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ES2212052T3 - Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos. - Google Patents

Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos.

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ES2212052T3
ES2212052T3 ES97307994T ES97307994T ES2212052T3 ES 2212052 T3 ES2212052 T3 ES 2212052T3 ES 97307994 T ES97307994 T ES 97307994T ES 97307994 T ES97307994 T ES 97307994T ES 2212052 T3 ES2212052 T3 ES 2212052T3
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ES
Spain
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acid
phenyl
yloxy
methoxyphenyl
hydroxynaphth
Prior art date
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ES97307994T
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English (en)
Inventor
Kenneth Lee Hauser
Alan David Palkowitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA CLASE DE COMPUESTOS CON LA ESTRUCTURA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE EN LA QUE R SUP,1} ES HIDROGENO, HIDROXI, ALCOXI, ALCOXICARBONILO, ALCOXICARBONILOXI, ARILOXICARBONILO, FENOXICARBONILOXI O ALQUILSULFONILOXI; R SUP,2} Y R SUP,3} SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DE HIDROGENO, HALO, HIDROXI, ALCOXI, ALCOXICARBONILO, ALCOXICARBONILOXI, ARILOXICARBONILO, FENOXICARBONILOXI O ALQUILSULFONILOXI; R SUP,4} SE SELECCIONA DE HIDROXI, ALCOXI, CICLOALQUILOXI, 1 PIPERIDINILO, 1 - PIRROLIDINILO, METIL - 1 - PIRROLIDINILO, DIMETIL - 1 - PIRROLIDINO, 4 - MORFOLINO, DIMETILAMINO, DIETILAMINO, DIISOPROPILAMINO, 1 - HEXAMETILENIMINO, Y O - AR, EN DONDE AR ES UN FENILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO; X SE SELECCIONA DEL GRUPO CONSISTENTE EN ALQUILENO DE DOS A CUATRO ATOMOS DE CARBONO, -CH=CH-, -CH SUB,2}CH=CH- Y CH SUB,2}CH SUB,2}CH=CH-; E Y ESTA AUSENTE O ES CARBONILO, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO Y ESTA AUSENTE, R SUP,4} NO PUEDE SER HIDROXI, ALCOXI, CICLOALCOXIO ARILOXI. LOS COMPUESTOS SON MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO (SERMOS) Y SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS PATOLOGICOS ASOCIADOS CON LA DEPRIVACION DE ESTROGENO O LA RESPUESTA ANORMAL A ESTROGENO ENDOGENO.

Description

Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos que tienen actividad biológica, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su uso en procedimientos médicos de tratamiento. Más particularmente, la presente invención atañe a una clase de compuestos de ariloxinaftaleno sustituidos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, procedimientos químicos para su síntesis, y al uso de los compuestos en el tratamiento de varias indicaciones médicas asociadas con niveles inadecuados de estrógeno y sus secuelas patológicas.
Estrógeno es un término genérico para los compuestos esteroides que se producen en el estro. Dentro del "grupo estrógeno" están los esteroides tradicionales como 17b-estradiol y estrona (los estrógenos principales en humanos), así como diversos metabolitos como los estratrioles, sulfatos y glucurónidos de estradiol y estrona. Además, relacionados con la medicina humana, se encuentran los estrógenos equinos esteroideos como las equilinas, que se administran a humanos en preparaciones, como Premarin™.
Además, ciertos compuestos conocidos como "anti-estrógenos", por ejemplo, tamoxifeno, clomifeno, nafoxideno, y raloxifeno, demuestran diversos grados de propiedades agonistas de estrógeno en algunos tejidos; sin embargo actúan para antagonizar los estrógenos naturales y su función en otros tejidos.
Recientemente, estos "anti-estrógenos" se han clasificado en tres tipos diferentes dependiendo de su grado y mezcla de propiedades agonistas/antagonistas de estrógeno que se basa en su capacidad para congelar los receptores de estrógeno en diferentes estados conformacionales, cfr. D. P. McDonnell, y col., Molecular Endocrinology, 9(6); 659-669 (1995). Los más relacionados con la presente invención son los denominados "anti-estrógenos tipo II" cuyos compuestos pertenecen a la invención actual. Las estructuras químicas de estos diversos tipos de anti-estrógenos, aunque a menudo son similares, son malos predictores de actividad farmacológica, ya que pequeños cambios químicos producen actividad variada.
