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ES2220359T3 - Derivados de piridina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de piridina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
ES2220359T3
ES2220359T3 ES00402359T ES00402359T ES2220359T3 ES 2220359 T3 ES2220359 T3 ES 2220359T3 ES 00402359 T ES00402359 T ES 00402359T ES 00402359 T ES00402359 T ES 00402359T ES 2220359 T3 ES2220359 T3 ES 2220359T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
group
compounds
pyridine
base
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00402359T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Peglion
Aimee Dessinges
Christophe Poitevin
Mark Millan
Anne Dekeyne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2220359T3 publication Critical patent/ES2220359T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuestos de **Fórmula** en la cual: W representa: - bien un grupo naftilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, metilendioxilo y etilendioxilo, - bien un grupo en la cual E representa, con los átomos de carbono del ciclo fenilo a los cuales está unido, un sistema monocíclico, no saturado, parcialmente saturado, o aromático, de 5 a 7 eslabones, que constan de al menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno, azufre, pudiendo estar unido dicho grupo Y al grupo (CH2)n de los compuestos de Fórmula (I), bien sea por la parte fenilo, bien sea por el sistema monocíclico E, pudiendo estar cada uno de dichos grupos Y, eventualmente sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, tri- halogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, heterocicloalquilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (en el cual el heterociclo es un sistema monocíclico no saturado o aromático, de 5 a 6 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno) y el grupo oxo.

Description

Derivados de piridina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades que provienen de trastornos cuya causa se sitúa a nivel del sistema serotoninérgico central y que se conocen por estar afectadas a nivel de recaptura de la serotonina y/o a nivel de los receptores 5-HT_{1A}, tales como ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos impulsivos, trastornos cognitivos, fobias y depresión.
En lo que se refiere al tratamiento de la depresión, los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (SSRI) constituyen actualmente uno de los tipos de medicamentos más eficaces. Sin embargo, sus efectos terapéuticos beneficiosos no aparecen hasta, como mínimo, poco antes de finalizar la segunda semana de tratamiento, y en la mayoría de los casos, en el transcurso de la tercera, e incluso de la cuarta semana. Este inconveniente perjudica principalmente a la eficacia de estos productos. Este tiempo de latencia se puede explicar por la desensibilización de los receptores 5-HT_{1A} de los cuerpos celulares. En efecto, se ha demostrado (TIPS, 1993, 14, 262) que la eficacia de un SSRI tal como la fluoxetina podría reducirse por la activación de los receptores 5-HT_{1A}, dando como resultado una reducción de la frecuencia de descarga de las neuronas serotoninérgicas.
En consecuencia, un bloqueo de estos receptores 5-HT_{1A} podría conducir a una terapia más eficaz (disminuyendo el tiempo de latencia). Un estudio clínico reciente realizado con un agonista parcial 5-HT_{1A} (J. Clin. Psychopharmacol., 1995, 15, 217) muestra que tal sustancia puede mejorar la eficacia y/o conllevar una disminución del tiempo de reacción de un SSRI administrado de manera concomitante.
Las pruebas realizadas in vitro e in vivo han permitido demostrar que los compuestos de la presente invención asocian una actividad inhibidora selectiva de la recaptura de la serotonina (SSRI) y una actividad antagonista o agonista parcial al nivel de los receptores 5-HT_{1A}.
Así, gracias a su actividad farmacológica específica, los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, pueden ser útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobias, trastornos impulsivos o trastornos cognitivos.
En la literatura se describen compuestos de estructuras similares. Este es el caso, en particular, de las solicitudes de patente FR 2 738 822, FR 2 761 071 y FR 2 738 823, que reivindican especialmente compuestos que poseen un esqueleto 4-(1-piperacinil)tieno[3,2-c]piridina. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, de la insuficiencia cardiaca, de artritis o de desórdenes microcirculatorios. La patente US 4,677,104 reivindica unos compuestos que representan bien sea una estructura 4-(1-piperacinil)tieno, o furo o 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, o bien 7-(1-piperacinil)tieno, o furo o 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, siendo éstos útiles como agentes antipsicóticos o ansiolíticos. Estos compuestos se distinguen en gran manera de los descritos en la presente invención por el hecho de presentar un sistema cíclico muy diferentemente sustituido en el grupo piperacinil.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
1
en la cual:
W
representa:
\sqbullet
bien un grupo naftilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, nitro, tri-halogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, metilendioxilo y etilendioxilo,
\sqbullet
bien un grupo de Fórmula Y tal como:
2
en la cual E representa, con los átomos de carbono del ciclo fenilo a los cuales está unido, un sistema monocíclico, no saturado, parcialmente saturado, o aromático, de 5 a 7 eslabones, que constan de al menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno, azufre, pudiendo estar unido dicho grupo Y al grupo (CH_{2})_{n} de los compuestos de Fórmula (I), bien sea por la parte fenilo, bien sea por el sistema monocíclico E, pudiendo estar cada uno de dichos grupos Y, eventualmente sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, tri-halogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, heterocicloalquilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (en el cual el heterociclo es un sistema monocíclico no saturado o aromático, de 5 a 6 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno) y el grupo oxo,
entendiéndose que, en este caso, el grupo Y sólo puede ser sustituido por un único grupo oxo, y que E representa entonces, con los átomos de carbono del ciclo fenilo a los cuales está unido, un monociclo de 5 eslabones que contiene dos heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre oxígeno y nitrógeno,
n
representa un entero comprendido entre 1 y 6 ambos inclusive,
Z
representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo elegido entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo) y arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
A
representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
Q
representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que al menos uno de los grupos A o Q representa un átomo de nitrógeno, y que A representa un átomo de nitrógeno cuando Z representa un enlace simple,
M
representa, con los átomos de carbono del ciclo piridinilo a los cuales está unido, un grupo tieno, furo, pirrolo u oxopirrolo,
sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo.
De una manera ventajosa, los sustituyentes W preferidos de la invención son los grupos naftilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, isocromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 1,3-benzoxazol-2-ona e indolilo.
En caso de que W esté eventualmente sustituido por un grupo heterocicloalquilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, dicho grupo será ventajosamente un grupo heterocicloalquilmetileno en el cual el heterocicloalquilo es un sistema monocíclico no saturado o aromático, de 5 eslabones, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno. De manera preferente, dicho grupo heterocicloalquilmetileno es un grupo 1,2,4-triazol-1-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo o 1-H-imidazol-5-ilmetilo.
De una manera particularmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos según la invención son los grupos 1-naftilo, isocroman-1-ilo y 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo.
De otra manera particularmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos según la invención son los grupos 5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-ilo, 5-(imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-ilo, y 5-(1H-imidazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-ilo.
De una tercera manera particularmente ventajosa, los sustituyentes W preferidos según la invención son los grupos 1,3-benzoxazol-2-ona-1-ilo y 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona-1-ilo.
Preferentemente, Z representa un enlace simple en los compuestos de la invención.
Según una variante interesante, los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de Fórmula (I) en la cual Z representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo elegido entre hidrógeno, metilo o hidroxietileno cuando A representa un grupo CH, Q representa un átomo de nitrógeno, n toma el valor 1 y W representa un grupo 2-naftilo.
Según una variante ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos para los cuales n es 2 ó 3.
Según otra variante ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos para los cuales M representa, con los átomos de carbono del ciclo piridinilo a los cuales está unido, un grupo tienilo o furilo.
De una manera particularmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son:
- 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}tieno[3,2-c]piridina,
- 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}furo[3,2-c]piridina,
- 4-{4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina,
- 4-{4-[2-(isocroman-1-il)etil]-1-piperacinil}tieno[3,2-c]piridina,
- 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)furo[3,2-c]piridina,
- 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina,
- 1-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y
- 1-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Los isómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos son parte integrante de la invención.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se puede citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, alcanfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina, t-butilamina, etc...
