ES2213180T3 - Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco. - Google Patents
Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco.Info
- Publication number
- ES2213180T3 ES2213180T3 ES96925828T ES96925828T ES2213180T3 ES 2213180 T3 ES2213180 T3 ES 2213180T3 ES 96925828 T ES96925828 T ES 96925828T ES 96925828 T ES96925828 T ES 96925828T ES 2213180 T3 ES2213180 T3 ES 2213180T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- powder
- particles
- weight
- additive
- active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
- Toys (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
UN POLVO PARA SU USO EN UN INHALADOR DE POLVOS SECOS INCLUYE UN MATERIAL ACTIVO Y UN MATERIAL ADITIVO. EL MATERIAL ADITIVO INCLUYE UN MATERIAL ANTIADHERENTE, Y EL POLVO INCLUYE AL MENOS UN 60 % EN PESO DE MATERIAL ACTIVO. SE HA DESCUBIERTO QUE LA INCLUSION DEL MATERIAL ADITIVO EN EL POLVO PROPORCIONA UNA FRACCION RESPIRABLE AUMENTADA DEL MATERIAL ACTIVO.
Description
Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco.
Esta invención se refiere a polvos para su uso en
inhaladores de polvo seco.
Los inhaladores son dispositivos bien conocidos
para administrar por inhalación productos farmacéuticos en el tracto
respiratorio. Los inhaladores se usan de forma extensa,
especialmente en el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio.
Existen cierto número de tipos de inhaladores
disponibles en la actualidad. El tipo utilizado más ampliamente es
un inhalador presurizado de dosis medida (MDI en sus siglas en
inglés) que utiliza un propelente para arrojar al tracto
respiratorio pequeñas gotas que contienen el producto farmacéutico.
Estos dispositivos cuentan con una serie de desventajas en lo
referente al medio ambiente, ya que a menudo utilizan propelentes
de CFC, y por motivos clínicos relacionados con las características
de inhalación de los dispositivos.
Un dispositivo alternativo al MDI es el inhalador
de polvo seco. El suministro de partículas de polvo seco de
productos farmacéuticos al tracto respiratorio presenta ciertos
problemas. El inhalador debería proporcionar la proporción máxima
posible de las partículas activas expulsadas a los pulmones,
incluyendo una proporción significativa al pulmón inferior,
preferiblemente dentro de las bajas capacidades de inhalación a las
que están sometidos algunos pacientes, especialmente los asmáticos.
No obstante, se ha encontrado que cuando se utilizan los
dispositivos de inhalación en polvo seco actualmente disponible, en
algunos casos, sólo alrededor del 10% de las partículas activas que
abandonan el dispositivo durante la inhalación se depositan en el
pulmón inferior. Unos inhaladores de polvo seco más eficientes
darían mejores resultados clínicos.
El tipo de inhalador de polvo seco usado tiene
una importancia significativa para la eficiencia del suministro de
las partículas activas al tracto respiratorio a través de una serie
de condiciones de flujo de aire. Asimismo, las propiedades físicas
del polvo usado afectan tanto a la eficiencia como a la
reproducibilidad del suministro de las partículas activas y a su
lugar de deposición en el tracto respiratorio.
Al salir del dispositivo inhalador, las
partículas activas deberían formar un aerocoloide física y
químicamente estable que permanezca en suspensión hasta que alcance
un bronquiolo terminal, una ramificación más pequeña del árbol
pulmonar u otro lugar de absorción, preferiblemente en el pulmón
inferior. Una vez en el lugar de absorción, la partícula activa
debería ser capaz de ser recogida eficientemente por la mucosa
pulmonar sin que se exhalen partículas activas del lugar de
absorción.
El tamaño de las partículas activas es
especialmente importante. Para un suministro eficiente de las
partículas activas en el interior de los pulmones, las partículas
activas deberían ser pequeñas, con un diámetro aerodinámico
equivalente sustancialmente dentro del intervalo de 0,1 a 5 \mum,
aproximadamente esféricas y monodispersas en el tracto respiratorio.
No obstante, las partículas pequeñas son termodinámicamente
inestables debido a su elevada relación entre superficie específica
y volumen, que proporciona un exceso significativo de energía libre
superficial y facilita la aglomeración de las partículas. En el
inhalador, la aglomeración de partículas pequeñas y la adherencia
de éstas a las paredes del inhalador son problemas que resultan en
que las partículas activas abandonan el inhalador como grandes
aglomerados estables o bien no pueden abandonar el inhalador y
permanecen adheridas en su interior.
La incertidumbre sobre el alcance de la formación
de aglomerados estables de las partículas entre cada actuación del
inhalador y también entre diferentes inhaladores y diferentes lotes
de partículas conduce a una deficiente reproducibilidad de la
dosis.
En un intento por mejorar esta situación, el
polvo seco para uso en inhaladores de polvo seco a menudo incluye
gruesas partículas transportadoras mezcladas con partículas finas
de material activo. Las partículas activas se adhieren a las
superficies de las partículas transportadoras mientras están dentro
del dispositivo inhalador y se dispersan, durante la inhalación,
por el tracto respiratorio para proporcionar una suspensión fina.
Las partículas transportadoras son a menudo partículas grandes, con
un diámetro superior a 90 \mum, para proporcionar unas buenas
propiedades de flujo, ya que las partículas más pequeñas, con un
diámetro inferior a 10 \mum, pueden recubrir las paredes del
dispositivo de suministro y tienen unas propiedades de flujo y
arrastre deficientes que conducirían a una deficiente uniformidad de
la dosis.
No obstante, se dan problemas asociados con la
adición de partículas transportadoras a las partículas activas en
el polvo seco, por ejemplo problemas relacionados con la liberación
eficiente de las partículas activas de la superficie de las
partículas transportadoras tras la inhalación. Además, en algunos
casos es preferible que no haya ninguna partícula transportadora
presente en el polvo administrado.
La patente surafricana número 94/0155 describe
composiciones farmacéuticas para la inhalación que comprenden
acetilcisteína, un agente mucolítico y un derivado de aminoácido, y
salbutamol, un broncodilatador simpatiomimético. La publicación
internacional nº WO 95/00127 describe preparados para la inhalación
que incluyen insulina y derivados de aminoácidos que actúan como
"iones conjugados" o bien potencian la toma de insulina.
En los dispositivos inhaladores de polvo seco
conocidos se dispensan dosis de polvo que sólo contienen partículas
activas. El polvo no contiene partículas transportadoras u otros
aditivos y la cantidad de polvo en cada dosis es pequeña,
normalmente inferior a 1 mg. El volumen de la dosis puede ser, por
ejemplo, de aproximadamente 6,5 \mul.
Los problemas relacionados con la dispensación de
polvo que contiene sólo partículas de material activo incluyen
- (i)
- formación de aglomerados estables de las partículas pequeñas que a menudo no se dividen en partículas individuales en la corriente de aire cuando se inhalan las partículas y, por lo tanto, es menos probable que lleguen al pulmón inferior tras la inhalación del polvo que las finas partículas activas individuales;
- (ii)
- variaciones en la cantidad de polvo medido de un depósito del dispositivo de inhalación debido a las deficientes propiedades de flujo del polvo y a la aglomeración inconsistente, que conduce a la inconsistencia del tamaño de la dosis, que puede variar en un \pm 50% en comparación con la dosis nominal del dispositivo;
- (iii)
- eliminación incompleta de la dosis del dispositivo debido a la adherencia de las partículas a las paredes del dispositivo, que conduce a una deficiente reproducibilidad de la dosis.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un polvo seco para uso en inhaladores de polvo seco
que solucione o mitigue al menos una de las desventajas antes
mencionadas.