Los estrógenos, como moléculas biológicamente activas, ejercen sus propiedades al unirse con un receptor intracelular. Después de que el receptor y el ligando unido se transporten al núcleo de una célula, el complejo ejerce su efecto al unirse con ciertos sitios de reconocimiento en ADN y permitiendo que se expresen ciertos genes. Esta unión al receptor y la regulación son poco comprendidas; sin embargo, parece crucial para las diversas propiedades agonistas y antagonistas de los anti-estrógenos. De este modo, ciertos tipos de anti-estrógenos permiten actividad agonista en ciertos tejidos, pero son antagonistas en otros. Por lo tanto, se ha propuesto el término, "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" (MSRE) para describir estas moléculas, especialmente el tipo II, de los cuales son miembros los compuestos de la invención actual.
El estrógeno se ha clasificado durante mucho tiempo como "la hormona sexual femenina" y una gran parte de la bibliografía describe su actividad como tal. Sin embargo, en los últimos años, la investigación ha mostrado que los estrógenos tienen otras muchas funciones homeostáticas, distintas de las relacionadas con la reproducción femenina y el funcionamiento de los tejidos sexuales. Además, se ha demostrado que los varones poseen receptores de estrógeno en sitios de reconocimiento de ADN y poseen la capacidad de producir estrógenos en muchos tejidos, como aquellos implicados en el sistema cardiovascular. La naturaleza exacta de los efectos de los estrógenos tanto en hombres como en mujeres, fuera de los aspectos productivos, sólo está comenzando a explorarse y actualmente es poco comprendida.
La mayoría de las actividades documentadas de los estrógenos se han derivado de los estudios en mujeres, ya que la mayoría de las mujeres sufren de los efectos más obvios del estrógeno, principalmente debido a la menopausia y a cánceres estrógeno dependientes. Las patologías clínicas asociadas con los niveles de estrógeno y su función posterior, se pueden catalogar en dos tipos principales, es decir, aquellos que son debidos a una privación o falta de estrógeno y aquellos que son debidos a una respuesta fisiológica anormal al estrógeno existente en tejidos sensibles al estrógeno. Los MSRE, especialmente aquellos de la invención actual, tienen la propiedad de ser agonistas de estrógeno en aquellos casos en los que la privación de estrógeno es una causa de patología (principalmente en tejidos no relacionadas con el sexo) y ser simultáneamente antagonistas de las patologías causadas por respuestas anormales de estrógeno endógeno (en tejidos relacionados con el sexo).
De este modo, los MSRE de la clase tipo II tienen el potencial de tratar eficazmente varios estados patológicos estrógeno dependientes.
El documento EP-A-0729951 desvela derivados de 1-feniloxi-naftaleno sustituidos útiles en el tratamiento de diversas indicaciones médicas asociadas con el síndrome post-menopáusico y enfermedad de fibroide uterino, endometriosis, y proliferación celular en el músculo liso aórtico. El documento EP-A-0733620 desvela compuestos alfa-sustituido-1-bencil-naftilo útiles para el tratamiento de enfermedades estrógeno dependientes que incluyen cáncer de mama, útero y cérvix, así como el tratamiento de las distintas indicaciones médicas asociadas con el síndrome post-menopáusico. El documento EP-A-0703228 proporciona compuestos 1-bencil-naftil sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades como el síndrome post-menopáusico y la enfermedad de fibroide uterino, endometriosis y proliferación celular en el músculo liso aórtico. El documento EP-A-0731093 proporciona compuestos 1-bencil-naftil sustituidos que solos o en combinación con estrógeno o progestágeno son útiles para aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico, particularmente osteoporosis, estados patológicos relacionados con los cardiovasculares y cáncer estrógeno dependiente.
La presente invención proporciona una clase de compuestos de modulador selectivo del receptor de estrógeno ("MSRE") de la clase tipo II que son útiles en el tratamiento de estados patológicos estrógeno dependientes.
En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta en la que R^{1} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de carbono, alquilsulfoniloxi, fenoxicarboniloxi y ariloxicarbonilo en el que la parte arilo es fenilo no sustituido o es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, metilo, metoxi, nitro, y trifluorometilo.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de carbono, alquilsulfoniloxi, fenoxicarboniloxi y ariloxicarbonilo en el que la porción arilo es fenilo no sustituido o es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, metilo, metoxi, nitro, y trifluorometilo.
El sustituyente R^{4} se selecciona del grupo formado por hidroxi, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, cicloalquiloxi de cuatro a seis átomos de carbono, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, 1-hexametilenimino, y ariloxi donde la porción arilo es fenilo no sustituido o es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, metilo, metoxi, nitro, y trifluorometilo.
El grupo de enlace X se selecciona del grupo formado por alquileno de dos a cuatro átomos de carbono, -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH-, y CH_{2}CH_{2}CH=CH-; e Y está ausente o es carbonilo, con la condición de que cuando Y esté ausente, R^{4} puede no ser hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{4}-C_{6}), o -OAr.
