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ES2224597T3 - Agentes que mejoran la circulacion optica papilar. - Google Patents

Agentes que mejoran la circulacion optica papilar.

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Publication number
ES2224597T3
ES2224597T3 ES99900647T ES99900647T ES2224597T3 ES 2224597 T3 ES2224597 T3 ES 2224597T3 ES 99900647 T ES99900647 T ES 99900647T ES 99900647 T ES99900647 T ES 99900647T ES 2224597 T3 ES2224597 T3 ES 2224597T3
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ES
Spain
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drug
lomerizine
optic nerve
administration
head
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99900647T
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English (en)
Inventor
Hideaki Hara
Masamitsu Shimazawa
Yasushi Iwakura
Tetsuya Sugiyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo Nobel NV
Original Assignee
Akzo Nobel NV
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Publication date
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Uso de lomerizina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.

Description

Agentes que mejoran la circulación óptica papilar.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico, en particular, un fármaco para el tratamiento de glaucoma de tensión normal que comprende como ingrediente activo lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
Antecedentes de la invención
El glaucoma es una de las causas principales de la ceguera y se define como "una enfermedad de ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular y una disfunción del nervio óptico temporal o permanente como consecuencia del aumento de la presión intraocular". Aunque esta definición se puede adoptar para el glaucoma con una presión intraocular alta como, por ejemplo glaucoma de ángulo cerrado o glaucoma secundario, no se puede adoptar para el glaucoma de tensión normal que no va asociado a un aumento de la presión intraocular.
Recientemente, se ha dirigido la atención al glaucoma de tensión normal que se establece por un trastorno en la circulación periférica óptica, como por ejemplo un trastorno de circulación de la cabeza del nervio óptico, al mismo tiempo que la tensión intraocular se encuentra dentro del intervalo normal. En consecuencia, se han realizado diversos estudios sobre sus síndromes, así como para encontrar un método para el tratamiento de la enfermedad.
Por otra parte, se sabe que los antagonistas del calcio son efectivos para la circulación ocular. Los antagonistas del calcio pueden bloquear el canal de calcio dependiente del potencial eléctrico en las células excitatorias como, por ejemplo, el músculo liso y el músculo cardíaco, inhibir el flujo de ión Ca hacia células que inducen la relajación del músculo liso e inhibir la contracción del músculo cardíaco, y por ello se han utilizado ampliamente para el tratamiento de angina de pecho e hipertensión. Asimismo, se sabe que la acción de los antagonistas de calcio en la circulación ocular son diferentes dependiendo del tipo de antagonistas de calcio. Por ejemplo, en lo que se refiere a la acción sobre la cabeza del nervio óptico, se ha observado que la nicardipina presenta una débil actividad, en cambio la nilvadipina presenta una actividad de aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico (véase "Nichi-Gan Kaishi" (Journal of Japanese Ophthalmology Society), vol. 100, Nº 12, p. 923, 1996).
La lomerizina que presenta la fórmula química (I) que se expone más adelante o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, es un antagonista de calcio que tiene un núcleo de bencilpiperazina tal como se describe en JP-A-60-222472, y se está desarrollando el compuesto dihidrocloruro (hidrocloruro de lomerizina) actualmente como fármaco para el tratamiento de migrañas con el código KB 2796.
10
En WO-A-93/23082 se describe una composición oftálmica tópica para el tratamiento de glaucoma, que comprende una combinación de un antagonista de calcio y un compuesto que tiene actividad para disminuir o controlar la presión intraocular, describiéndose muchos tipos de antagonistas de calcio conocidos incluyendo KB 2796.
No obstante, la lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma no reduce la presión sanguínea sistémica ni disminuye la presión de perfusión ocular, aunque si puede aumentar el riego sanguíneo ocular, tal como se menciona más adelante.
En WO-A-93/23082 se describe meramente el nombre KB 2796, pero no se instruye ni se sugiere la actividad de Lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la circulación de la cabeza del nervio óptico.