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida, un compuesto de Fórmula (II):
3
en la cual M es tal y como se define en la Fórmula (I) y X representa un átomo de cloro, bromo, yodo,
o un grupo como mesilo, tosilo o triflilo,
\bullet
compuesto de Fórmula (II) que se hace reaccionar en presencia de una base con un compuesto de Fórmula (III):
4
en la cual W, n y A son tal y como se definieron en la Fórmula (I), Q_{1} representa un átomo de nitrógeno y Z_{1} es un enlace simple, un átomo de oxígeno o un grupo NH,
para conducir a los compuestos de Fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
5
en la cual W, n, Z_{1}, A, M y Q_{1} son tales y como se definieron anteriormente,
\bullet
o compuestos de Fórmula (II) que se transforman, en condiciones clásicas de síntesis orgánica, en compuestos de Fórmula (IV):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A, Q y M son tales y como se definieron en la Fórmula (I), y Z_{2} representa un átomo de hidrógeno cuando A es un átomo de nitrógeno o Z_{2} representa un grupo NH_{2} cuando A es un grupo CH,
compuestos de Fórmula (IV) que se hacen reaccionar,
-
bien con un compuesto de fórmula (V) en presencia de un agente de acoplamiento,
(V)W - (CH_{2})_{n-1} - CO_{2}H
en la cual W y n son como se definieron en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de Fórmula (VI) :
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, A, Q y M son como se define en la Fórmula(I) y Z_{3} es un enlace cuando A es un átomo de nitrógeno o Z_{3} representa un grupo NH cuando A es un grupo CH,
compuestos de Fórmula (VI) que se tratan mediante un agente reductor, en condiciones clásicas de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, A, Q, M, y Z_{3} son los definidos anteriormente,
-
bien con un compuesto de Fórmula (VII), en condiciones de aminación reductora:
(VII)W - (CH_{2})_{n-1} - CHO
en la cual W y n son como se definieron anteriormente,
para conducir directamente a los compuestos de Fórmula (I/b) tal y como está definida anteriormente,
-
bien con un compuesto de Fórmula (VIII) en presencia de un agente de transferencia de fase o de una base:
(VIII)W - (CH_{2})_{n} - X
en la cual W y n son como se definieron anteriormente, y X es un átomo de cloro, bromo, yodo, o un grupo saliente como tosilo, mesilo o triflilo,
para conducir igual y directamente a los compuestos de Fórmula (I/b) tal y como está definida anteriormente,
formando los compuestos de Fórmulas ( I/a) y (I/b), los compuestos de Fórmula (I/c):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, A, Q y M son como se definieron en la Fórmula (I) y Z_{4} es un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NH,
compuestos de Fórmula (I/c) en el caso particular de que Z_{4} tome el valor de Z'_{4} y represente un grupo NH, y A tome el valor A_{1} y represente un grupo CH, que se somete a una reacción de alquilación según métodos clásicos de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, Q, M, y A_{1} son como se definieron anteriormente y Z_{5} representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado (a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo), o arilalquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado,
formando los compuestos (I/a) a (I/d) el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los que se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación, y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmulas (II), (III), (V), (VII) y (VIII) son o bien compuestos comerciales, o bien se obtienen según métodos clásicos de síntesis orgánica.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de Fórmula (I), sus isómeros o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones según la invención, se citarán más particularmente aquellas que convienen a su administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, sublingual, ocular o respiratoria y especialmente los comprimidos sencillos o en grageas, los comprimidos sublinguales, perlas, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles , aerosoles, gotas oculares o nasales, etc...
Debido a la actividad inhibidora selectiva de recaptura de serotonina y la actividad antagonista o agonista parcial de los receptores 5-HT_{1A} de los compuestos de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de la invención son útiles para el tratamiento de la depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobias, trastornos impulsivos y trastornos cognitivos.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la severidad de la afección, la toma de tratamientos asociados eventuales, y se encuentra entre 0,5 mg a 50 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ninguna manera.
Los productos de partida utilizados son o bien productos conocidos, o bien preparados según modos operacionales conocidos.
Las diferentes preparaciones conducen a intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y las preparaciones han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas...). Los puntos de fusión fueron determinados mediante placa calentadora Kofler (B.K.) o placa calentadora bajo microscopio (M.K.).
Preparación 1
4-[(trifluorometil)sulfonil]furo[3,2-c]piridina
A una solución de 14,8 mmol de furo[3,2-c]piridin-4-(5H)-ona (J. Med. Chem., 1989, 32, 1147-1156) y 2,1 equivalentes de piridina en 80 ml de diclorometano, enfriada a -78ºC, se añaden gota a gota 2,1 equivalentes de anhídrido tríflico en 10 ml de diclorometano. Se mantiene la reacción una hora a -78ºC alcanzando en 12 horas temperatura ambiente. Después de la hidrólisis del medio de reacción mediante 20 ml de agua, y a continuación extracción con diclorometano, la fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permite aislar el producto esperado.
Preparación 2
4-[(trifluorometil)sulfonil]tieno[3,2-c]piridina
Se procede como en la Preparación 1 y se utiliza como reactivo tieno[3,2-c]piridin-4-(5H)-ona.
Punto de fusión: 110-112ºC (B.K.)
Preparación 3
4-(1-piperacinil)furo[3,2-c]piridina
Una solución de 0,065 mol de 4-clorofuro[3,2-c]piridina y 5 equivalentes de piperacina en 25 ml de etanol, bajo atmósfera inerte, se calienta a 120ºC durante 17 horas. Una vez enfriado y concentrado a baja presión, se agita el residuo obtenido en presencia de 150 ml de agua y 150 ml de diclorometano. Después de decantación y extracción con diclorometano, las fases orgánicas se secan, se filtran y se concentran a baja presión, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 90-92ºC (B.K.)
Preparación 4
7-(1-piperacinil)tieno[2,3-c]piridina
Se procede como en la Preparación 3 utilizando como reactivo 7-clorotieno[2,3-c]piridina.
Preparación 5
7-(1-piperacinil)furo[2,3-c]piridina
Se procede como en la Preparación 3 utilizando como reactivo 7-clorofuro[2,3-c]piridina.
Punto de fusión: 60-65ºC (B.K.)
Preparación 6
4-(1-piperacinil)tieno[3,2-c]piridina
Se procede como en la Preparación 3 utilizando como reactivo 4-clorotieno[3,2-c]piridina.
Punto de fusión: 95-100ºC (B.K.)
Preparación 7
4-(4-piperidinil)furo[3,2-c]piridina
Fase A
1-acetil-4-hidroxi-4-(tributilestaño)piperidina
A una solución de 0,32 mmol de diisopropilamina en 750 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera inerte y a 0ºC, se añaden a lo largo de 5 minutos 0,32 mmol de n-butillitio (1,6 M en hexano). Al cabo de 15 minutos de agitación, se añaden 0,32 mmol de hidruro de tri-n-butilestaño. Al cabo de 1h 30 min a 0ºC, el medio de reacción se enfría a -70ºC y se adicionan 0,26 mmol de N-acetilpiperidona en 225 ml de tetrahidrofurano; a continuación, se diluye el medio mediante adición de 380 ml de tetrahidrofurano. Transcurridas 2h 30 min de agitación, el medio de reacción se hidroliza adicionando 200 ml de una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} al 10%, subiendo la temperatura a 0ºC, y se diluye a continuación con 2 litros de éter y un litro de agua. A continuación, se decanta, se lava con una disolución saturada de NaCl; la fase orgánica se seca, se filtra y luego se concentra a baja presión. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permite aislar el producto esperado.
Fase B
1-acetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-tributilestañopiridina
A una solución de 0,16 mmol del compuesto obtenido en la Fase A y 2,8 equivalentes de trietilamina en 1 litro de diclorometano, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, se añaden gota a gota 1,3 equivalentes de cloruro de mesilo en 15 ml de diclorometano. Al cabo de 4 días de agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución acuosa saturada de NaCl. A continuación se extrae, se seca, se filtra y se concentra a baja presión la fase orgánica; una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 97/3) del residuo permite aislar el producto esperado.
Fase C
4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridina
A una solución de 52,3 mmol del producto de la Preparación 1 y 1,2 equivalentes del producto obtenido en la Fase B en 800 ml de dioxano, se añaden, bajo flujo de argón, 7 equivalentes de LiCl, y a continuación 0,03 equivalentes de Pd(PPh_{3})_{4}. Se calienta la reacción a 100ºC y se añaden sucesivamente 0,03 equivalentes de Pd(PPh_{3})_{4} al cabo de 12 horas, de 24 horas y de 48 horas de reacción; a continuación, el medio de reacción se mantiene 24 horas más a 100ºC. Una vez enfriado, se filtra sobre celita y se concentra a baja presión; una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 97/3) del residuo permite aislar el producto esperado que se vuelve a cristalizar a continuación en pentano.