Según la invención, se proporciona un polvo para
uso en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo un
material activo y un material aditivo, comprendiendo el material
aditivo un aminoácido e incluyendo el polvo al menos 60% en peso de
material activo en base al peso del polvo.
Un propósito del material aditivo es impedir la
formación en el polvo de aglomerados estables de material activo.
Según se ha indicado anteriormente, la aglomeración estable de las
partículas activas con los polvos conocidos puede conducir a la
disminución de la deposición del material activo en el pulmón
inferior, junto con una deficiente uniformidad de la dosis. Todo
ello es debido a que cuando las pequeñas partículas activas se
aglomeran, los aglomerados que se forman pueden tener un diámetro
de 100 \mum o superior. Si dichos aglomerados no se deshacen
cuando se inhala el polvo, es poco probable que su tamaño les
permita alcanzar el pulmón inferior.
La adición del aminoácido disminuye la cohesión
entre las partículas del polvo que contiene el material activo. Se
piensa que el material aditivo interfiere con las débiles fuerzas
de unión, como las fuerzas Van der Waal y Coulomb, entre las
partículas pequeñas, ayudando a mantener las partículas separadas y
como si se establecieran vínculos débiles o "rompedores de
cadenas" entre las partículas. También se reduce la adhesión de
las partículas a las paredes del dispositivo. Cuando se forman
aglomerados de partículas, la adición del material aditivo
disminuye la estabilidad de dichos aglomerados, de modo que es más
probable que de deshagan en la turbulenta corriente de aire que se
crea tras la inhalación para formar pequeñas partículas
individuales que es más probable que lleguen al pulmón
inferior.
La tendencia reducida de las partículas a unirse
con fuerza entre ellas o al propio dispositivo, reduce la cohesión
y adhesión del polvo y fomenta unas mejores características de
flujo que conducen a mejoras en la reproducibilidad de las dosis,
reduciendo la variación en la cantidad de polvo medido para cada
dosis y mejorando la liberación de polvo del dispositivo, así como
aumentando la probabilidad de que el material activo que abandona
el dispositivo llegue al pulmón inferior del paciente.
Se piensa que la presencia de aglomerados
inestables de partículas en el polvo es favorable cuando el polvo
se encuentra en el dispositivo inhalador. Como se ha indicado
anteriormente, para que un polvo abandone un dispositivo inhalador
de forma eficiente y reproducible, las partículas que lo forman
deberían ser grandes, preferiblemente mayores que 45 \mum. Este
tipo de polvo podría estar en forma de partículas individuales con
un tamaño de 45 \mum o superior, o bien como aglomerados de
partículas más finas con un tamaño de 45 \mum o superior. Los
aglomerados formados pueden tener un tamaño de hasta 100 \mum y,
al añadirle material aditivo, es más probable que dichos aglomerados
se deshagan eficientemente en la turbulenta corriente de aire que
se crea tras la inhalación. Por lo tanto, la formación de
aglomerados inestables de partículas en el polvo puede ser
favorecida, en comparación con un polvo en el que no haya
sustancialmente ninguna aglomeración.
La reducción de la cohesión y adhesión entre las
partículas activas podría conducir a un comportamiento equivalente
con un tamaño de aglomerado reducido, o incluso con partículas
individuales.
Cuando se hace referencia a materiales
antiadherentes, la referencia se hace para incluir los materiales
que disminuyen la cohesión entre las partículas del polvo. Dichos
materiales incluirán aquellos materiales normalmente considerados
antiadherentes, por ejemplo leucina, así como otros, por ejemplo
lecitina, que, aunque por lo general no se considera antiadherente,
puede tener el efecto de disminuir la cohesión entre las partículas
del polvo. Otros materiales añadidos comúnmente a los polvos para
uso en inhaladores, por ejemplo lactosa y diversos otros materiales
de partículas transportadoras, que aunque no son materiales
antiadherentes per se podrían añadirse a un polvo además de
un material antiadherente adecuado, por ejemplo leucina como se
indica más adelante.
Además, muchos materiales no son materiales
antiadherentes adecuados ya que son "pegajosos" y tienden a
aumentar la cohesión entre las partículas. Por ejemplo, los ácidos
grasos aumentan la pegajosidad de los polvos y se los considera
inadecuados como materiales aditivos. Asimismo, otros materiales
como los ésteres de sorbitán (por ejemplo SPAN 85) y ciclodextrinas
no son adecuados como materiales antiadherentes.
Es posible que materiales que sean antiadherentes
para un tipo de material activo, no sean antiadherentes para un
tipo diferente. Un ensayo adecuado para determinar si un material
aditivo es antiadherente es proceder del siguiente modo.
Se usa el aparato "Aeroflow" de Amherst
Process Instruments Incorporated de Mountain Farms Technology Park,
Hadley, MA 01035-9547, EE.UU., para evaluar si un
material es antiadherente.
El aparato Aeroflow se usa para medir las
propiedades de flujo de los polvos. Se coloca una muestra de polvo
en un cilindro de perspex que se hace girar a una velocidad de
alrededor de 5 rpm sobre un eje horizontal. A medida que el
cilindro gira, el polvo tenderá a formar una pila de polvo que se
extiende por la superficie interior del cilindro a medida que el
material en polvo va siendo transportado en círculo por el cilindro
en rotación. Cuando la altura de la pila alcanza un nivel
determinado, el material en polvo de la parte superior de la pila
caerá hacia la parte inferior de la pila. De este modo, a medida que
gira el cilindro, el polvo caerá a una frecuencia que dependerá de
las propiedades del polvo. En el caso de un material a base de
polvo suelto, el tiempo entre caídas será bajo, mientras que en el
caso de un material cohesivo, el tiempo entre caídas será
prolongado.
A continuación se indica el procedimiento general
para el ensayo:
(a) Un polvo para realizar el ensayo se consigue
mezclando el material activo con el material aditivo según se
describe más adelante en (i) o (ii) para formar un polvo que
contiene la concentración en peso del material aditivo del polvo
que ha de ensayarse. Las partículas del polvo se aglomeran mezclando
las partículas durante 10 minutos a una humedad relativa del 55% en
un mezclador móvil, preferiblemente un mezclador Turbula.
- (i)
- Cuando el material aditivo está en forma de partículas, mezclar los materiales activos y los aditivos entre sí.
- (ii)
- Cuando el material aditivo ha de formar un recubrimiento de las superficies de las partículas activas según se describe a continuación, añadir el material aditivo a las partículas activas en suspensión o en solución y el polvo resultante se seca y se divide.
(b) Se coloca una muestra de 200 g del polvo
obtenido en (a) en el aparato Aeroflow y se mide el tiempo medio
transcurrido entre caídas del polvo a medida que el cilindro
gira.
(c) Se repite la etapa (b) anterior con una
muestra de material activo que ha sido preparado según la etapa (a)
anterior, con la excepción de que no se añade material aditivo.
En el caso de un material que debe tomarse como
material antiadherente para los propósitos de esta invención, el
tiempo medio entre caídas será inferior en el caso del material que
contiene el material aditivo, indicando unas mejoradas propiedades
de flujo y una menor cohesión.