Descripción de la invención
Se desea fervientemente contar con el uso de un fármaco que no presente acción sistémica como, por ejemplo, acción hipotensiva, para el tratamiento clínico de glaucoma de tensión normal.
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo fármaco para mejorar la circulación de la cabeza del nervio óptico, que no presente acción sistémica, como por ejemplo acción hipotensiva, y que sea útil para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
Los autores de la presente invención han realizado un exhaustivo estudio y han observado que entre los muchos tipos de antagonistas de calcio, Lomerizina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma presenta una escasa actividad hipotensiva, es decir, que tiene una actividad vasodilatadora periférica débil y no aumenta el riego sanguíneo periférico, pero puede en cambio aumentar de manera sorprendente el riego sanguíneo en la periferia ocular (cabeza del nervio óptico) por lo que han completado la presente invención.
Breve descripción de los gráficos
La figura 1 muestra el índice del cambio en los valores NB. (valores de desenfoque normalizados : índice cuantitativo de Desenfoque) en el grupo al que se administró hidrocloruro de lomerizina en el experimento 1.
La figura 2 muestra el índice de cambio en los valores NB en el grupo al que se le administró nilvadipina en el experimento 1.
La figura 3 muestra la presión intraocular en el grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina en el experimento 1.
La figura 4 muestra la presión intraocular en el grupo en el grupo al que se le administró nilvadipina en el experimento 1.
La figura 5 muestra la presión sanguínea media en el grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina en el experimento 1.
La figura 6 muestra la presión sanguínea media en el grupo al que se le administró nilvadipina en el experimento 1.
La figura 7 muestra el pulso cardíaco en el grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina en el experimento 1.
La figura 8 muestra el pulso cardíaco en el grupo al que se le administró nilvadipina en el experimento 1.
La figura 9 muestra el índice de cambio en el riego sanguíneo en el grupo al que se administró hidrocloruro de lomerizina en el experimento 3.
En las figuras 1, 2, 6, 7, 8 y 9, los errores típicos en cada dato son los siguientes:
\text{*}:
p < 0,05, **: p < 0,01 (para el grupo al que se le administró vehículo)
En las figuras 1, 3, 5, 7 y 9, cada curva tiene el siguiente significado.
\medcirc:
grupo al que se le administró vehículo
\medbullet:
grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina, 0,03 mg/kg, i.v.
\Delta:
grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina, 0,1 mg/kg, iv.
\blacktriangle:
grupo al que se le administró hidrocloruro de lomerizina, 0,3 mg/kg, i.v.
Por otra parte, en las figuras 2, 4, 6 y 8, cada curva significa lo siguiente.
\medcirc:
grupo al que se le administró vehículo
\medbullet:
grupo al que se le administró nilvadipina, 0,003 mg/kg, i.v.
\Delta:
grupo al que se le administró nilvadipina, 0,01 mg/kg, i.v.
\blacktriangle:
grupo al que se le administró nilvadipina, 0,03 mg/kg, v.g.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
El fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención incluye como ingrediente activo lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichos compuestos se preparan a través de un proceso descrito por ejemplo en JP-A-60-222472 antes mencionado.
La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluye una sal con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o una sal con un ácido orgánico como ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, siendo particularmente preferible como sal dihidrocloruro.
Asimismo, se sabe que la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de lomerizina está presente también en forma de polimorfo o de hidrato, incluyendo el ingrediente activo de la presente invención también dichos polimorfo o hidrato.
El fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención se puede administrar a los pacientes que sufren de glaucoma de tensión normal en forma de una preparación adecuada para su administración oral o para inyección, preferiblemente en forma de preparación para administración oral.