Punto de fusión: 128-130ºC (B.K.)
Fase D
4-(1-acetilpiperidin-4-il)furo[3,2-c]piridina
A una solución de 3,4 g del producto obtenido en la Fase C y 4,4 g de formiato de amonio en 150 ml de metanol anhidro, y bajo corriente de argón, se añaden 0,7 g de Pd/C (10%). Al cabo de 45 minutos a reflujo, el medio de reacción se enfría y se añaden 4,4 g de formiato de amonio y 0,2 g de Pd/C (10%), luego el medio de reacción se lleva a reflujo durante 30 minutos. Una vez llevado a temperatura ambiente, y después de filtración en celita y de concentración a baja presión, el residuo se recoge en agua y se extrae con diclorometano. Después de extracción, secado, filtración y concentración a baja presión, se aísla el producto esperado.
Punto de fusión: 108-110ºC (B. K.)
Fase E
4-(4-piperidinil)furo[3,2-c]piridina
Una solución de 2,7 g del producto obtenido en la Fase D en 80 ml de HCl (4N) se calienta 12 horas a 100ºC, a continuación se enfría, se lava con éter, y se basifica hasta pH = 10 mediante adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico. Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se seca, se filtra y a continuación se evapora en seco, lo que permite aislar el producto esperado.
Preparación 8
4-(4-piperidinil)tienol[3,2-c]piridina
Fase A
2-(2-nitroetil)tiofeno
A una solución de 32,2 mmol de 2-(2-nitrovinil)tiofeno en 210 ml de cloroformo y 70 ml de isopropanol se añaden 15,7 g de silicio 60 (230-400 mesh) y a continuación 2,95 g de NaBH_{4}. Al cabo de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añaden gota a gota 5 ml de ácido acético y tras 15 minutos, la suspensión obtenida se filtra y se aclara con diclorometano. La concentración a baja presión del filtrado permite aislar el producto esperado.
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Fase B
2-(2-aminoetil)tiofeno
A 42 g del producto obtenido en la Fase A en 400 ml de metanol se añaden 0,5 g de óxido de platino, y a continuación se coloca el medio de reacción a flujo de hidrógeno a temperatura ambiente. Al cabo de 6 horas, una filtración sobre celita seguida de evaporación permite aislar el producto esperado.
Fase C
1-bencil-N-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidincarboxamida
A una solución de 4,12 g de sodio en 103 ml de etanol anhidro se añaden 22,15 g de 1-bencil-4-piperidincarboxilato de etilo y 1 equivalente del producto obtenido en la Fase B. Al cabo de 12 horas de reacción a reflujo, el medio de reacción se evapora. El residuo se recoge con diclorometano, se lava con agua, y a continuación la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, lo que permite obtener un aceite que cristaliza en isopropil éter.
Fase D
4-(1-bencil-4-piperidinil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina
Se lleva a reflujo una solución de 2 g del producto obtenido en la Fase C en 8 ml de tolueno y 12 mmol de POCl_{3}. Al cabo de 4 horas, el medio de reacción se vierte sobre hielo, se basifica adicionando una disolución de hidróxido sódico al 20% y a continuación se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase E
4-(1-bencil-4-piperidinil)tienol[3,2-c]piridina
6,5 g del compuesto obtenido en la Fase D y 0,3 g de Pd/C (5%) se calientan a 220-240ºC, bajo nitrógeno y durante 40 minutos, a continuación se añaden de nuevo 0,3 g de Pd/C y se mantiene la reacción durante 50 minutos. Tras alcanzar temperatura ambiente, se recoge con etanol, se filtra sobre celita y se concentra a baja presión; una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) del residuo permite aislar el producto
esperado.
Fase F
4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-1-piperidincarboxilato de etilo
A una suspensión de 93 ml de cloroformiato de etilo, 0,89 de K_{2}CO_{3} en 5 ml de tolueno, se añade gota a gota 1 g del producto obtenido en la Fase E. Al cabo de 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con agua, se extrae con tolueno y, a continuación, se concentra a baja presión. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Fase G
4-(4-piperidinil)tieno[3,2-c]piridina
Una solución de 0,57 g del producto obtenido en la Fase F en 4 ml de HCl (5N) se lleva a reflujo durante 12 horas; a continuación se enfría, se lava con éter, se basifica adicionando hidróxido sódico al 20% y se extrae con diclorometano. Después de secar, filtrar y concentrar a baja presión la fase orgánica, una cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/1) permite aislar el producto esperado.
Preparación 9
Clorhidrato de 4-(4-aminopiperidin-1-il)tieno[3,2-c]piridina
Fase A
t-butil-4-piperidinilcarbamato
A una solución de 0,224 mol de t-butil-1-bencil-4-piperidinilcarbamato en 800 ml de etanol anhidro se añaden 6 g de Pd/C (10%). Se coloca el medio de reacción a una presión de hidrógeno de 4 bares a 50ºC durante 48 horas, se filtra a continuación sobre celita y se concentra a baja presión, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 154-156ºC (B.K.)
Fase B
t-butil-1-tieno[3,2-c]piridin-4-ilpiperidinilcarbamato
Una solución de 5,65 g del producto obtenido en la Fase A y 1 equivalente del producto de la Preparación 2 en DMSO se calienta 2 horas a 50ºC; se vierte a continuación sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Una vez lavada con agua, la fase orgánica se seca, se filtra y a continuación se evapora. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10) permite aislar el producto esperado.
Fase C
Clorhidrato de 4-(4-aminopiperidin-1-il)tieno[3,2-c]piridina
Una corriente de ácido clorhídrico gaseoso se inyecta en una solución de 5,4 g del producto obtenido en la Fase B en 200 ml de acetato de etilo, y la temperatura se eleva durante unos minutos a 50ºC. Se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas; el precipitado obtenido se filtra y se aclara con acetato de etilo, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: > 260ºC (B.K.)
Preparación 10
7-(1-piperacinil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Fase A
[2-(4-bencil-1-piperacinil)-3-nitro-4-piridinil]acetonitrilo
Una solución de 15 g de (2-cloro-3-nitropiridin-4-il)acenotrilo y 1,1 equivalentes de N-bencilpiperacina se calienta a 80ºC bajo flujo de argón durante 10 minutos, y se concentra a baja presión. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5) permite aislar el producto esperado.
Fase B
[2-(4-bencil-1-piperacinil)-3-amino-4-piridinil]acetonitrilo
A una suspensión de 59 mmol del producto obtenido en la Fase A en 1,5 l de etanol absoluto, a una temperatura de 80ºC durante 1 hora, se añaden 43 ml de ácido clorhídrico y 35 g de polvo de hierro. Al cabo de 2 horas 30 min a 80ºC, se filtra en caliente, y se concentra a baja presión el medio de reacción; se recoge con agua el residuo, se basifica con una disolución de hidróxido sódico al 20%, se extrae con acetato de etilo, a continuación se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora; una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 90/10) del residuo permite aislar el producto esperado.
Fase C
7-(4-bencil-1-piperacinil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Una suspensión de 9,2 g del compuesto obtenido en la Fase B anterior en 300 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de concentración a baja presión, el residuo sólido se disuelve con agua y se lleva a pH básico mediante hidróxido sódico al 20%. La solución se extrae con acetato de etilo, y a continuación las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a baja presión para dar el producto esperado.
Punto de fusión: 218-220ºC (M.K.)
Fase D
7-(1-piperacinil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Una suspensión de 1,9 g del compuesto obtenido en la Fase C en 250 ml de etanol absoluto se hidrogena en presencia de paladio sobre carbón al 10% (0,3 equivalentes) bajo 1 bar y a 50ºC durante 2 días. El catalizador se elimina por filtración, y la evaporación del disolvente a baja presión conduce, después de su purificación, a la obtención del producto esperado.
Punto de fusión: 200-204ºC (M.K.)