En el caso de materiales aditivos que comprenden
un ácido graso, el tiempo entre caídas será mayor cuando se añada
el ácido graso al material. Por ello, los ácidos grasos resultan
inadecuados para uso como material antiadherente.
Cuando se indica que un material no es
antiadherente, ese material podría añadirse al material activo, por
ejemplo como diluyente, suponiendo que también se añada un material
antiadherente adecuado, de modo que el efecto resultante del
material aditivo y el diluyente sea antiadherente. Cuando en los
polvos están incluidos otros componentes a parte del material
activo y del material antiadherente, el polvo completo "pasa"
también el ensayo anteriormente mencionado en el sentido de que el
efecto combinado de todos los componentes añadidos al material
activo es el de un material antiadherente.
Ventajosamente, el polvo comprenderá como mínimo
un 70%, preferiblemente como mínimo un 80% en peso del material
activo, en base al peso del polvo. Más ventajosamente, el polvo
comprenderá como mínimo un 90%, preferiblemente como mínimo un 95%
y más preferiblemente como mínimo un 97% en peso del material
activo en base al peso del polvo. Se piensa que se dan beneficios
fisiológicos si se aporta a los pulmones tan poco polvo como sea
posible, especialmente si se trata de material que no sea el
ingrediente activo a administrar al paciente. Por lo tanto, las
cantidades en las que se añade el material aditivo serán
preferiblemente tan pequeñas como sea posible. Por lo tanto, el
polvo más preferido, comprendería más del 99% en peso de material
activo.
Ventajosamente, como mínimo un 90% en peso de las
partículas del polvo tendrán un tamaño de partícula inferior a 63
\mum, preferiblemente inferior a 30 \mum y más preferiblemente
inferior a 10 \mum. Como se ha indicado anteriormente, el tamaño
de las partículas del polvo debería estar dentro del intervalo de
alrededor de 0,1 \mum a 5 \mum para su distribución efectiva en
el pulmón inferior. Cuando el material aditivo está en forma de
partículas de material, como se describe a continuación, será
ventajoso que el tamaño de las partículas del material aditivo
quede fuera del intervalo preferido para su distribución en el
pulmón inferior.
Como se ha indicado anteriormente, en algunos
casos será preferible que las partículas estén en el polvo en forma
de aglomerados. En tales casos, los tamaños de partícula indicados
anteriormente serán los de las partículas individuales que forman
los aglomerados.
Se apreciará que la composición química del
material aditivo es de particular importancia.
Ventajosamente, el material aditivo comprende
material fisiológicamente aceptable. Claramente, resulta muy
preferible que el material aditivo sea un material que pueda
inhalarse con seguridad en el pulmón inferior, en donde normalmente
será absorbido en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, el material
aditivo debería ser uno que pueda administrarse de forma segura por
inhalación. El material aditivo comprende un aminoácido. El
material aditivo puede incluir una combinación de uno o más
materiales.
Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o
más compuestos seleccionados de derivados de aminoácidos, péptidos
y polipéptidos con un peso molecular entre alrededor de 0,25 y 1000
kDa, y sus derivados. Los aminoácidos, péptidos y polipéptidos y
sus derivados son fisiológicamente aceptables y actúan como
materiales antiadherentes cuando se los añade al material activo. Se
ha encontrado que los aminoácidos proporcionan, cuando están
presentes como material aditivo, una elevada fracción respirable de
material activo así como unas buenas propiedades de flujo del
polvo. Un aminoácido preferido es leucina, particularmente
L-leucina. Mientras que la forma L de los
aminoácidos se prefiere en los ejemplos, también pueden usarse las
formas D y DL. El material aditivo puede comprender uno o más de
los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina,
metionina, cisteína, fenilalanina.
Tal y como se ha indicado anteriormente, el
material aditivo puede incluir derivados de aminoácidos o péptidos.
Por ejemplo, el material aditivo puede incluir una sal o un éster,
por ejemplo, aspartamo, o puede incluir una N
acetil-L cisteína. El material aditivo puede
comprender sales como acesulfamo K u otros edulcorantes, por
ejemplo sacarina sódica o un ciclamato.
El material aditivo puede incluir uno o más
compuestos solubles en agua. Dichos compuestos, si penetran en el
pulmón profundo, pueden ser absorbidos por lo tanto en el torrente
sanguíneo, aspecto que resulta ventajoso.
El material aditivo puede incluir uno o más
materiales tensioactivos que pueden ser solubles en agua, como por
ejemplo lecitina, particularmente lecitina de soja. La lecitina no
es un material aditivo especialmente preferido, ya que se piensa
que al menos en algunos casos puede proporcionar una mayor cohesión
del material en polvo.
El material aditivo puede incluir iones dipolares
que pueden ser iones híbridos.
Ventajosamente, el material aditivo incluirá un
material deslizante. Un material deslizante es uno que hará
disminuir la resistencia al deslizamiento de las partículas. La
adición de un material deslizante, por lo tanto, conducirá a una
liberación mejorada del polvo del dispositivo inhalador y, por lo
tanto, a una mejor uniformidad de la dosis. Los materiales
deslizantes que tienen este efecto incluyen los que se consideran
normalmente deslizantes así como los que no se consideran
normalmente deslizantes pero que tienen un efecto deslizante cuando
se añade al material activo. Muchos de los materiales antiadherentes
descritos anteriormente también son deslizantes. Por lo tanto, el
material deslizante podrá ser el mismo compuesto que el del
material antiadherente, o podrá tratarse de un compuesto diferente
o de una mezcla de compuestos.
El material activo al que se hace referencia a lo
largo de toda la memoria descriptiva será un material que comprende
uno o una mezcla de productos farmacéuticos. Se entiende que la
expresión "material activo" incluye material que es
biológicamente activo, en el sentido de que puede disminuir o
aumentar la velocidad de un proceso en un entorno biológico. Los
productos farmacéuticos incluyen los productos que se administran
normalmente de forma oral por inhalación para el tratamiento de
enfermedades como afecciones respiratorias, por ejemplo
\beta-agonistas, salbutamol y sus sales o
salmeterol y sus sales. Otros productos farmacéuticos que pueden
administrarse mediante un inhalador de polvo seco incluyen péptidos
y polipéptidos como DNasa, leucotrienos e insulina.
El material activo puede incluir un
\beta_{2}-agonista, que puede incluir
salbutamol, una sal de salbutamol o una combinación de ellos. El
salbutamol y sus sales se utilizan ampliamente en el tratamiento de
enfermedades respiratorias. El material activo puede ser sulfato de
salbutamol. El material activo puede ser terbutalina, una sal de
terbutalina, por ejemplo sulfato de terbutalina, o una combinación
de ellos. El sulfato de terbutalina es de particular importancia.
El material activo puede ser bromuro de ipatropio.
El material activo puede incluir un esteroide,
que puede ser dipropionato de beclometasona o bien fluticasona. El
material activo puede incluir una cromona que puede ser
cromoglicato sódico o nedocromil o sus sales. El material activo
puede incluir un antagonista del receptor de leucotrieno.
El material activo puede incluir un carbohidrato,
por ejemplo heparina.
Ventajosamente, el polvo comprende partículas de
material activo y partículas de material aditivo. Cuando se usen
partículas de material aditivo, al escoger un tamaño determinado de
las partículas de aditivo, como se describe a continuación, puede
minimizarse la cantidad de material aditivo que entra en el pulmón
inferior. Asimismo, puede ser preferible que el aditivo esté
presente en el polvo como partículas en lugar de, por ejemplo, un
recubrimiento alrededor de las partículas de material activo que
puede impedir la absorción del material activo en el torrente
sanguíneo.