En otra realización, la presente invención proporciona unas composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como el único componente activo, o junto con una cantidad efectiva de estrógeno o progestágeno.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estados de enfermedades estrógeno dependientes.
Tal como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los significados asignados.
"Alquilo" denota un grupo monovalente derivado mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno de un hidrocarburo lineal o ramificado y está tipificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, y similares.
"Alquileno" significa un grupo divalente derivado de metano, etano o un hidrocarburo lineal o ramificado de tres o más átomos de carbono mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, y está tipificado por grupos tales como metileno (es decir -CH_{2}-), etileno, propileno, y similares.
"Alcoxi" o "alcoxilo" significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno y está representado por grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" denota un grupo alcoxílico, como se definió anteriormente conectado con el resto molecular principal a través de un grupo carbonilo y está tipificado por grupos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y similares.
"Alcoxicarboniloxi" significa un grupo alcoxicarbonilo, como se definió anteriormente, conectado con el resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno y está representado por grupos tales como metoxicarboniloxi, es decir, -OC(O)OCH_{3}, etoxicarboniloxi, y similares.
El término "alquilsulfoniloxi" denota un grupo alquilo, como se definió anteriormente, conectado con el resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo (es decir -SO_{2}-), y entonces a través de un átomo de oxígeno, y está tipificado por grupos tales como metilsulfoniloxi (es decir -O(SO_{2})CH_{3}), etilsulfoniloxi, y similares.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo (dentro del contexto de la presente invención, fenilo no sustituido o fenilo sustituido como se definió anteriormente) unido a través de un átomo de oxígeno y de allí a través de un grupo carbonilo al resto molecular principal.
El término "cicloalcoxi" denota un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático cíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno y está representado por grupos tales como ciclobutoxi, ciclopentoxi, y similares.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "estrógeno" incluye compuestos esteroideos que tienen actividad estrogénica como, por ejemplo, 17b-estradiol, estrona, estrógeno conjugado (Premarin®), estrógeno equino 17a-etinil estradiol, y similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "progestágeno" incluye compuestos que tienen actividad progestacional como, por ejemplo, progesterona, noretilnodrel, nogestrel, acetato de megestrol, noretindrona, y similares.
Aunque el género de los compuestos que definen la presente invención se ha expuesto anteriormente, ejemplos específicos de los compuestos contemplados que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes.
Ejemplos de los compuestos de la presente invención en los que Y es carbonilo y R^{4} es hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, o ariloxi son:
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-fenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(3-fluorofenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster 4-metilfenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, éster 4-metilfenílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster hexílico;
ácido 4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster 4-metilfenílico; y
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]butanoico, éster 4-metilfenílico;
Los ejemplos de los compuestos de la presente invención en los que Y es carbonilo, y R^{4} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, son:
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, N,N-dimetilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, N,N-dimetilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-pirrolidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-pirrolidinilamida;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)-fenil]propanoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, 1-piperidinilamida; y
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, 1-piperidinilamida.
Los compuestos de la presente invención en los que Y está ausente y R^{4} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, son:
1-[4-[3-(piperidin-1-il)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-24-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-3-(fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; y
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I anterior en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan entre halógeno, hidroxi y alcoxi, más preferiblemente metoxi.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son compuestos en los que Y está ausente y R^{4} se selecciona entre 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenimino, más preferiblemente 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo.
En virtud de su capacidad para actuar como los denominados moduladores selectivos de receptores de estrógenos ("MSRE") de tipo II, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la privación o falta de estrógeno así como estados patológicos que son debidos a una respuesta fisiológica anormal al estrógeno existente en tejidos sensibles al estrógeno. Los MSRE, especialmente aquellos de la invención actual, tienen la propiedad de ser agonistas de estrógeno en aquellos casos en los que la privación de estrógeno es una causa de patología (principalmente en tejidos no relacionados con el sexo) y simultáneamente ser antagonistas de las patologías causadas por respuestas anormales a estrógeno endógeno (en tejidos relacionados con el sexo).
De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con privación de estrógeno como pérdida ósea o resorción ósea, debidos a menopausia u ovariectomía.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de patologías causadas por respuestas anormales a estrógeno endógeno (en tejidos relacionados con el sexo), incluyendo su utilidad en niveles bajos de colesterol en suero.
Se usó un modelo post-menopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre la circulación de lípidos y sobre osteoporosis. Este modelo demuestra la utilidad de los compuestos de la invención actual para tratar patologías causadas por la privación de estrógeno.