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Preparación 11
7-(4-amino-1-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Fase A
{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)-1-piperidinil]-3-nitro-4-piridinil}acetonitrilo
Se procede como en la Fase A de la Preparación 10 y se utiliza como reactivo 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina.
Punto de fusión: 160-170ºC
Fase B
{2-[4-(t-butoxicarbonilamino)-1-piperidinil]-3-amino-4-piridinil}acetonitrilo
1,9 g del producto obtenido en la Fase A anterior se disuelven en 400 ml de metanol y a continuación se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón al 5% durante 8 horas y a temperatura ambiente. Después de filtración y evaporación, se obtiene cuantitativamente el producto esperado.
Fase C
7-(4-amino-1-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Se procede como en la Fase C de la Preparación 10 pero utilizando el producto obtenido en la Fase B arriba indicada.
Preparación 12
7-(1-piperacinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
9,2 g del compuesto obtenido en la Fase A de la Preparación 10 en 250 ml de etanol absoluto se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón al 5% bajo 3 bares, a 65ºC y durante 4 días. Después de filtración del catalizador y de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 100/0 a 95/0) para conducir al producto esperado.
Preparación 13
7-(4-amino-1-piperidinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Fase A
7-[4-(t-butoxicarbonilamino)-1-piperidinil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se procede como en la Preparación 12 pero se utiliza como reactivo el compuesto obtenido en la Fase A de la Preparación 11.
Fase B
7-(4-amino-1-piperidinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 5,1 g del producto obtenido en la Fase A arriba indicada en 100 ml de etanol absoluto, se añade una solución de 50 ml de etanol clorhídrico 2,5 N. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentración a baja presión, se diluye con agua, se alcaliniza con hidróxido sódico al 20%, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentra a baja presión para conducir al producto esperado.
Preparación 14
4-(1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina y su clorhidrato
Fase 1
1-bencil-4-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
A una solución de 52 g de trifenilfosfina en 1,5 l de dioxano se añaden 35 g de N-bromosuccinimida. Al cabo de 1 hora de agitación, se añaden 9 g de 1 bencil-1,5-dihidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona en 200 ml de dioxano, y la mezcla se lleva a reflujo durante 15 horas. Después de la eliminación del dioxano a baja presión, se añaden 100 ml de trietilamina al residuo y el conjunto se concentra entonces en vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 50/50) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 95-100ºC
Fase 2
1-bencil-4-(1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se agita una solución de 4,5 g de 1-bencil-4-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina en 25 ml de etanol anhidro y 8 g de piperacina, bajo atmósfera inerte, durante 15 horas a 120ºC, se lleva a continuación a temperatura ambiente y se concentra a baja presión. El residuo se recoge en 200 ml de diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se trata de manera clásica y a continuación se concentra, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase 3
4-(1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina y su diclorhidrato
A 190 ml de amoníaco líquido a -75ºC se añaden sucesivamente 4,1 g del compuesto obtenido en la Fase 2 en 75 ml de tetrahidrofurano y 1 g de sodio. Al cabo de 35 minutos, se añaden 2,3 g de cloruro de amonio y se deja evaporar el amoníaco. Se añaden entonces 20 ml de agua y al cabo de 30 minutos de agitación, se extrae la solución con éter etílico, se seca, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se recoge en 25 ml de etanol y se añaden 10 ml de éter clorhídrico 2,9 N, a continuación el medio se concentra en vacío. El sólido obtenido se agita en 30 ml de acetato de etilo durante 18 horas, lo que conduce a la formación de un precipitado cuya filtración y lavado con acetato de etilo permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 320-325ºC
Preparación 15
4-(4-piperidinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Fase 1
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de t-butilo
A una solución de 25 g de 4-hidroxipiperidina y 39 ml de trietilamina en 500 ml de diclorometano, enfriada a -10ºC, se añaden 59 g de di-t-butildicarbonato, manteniendo una temperatura inferior a 0ºC. Se agita la mezcla 1h 30 min a una temperatura inferior a 15ºC. y se concentra en vacío. Se recoge el residuo con 500 ml de diclorometano y se lava con 200 ml de una disolución acuosa de HCl 1N. Después de tratamiento clásico y de concentración a baja presión, se aísla el producto esperado.
Punto de fusión: 55-60ºC
Fase 2
4-yodo-1-piperidincarboxilato de t-butilo
A una suspensión de 89 g de trifenilfosfina, 22 g de imidazol en 800 ml de acetonitrilo, se añaden a temperatura ambiente, 86 g de yodo. La reacción es exotérmica. Un a temperatura ambiente, se añaden en 30 minutos 45,9 g del producto obtenido en la Fase 1 en 250 ml de acetonitrilo. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra, se aclara con 200 ml de acetonitrilo y se concentra el filtrado resultante en vacío. El residuo obtenido se agita en 250 ml de éter etílico durante 1 hora y se filtra el precipitado. Después de concentración en vacío del filtrado, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 90/10) permite aislar el producto esperado.
Fase 3
4-(1-bencil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-1-piperidincarboxilato de t-butilo
A una suspensión de 1,35 g de cinc en polvo en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden, a temperatura ambiente y bajo argón, 0,16 ml de 1,2-dibromoetano. La mezcla se calienta 5 minutos a 65ºC, se lleva a temperatura ambiente y se añaden entonces 0,23 ml de trimetilsililo. Al cabo de 30 minutos de agitación, una solución de 4,5 g del compuesto obtenido en la Fase 2 en 8 ml de tetrahidrofurano se añade lentamente, y después de 45 minutos, una solución preparada ex situ con 10 minutos de antelación de 0,2 g de Pd_{2}(dba)_{3} y 0,2 g de P(2-furil)_{3} en 5 ml de tetrahidrofurano se añade con canulación bajo argón; por fin se añaden 5,5 g de 1-bencil-4-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina en 30 ml de una mezcla 1/1 de tetrahidrofurano/dimetilamina. El medio de reacción se calienta durante 16 horas a 65ºC, después de volver a temperatura ambiente, se filtra y se concentra en vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 50/50) permite aislar el producto esperado.
Fase 4
1-bencil-4-(4-piperidinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
A una solución de 0,9 g del compuesto obtenido en la Fase 3 en 15 ml de etanol, se añaden 15 ml de una solución de etanol clorhídrico 2,9 N. Se agita el medio de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, a continuación se concentra en vacío, lo que permite aislar el producto esperado bajo forma de diclorhidrato. Este último se transforma en base libre mediante extracción en diclorometano en presencia de agua, anteriormente llevada a pH básico mediante hidróxido sódico al 20%.
Fase 5
4-(4-piperidinil)l-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se procede como en la Fase 3 de la Preparación 14 utilizando como reactivo el producto obtenido en la Fase 4 anterior.
Ejemplo 1 1-furo[2,3-c]piridin-7-il-N-(2-naftilmetil)-4-piperidinamina y su fumarato
2,5 g de 4-(naft-2-ilmetilamino)piperidina y 1,6 g de 7-clorofuro[2,3-c]piridina se disuelven en 10 ml de etanol que contiene 3,6 ml de N,N-diisopropiletilamina, se calientan a reflujo, y se evaporan en seco y se cromatografían sobre gel de sílice (diclorometano/etano: 95/5). Se obtiene así un aceite que cristaliza, que se transforma en fumarato mediante adición de una solución de ácido fumárico al 2% en etanol.
Punto de fusión: 203-207ºC (M.K.) (fumarato)
Ejemplo 2 7-[4-(2-naftilmetoxi)-1-piperidinil]furo[2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como reactivo 4-(2-naftilmetoxi)piperidina.
Punto de fusión: 74-77ºC (M.K.)
