. Cerebros completos de rata menos la corteza cerebral se cortaron en forma de dados con una cuchilla de afeitar y se homogeneizaron en sacarosa 0,32 M, pH 7,4. La suspensión resultante se centrifugó a 400 x g a 4ºC. El sobrenadante se decantó y se extendió sobre sacarosa 1,2 M y tampón TME (Tris base 25 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4) y se centrifugó a 109.000 x g. La interfase, que contenía proteína de membrana plasmática, se reunió y se extendió una capa sobre sacarosa 0,8 M en TME, pH 7,4. El sedimento se resuspendió con cuidado en TME, pH 7,4 y el contenido total en proteína se determinó mediante el método de Markwell y col., Anal. Biochem. 87:206 (1978), del que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia. La proteína se dividió en partes alícuotas, se congeló en nitrógeno líquido y se almacenó a -80ºC hasta el momento de su utilización.
Aproximadamente 30 \mug de tejido se incubaron en una placa de microtitulación silanizada de 96 pocillos, con TME que contenía albúmina de suero bovino (BSA), esencialmente libre de ácidos grasos, al 0,1%, [H^{3}]CP-55,940 0,8 nM, y distintas concentraciones del compuesto que se quiere ensayar en un volumen final de 200 \muL. Los ensayos se incubaron a 30ºC durante 1 hora. Las muestras se filtraron usando Packard Filtermate 196 y Whatman GF/C Filterplates y se lavaron con tampón de lavado (TME) que contenía BSA al 0,5%. La radioactividad se detectó usando el cóctel de centelleo MicroScint 20 añadido directamente a las placas de filtración secas, y el recuento de las placas de filtración se realizó utilizando un Packard Instruments Top-Count. La unión inespecífica se determinó usando CP-55,940 100 nM. Los datos recogidos de tres experimentos independientes realizados con determinaciones por duplicado, se normalizaron a un valor de unión específica entre 100% y 0% para el [H^{3}]CP-55,940, determinado utilizando tampón y CP-55,940 100 nM. Los datos normalizados se analizaron utilizando una ecuación logística no lineal de 4 parámetros para obtener los valores de IC_{50}. Los datos de por lo menos dos experimentos independientes realizados por duplicado se usaron para calcular los valores de IC_{50} que se convirtieron en valores de Ki utilizando los supuestos de Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973), de los que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia.
Se utilizó bazo de ratón como fuente de receptores CB2 para determinar la afinidad de unión de los análogos descritos en este invento. El ensayo de unión al receptor CB2 se realizó de la misma manera que en el caso del receptor CB1. Tubos de centrífuga silanizados se utilizaron durante todo el ensayo para minimizar la pérdida de receptores debida a adsorción.
Los valores de Ki (concentración nanomolar) de varios de los compuestos del presente invento se muestran en la siguiente Tabla:
TABLA
80
Como puede observarse, varios de los compuestos presentan una afinidad para el receptor CB2 que es varios órdenes de magnitud mayor que para el receptor CB1.
Aunque este invento se ha presentado y descrito de manera particular con referencia a sus realizaciones preferidas, los expertos en la técnica entenderán que en él pueden realizarse diferentes cambios en la forma y en detalles, sin apartarse del espíritu del alcance del invento según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

1. Un compuesto que comprende un núcleo principal cannabinoide tricíclico y un anillo carbocíclico no aromático de C_{5} a C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros que contiene al menos uno de los átomos N, O o S, o un sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, que contiene opcionalmente al menos uno de los átomos N, O o S, en el que:
a) el núcleo principal cannabinoide tricíclico comprende un anillo de fenilo y un anillo carbocíclico de seis miembros, fusionados a un anillo central de pirano, a un anillo central de dihidro-pirano, o a un anillo central de lactona de seis miembros; y en el que el núcleo principal cannabinoide tricíclico está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3},
-C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}C(halógeno)_{3}; y
b) el anillo carbocíclico no aromático, de C_{5} a C_{8}, el anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros o el sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos alquilo de C_{1} a C_{8}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}C(halógeno), o con uno o más grupos alquilo de C_{1} a C_{8} sustituidos con -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, azido, isocianato, isoticianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}C(halógeno),
y está fusionado al anillo de fenilo en las posiciones 2 y 3 con respecto al grupo principal cannabinoide tricíclico;
y sus sales fisiológicamente aceptables;
con la condición de que este compuesto no es
9
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa con la siguiente fórmula estructural:
10
en la que el Anillo A lleva de cero a tres dobles enlaces endocíclicos;
X es >C(CH_{3})_{2} o -C=O;
R_{1} es -H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}-C(halógeno)_{3}; y
R_{2} y R_{3}, considerados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático, monocíclico de C_{5} a C_{7} o bicíclico de C_{7} a C_{10}, sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se representa con la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} es -CH_{3}o -CH_{2}OH;
R_{4} - R_{7} son independientemente -H o un grupo alquilo de cadena lineal de C_{1} a C_{10}, sustituido o no sustituido; y
en la que R_{6} y R_{7}, considerados en conjunto, forman un grupo etileno, propileno o -(CH_{2})_{4}-, sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R_{4} y R_{5} son -H o -CH_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto se representa con la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} es un grupo alquilo de C_{1} a C_{4}, sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el compuesto se representa con una fórmula estructural seleccionada entre:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en un tratamiento.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en la supresión del sistema inmunológico en un paciente.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para suprimir el sistema inmunológico en un paciente.
10. Un compuesto de la fórmula
14
o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en un tratamiento.
11. Un compuesto de la fórmula
15
o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en la supresión del sistema inmunológico en un paciente.
12. El uso de un compuesto de la fórmula
16
o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para suprimir el sistema inmunológico en un paciente.
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