Ventajosamente, al menos un 90% en peso de las
partículas de aditivo tendrán un tamaño de partícula inferior a 63
\mum, preferiblemente inferior a 30 \mum y más preferiblemente
inferior a 10 \mum. Las partículas de aditivo normalmente tendrán
un tamaño de partícula ligeramente mayor que el tamaño de partícula
de las partículas de material activo para facilitar la deposición
de las partículas de aditivo en las vías respiratorias superiores.
Para restringir la cantidad de material aditivo que penetra en el
pulmón profundo durante la inhalación, es ventajoso incluir unas
partículas de aditivo con un tamaño superior a 5 \mum. El tamaño
de las partículas puede calcularse por difracción láser u otro
método según el cual pueda determinarse el diámetro aerodinámico de
las partículas.
Las partículas de aditivo pueden ser de forma no
esférica. Las partículas de aditivo pueden ser partículas
laminares, como por ejemplo partículas de leucina.
Alternativamente, las partículas de aditivo pueden ser de forma
angular, por ejemplo de forma prismática o dendrítica, por ejemplo
las partículas de aspartamo. Las partículas laminares pueden
proporcionar una interacción superficial mejorada y una acción
deslizante entre las superficies de las partículas activas,
disminuyendo de ese modo la unión entre las partículas de material
activo y reduciendo la aglomeración estable.
Alternativamente, por ejemplo cuando la
naturaleza del material aditivo es tal que las partículas pequeñas
no se forman fácilmente, o por motivos clínicos, el material
aditivo puede formar como mínimo un recubrimiento parcial de las
superficies de las partículas del material activo. Se ha encontrado
que incluso cuando se añade una gran cantidad de material aditivo
al material activo, no se produce el "recubrimiento" de las
partículas de material activo en el sentido en que se utilizaría
normalmente la palabra en la técnica, para hacer referencia a una
envoltura continua alrededor de la partícula activa. En lugar de
eso, se forma una cobertura discontinua de la partícula activa. Se
cree que la presencia de dicha cobertura discontinua, en oposición
a un "recubrimiento", es una característica importante y
ventajosa de la presente invención.
El material aditivo puede estar presente en el
polvo tanto en forma de pequeñas partículas como en forma de un
recubrimiento de la superficie de las partículas de material
activo.
Cuando el material aditivo se destina a formar un
recubrimiento de las superficies de las partículas de material
activo, el material aditivo puede añadirse al material activo en
una suspensión o en una solución. El material aditivo puede
añadirse al material activo por cocristalización,
co-secado por pulverización, cogranulación u otro
método similar.
Cuando el aditivo está en forma de partículas, el
polvo puede producirse, por ejemplo, mezclando entre sí el material
activo micronizado y el material aditivo micronizado.
Alternativamente, los componentes del polvo pueden micronizarse
juntos para formar el material en polvo.
La relación en la que están presentes el material
aditivo y el material activo en el polvo dependerá del tipo de
dispositivo inhalador usado, del tipo de material activo usado y de
la dosis necesaria. Normalmente, el polvo comprenderá como mínimo
un 0,1% en peso del material aditivo en base al peso del polvo. El
polvo comprenderá preferiblemente entre alrededor de 0,1% y 40%, más
preferiblemente entre alrededor de 0,25% y 5% en peso del material
aditivo en base al peso del material activo.
Se ha encontrado que la adición de más material
aditivo no comporta necesariamente una mejora de las propiedades
del polvo resultante. Por ejemplo, en caso que el material aditivo
sea leucina como en el Ejemplo 5 que figura a continuación, la
adición de un 1% en peso de leucina da buenos resultados, pero la
adición de un 5% o de un 10% en peso de leucina no mejora dichos
resultados, es más, la fracción respirable parece disminuir con la
adición progresiva de leucina.
Además, debido a que el material aditivo será en
muchos casos inhalado al pulmón, es preferible que sólo se añada
una pequeña cantidad de material aditivo.
La cantidad óptima de material aditivo en el
polvo dependerá del material activo y del material aditivo usado.
Ventajosamente, el polvo no comprenderá más del 8% en peso,
preferiblemente no más del 5% en peso, de material aditivo. En
algunos casos será ventajoso que el polvo contenga alrededor de un
1% en peso de material aditivo.
Ventajosamente, como mínimo un 95% en peso de las
partículas activas tendrán un tamaño de partícula inferior a 10
\mum. Preferiblemente, como mínimo un 95% en peso de las
partículas activas tendrán un tamaño de partícula de alrededor de
0,1 \mum y 10 \mum, más preferiblemente de alrededor de 0,1
\mum y 5 \mum. Por lo tanto, las partículas proporcionarán una
buena suspensión tras la liberación del dispositivo inhalador y un
suministro profundo de las partículas activas en el tracto
respiratorio. El tamaño de las partículas puede calcularse según se
ha descrito anteriormente con relación a las partículas de
aditivo.
El polvo también puede contener, por ejemplo,
materiales aromatizantes y colorantes y también puede contener
diluyentes. Ventajosamente, el polvo incluirá menos del 20%,
preferiblemente menos del 10% y más preferiblemente menos del 1% en
peso de otros constituyentes que no sean el material activo y el
material antiadherente.
\newpage
Según la invención, también se proporciona un
inhalador de polvo seco, que incluye un polvo como el descrito
anteriormente.
Ventajosamente, el inhalador se activará para
dispensar una dosis inferior a 10 mg del polvo, preferiblemente no
superior a 5 mg, más preferiblemente no superior a 1 mg.
Obviamente, el tamaño de la dosis dependerá del material activo a
suministrar y del dispositivo inhalador utilizado.
La invención también proporciona una dosis de
polvo, la cual no contiene más de 5 mg del polvo descrito
anteriormente, más preferiblemente no más de 1 mg del polvo.
La invención también proporciona el uso de un
material aditivo antiadherente en un polvo para uso en un inhalador
de polvo seco, para mejorar las características de flujo del polvo,
el cual comprende como mínimo un 60% en peso de material activo en
base al peso del polvo. Anteriormente se indicó el ensayo para
comprobar si un material es o no antiadherente.
A menos que el contexto indique claramente lo
contrario, donde se haga referencia a un intervalo de tamaño de
partículas, y al tamaño de las partículas, se entenderá que la
mayoría de las partículas relevantes se encuentran dentro de ese
intervalo, o bien son de ese tamaño. Preferiblemente como mínimo
alrededor del 90% en peso de las partículas relevantes estarán
dentro de ese intervalo o serán de ese tamaño, más preferiblemente
como mínimo un 95% en peso.
El tamaño de las partículas podrá, allí donde sea
apropiado, seleccionarse y/o medirse utilizando un método de
cribado. De lo contrario, el tamaño de las partículas podrá
determinarse mediante difracción láser, u otro método con el que
pueda determinarse el diámetro aerodinámico de las partículas, por
ejemplo análisis microscópico de imagen.
Uno de los objetos de la invención es impedir la
formación de aglomerados estables de partículas, especialmente de
partículas de material activo, en el polvo. No obstante, como se ha
descrito anteriormente, puede ser deseable que se formen
aglomerados inestables en el polvo, y el tamaño de dichos
aglomerados puede ser tan grande como 100 \mum o mayor. El tamaño
de las partículas en el polvo, si se consideran los aglomerados,
hay que tomarlo como el tamaño de las partículas individuales que
forman el aglomerado. Los tamaños de las partículas individuales
pueden determinarse mediante un análisis de imagen microscópica.