Ejemplo 3 1-furo[2,3-c]piridin-7-il-N-metil-N-(2-naftilmetil)-4-piperidinamina
Fase A
N-(2-naftilmetil)-N-[1-(furo[2,3-c]piridin-7-il)piperidin-4-il]carbamato de etilo
A una solución de 0,9 g del compuesto del Ejemplo 1 en 50 ml de diclorometano y 0,85 ml de trietilamina se añaden, a 0ºC, 0,3 ml de cloroformato de etilo en 20 ml de diclorometano. Al cabo de 48 horas a temperatura ambiente, una vez diluido con diclorometano y con agua, se extrae, se seca y se concentra a baja presión, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 118-120ºC
Fase B
1-furo[2,3-c]piridin-7-il-N-metil-N-(2-naftilmetil)-4-piperidinamina
Una solución de 700 mg del producto obtenido en la Fase A en 20 ml de tetrahidrofurano se añade a 0ºC sobre una suspensión de 123 mg de LiAlH_{4} en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se hidroliza con 0,17 ml de agua, 0,5 ml de hidróxido sódico al 20% y 0,70 ml de agua. Se filtra, se evapora, se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 125-127ºC (M.K.)
Ejemplo 4 Fumarato de N-(2-naftilmetil)-1-tieno[2,3-c]piridin-7-il-4-piperidinamina
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como reactivo 7-clorotieno[2,3-c]piridina.
Punto de fusión: 186-192ºC (M.K.)
Ejemplo 5 Hemifumarato de N-(2-naftilmetil)-1-furo[3,2-c]piridin-4-il-4-piperidinamina
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como reactivo 4-clorofuro[3,2-c]piridina.
Punto de fusión: 194-197ºC (M.K.)
Ejemplo 6 Hemifumarato de N-(2-naftilmetil)-1-tieno[3,2-c]piridin-4-il-4-piperidinamina
Se procede como en el Ejemplo 1 utilizando como reactivo 4-clorotieno[3,2-c]piridina.
Punto de fusión: 208-212ºC (M.K.)
Ejemplo 7 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}furo[3,2-c]piridina y su fumarato
Fase A
1-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperidinil)-2-(1-naftil)-1-etanona
A una solución de 0,92 g de ácido 1-naftilacético en 30 ml de diclorometano se añaden 5,4 mmol de carbonildiimidazol. Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente, se añade 1 g del compuesto de la Preparación 7 en 20 ml de diclorometano. Después de la hidrólisis, extracción, secado y concentración a baja presión, se aísla el producto esperado.
Punto de fusión: 50ºC (B.K.)
Fase B
4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}furo[3,2-c]piridina y su fumarato
Una solución de 1,4 g del producto obtenido en la Fase A anterior en 50 ml de tetrahidrofurano se introduce en una suspensión de 215 mg de LiAlH_{4} en 20 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente, se hidroliza con 2 ml de agua, se disuelve en 10 ml de tetrahidrofurano, se filtra el insoluble, se evapora el filtrado, se recoge con éter, se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora, lo que permite aislar el producto esperado que se transforma en fumarato.
Punto de fusión (fumarato): 224-226ºC (M.K.)
Ejemplo 8 4-{1-[2-(2-naftil)etil]-4-piperidinil}furo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando en la Fase A ácido 2-naftilacético.
Punto de fusión: 96-97ºC (M.K.)
Ejemplo 9 4-{4-[2-(benzofuran-2-il)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido 2-benzofuranilacético y el producto obtenido en la Preparación 3.
Punto de fusión: 96-100ºC (M.K.)
Ejemplo 10 4-{4-[2-(1H-indol-5-il)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B y utilizando como reactivos en la Fase A ácido 1H-indol-5-ilacético y el producto obtenido en la Preparación 3.
Punto de fusión: 153-156ºC (M.K.)
Ejemplo 11 4-{4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilacético y el producto de la Preparación 3.
Punto de fusión: 105-107ºC
Ejemplo 12 7-{4-[2-(benzofuran-2-il)etil]-1-piperacinil}furo[2,3-c]piridina
Se procede como en El Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido benzofuran-2-ilacético y el producto obtenido en la Preparación 5.
Punto de fusión: 111-113ºC (M.K.)
Ejemplo 13 7-{4-[2-(benzofuran-2-il)etil]-1-piperacinil}tieno [2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido 2-benzofuran-2-ilacético y el producto obtenido en la Preparación 4.
Punto de fusión: 97-98ºC (M.K.)
Ejemplo 14 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}tieno[3,2-c]piridina y su clorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivo en la Fase A el producto obtenido en la Preparación 8.
Punto de fusión (diclorhidrato): 256-260ºC (M.K.)
Ejemplo 15 4-{4-[2-(benzofuran-2-il)etil]-1-piperacinil}tieno [3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido benzofuran-2-ilacético y el producto obtenido en la Preparación 6.
Punto de fusión: 99-100ºC (M.K.)
Ejemplo 16 4-{4-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)etil]-1-piperacinil}tieno[3,2-c]piridina y su clorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 7 Fases A a B utilizando como reactivos en la Fase A ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilacético y el producto obtenido en la Preparación 6.
Punto de fusión (diclorhidrato): 140-145ºC (M.K.)
Ejemplo 17 7-[4-(2H-cromen-3-ilmetil)-1-piperacinil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 0,8 g de 2H-cromen-3-ilcarbaldehido y 1 g del producto obtenido en la Preparación 12 en 100 ml de diclorometano se añaden a temperatura ambiente 1,45 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,3 ml de ácido acético. Al cabo de 24 horas se alcaliniza el medio de reacción mediante adición de hidróxido sódico al 20%; se extrae con diclorometano, se seca, se evapora y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano /etanol: 95/5), lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 165-169ºC (M.K.)
Ejemplo 18 7-[4-(croman-4-ilmetil)-1-piperacinil]-1H-pirrolo [2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 17 utilizando como reactivo croman-4-ilcarbaldehido.
Punto de fusión: 228-231ºC (M.K.)
Ejemplo 19 7-{4-[2-(croman-4-il)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrolo [2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 17 utilizando como reactivo croman-4-ilacetaldehído.
Punto de fusión: 244-247ºC (M.K.)
Ejemplo 20 4-{4-[2-(1-naftil)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina
Se lleva a reflujo durante 24 horas una solución de 50 ml de acetona, 1,5 g de 2-(naft-1-il)-1-bromoetano, 1,1 g del producto de la Preparación 3 y 1,5 g de carbonato de potasio. Se diluye con agua, se extrae con éter, se adiciona una gota de ácido clorhídrico 1N y se alcaliniza con hidróxido sódico al 10% la fase acuosa ácida. Después de extracción con cloruro de metileno de la fase básica, se seca, se evapora y se cristaliza la fase éter lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 94-98ºC (M.K.)
Ejemplo 21 4-{4-[2-(2-naftil)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo 2-(naft-2-il)-1-bromoetano.
Punto de fusión: 113-115ºC (M.K.)
Ejemplo 22 4-{4-[3-benzofuran-2-il)propil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina y su diclorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo 2-(3-bromopropil)benzofurano.
Punto de fusión (diclorhidrato): 194-197ºC (M.K.)
Ejemplo 23 N-(2-naftilmetil)-N-[1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-4-piperidinil]amina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos 2-(\alpha-bromometil)naftaleno y el producto obtenido en la Preparación 13.
Punto de fusión: 171-173ºC (M.K.)
Ejemplo 24 7-{4-[(2-naftilmetil)amino]-1-piperidinil}-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo 2-(\alpha-bromometil)naftaleno y el producto obtenido en la Preparación 11.
Punto de fusión: 186-190ºC (M.K.)
Ejemplo 25 7-{4-[2-(2-naftil)etil]-1-piperacinil}-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ona
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos 2-(naft-2-il)-1-bromoetano y el producto obtenido en la Preparación 10.
Punto de fusión: 184-186ºC (M.K.)
Ejemplo 26 7-{4-[2-(2-naftil)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos 2-(naft-2-il)-1-bromoetano y el producto obtenido en la Preparación 12.
Punto de fusión: 149-151ºC (M.K.)
Ejemplo 27 7-{4-[2-(1-naftil)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo el producto obtenido en la Preparación 12.
Punto de fusión: 169-172ºC (M.K.)
Ejemplo 28 3-{2-[4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-piperacinil]etil}-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos 3-(2-bromoetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona y el producto obtenido en la Preparación 12.
Punto de fusión: 225-227ºC (M.K.)
Ejemplo 29 7-{4-[2-(2H-cromen-3-il)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo 2-(2H-cromen-3-il)-1-bromoetano y el producto de la Preparación 12.
Punto de fusión: 177-180ºC (M.K.)