La preparación para administración oral incluye pastillas, granulados, granulados finos, polvos, etc. y dichas preparaciones se pueden obtener a través de métodos convencionales mezclando lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma con aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales, tales como lactosa, almidón de maíz, celulosa cristalina, estearato de magnesio, carboximetil celulosa cálcica, hidroxipropil celulosa, talco y similares.
La preparación para inyección se puede obtener disolviendo lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma en agua destilada para inyección, a lo que se puede incorporar opcionalmente agentes isotónicos (v.g. manitol, cloruro sódico, glucosa, sorbitol, glicerol, xilitol, fructosa, maltosa, manosa, etc.) estabilizantes (v.g., sulfito sódico, albúmina, etc.), conservantes (v.g., alcohol bencílico, p-hidroxibenzoato metílico, etc.). También opcionalmente se puede incorporar en la preparación un agente de ajuste del pH como por ejemplo un ácido (v.g. ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, etc.) o una base (v.g., hidróxido sódico, diisopropanolamina, etc.).
La preparación para inyección puede presentarse en forma de una preparación liofilizada que se disuelve en un disolvente en el momento de su utilización. La preparación liofilizada puede obtenerse liofilizando una solución acuosa del ingrediente activo mencionado, pudiéndose incorporar opcionalmente agentes isotónicos, estabilizantes, conservantes, agentes de ajuste del pH y similares, tales como los que se han mencionado anteriormente.
El fármaco de la presente invención puede aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico y puede mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico, y por lo tanto, ser útil en particular para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
La dosis de fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención puede variar dependiendo de las rutas de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso de los pacientes, y similares, si bien normalmente se encuentra dentro del intervalo de 0,1 mg a 100 mg de lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, administrados de una a tres veces al día.
A propósito de todo lo anterior, en el caso de un fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico que comprende como ingrediente activo hidrocloruro de lomerizina, es particularmente preferible administrarlo por vía oral, pudiendo variar la dosis dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso de los pacientes, si bien normalmente se encuentra dentro del intervalo de 1 mg a 40 mg de hidrocloruro de lomerizina, administrados de una a tres veces al día. Preferiblemente, se administra en una dosis de 2 mg a 10 mg, de dos a tres veces al día.
La lomerizina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma puede aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico con escasos efectos secundarios sistémicos, como por ejemplo actividad hipotensiva o aumento del pulso cardíaco (véase experimento 1). Por otra parte, el fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención tiene también una menor manifestación de otros efectos secundarios (síntomas objetivos y subjetivos). Por otra parte, la manifestación de efectos secundarios en personas de edad (65 a 85 años de edad) no es tan diferente a los producidos en personas jóvenes (15 a 64 años de edad).
Por consiguiente, el fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención presenta una alta seguridad y se puede utilizar de forma segura incluso en pacientes de edad, en particular, para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
Por otra parte, el fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención es eficaz por administración oral (véase experimento 2).
Los excelentes efectos mencionados del fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención podrían confirmarse a través de los experimentos que se exponen a continuación.
Es decir, se administró hidrocloruro de lomerizina, 20 mg (5 mg x 4 pastillas) a voluntarios de sexo masculino sanos (6 hombres) con presión intraocular normal, y se midió el riego sanguíneo en la arteria retinal central y la arteria oftálmica según el método de Doppler de color ultrasónico al cabo de 1,5, 3,0, 4,5 y 6,0 horas de la administración del fármaco. Simultáneamente, se midieron la presión sanguínea, el pulso cardíaco y la presión intraocular.
Como resultado, el hidrocloruro de lomerizina pudo aumentar de manera significativa el riego sanguíneo en la arteria retinal central a una dosis que no afectó la presión sanguínea y la presión intraocular. Dado que la arteria retinal central está correlacionada con el riego sanguíneo en la retina y la cabeza del nervio óptico, se considera que el hidrocloruro de lomerizina es eficaz para mejorar la disfunción circulatoria en la retina y en la cabeza del nervio óptico a una dosis a la que no afecta en la presión sanguínea y la presión intraocular. Por otra parte, el hidrocloruro de lomerizina no presentó una acción significativa en el riego sanguíneo en la arteria oftálmica. Por otra parte, cuatro horas y media después de la administración, mostró una reducción temporal del pulso cardíaco.