A continuación se describen las realizaciones de
la invención a modo de ejemplo con referencia a los dibujos que
acompañan, de los cuales:
Figura 1 muestra una vista en sección de un
inhalador de polvo seco
Figura 2 muestra un diagrama en sección de
impactador de dos etapas.
La figura 1 muestra una vista de un dispositivo
inhalador de polvo seco conocido como Turbohaler (marca
registrada). El Turbohaler es un inhalador accionado por la
respiración que puede utilizarse para medir y distribuir pequeñas
cantidades de polvo seco. La masa de polvo distribuida en cada
inhalación es a menudo inferior a 1 mg.
Como muestra la figura 1, el Turbohaler comprende
un cuerpo cilíndrico exterior 2 con una boquilla 3 alrededor de un
extremo y una base giratoria 4 en el otro extremo. El cuerpo 2
aloja una cámara de almacenamiento 5 donde para almacenar el polvo
seco que hay que dispensar, y el disco dosificador 6 bajo la cámara
de almacenamiento. El disco dosificador 6 incluye una serie de
cavidades idénticas alrededor de su borde.
La rotación de la base 4 provoca la rotación del
disco 6 y las cavidades pasan bajo la cámara de almacenamiento 5 y
se llenan con un volumen del material en polvo seco. Se consigue el
llenado forzoso de las cavidades, en un intento para reducir la
variabilidad de la cantidad de polvo de las cavidades, mediante
niveladores colocados encima de las cavidades y una placa de presión
bajo el disco dosificador que empujan el disco 6 hacia la cámara de
almacenamiento 5. La base 4 se gira hacia atrás y adelante para
dispensar el polvo en las cavidades.
La rotación del disco 6 también hace que las
cavidades entren sucesivamente en contacto y fuera de contacto con
un canal 8 que conduce del disco 6 a la boquilla 3.
Para administrar el polvo, se alinea una cavidad
rellenada con el canal 8 y un paciente inhala a través de la
boquilla 3. El aire entra en el cuerpo a través de una entrada 7 (y
otras entradas) y el aire pasa a través de un orificio en la placa
de presión y a través de los orificios del fondo de la cavidad
descargando el contenido de la cavidad en el canal 8. El polvo se
inhala a través de la boquilla 3.
Para aumentar la turbulenta corriente de aire en
el dispositivo y para ayudar a deshacer todos los aglomerados de
polvo, el dispositivo incluye otras entradas en el cuerpo 2. La
boquilla incluye canales 9 para aumentar la turbulencia.
La cámara de almacenamiento normalmente tiene
capacidad para contener aproximadamente 200 dosis del polvo y,
cuando está vacío, puede rellenarse o bien tirarse.
Ejemplos de polvos adecuados según la invención,
que pueden utilizarse en un Turbohaler son como sigue. Mientras que
los Ejemplos hacen referencia al uso de polvos en un Turbohaler,
los polvos según la invención pueden utilizarse en otros
dispositivos adecuados, por ejemplo, un
MIAT-Haler.
Se mezclaron 2 g de polvo de leucina con 198 g de
polvo de sulfato de terbutalina en un mezclador Turbula durante
aproximadamente 15 minutos. Antes de proceder con el mezclado, las
partículas del sulfato de terbutalina tenían un diámetro
aerodinámico de masa media (MMAD) de 2,1 \mum, y un 95% en peso
del polvo de leucina tenía un tamaño de partícula inferior a 150
\mum (como mínimo un 95% en peso pasa a través de un tamiz de
mallas de 150 \mum).
El polvo resultante se aglomeró usando un
procedimiento de molienda. Se molieron muestras del polvo de 50 g en
un molino de bolas de porcelana (fabricado por Pascall Engineering
Company) con un diámetro aproximado de 150 mm, usando bolas para
molienda de acero. La molturación se continuó durante
aproximadamente 6 horas. Se rellenó un Turbohaler con el polvo
aglomerado de una manera conocida.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente:
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 5 \mug de | leucina. |
Un valor aproximado del volumen de la dosis
medida puede ser de 6,5 \mul.
Se mezclaron 2 g de polvo de leucina con 198 g de
polvo de sulfato de terbutalina según se describe en el Ejemplo 1.
Se rellena un Turbohaler con la mezcla de polvo.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 5 \mug de | leucina. |
Un valor aproximado del volumen de la dosis
medida puede ser de 6,5 \mul.
Se mezclaron 4 g de polvo de leucina con 196 g de
polvo de sulfato de terbutalina según se ha descrito anteriormente
en el Ejemplo 1. El polvo resultante se aglomeró usando un
procedimiento de molienda como el descrito en el Ejemplo 1 y se
rellenó un Turbohaler con el polvo resultante.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 10 \mug de | leucina. |
Ejemplo comparativo
1
Se disolvió 1 g de lecitina de soja (95% en peso
de partículas inferiores a 710 \mum) en 10 g de agua y 10 g de
IMS (o en 20 g de etanol al 95%) y se añadió a 199 g de polvo de
sulfato de terbutalina (MMAD 2,1 \mum) en un mezclador de alta
cizalladura. Se mezcló durante cuatro minutos y luego se secó en
bandejas a 40ºC durante 6 horas. Se tamizó el polvo a través de un
tamiz de 500 \mum y luego se molió en un molino de bolas usando
bolas de acero, según se describe en el Ejemplo 1, durante seis
horas para provocar la aglomeración. Se rellena un Turbohaler con
el polvo aglomerado.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 2,5 \mug de | lecitina de soja. |
Ejemplo comparativo
2
Se preparó el polvo aglomerado según se describe
en el Ejemplo 3, excepto que se disolvieron 4 g de lecitina de soja
(95% en peso de partículas inferiores a 710 \mum) en 10 g de agua
y 10 g de IMS y todo ello se añadió a 196 g de polvo de sulfato de
terbutalina (MMAD 2,1 \mum). Se rellenó un Turbohaler con el polvo
aglomerado.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 10 \mug de | lecitina de soja. |
Ejemplo comparativo
3
Se añadió 1 g de lecitina de soja en estado
sólido con un 95% en peso de partículas con un tamaño inferior a
100 \mum a 199 g de sulfato de terbutalina (MMAD 2,1 \mum) y se
mezclaron en un mezclador Turbula durante 15 minutos
aproximadamente. El polvo resultante se aglomeró mediante la
molienda por bolas como se describe en el Ejemplo 1. Se rellenó un
Turbohaler con el polvo aglomerado.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 500 \mug de | sulfato de terbutalina | |
| 2,5 \mug de | lecitina de soja. |
Se preparó un polvo para inhalación usando un
Turbohaler mezclando 199 g de budesonida y 1 g de
L-leucina como se ha descrito anteriormente en el
Ejemplo 1. El polvo se aglomeró según se describe en el Ejemplo 1 y
se rellenó con él el Turbohaler de una manera conocida.
Cada dosis medida para inhalación del Turbohaler
contenía aproximadamente
| 100 \mug de | budesonida | |
| 0,5 \mug de | L-leucina. |
Se entiende que el dispositivo Turbohaler
descrito anteriormente es tan solo un ejemplo de un dispositivo
inhalador de polvo seco que puede utilizarse para dispensar el
polvo según la invención y que pueden usarse otros dispositivos
para la inhalación de polvo seco diferentes.