Ratas Sprague Dawley hembra de setenta y cinco días (intervalo de peso de 200 a 225 g) se obtienen de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales están bilateralmente ovariectomizados (OVX) o sometidos a un procedimiento de cirugía simulada en Charles River Laboratories, y entonces se enviaron tras una semana. Tras la llegada, se mantienen en jaulas de metal colgantes en grupos de 3 ó 4 por jaula y tienen acceso ad limitum a comida (contenido de calcio aproximadamente 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura de la habitación se mantiene a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación es de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Recolección de tejido en el régimen de dosificación
Después de una semana de periodo de aclimatación (por lo tanto, dos semanas post-OVX) se inicia la dosificación diaria con el compuesto de prueba. Se proporcionan por vía oral 17a-etinil estradiol o el compuesto de prueba, a menos que se indique lo contrario, como una suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Se dosifica a los animales diariamente durante 4 días. Siguiendo el régimen de dosificación, los animales se pesan y se anestesian con una mezcla de ketamina:Xilazina (2:1, V:V) y se recoge una muestra de sangre mediante punción cardiaca. Los animales se sacrifican entonces mediante asfixia con CO_{2}, el útero se retira a través de una incisión media, y se determina el peso uterino húmedo.
Análisis de colesterol
Se dejan coagular las muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtiene suero siguiendo una centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol del suero se determina usando un ensayo de colesterol de alta resolución de Boehringer Mannhein Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxida a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reacciona entonces con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte de p-quinona imina, que se lee espectrofotométricamente a 500 nm. La concentración de colesterol se calcula entonces frente a una curva patrón. El ensayo al completo se automatiza usando un Terminal de Trabajo Automatizado Biomek.
Ensayo de Peroxidasa Eosinófila Uterina (EPO)
Los úteros se mantienen a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Los úteros se homogenizan entonces en 50 volúmenes de Tris tampón 50 mM (pH 8,0) que contiene Tritón X-100 al 0,005%. Tras la adición de 0,1% de peróxido de hidrógeno y O-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en Tris tampón, se controla un aumento en la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos se determina sobre la parte lineal inicial de la curva de reacción.
Fuente de compuesto
Se obtuvo 17a-etinil estradiol de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Los compuestos seleccionados de fórmula I se evaluaron en el ensayo anterior. Estos resultados se presentan en la Tabla 1.
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TABLA 1
2
Procedimiento de prueba de osteoporosis
Siguiendo el procedimiento de preparación general, infra, las ratas se trataron diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante asfixia con dióxido de carbono en el 36º día. El periodo de tiempo de 35 días es suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad ósea, medida como se describe en la presente memoria descriptiva. En el momento del sacrificio, se retiraron los úteros, se retiró el tejido externo, y se expulsaron los contenidos de fluido antes de la determinación del peso húmedo para confirmar la deficiencia de estrógeno asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino se reduce rutinariamente aproximadamente 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros se colocan entonces en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el posterior análisis histológico.
Los fémures derechos se extirpan y se digitalizan, se generan por rayos X y se analizan mediante un programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. El aspecto proximal de las tibias de estos animales también se explora mediante tomografía computada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se administran por vía oral los compuestos de la presente invención y etinil estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil b-ciclodextrina al 20% a los animales de prueba.
Como evidencia de la utilidad de los compuestos de la invención actual para tratar patologías derivadas de la presencia inadecuada de estrógeno, se describen los siguientes modelos, a continuación.
Ensayo de proliferación MCF-7
Se mantienen células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo, libre de rojo de fenol, Sigma, St. Louis, MO) complementado con suero de bovino fetal al 10% (SBF) (V/V), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES ((N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido etanosulfónico] 10 mM), aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambiaron a un medio de mantenimiento complementado con suero de bovino fetal estabilizado con carbón recubierto con dextrano al 10% (medio de ensayo SBF-CRD) en lugar de SBF al 10% para agotar las reservas internas de esteroides. Las células MCF-7 se retiran de los matraces de mantenimiento usando un medio de disociación celular (HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de rojo de fenol) complementado con HEPES 10 mM y AEDT 2 mM). Las células se lavan dos veces con el medio de ensayo y se ajustan a 80.000 células/ml. Se añaden aproximadamente 100 ml (8.000 células) a los pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia de células y el equilibrio tras la transferencia. Se preparan diluciones en serie de medicamentos o DMSO como un control de diluyente en medio de ensayo y se transfieren 50 ml a microcultivos por triplicado seguido de 50 ml de medio de ensayo para un volumen final de 200 ml. Tras 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%, los microcultivos se pulsan con timidita tritiada (1 \muCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se finalizan al congelar a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelación y recolección de los microcultivos usando un Recolector de Células Semiautomático Skatron. Se recuentan las muestras mediante centelleo líquido usando un contador Wallace BetaPlace b. La actividad de un compuesto de fórmula I en el presente ensayo demuestra que el compuesto tiene potencial para el tratamiento de cáncer dependiente de hormonas, en particular cáncer de mama. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 3 inhibe el crecimiento celular en este ensayo con una CI_{50} de 400 nM. El compuesto del compuesto 7 es extremadamente potente en este ensayo con una CI_{50} de 100 nM.