Se observaron los efectos de hidrocloruro de lomerizina en la reducción del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico inducida por la administración de endotelina-1- a través del método de Sugiyama y cols. [véase Tetsuya SUGIYAMA y Ikuo AUMA, "Atarashii Ganka" (Journal of the Eye), vol. 14, Nº5, pp. 745-748, 1997]. Como resultado, presentó una inhibición dependiente de dosis de la reducción del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico (véase experimento 3).
Por otra parte, es de esperar a partir de los resultados experimentales que se indican a continuación que el fármaco de mejora de la circulación en la cabeza del nervio óptico de la presente invención pueda inhibir la muerte de neurocitos en la retina tal como se observa normalmente en pacientes que sufren de glaucoma.
Es decir, teniendo en cuenta el hecho de que dentro del cuerpo vítreo de pacientes con glaucoma está contenido ácido glutámico en una concentración lo suficientemente alta como para inducir la muerte de neurocitos y que los neurocitos de la retina desaparecen con la exposición a ácido glutámico en modelos experimentales, se han realizado los siguientes experimentos.
Se aislaron los neurocitos de la retina de un embrión de una rata preñada (18 días tras la confirmación) y se cultivaron durante 10 días. Se trataron con ácido glutámico (500 \muM) durante 10 minutos. Se incubó el resultado en un medio que no contenía ácido glutámico durante una hora y después se sometieron para examinar la neurotoxicidad con ácido glutámico a través de un método de exclusión con azul de triptano. Se aplicó hidrocloruro de lomerizina a los neurocitos que se iban a someter a ensayo desde 30 minutos antes del tratamiento con ácido glutámico hasta una hora después de la evaluación del índice de supervivencia de las células.
Como resultado, el hidrocloruro de lomerizina presentó una actividad de inhibición dependiente de dosis contra la muerte de neurocitos inducida por ácido glutámico, y presentó una actividad inhibidora significativa en una cantidad de 0,01, 0,1 y 1 \muM.
En los experimentos que se exponen a continuación se ilustran los efectos del fármaco de la presente invención.
Experimento 1
Actividad para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico
Se midió la actividad de mejora de la circulación de la cabeza del nervio óptico utilizando como indicador del índice de cambio del valor NB tal como se menciona más adelante.
(1) Compuestos de ensayo
Hidrocloruro de lomerizina
Nilvadipina (control positivo)
(2) Método de ensayo Medida del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico a través de la técnica Laser Speckle
Se enjaularon conejos blancos neocelandeses macho (peso de 2,3-3,1 kg) en una caja sólida de tipo OSHIDA y se anestesió localmente la aurícula izquierda con Xylocaíne Spray (marca registrada, fabricado por Fujisawa Pharmaceutical) y Xylocaine Jelly (marca registrada, fabricado por Fujisawa Pharmaceutical) y se introdujo un catéter (tubo de polietileno SP28, fabricado por Natsume) en la arteria post auricular para medir la presión sanguínea y el pulso cardíaco, y se registraron de manera continua la presión sanguínea y el pulso cardíaco con un aparato de registro (WT-645G, fabricado por Nihon-Koden). Con anestesia local, se insertó igualmente un catéter para administrar el fármaco de ensayo (tubo de polietileno SP31, fabricado por Natsume) en la vena post-auricular derecha del animal. Se provocó midriasis en ambos ojos de los animales administrando Mydrin M (marca registrada, fabricado por Saten Pharmaceutical) y después se anestesió localmente el ojo derecho administrando una solución al 0,4% de Benoxil (marca registrada, fabricado por Santen Pharmaceutical), y se colgaron hilos de control en el músculo del recto superior y el músculo del recto inferior.