La eficiencia de la distribución de las
partículas activas en los pulmones de un paciente por el
dispositivo inhalador, y la reproducibilidad de la dosis
conseguida, pueden evaluarse mediante un impactador de cascada de
dos etapas (IDT) según se describe a continuación.
La figura 2 muestra una disposición diagramática
de un IDT. Un IDT es un dispositivo de separación de dos etapas
utilizado en la evaluación de los dispositivos orales de
inhalación. La primera etapa del aparato se muestra a la derecha de
la línea AB de la figura 2, que es la simulación del tracto
respiratorio superior. A la izquierda de dicha línea se encuentra la
segunda etapa que es una simulación del tracto respiratorio
inferior.
El IDT comprende una boquilla 21 que comprende a
su vez un adaptador de polidimetilsiloxano, adaptado para aceptar la
boquilla del inhalador, el tubo superior 22 y el depósito superior
23 para simular el tracto respiratorio superior, el depósito
superior contiene líquido 24 y el tubo inferior 25 y el depósito
inferior 26 para simular el tracto respiratorio inferior,
conteniendo dicho depósito inferior líquido 27. El depósito
inferior 26 está conectado a través de un conducto de salida 28 a
una bomba 29 que introduce aire en el aparato IDT a una velocidad
predeterminada. La base del tubo inferior 25 está al nivel del
líquido 27, de modo que todo el aire introducido en el IDT burbujea
en el líquido inferior 27. El líquido utilizado en el depósito
superior y en el inferior es agua destilada.
Durante su uso, el inhalador se coloca en una
boquilla 21 del IDT. Se hace que el aire fluya a través del aparato
mediante una bomba 29 que está conectada a la segunda etapa del
IDT. El aire se aspira a través del aparato desde la boquilla 21,
fluye a través del tubo 22 pasando por el depósito superior 23 y del
tubo inferior 25 al depósito inferior 26 donde burbujea en el
líquido 27 y sale del aparato a través del conducto de salida 28.
El líquido 24 del depósito superior 23 atrapa cualquier partícula
cuyo tamaño sea tal que no pueda llegar a la segunda etapa del IDT.
Las partículas finas, que son las partículas que pueden penetrar en
los pulmones, pueden pasar a la segunda etapa del IDT donde fluyen
hacia el líquido 27 del depósito inferior.
Se disponen 30 ml de agua destilada en el
depósito inferior 26 y 7 ml de agua destilada en el depósito
superior 23. El tubo inferior 25 está dispuesto de tal modo que su
extremo inferior esté al nivel del agua del depósito inferior 26. La
bomba 29 se ajusta a un caudal de aire de 60 litros por minuto.
Se pesa el dispositivo inhalador Turbohaler. Se
conecta la boquilla 3 del inhalador a la boquilla 21 del IDT, se
gira la base 4 para dispensar una dosis de polvo y la bomba se
conecta y temporiza durante un periodo de dos segundos. Entonces se
apaga la bomba y se retira el Turbohaler del IDT, se vuelve a pesar
y se calcula la cantidad de polvo perdido del inhalador.
Se lavan las secciones del aparato que forman la
etapa uno del IDT en un segundo matraz y se llenan con 250 ml de
agua destilada. Las secciones que forman parte de la segunda etapa
del IDT se lavan en un tercer matraz y se llenan con 100 ml de agua
destilada.
Se repite la prueba varias veces para evaluar la
reproducibilidad de las dosis.
En cada ensayo se mide la cantidad de sustancia
activa en cada sección del IDT. Por ejemplo, cuando la sustancia
activa es budesonida como en los Ejemplos que figuran a
continuación, podría usarse el siguiente método.
Se analiza el contenido de los matraces que
contienen el líquido de lavado de las etapas del IDT mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HLPC) para analizar el
contenido de budesonida y compararlo con soluciones patrón con un
contenido en budesonida de 0,5 \mug/ml y 1 \mug/ml.
Se calcula el porcentaje de budesonida en cada
etapa de IDT de la respuesta estándar de cada ensayo y se puede
calcular la media de los ensayos para obtener una orientación de la
proporción de partículas activas que llegan a la segunda etapa del
aparato IDT y por lo tanto, una orientación de la proporción de
sustancias activas que alcanzarían el pulmón inferior de un
paciente.
La variación en los valores medidos en los
ensayos proporciona una orientación de la reproducibilidad de la
dosis del inhalador y del polvo seco usado.
Se mezcló budesonida micronizada con
L-leucina micronizada para producir un polvo según
el siguiente método.
Se mezclaron budesonida y
L-leucina para dar una concentración de un 1% en
peso de leucina y se realizó la mezcla en un mezclador Turbula
durante 30 minutos. Se pasó la mezcla a través de un tamiz con un
diámetro de apertura de 355 \mum para mejorar el mezclado y para
deshacer los aglomerados estables para producir un polvo que tenga
unos aglomerados de partículas sueltas.
El polvo resultante se pesó y se cargó en un
dispositivo inhalador Turbohaler de modo que cada actuación del
dispositivo dispensara alrededor de 200 \mug de polvo.
Se repitió el método antes mencionado para
producir polvos que tengan un 5% en peso de leucina y un 10% en
peso de leucina.
La eficiencia del suministro del material activo
de los polvos a través del inhalador se evaluó usando un IDT tal y
como se ha descrito anteriormente.
En la Tabla 1 que figura a continuación se
muestran los resultados de la comprobación IDT para cada uno de los
diferentes porcentajes en peso de leucina. Se calcula la fracción
respirable, así como el porcentaje de la cantidad total de fármaco
emitido por el dispositivo que alcanza la segunda etapa del IDT y da
una orientación de la proporción de partículas activas que
alcanzarían el pulmón profundo de un paciente. También se
proporcionan la desviación estándar y el coeficiente de
variación.
| 1% leucina | 5% leucina | 10% leucina | ||
| Fracción respirable (%) | 67,3 | 59,1 | 54,9 | |
| Desviación estándar (%) | 2,2 | 6,8 | 4,8 | |
| Coeficiente de variación (%) | 3,3 | 11,6 | 8,7 |
Cuando no se añade leucina al polvo activo, la
fracción respirable es de alrededor del 55%.
Además, podrá observarse que el coeficiente de
variación es bajo, especialmente en el polvo que contiene un 1% en
peso de leucina, lo que indica una buena reproducibilidad de los
resultados (que corresponde a una uniformidad de la dosis mejorada
del fármaco administrado). Esto indica que la uniformidad de la
dosis es significativamente mejor que la del producto Turbohaler
comercializado en la actualidad, en el que la composición del polvo
no contiene leucina como material aditivo.
Se obtuvo un polvo según el método del Ejemplo 5,
mezclando budesonida micronizada y un 5% en peso de
L-leucina micronizada y un 15% en peso de Sorbolac
(un polvo de lactosa con un tamaño de partícula inferior a 63 \mum
de Meggle Milchindustrie, Reitmehring, Alemania).
Se evaluó el polvo resultante usando el IDT. La
Tabla 2 que figura a continuación muestra los resultados de las
pruebas del IDT incluyendo la fracción respirable, la desviación
estándar y el coeficiente de variación.
| 5% de leucina y 15% de lactosa | ||
| Fracción respirable (%) | 74,0 | |
| Desviación estándar | 3,1 | |
| Coeficiente de variación (%) | 4,2 |
Puede observarse que la adición del diluyente de
lactosa aumentó significativamente la fracción respirable y mejoró
la uniformidad de la dosis.