Ejemplo 30 7-{4-[2-(2-naftil)etil]-1-piperacinil}furo[2,3-c]piridina y su fumarato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando el producto obtenido en la Preparación 5.
Punto de fusión (fumarato): 175-181ºC (M.K.)
Ejemplo 31 7-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-1-piperacin]tieno[2,3-c]piridina y su diclorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos 2-(\alpha-bromoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina y el producto obtenido en la Preparación 4.
Punto de fusión (diclorhidrato): 195-200ºC (M.K.)
Ejemplo 32 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina y su clorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo el producto de la Preparación 15.
Punto de fusión (clorhidrato): 180-185ºC (M.K.)
Ejemplo 33 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)furo[3,2-c]piridina y su triclorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando 2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]-1-bromoetano en lugar de 2-(naft-1-il)-1-bromoetano.
Punto de fusión (triclorhidrato): 196-200ºC (M.K.)
Ejemplo 34 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina y su diclorhidrato
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos el producto de la Preparación 14 y 2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]-1-bromoetano.
Punto de fusión (diclorhidrato): 205-210ºC (M.K.)
Ejemplo 35 1-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Fase A
1-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-3-(1-fenilvinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivo 1-(2-bromoetil)-3-(1-fenilvinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Fase B
1-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Una mezcla formada con 1,7 g del producto obtenido en la Fase A de este Ejemplo, 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua se lleva a 65ºC durante 30 minutos. Una vez enfriado, el medio de reacción se lava con éter, se basifica a pH 9-10 mediante adición de carbonato potásico y se extrae con éter. Después de secado y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice se obtiene el producto esperado.
Punto de fusión: 152-154ºC (M.K.)
Ejemplo 36 1-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Se procede como en el Ejemplo 35 Fases A a B utilizando en la Fase A el producto de la Preparación 6.
Punto de fusión: 215-220ºC (M.K.)
Ejemplo 37 4-{4-[N-(naft-2-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-4-piperidinil}tieno[3,2-c]piridina
Fase A
{N-(naft-2-ilmetil)-N-[1-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)]-4-piperidinil}amino acetato de etilo
Una mezcla formada con 2,6 g del producto obtenido en el Ejemplo 6, 1 ml de bromoacetato de etilo, 2,3 g de carbonato de potasio y 50 ml de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación se filtra y se concentra a baja presión, lo que permite obtener el producto esperado.
Fase B
4-{4-[N-(naft-2-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-4-piperidinil}tieno[3,2-c]piridina
Una solución de 4 g del producto obtenido en la Fase A en 100 ml de tetrahidrofurano se vierte, a 0ºC, en una suspensión de 0,43 g de hidruro de litio-aluminio en 60 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 30 segundos a esta temperatura, se añaden 0,86 g de hidruro de litio-aluminio y se deja 15 minutos más en contacto. Se hidroliza entonces con 0,6 ml de agua y a continuación con 0,5 ml de hidróxido sódico al 20%. Se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo) para obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 53-55ºC (M.K.)
Ejemplo 38 4-{4-[2-(isocroman-1-il)etil]-1-piperacinil}tieno [3,2-c]piridina y su diclorhidrato
A una solución 11,2 mM de 2-(isocroman-1-il)etanol y 1,24 g de trietilamina en 10 ml de diclorometano, se añaden a 0ºC 12,3 mM de cloruro de mesilo disuelto en 10 ml de diclorometano. Al cabo de dos horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 16,8 mM del producto de la Preparación 6 suspendido en 30 ml de diclorometano, a continuación el medio de reacción se lleva a reflujo y se le añaden 35 ml de etilenglicol al mismo tiempo que se destila el diclorometano. Después de 3 horas a 80ºC, la reacción se mantiene 12 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte a continuación en 200 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se lavan con agua, se secan, se filtran y concentran a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) del residuo permite aislar el producto esperado en forma de aceite que se transforma en diclorhidrato por la acción del éter clorhídrico.
Punto de fusión: 146- 48ºC (M.K.)
Ejemplo 39 4-(4{2-[5-(imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Fase 1
2-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanol
A una suspensión de 0,9 g de LiAlH_{4} en 35 ml de tetrahidrofurano enfriada a 0ºC se añade, gota a gota, una solución de 6 g de N-t-butoxicarbonil-5-bromo-3-etoxicarbonilmetilindol en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se enfría el medio a 0ºC y se trata sucesivamente con 0,9 ml de agua, 3,2, ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20% y 3,6 ml de agua. Después de filtración y concentración en vacío del filtrado, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 90/10 ) lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 85-89ºC
Fase 2
2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-1-bromoetano
A una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Fase 1 y 7,5 g de tetrabromocarbono en 100 ml de diclorometano enfriado a 0ºC se añade una solución de 11,5 g de trifenilfosfina en 60 ml de diclorometano. Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra en vacío. El residuo obtenido se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ ciclohexano: 80/ 20) lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 65-70ºC
Fase 3
4-{4-[2-(5-bromo-1H-indol-3-il)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se procede como en el Ejemplo 20 utilizando como reactivos el producto obtenido en la Fase 2 y el producto de la Preparación 14.
Punto de fusión: 112-115ºC (M.K.)
Fase 4
3-{2-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-1-piperacinil]etil}-1H-indol-5-carbaldehído
Una solución a -78ºC de 1,5 mmol del compuesto obtenido en la Fase 3 en tetrahidrofurano se trata con 9 mmol de t-butil-litio (1,8 M en hexano). Al cabo de 1 hora de agitación, se añaden 12 mmol de dimetilformamida y el medio se lleva a temperatura ambiente. Al cabo de 4 horas de reacción, la solución se hidroliza con una disolución saturada de NH_{4}Cl, luego se extrae con diclorometano. Después de tratamiento clásico de la fase orgánica, una cromatografía sobre gel de sílice del residuo permite aislar el producto esperado.
\newpage
Fase 5
4-{4-[2-(5-hidroximetil-1H-indol-3-il)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Una solución de 2 mmol del compuesto obtenido en la Fase 4 en 50 ml de etanol se trata con 2,2 mmol de borohidruro de sodio durante 24 horas. El disolvente se evapora a baja presión y el residuo obtenido se recoge en agua; a continuación se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión, lo que permite obtener el producto esperado.
Fase 6
4-{4-[2-(5-bromoetil-1H-indol-3-il)etil]-1-piperacinil}-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Se procede como en la Fase 2 de este Ejemplo utilizando como reactivo el producto obtenido en la Fase 5.
Fase 7
4-(4{2-[5-(imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Una solución de 3,7 mmol del compuesto obtenido en la Fase 6 y 4,1 mmol de tritilimidazol en 50 ml de acetonitrilo se lleva a reflujo durante 24 horas y se calienta a continuación a 60ºC durante 24 horas en presencia de 50 ml de metanol. La mezcla de reacción se concentra entonces en vacío. El residuo se recoge con una mezcla bifásica 5/1: diclorometano/hidróxido sódico al 20%. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión, lo que permite obtener le producto esperado.
Ejemplo 40 4-(4{2-[5-(1H-imidazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Fase 1
(3-{2-[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-1-piperacinil]etil}-1H- indol-5-il)(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol
A una solución de 2,0 mmol de 4-yodo-1-tritilimidazol en diclorometano (0,25 M) se añade, a temperatura ambiente, una solución de 2,2 mmol de bromuro de etil-magnesio 3M, y al cabo de 30 minutos, 2,2 mmol del compuesto obtenido en la Fase 4 del Ejemplo 39. Al cabo de 18 horas de agitación, la mezcla se trata con una disolución saturada de NH_{4}Cl, seguido de una extracción con diclorometano, y a continuación un tratamiento clásico de la fase orgánica. Una cromatografía sobre gel de sílice permite aislar el producto esperado.
Fase 2
4-(4{2-[5-(1H-imidazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1- piperacinil)-1H-pirrol[3,2-c]piridina
Una solución, enfriada a -5ºC, de 1,9 mmol del compuesto obtenido en la Fase 1 y 9,5 mmol de trietilsilano en diclorometano se trata con una solución de 19 mmol de ácido trifluoroacético. Al cabo de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y la fase orgánica se trata con una disolución 2N de HCl. La fase acuosa se basifica con hidróxido sódico al 20% y una extracción con diclorometano permite aislar el producto esperado después de secar y de concentrar la fase orgánica.
Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención A. Estudio in vitro Ejemplo 41 Determinación de la afinidad para los sitios de recaptura de la serotonina
Se determina la afinidad mediante experimentos competitivos con [^{3}H]-paroxetina (NEN, Les Ulis, Francia). Las membranas se preparan a partir de córtex frontal de rata y se incuban por triplicado con 1,0 nM de [^{3}H]-paroxetina y el ligando frío en un volumen final de 0,4 ml, durante 2 horas a 25ºC. El tampón de incubación contiene 50 nM de TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La fijación no-específica se determina con 10 \muM de citalopram. Al final de la incubación, el medio de incubación se filtra, se lava tres veces con 5 ml de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se determina por conteo del líquido de cintilación. Las isotermas de enlace se analizan mediante regresión no lineal para determinar los valores de IC_{50}. Se convierten en una constante de disociación (Ki) mediante la ecuación de Cheng-Prusoff:
Ki = IC_{50} / (1 + L / K_{d})
\newpage
en la cual L es la concentración de [^{3}H]-paroxetina y K_{d} es la constante de disociación de [^{3}H]-paroxetina para el sitio de recaptura de la serotonina (0,13 nM.). Los resultados se presentan en pK_{i}.
Los compuestos de la presente invención muestran una muy buena afinidad para los sitios de recaptura de la serotonina. A título de ejemplo, el pK_{i} del compuesto del Ejemplo 7 es superior a 7,5.
Ejemplo 42 Determinación de la afinidad para los receptores 5-HT_{1A}
La afinidad se determina mediante experimentos competitivos con [^{3}H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Francia). Las membranas preparadas a partir de células CHO transfectadas con el receptor 5-HT_{1A} se preparan tal como se describe en Neuropharmacol., 1997, 36, 451-459). Las membranas se incuban por triplicado con 0,4 nM de [^{3}H]-8-OH-DPAT y el ligando frío en un volumen final de 1,0 ml, durante dos horas y media a 25ºC. El tampón de incubación contiene 25 mM de HEPES-NaOH (pH 7,4) y 5 mM de MgCl_{2}. La fijación no específica se determina con 10 \muM de 5-HT. Al final de la incubación, se filtra el medio de incubación a través de filtros impregnados con 0,1% de polietilenimina y se lavan tres veces con 5 ml de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se determina por conteo del líquido de cintilación. Las isotermas de enlace se analizan por regresión no lineal para determinar los valores de IC_{50}. Se convierten en constante de disociación (K_{i}) mediante la ecuación de Cheng-Prusoff:
K_{i} = IC_{50} / \{( L / K_{d} ) - 1\}
en la cual L es la concentración de [^{3}H]-8-0H-DPAT y K_{d} es la constante de disociación de [^{3}H]-8-0H-DPAT del receptor 5-HT_{1A} (0,65 nM). Los resultados se expresan en pK_{i}.
A título de ejemplo y para ilustrar la actividad de los productos de la invención, el pKi del producto del Ejemplo 7 es superior a 7,5.
B. Estudio in vivo Ejemplo 43 Prueba de microdiálisis en la rata
Se anestesian las ratas con pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Se colocan en un aparato estereotáxico de Kopf y la guía de la cánula se implanta en el córtex frontal cingulado según las coordenadas descritas como sigue en el atlas de Paxinos y Watson (1982): AP: + 2,2, L: \pm 0,6, DV: -0,2. Las ratas se colocan en jaulas por separado y se utilizan en diálisis sólo 5 días más tarde. El día de la diálisis, la sonda se baja lentamente y se mantiene en su posición. La sonda es de perfusión con un caudal de 1 \mul/min con una solución de 147,2 mM de NaCl, 4 mM de KCl y 2,3 nM de CaCl_{2} llevado a pH 7,3 con un tampón fosfato (0,1 M). Dos horas después de la implantación, las muestras se recogen cada 20 minutos durante 4 horas. Tres muestras de control se recogen antes de la administración de los productos a ensayar. Las ratas se dejan en sus jaulas individuales durante todo el experimento. Al final de la prueba, las ratas se decapitan, se recoge el cerebro y se congela en isopentano. Se cortan secciones de un grosor de 100 \mum y se colorean con violeta de cresilo, lo que permite la verificación de la localización de las sondas. La cuantificación simultánea de dopamina, norepinefrina y serotonina se efectúa de la siguiente manera: 20 \mul de muestras de diálisis se diluyen en 20 \mul de fase móvil (NaH_{2}PO_{4}: 75 mM, EDTA: 20 \muM, 1-decanosulfonato de sodio: 1 mM, metanol: 17,5%, trietilamina: 0,01%, pH: 5,7) y 33 \mul de muestras se analizan con HPLC con una columna en fase inversa con termostato a 45ºC y se cuantifican mediante un detector colorimétrico. El potencial del primer electrodo del detector se fija a -90 mV (reducción) y el del segundo a \pm 280 mV (oxidación). La fase móvil se inyecta con una bomba Beckam 116 con un caudal de 2 ml/mn. Los límites de sensibilidad para la dopamina, norepinefrina y serotonina son de 0,55 fmol por muestra. Todos los productos de la invención se inyectan por vía subcutánea en un volumen de 1,0 ml/kg. Los productos se disuelven en agua destilada con unas gotas de ácido láctico, si es necesario.
Resultados
A título de ejemplo y para ilustrar la actividad de los productos de la invención, el compuesto del Ejemplo 7, administrado a una dosis de 10 mg/kg, por vía subcutánea, aumenta el nivel de serotonina de: 140,5\pm15,2% (% máximo del efecto en relación con el nivel basal definido como el 0%).
Ejemplo 44 Prueba de agresividad en ratones aislados
Esta prueba permite evaluar la actividad antiagresiva intraspecies de un producto para ratones que se han mantenido en aislamiento durante varios meses.
Animales
La prueba utiliza ratones machos CD (Charles River) con un peso de 22 a 25 g. En cuanto llegan, se aísla a los animales en jaulas individuales opacas negras (23x14x13 cm) con una tapa de rejilla y se estabulan de manera permanente (alrededor de 6 meses) en la habitación de experimentación.
Selección de las parejas de ratones
Empieza la selección de las parejas de ratones agresivos que se utilizarán de manera continuada en el estudio, al cabo de un mes de aislamiento de los animales. Una o dos veces por semana, se coloca en la jaula de un ratón (residente), un ratón de otra jaula (intruso) y se observa si los dos animales se atacan (resoplidos, persecuciones, mordiscos, mordeduras) durante esta prueba. Al final de la prueba (duración máxima 10 min), cada ratón se aísla de nuevo en su jaula respectiva. Si han existido ataques, la misma pareja será sometida de nuevo a test durante una próxima prueba; si no han existido ataques, cada ratón de esta pareja se pondrá en presencia de otro ratón en la siguiente prueba. Se selecciona así, en el transcurso de pruebas sucesivas, a razón de una o dos pruebas por semana, las parejas definitivas de ratones que se utilizarán para los experimentos. La selección de las parejas se basa en la estabilidad de la combatividad de los animales de una prueba a otra, la débil latencia del primer ataque y la frecuencia y duración de los mismos. En las parejas seleccionadas de esta manera, estos parámetros se verifican cada semana en el transcurso de una prueba rápida, sin tratamiento, dos días antes del día del test.
Test
El test tiene lugar una vez a la semana. Treinta minutos antes de su puesta en marcha, los dos ratones de la pareja reciben cada uno el mismo tratamiento (producto o disolvente) y se quedan aislados en sus jaulas respectivas. A T0, el ratón intruso se introduce en la jaula del ratón residente durante 3 minutos. Se anotan la latencia (en segundos) del primer ataque, el número y la duración total (en segundos) de los ataques. Se anota también una inversión eventual de la dominación de un ratón en relación con el otro (en general, el ratón residente es el dominante).
Al final del test, el ratón intruso vuelve a su jaula; los animales se quedan en aislamiento hasta la próxima prueba rápida y el test, a la semana siguiente.