Se midió el riego sanguíneo de la cabeza del nervio óptico seleccionando una porción que no tenía vasos sanguíneos superficiales en la cabeza del nervio óptico derecho [0,42 x 0,42 mm (ángulo de campo 30º) con un analizador de la circulación del entorno del ojo (analizador de la circulación Laser speckle II: LSCA-II), midiendo el valor medio del índice cuantitativo de desenfoque en el campo completo (100 x 100) [valor NB (valor de desenfoque normalizado)], y calculando el índice de cambio (%) del valor NB según la siguiente ecuación:
Índice de cambio de valor NB(%) = \frac{ \text{valor NB tras la administración de fármaco o vehículo*}}{ \text{valor NB antes de la administración de fármaco o vehículo}} x 100
*) Se midió el valor NB tras la administración del fármaco o vehículo administrando el fármaco de ensayo o el vehículo (como control) en un volumen de 0,1 ml/kg durante un período de un minuto por vía intravenosa (i.v.) respectivamente y después midiendo el valor a 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos tras la administración.
Paralelamente, se preparó el fármaco de ensayo añadiendo una solución de dimetil acetamida al 20% que contenía ácido tartárico al 2% al fármaco que se iba a someter a ensayo para ajustar así el volumen de administración del mismo a 0,1 ml/kg disolviendo la mezcla por adición de agua caliente a la misma.
2) Medida de la presión intraocular
Se midió la presión intraocular en el ojo izquierdo cada vez que se midieron los valores NB tras la administración de fármaco o vehículo (excepto 5 minutos después de la administración, no se midió la presión intraocular) después de administrar una solución al 0,4% de Benoxil (marca registrada, fabricado por Santen Pharmaceutical) utilizando un neumatonómetro calibrado (Alcon Appplication Pneumatonograph, fabricado por Nippon Alcon).
3) Estadística
Se determinó el cambio del valor entre los datos tras la administración del fármaco o vehículo y los datos anteriores a la administración de fármaco o vehículo, y para cada punto, se determinaron los valores medios y la desviación típica en seis animales en cada ensayo. En las figuras 1 a 8 adjuntas se muestran los resultados. Se realizó el ensayo significativo del fármaco de ensayo según el ensayo t en cada momento de medida en comparación con los datos del grupo de control a que se administró vehículo. Los patrones significativos se indican por separado en el grupo de menos de 5% y el grupo de menos de 1%.
(3) Resultados de ensayo
En los grupos a los que se les administró hidrocloruro de lomerizina (0,03, 0,1 y 0,3 mg/kg, i.v.), se aumentó el riego sanguíneo de la cabeza del nervio óptico en comparación con el de los grupos a los que se les administró vehículo. En cada momento de medida, el hidrocloruro de lomerizina fue eficaz para aumentar el riego sanguíneo dependiente de dosis en la cabeza del nervio óptico y presentó una significativa diferencia 5 y 15 minutos después de la administración en comparación con los grupos a los que se les administró vehículo. Por otra parte, en los grupos a los que se les administró 0,1 ó 0,3 mg/kg de hidrocloruro de lomerizina, presentó mayores efectos importantes incluso 30 minutos después de la administración (véase figura 1). Por otra parte, con la misma dosis, los grupos a los que se les administró hidrocloruro de lomerizina no presentaron ninguna acción significativa en la presión intraocular, la presión sanguínea media y el pulso cardiaco en comparación con los grupos a los que se les administró vehículo, con la excepción de que en el grupo al que se le administró 0,3 mg/kg del fármaco, se observó cierto aumento significativo en el pulso cardíaco 5 minutos después de la administración (véase, figura 3, 5
y 7).