Claims (26)
1. Un polvo para uso en un inhalador de polvo
seco, comprendiendo el polvo material activo y material aditivo,
siendo el material aditivo un aminoácido e incluyendo el polvo como
mínimo un 60% en peso de material activo en base al peso del
polvo.
2. Un polvo según la reivindicación 1, en el que
el polvo comprende como mínimo un 80% en peso de material activo en
base al peso del polvo.
3. Un polvo según la reivindicación 1, en el que
como mínimo el 90% en peso de las partículas de polvo tienen un
tamaño de partícula inferior a 63 \mum.
4. Un polvo según la reivindicación 3, en el que
como mínimo el 90% en peso de las partículas de polvo tienen un
tamaño de partícula inferior a 30 \mum.
5. Un polvo según la reivindicación 4, en el que
como mínimo el 90% en peso de las partículas del polvo tienen un
tamaño de partícula inferior a 10 \mum.
6. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el material aditivo es uno o más
de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, cisteína y
fenilalanina.
7. Un polvo según la reivindicación 6, en la que
el material aditivo es leucina.
8. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el material activo incluye
heparina.
9. Un polvo según la reivindicación 8, en el que
el material aditivo es lisina y/o cisteína.
10. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el material activo incluye
un \beta_{2}-agonista.
11. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polvo comprende
partículas de material activo y partículas de material aditivo.
12. Un polvo según la reivindicación 11, en el
que como mínimo el 90% en peso de las partículas aditivas tienen un
tamaño de partícula inferior a 63 \mum.
13. Un polvo según la reivindicación 12, en el
que como mínimo el 90% en peso de las partículas aditivas tiene un
tamaño de partícula inferior a 10 \mum.
14. Un polvo según las reivindicaciones 1 a 13,
en el que el material aditivo forma como mínimo un recubrimiento
parcial de la superficie de las partículas del material activo.
15. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polvo comprende como
mínimo un 0,1% en peso de material aditivo en base al peso del
polvo.
16. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polvo comprende no más
del 10% en peso de material aditivo en base al peso del polvo.
17. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polvo comprende no más
del 5% en peso de material aditivo en base al peso del polvo.
18. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que como mínimo un 95% en peso
de las partículas activas tiene un tamaño de partícula de alrededor
de 10 \mum.
19. Un polvo según la reivindicación 18, en el
que como mínimo un 95% en peso de las partículas activas tiene un
tamaño de partícula entre alrededor de 0,1 \mum y 5 \mum.
20. Un polvo según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polvo incluye menos del
20% en peso de constituyentes que no sean el material activo y el
material antiadherente.
21. Un inhalador de polvo seco que incluye un
polvo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
22. Un inhalador de polvo seco según la
reivindicación 21, en el que el inhalador puede activarse para
dispensar una dosis inferior a 10 mg del polvo.
23. Un inhalador de polvo seco según la
reivindicación 22, en el que la dosis contiene no más de 1 mg del
polvo.
24. Una dosis de polvo, la cual contiene no más
de 5 mg de polvo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
20.
25. Una dosis de polvo según la reivindicación
24, la cual contiene no más de 1 mg de polvo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20.
26. Uso de un aminoácido en un polvo para uso en
un inhalador de polvo seco, para mejorar las características de
flujo del polvo, el cual comprende como mínimo un 60% en peso de
material activo en base al peso del polvo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515182.5A GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-07-24 | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| GB9515182 | 1995-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2213180T3 true ES2213180T3 (es) | 2004-08-16 |
| ES2213180T5 ES2213180T5 (es) | 2009-11-18 |
Family
ID=10778178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96925828T Expired - Lifetime ES2213180T5 (es) | 1995-07-24 | 1996-07-24 | Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6475523B1 (es) |
| EP (2) | EP0871430B2 (es) |
| JP (1) | JP4103939B2 (es) |
| AT (1) | ATE256451T1 (es) |
| AU (1) | AU6620396A (es) |
| CA (1) | CA2226657C (es) |
| DE (1) | DE69631159T3 (es) |
| DK (1) | DK0871430T4 (es) |
| ES (1) | ES2213180T5 (es) |
| GB (1) | GB9515182D0 (es) |
| PT (1) | PT871430E (es) |
| WO (1) | WO1997003649A1 (es) |
| ZA (1) | ZA966237B (es) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US5871010A (en) * | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
| ES2433678T3 (es) * | 1999-03-03 | 2013-12-12 | Eli Lilly & Company | Formulaciones farmacéuticas de equinocandina que contienen tensioactivos formadores de micelas |
| CA2362016A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Kenneth Philip Moder | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| US6586008B1 (en) | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
| US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| WO2001032144A1 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
| EP1129705A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| DK1296651T3 (da) * | 2000-06-27 | 2008-02-11 | Vectura Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af partikler til anvendelse i et farmaceutisk præparat |
| EP1296651B2 (en) | 2000-06-27 | 2019-07-17 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| US8048451B2 (en) | 2000-11-30 | 2011-11-01 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP2168571B1 (en) | 2000-11-30 | 2018-08-22 | Vectura Limited | Particles for use in a Pharmaceutical Composition |
| AU2002215114A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP1337241B1 (en) * | 2000-11-30 | 2008-01-02 | Vectura Limited | Method of preparing microparticles for use in pharmaceutical compositions for inhalation |
| AU2002245181B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-06-29 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of polyene antifungal agents |
| WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
| US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
| CN1607941A (zh) * | 2001-11-19 | 2005-04-20 | 贝克顿迪肯森公司 | 粒状药物组合物 |
| WO2003043585A2 (en) | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6991800B2 (en) | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| CN102688224A (zh) * | 2003-04-14 | 2012-09-26 | 维克特拉有限公司 | 用于提高剂量效率的药物组合物和装置 |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| AU2004231342A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| KR20060015316A (ko) | 2003-05-28 | 2006-02-16 | 넥타르 테라퓨틱스 | 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의분무 건조법 |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| EP1663164A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
| GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO2006125132A2 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| GB0525254D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
| US8153604B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-04-10 | Geron Corporation | CNS-tumor treatment method and composition |
| DE102006030164A1 (de) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Pulver |
| US20090048155A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Endacea, Inc. | Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection |
| US9522916B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-12-20 | Constance Neely Wilson | A1 adenosine receptor antagonists |
| JP2012505222A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入 |
| JP2012505223A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物 |
| LT3578169T (lt) | 2009-02-26 | 2024-08-26 | Glaxo Group Limited | Farmaciniai preparatai, apimantys 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzil) oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenolį |
| ES2625260T5 (es) | 2009-03-26 | 2020-07-29 | Pulmatrix Operating Co Inc | Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