Resultados
A título de ejemplo y para ilustrar la actividad de los productos de la invención, la dosis inhibidora 50, para el compuesto del Ejemplo 7 es inferior a 1,5 mg/kg i.p.
Ejemplo 45 Test de enterramiento de canicas para el ratón
Este test permite evaluar la capacidad de los agentes farmacológicos para inhibir el comportamiento espontáneo de enterramiento de canicas en el ratón, siendo esta inhibición la predicción de la acción antidepresiva y/o antiimpulsiva. Ratones machos de cepas NMRI (Iffa-Credo, l'Arbresle, France ) que pesan 20-25 g el día de la prueba se colocan individualmente en unas cajas Macrolon ( 30x18x19 cm) que contienen 5 cm de serrín, tapadas con una placa de plexiglás perforada. Veinticuatro canicas de cristal "ojo de gato" se reparten regularmente sobre el serrín en la periferia de la caja. Al cabo de 30 minutos de exploración libre, los animales se retiran de la caja y se contabiliza el número de canicas enterradas.
Resultados
A título de ejemplo, el cuadro siguiente muestra los efectos de los productos de la invención en comparación con el de la fluoxetina, un antidepresor de referencia.
Ejemplo Enterramiento de canicas DI _{50}
Fluoxetina 8,03
7 1,64
11 0,94
DI_{50} = dosis inhibidora _{50}
Las dosis se expresan en mg/kg s.c.
Ejemplo 46 Composición farmacéutica: comprimidos
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 5 mg:
Compuesto del Ejemplo 7 
\dotl
5 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\dotl
5 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de Magnesio 
\dotl
2 g

Claims (20)

1. Compuestos de Fórmula (I):
11
en la cual:
W
representa:
-
bien un grupo naftilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, trihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, metilendioxilo y etilendioxilo,
-
bien un grupo de Fórmula Y como:
12
en la cual E representa, con los átomos de carbono del ciclo fenilo a los cuales está unido, un sistema monocíclico, no saturado, parcialmente saturado, o aromático, de 5 a 7 eslabones, que constan de al menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno, azufre, pudiendo estar unido dicho grupo Y al grupo (CH_{2})_{n} de los compuestos de Fórmula (I), bien sea por la parte fenilo, bien sea por el sistema monocíclico E, pudiendo estar cada uno de dichos grupos Y, eventualmente sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, tri-halogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, heterocicloalquilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (en el cual el heterociclo es un sistema monocíclico no saturado o aromático, de 5 a 6 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno) y el grupo oxo,
entendiéndose que, en este caso, el grupo Y sólo puede ser sustituido por un único grupo oxo, y que E representa entonces, con los átomos de carbono del ciclo fenilo a los cuales está unido, un monociclo de 5 eslabones que contiene dos heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre oxígeno y nitrógeno,
n
representa un entero comprendido entre 1 y 6 ambos inclusive,
Z
representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo elegido entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo) y arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
A
representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
Q
representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
entendiéndose que al menos uno de los grupos A o Q representa un átomo de nitrógeno, y que A representa un átomo de nitrógeno cuando Z representa un enlace simple ,
M
representa, con los átomos de carbono del ciclo piridinilo a los cuales está unido, un grupo tieno, furo, pirrolo u oxopirrolo,
así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque W es un grupo elegido entre naftilo, 2-3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, isocromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, indolilo, 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 1,3-benzoxazol-2-ona, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizados porque en el caso de que W esté sustituido por un grupo heterocicloalquilalquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, entonces dicho grupo será un grupo heterocicloalquilmetileno en el cual el heterociclo es un sistema monocíclico no saturado o aromático, de 5 eslabones, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 3 caracterizados porque W está sustituido por un grupo heterocicloalquilmetileno elegido entre el grupo 1,2,4-triazol-1-ilmetilo, el grupo imidazol-1-ilmetilo y el grupo 1H-imidazol-5-ilmetilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizados porque W es un grupo elegido entre 1-naftilo, isocroman-1-ilo y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizados porque W es un grupo elegido entre 5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-ilo, 5-(imidazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-ilo y 5-(1H-imidazol-5-ilmetil)-1H-indol-3-ilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizados porque W es un grupo elegido entre 1,3-benzoxazol-2-ona-1-ilo y 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona-1-ilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque Z representa un enlace simple, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque Z representa un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo elegido entre hidrógeno, metilo, o hidroxietileno cuando A representa un grupo CH, Q representa un átomo de nitrógeno, n toma el valor de 1 y W representa un grupo 2-naftilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque n es 2 ó 3, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque M representa, con los átomos de carbono del ciclo piridinilo a los cuales está unido, un grupo tienilo o furilo, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}tieno[3,2-c]piridina, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el 4-{1-[2-(1-naftil)etil]-4-piperidinil}furo[3,2-c]piridina, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 4-{4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-1-piperacinil}furo[3,2-c]piridina, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 4-{4-[2-(isocroman-1-il)etil]-1-piperacinil}tieno[3,2-c]piridina, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)furo[3,2-c]piridina y 4-(4-{2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etil}-1-piperacinil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que son 1-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 1-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-1-piperacinil)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimida-
zol-2-ona, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
18. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida, un compuesto de Fórmula (II):
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual M es tal y como esta definido en la Fórmula (I) y X representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo, o un grupo de partida como mesilo, tosilo o triflilo,
\bullet
compuesto de Fórmula (II) que se hace reaccionar en presencia de una base con un compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la cual W, n y A son como se definieron en la Fórmula (I), Q_{1} es un átomo de nitrógeno y Z_{1} es un enlace simple, un átomo de oxígeno o un grupo NH,
para conducir a los compuestos de Fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
15
en la cual W, n, Z_{1}, A, M y Q_{1} son como se definieron anteriormente,
\bullet
o compuestos de Fórmula (II) que se transforman, según condiciones clásicas de síntesis orgánica, en compuestos de Fórmula (IV):
16
en la cual A, Q y M son como se definieron en la Fórmula (I), y Z_{2} es un átomo de hidrógeno cuando A representa un átomo de nitrógeno o Z_{2} es un grupo NH_{2}cuando A representa un grupo CH,
compuestos de Fórmula (IV) que reaccionan,
-
bien con un compuesto de Fórmula (V), en presencia de un agente de acoplamiento,
(V)W - (CH_{2}) _{n-1} - CO_{2}H
en la cual W y n son como se definieron en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de Fórmula (VI):
17
en la cual W, n, A, Q y M como los definidos en la Fórmula (I), y Z_{3} representa un enlace cuando A es un átomo de nitrógeno o Z_{3} representa un grupo NH cuando A es un grupo CH,
compuestos de fórmula (VI) que se tratan mediante un agente reductor, según condiciones clásicas de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, A, Q, M, y Z_{3} son como se definieron anteriormente,
-
bien con un compuesto de Fórmula (VII), en condiciones de aminación reductora:
(VII)W - (CH_{2}) _{n-1} - CHO
en la cual W y n son como se definieron anteriormente,
para conducir directamente a los compuestos de fórmula (I/b) tal y como está definida anteriormente,
-
bien con un compuesto de Fórmula (VIII) en presencia de un agente de transferencia de fase o de una base:
(VIII)W - (CH_{2}) _{n} - X
en la cual W y n son como se definieron anteriormente, y X es un átomo de cloro, bromo, yodo, o un grupo saliente como tosilo, mesilo o triflilo,
para conducir igual y directamente a los compuestos de Fórmula (I/b) tal y como está definida anteriormente,
formando los compuestos de Fórmulas (I/a) y (I/b) los compuestos de Fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, A, Q y M son como se definieron en la Fórmula (I) y Z_{4} representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NH,
compuestos de Fórmula (I/c) en el caso particular de que Z_{4} tome el valor de Z'_{4} y represente un grupo NH, y A tome el valor A_{1} y represente un grupo CH, que se somete a una reacción de alquilación según métodos clásicos de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W, n, Q, M, y A_{1} son como se definieron anteriormente y Z_{5} representa un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado (a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo), o arilalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
formando los compuestos (I/a) a (I/d) el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de las cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación, y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
19. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 19 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, útiles para el tratamiento de la depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, fobias, trastornos impulsivos y trastornos cognitivos.
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