En los grupos a los que se les administró Nivaldipina (0,003, 0,01 y 0,03 mg/kg, iv.), se observó también un mayor aumento de la actividad del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico en comparación con los grupos a los que se les administró vehículo y fue significativo 5 minutos después de la administración. Por otra parte, se observó un significativo aumento de la actividad en los grupos a los que se les administró 0,003 y 0,03 mg/kg de fármaco 15 minutos después de la administración y en los grupos a los que se les administró 0,03 mg/kg de fármaco 30 minutos después de la administración (véase figura 2). No obstante, se observó una significativa actividad hipotensiva en los grupos a los que se les administró 0,01 y 0,03 mg/kg de fármaco 5 minutos después de la administración y en los grupos a los que se les administró 0,03 mg/kg de fármaco 15 minutos después de la administración (véase figura 6). Por otra parte, se observó un significativo aumento en el pulso cardíaco en todos los grupos 5 minutos después de la administración, en los grupos a los que se les administró 0,03 mg/kg de fármaco 15 minutos después de la administración y en los grupos a los que se les administró 0,01 y 0,03 mg/kg de fármaco 30 minutos después de la administración (véase figura 8). Por otra parte, en los grupos a los que se les administró nilvadipina, no se observó ninguna acción clara en la presión intraocular (véase figura 4).
Tal como se puede deducir de los resultados, la nilvadipina presentó una actividad hipotensiva dependiente de dosis y un aumento de la actividad del pulso cardíaco paralelamente a la actividad de aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico; en cambio, el hidrocloruro de lomerizina, por el contrario, pudo aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico sin efectos secundarios sistémicos o con muchos menos efectos secundarios sistémicos, tales como actividad hipotensiva o aumento de la actividad del pulso cardíaco y, por lo tanto, tiene una alta seguridad pudiéndose utilizar incluso en pacientes de edad de forma muy segura.
Experimento 2
Medida de concentración en plasma de fármaco en conejos
En las mismas condiciones que en las del experimento 1 anterior, se determinó la concentración en plasma de lomerizina en los grupos a los que se les administró hidrocloruro de lomerizina (0,03 mg/kg i.v.) 5, 15, 30 y 60 minutos después de la administración del fármaco del siguiente modo.
(1) Compuestos de ensayo
Hidrocloruro de lomerizina
(2) Método de ensayo
Se colocaron conejos blancos neocelandeses macho (con un peso de 2,5-3,5 kg, 3 animales por grupo) en una caja sólida de tipo OSHIDA. Se preparó una solución de hidrocloruro de lomerizina (en una cantidad suficiente para obtener 0,03 mg/kg) en una dimetilacetamida al 20% que contenía ácido tartárico al 2% y se administró en la vena post-auricular derecha de los animales. A continuación, se extrajo una muestra de sangre de la vena post-auricular izquierda 5, 15, 30 y 60 minutos después de la administración del fármaco de ensayo. Se centrifugó la muestra de sangre recogida (4ºC, 3000 rpm x 10 minutos) para obtener una muestra de plasma y después se midió la cantidad de lomerizina en el plasma por cromatografía de gases.
Se llevó a cabo la cromatografía de gases en las siguiente condiciones:
Máquinas utilizadas
Cromatógrafo de gas de tipo GC-14B (fabricado por Shimadzu Corporation)
Detector FTD (Shimadzu FTD-8, fabricado por Shimadzu Corporation)
Condiciones para la medida
Columna: Shimadzu CBP1-M25-025 (25 m x 0,2 mm, grosor de membrana: 0,25 \mum)
Temperatura del puerto de inyección: 310ºC
Temperatura de columna: 285ºC
Temperatura de detector: 310ºC
Gas Vehículo: Helio (2,30 kg/m^{2})
Gas de preparación: Helio (velocidad de riego: 40 ml/minuto)
Velocidad riego H_{2}: 3,8 ml/minuto
Velocidad de riego de aire: 160 ml/minuto
(3) Resultados de ensayo
En la tabla 1 se muestran los resultados de ensayo
TABLA 1
Concentración de Lomerizina en plasma
Tiempo de medida (minutos) Media \pm desviación típica (ng/ml)