| KR20120100904A (ko) | 2009-09-04 | 2012-09-12 | 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증을 치료하기 위한 에어로졸화된 레보플록사신의 용도 |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| GB0921481D0 (en) | 2009-12-08 | 2010-01-20 | Vectura Ltd | Process and product |
| US9877967B2 (en) | 2010-01-26 | 2018-01-30 | Endacea, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for preventing and treating renal impairment |
| EP2464346A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-06-20 | Pulmatrix, Inc. | Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder |
| CN105640925B (zh) | 2010-08-30 | 2019-08-16 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
| PT2621488T (pt) | 2010-09-29 | 2019-02-12 | Pulmatrix Operating Co Inc | Pós secos catiónicos |
| EP2621484A1 (en) | 2010-09-29 | 2013-08-07 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
| TW201304822A (zh) | 2010-11-15 | 2013-02-01 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
| WO2012073025A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Vectura Limited | Glucosaminoglucans such as heparin for use in the treatment of pulmonary inflammation such as copd |
| LT2670242T (lt) | 2011-01-31 | 2022-06-27 | Avalyn Pharma Inc. | Aerozoliniai pirfenidono ir piridono anologų junginiai, ir jų panaudojimas |
| US9572774B2 (en) | 2011-05-19 | 2017-02-21 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
| ES2708218T3 (es) | 2011-08-01 | 2019-04-09 | Univ Monash | Método y formulación para inhalación |
| CN107596518B (zh) | 2012-02-29 | 2021-04-23 | 普马特里克斯营业公司 | 可吸入干粉剂 |
| US8993041B2 (en) | 2012-10-15 | 2015-03-31 | New Jersey Institute Of Technology | Taste masked active pharmaceutical powder compositions and processes for making them |
| JP6460562B2 (ja) | 2012-11-12 | 2019-01-30 | ニュー ジャージー インスティチュート オブ テクノロジー | 医薬コアシェル複合粉末、及びそれを作成するための方法 |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| CN105324106A (zh) | 2013-04-01 | 2016-02-10 | 普马特里克斯营业公司 | 噻托铵干粉 |
| EP3782604A1 (en) | 2013-07-31 | 2021-02-24 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| NZ722927A (en) | 2014-01-10 | 2022-07-29 | Avalyn Pharma Inc | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
| JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
| WO2015179369A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors |
| WO2016057644A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid |
| DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| ES2908479T3 (es) | 2015-08-26 | 2022-04-29 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios |
| EP3455219A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| SG11201811491YA (en) | 2016-06-27 | 2019-01-30 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| EP3478265B1 (en) | 2016-06-30 | 2025-01-01 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine particles |
| US10139321B2 (en) * | 2016-07-29 | 2018-11-27 | Alpha-Tec Systems, Inc. | Mucolytic tablet for a sample collection device |
| CN110603252A (zh) | 2017-03-01 | 2019-12-20 | 艾其林医药公司 | 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物 |
| CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
| JP7538113B2 (ja) | 2018-08-20 | 2024-08-21 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物 |
| EP3866773B1 (en) | 2018-10-16 | 2024-08-28 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders |
| CN114206322B (zh) * | 2019-06-10 | 2024-08-16 | 瑞必治公司 | 载体基制剂及相关方法 |
| JP2023515073A (ja) | 2020-02-20 | 2023-04-12 | アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物 |
| CN115279370B (zh) | 2020-03-05 | 2025-01-10 | C4医药公司 | 用于brd9的靶向降解的化合物 |
| WO2022240897A1 (en) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Sepelo Therapeutics, Llc | Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung |
| WO2023028364A1 (en) | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Sepelo Therapeutics, Llc | Targeted compositions and uses therof |
| US20240261224A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-08-08 | Kinaset Therapeutics, Inc. | Formulation of a pan-jak inhibitor |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB905723A (en) | 1959-12-10 | 1962-09-12 | Alfred Ernest Tragham | Pharmaceutical compositions comprising phenacitin |
| US3294544A (en) * | 1964-11-06 | 1966-12-27 | Richardson Merrell Inc | Artificial sweetener-arabinogalactan composition and edible foodstuff utilizing same |
| GB1230087A (es) | 1967-08-17 | 1971-04-28 | ||
| GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| IE67185B1 (en) * | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| ES2071306T3 (es) * | 1990-03-23 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | El uso de tensioactivos fluorados solubles para la preparacion de formulaciones aerosoles dosificadas. |
| GB9024366D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6582728B1 (en) † | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| ZA94155B (en) * | 1992-11-06 | 1995-07-11 | Adcock Ingram Pharma | Pharmaceutical composition |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| KR100419037B1 (ko) † | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US6136346A (en) | 1995-04-14 | 2000-10-24 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| EP1296651B2 (en) * | 2000-06-27 | 2019-07-17 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| US8048451B2 (en) * | 2000-11-30 | 2011-11-01 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP2168571B1 (en) * | 2000-11-30 | 2018-08-22 | Vectura Limited | Particles for use in a Pharmaceutical Composition |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
-
1995
- 1995-07-24 GB GBGB9515182.5A patent/GB9515182D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-23 ZA ZA9606237A patent/ZA966237B/xx unknown
- 1996-07-24 DK DK96925828T patent/DK0871430T4/da active
- 1996-07-24 DE DE69631159T patent/DE69631159T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 ES ES96925828T patent/ES2213180T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 CA CA002226657A patent/CA2226657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 US US09/000,065 patent/US6475523B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 JP JP50646097A patent/JP4103939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 EP EP96925828A patent/EP0871430B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 EP EP02003204A patent/EP1213012A3/en not_active Withdrawn
- 1996-07-24 PT PT96925828T patent/PT871430E/pt unknown
- 1996-07-24 WO PCT/GB1996/001783 patent/WO1997003649A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-24 AT AT96925828T patent/ATE256451T1/de active
- 1996-07-24 AU AU66203/96A patent/AU6620396A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-05 US US10/236,070 patent/US20030113272A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-09 US US11/054,074 patent/US20050152849A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4103939B2 (ja) | 2008-06-18 |
| CA2226657A1 (en) | 1997-02-06 |
| US20030113272A1 (en) | 2003-06-19 |
| WO1997003649A1 (en) | 1997-02-06 |
| ZA966237B (en) | 1997-02-11 |
| EP1213012A2 (en) | 2002-06-12 |
| JPH11509546A (ja) | 1999-08-24 |
| EP0871430B1 (en) | 2003-12-17 |
| CA2226657C (en) | 2009-02-03 |
| ES2213180T5 (es) | 2009-11-18 |
| DE69631159D1 (de) | 2004-01-29 |
| US20050152849A1 (en) | 2005-07-14 |
| DE69631159T3 (de) | 2010-01-21 |
| EP0871430B2 (en) | 2009-09-09 |
| EP0871430A1 (en) | 1998-10-21 |
| DK0871430T4 (da) | 2009-10-05 |
| US6475523B1 (en) | 2002-11-05 |
| PT871430E (pt) | 2004-04-30 |
| DE69631159T2 (de) | 2004-06-03 |
| GB9515182D0 (en) | 1995-09-20 |
| DK0871430T3 (da) | 2004-04-19 |
| ATE256451T1 (de) | 2004-01-15 |
| EP1213012A3 (en) | 2002-12-04 |
| AU6620396A (en) | 1997-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2213180T3 (es) | Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco. | |
| ES2375007T3 (es) | Mejoras en y relativas a partículas portadoras para su uso en inhaladores de polvo seco. | |
| ES2198973T3 (es) | Mejoras en polvos o relativas a polvos. | |
| EP2872205B1 (en) | Dry powder drug delivery systems | |
| RU2275900C2 (ru) | Способ высокоэффективной доставки аэрозоля с большой терапевтической массой | |
| EP0527940A1 (en) | Direct spray-dried drug/lipid powder composition | |
| Braun et al. | Influence of excipients and storage humidity on the deposition of disodium cromoglycate (DSCG) in the twin impinger | |
| PL195574B1 (pl) | Cząstki do podawania substancji czynnej do pęcherzyków płucnych, sposób wytwarzania tych cząstek i zastosowanie inhibitora wzrostu higroskopowego |