5 19,8 \pm 6,5
15 8,1 \pm 2,4
30 4,9 \pm 2,4
60 N.D.
N.D: límite de detección (2 ng/ml)
Teniendo en cuenta estos resultados de ensayo, así como los datos que se presentan en la bibliografía, según los cuales cuando se administró hidrocloruro de lomerizina a voluntarios de sexo masculino sanos en una cantidad de 10 mg, 20 mg o 40 mg por administración oral, los niveles en plasma de lomerizina (nivel en plasma máximo) fueron 7,3 \pm 2,9, 15,7 \pm 6,4 ó 31,3 \pm 10,5 (ng/ml), respectivamente [véase "Yakuri-to-Chiryo" (farmacología y terapéutica japonesa), volumen 22 (11), pp. 167-172, 1994), se podrá deducir que los efectos mostrados de aumento del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico de hidrocloruro de lomerizina sin efectos secundarios sistémicos o con menos efectos secundarios sistémicos, tales como actividad hipotensiva y aumento de la actividad del pulso cardíaco como los observados en el experimento 1, pudieron observarse también por administración oral en seres humanos.
Experimento 3
Acción contra la disminución del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico inducida por endotelina (1) Compuesto de ensayo
Hidrocloruro de lomerizina
(2) Método de ensayo 1) Medida del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico según el método de despeje de gas hidrógeno
Se fijaron conejos blancos neocelandeses macho (con un peso de 2,7-3,7 kg) sobre una almohadilla templada bajo anestesia con halotano (1,5 -2%), y se insertó un catéter para administrar el fármaco de ensayo (tubo de polietileno SP31, fabricado por Natsume) en la vena femoral izquierda del animal. Se provocó midriasis en los animales, en el ojo derecho, administrando Mydrin M (marca registrada, fabricado por Santen Pharmaceuticals), y a continuación, se anestesió el ojo administrando una solución al 0,4% de Benoxil (marca registrada, fabricado por Santen Pharmaceutical), y se colgó un hilo del párpado superior. Después de abrir con corte la conjuntiva, se cosió el músculo recto inferior expuesto para fijar el ojo. Se insertó un electrodo de aguja (un electrodo de hidrógeno de tipo aguja, fabricado por M.T. Giken) en el cuerpo vítreo a través de la porción plana ciliar (en el lado del polo posterior de la lente a 3 mm de distancia desde la porción de anillo) y se perforó aproximadamente 0,6 mm de profundidad hacia la cabeza del nervio óptico bajo observación con un microscopio con una lente de vitrectomía (una lente plana para operar el cuerpo vítreo, fabricada por Kyoto Contact Lens) con cuidado de no lesionar el vaso sanguíneo. Con anestesia con halotano, se hizo inhalar a los animales gas hidrógeno con una mascara de inhalación a una velocidad de riego de 0,2 litros/min durante 4 minutos, y después se detuvo la inhalación. En función de la curva de despeje de concentración de hidrógeno, se calculó el período de vida media con un ordenador para determinar la velocidad del riego sanguíneo en el tejido, y a continuación, se calculó el índice de cambio (%) del riego sanguíneo a través de la siguiente ecuación:
Índice de cambio de riego sanguíneo (%) = \frac{ \text{riego sanguíneo tras la administración de fármaco o vehículo*}}{ \text{riego sanguíneo antes de la administración de fármaco o vehículo*}} x 100
*) Se midió el riego sanguíneo tras la administración de fármaco o vehículo administrando el fármaco de ensayo o el vehículo (como control) en un volumen de 0,1 ml/kg durante un período de un minuto en la vena femoral (i.v.), al cabo de 5 minutos, administrando endotelina-1 (fabricado por el Peptide Institute, 10^{-6}M 100 \mul) en el cuerpo vítreo y midiéndolo después a 15, 45, 75, 105, 135 y 165 minutos tras la administración de endotelina-1. Se preparó la solución de 10^{-6}M de endotelina-1 disolviéndolo en ácido acético al 0,1% en una concentración de 10^{-4}M y diluyendo la mezcla con un líquido de perfusión oftálmica artifical Opeguard MA (marca registrada, fabricada por Senju Pharmaceutical).
Paralelamente, se preparó el fármaco de ensayo añadiendo una solución de dimetilacetamida al 20% que contenía ácido tartárico al 2% a un fármaco que se iba a someter a ensayo para ajustar así el volumen de administración del mismo en 0,1 ml/kg y disolviendo la mezcla por adición de agua caliente.
2) Estadística
Se determinaron los valores medios del riego sanguíneo y los errores típicos en cada uno de los seis animales. En la figura 9 adjunta se muestran los resultados. Se realizó el ensayo significativo del fármaco de ensayo con un ensayo t en cada momento de la medida en comparación con los datos del grupo de control al que se le administró vehículo. El patrón significativo se indica por separado en el grupo de menos de 5% y el grupo de menos de 1%.
(3) Resultados de ensayo
En los grupos a los que se administró hidrocloruro de lomerizina (0,03, 0,1 y 0,3 mg/kg, i.v.), se inhibió la reducción del riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico como consecuencia de endotelina-1 de forma dependiente de dosis, y se observó una diferencia significativa con el grupo al que se administró 0,03 mg/kg del fármaco 135 minutos después de la administración en comparación con la de los grupos a los que se les administró vehículo. Por otra parte, se observó una inhibición significativa en el grupo al que se le administró 0,1 mg/kg del fármaco a los 15, 45 y 135 minutos de la administración, y en el grupo al que se le administró 0,3 mg/kg del fármaco a los 45, 75, 105, 135 y 165 minutos de la administración del fármaco (v.g. figura 9).
Ejemplos
La presente invención quedará ilustrada además con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Pastillas
Se mezclaron homogéneamente hidrocloruro de lomerizina (5 partes en peso), lactosa (30 partes en peso) y celulosa cristalina (33 partes en peso) y se añadió a la mezcla en polvo una solución acuosa al 5% de almidón de maíz (7,5 partes en peso) y se granuló la mezcla a través de un método de granulado. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con almidón de maíz (22,5 partes en peso) y estearato de magnesio (2 partes en peso) y se troqueló la mezcla para obtener pastillas (1 pastilla: 100 mg que contenía 5 mg de hidrocloruro de lomerizina).
Ejemplo 2 Granulado
Se mezclaron homogéneamente hidrocloruro de lomerizina (5 partes en peso) y lactosa (50 partes en peso), y se añadió a la mezcla en polvo una solución acuosa al 5% de almidón de maíz (45 partes en peso), y se granuló la mezcla a través de un método de granulado en húmedo para obtener gránulos que contenían 5 mg de hidrocloruro de lomerizina por cada 100 mg.
Aplicación industrial
La lomerizina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma contenida como ingrediente activo en un fármaco para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico según la presente invención puede aumentar el riego sanguíneo en la cabeza del nervio óptico prácticamente sin efectos secundarios sistémicos, tales como actividad hipotensiva o aumento de la actividad del pulso cardíaco y con una menor manifestación de otros efectos secundarios (síntomas subjetivos o síntomas objetivos) y presenta además características tales que la manifestación de efectos secundarios en personas de edad (65-85 años de edad) no es tan diferente de los manifestados en personas más jóvenes (15 - 64 años de edad), y por tanto, el fármaco de la presente invención es útil para mejorar la circulación en la cabeza del nervio óptico, en particular para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.

Claims (3)

1. Uso de lomerizina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es dihidrocloruro.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento es un medicamento adecuado para administración oral.
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