Inhibición del tumor mamario inducido por DMBA
Los tumores mamarios dependientes de estrógeno se producen en ratas Sprague-Dawley hembra que se adquieren de Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Con aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una alimentación por vía oral única de 20 mg de 7,12-dimetilbenc[a]antraceno (DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, se palpan las glándulas mamarias a intervalos semanales en busca de la aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se mide el diámetro más grande y el más pequeño de cada tumor con un calibrador métrico, se registran las medidas, y se selecciona ese animal para experimentación. Se hace un intento de distribuir los diferentes tamaños de tumores en los grupos tratados y de control de modo que los tumores de tamaño medio estén equivalentemente distribuidos entre los grupos de prueba. Los grupos de control y los grupos de prueba para cada experimento contienen entre 5 y 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran a través de inyecciones intraperitoneales en goma arábiga al 2%, o por vía oral. Los compuestos administrados por vía oral se disuelven o se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo los tratamientos de control de aceite de maíz y goma arábiga, se administra diariamente una vez a cada animal de prueba. Siguiendo la medida del tumor inicial y la selección de los animales de prueba, los tumores se miden cada semana mediante el procedimiento mencionado anteriormente. El tratamiento y las medidas de los animales continúan durante 3 a 5 semanas tiempo en el cual se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento de control, se determina el cambio en el área tumoral media.
La presente invención también proporciona un procedimiento para aliviar la privación de estrógeno en mujeres que comprende el procedimiento mencionado anteriormente que usa los compuestos de Fórmula I y comprende además la administración a una mujer de una cantidad efectiva de estrógeno o progestágeno. Estos tratamientos son particularmente útiles para tratar osteoporosis y disminuir el colesterol en suero porque el paciente recibirá las ventajas de cada agente farmacéutico mientras que los compuestos de la presente invención inhibirían los efectos secundarios no deseables de estrógeno y progestágeno. La actividad de estos tratamientos de combinación en cualquiera de las pruebas post-menopáusicas, infra, indican que los tratamientos de combinación son útiles para aliviar los síntomas de síntomas post-menopáusicos en las mujeres.
Están comercialmente disponibles varias formas de estrógeno y progestágeno. Los agentes basados en estrógeno incluyen, por ejemplo, etinil estrógeno (0,01-0,03 mg/día), mestranol (0,05-0,15 mg/día), y hormonas estrogénicas conjugadas como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 mg/día). Los agentes basados en progestágeno incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona como Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/día), noretilnodrel (1,0-10,0 mg/día), y noretindrona (0,5-2,0 mg/día). Un compuesto basado en estrógeno preferido es Premarin, y noretilnodrel y noretindrona son agentes basados en progestágeno preferidos.
El procedimiento de administración de cada agente basado en estrógeno y progestágeno es consistente con lo que se conoce en la técnica. Para la mayoría de los compuestos de la presente invención, los compuestos de Fórmula I se administran continuamente, entre 1 y 3 veces diariamente. Sin embargo, la terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de endometriosis o puede usarse intensamente durante ataques dolorosos de la enfermedad. En el caso de restenosis, la terapia se puede limitar a intervalos pequeños (1-6 meses) siguiendo procedimientos convencionales como angioplastia.
Tal como se usa en la presente invención, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto (fórmula I) de la presente invención que es capaz de aliviar, inhibir, prevenir, mejorar, invertir, evitar o aminorar los síntomas de los diversos estados patológicos descritos en la presente invención. La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención se determinará, por supuesto, mediante las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado de forma del paciente, y el estado patológico que se trata. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas normalmente estarán entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar mediante varias vías incluyendo vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos se formulan preferiblemente antes de la administración, cuya selección la decidirá el médico consultado. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de éste, que contiene opcionalmente una cantidad efectiva de estrógeno o progestágeno, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden entre 0,1% y 99,9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere significar que el vehículo, diluyente, disolvente, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no nocivos para el receptor de éstos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes muy conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin un compuesto de estrógeno o progestágeno, se pueden formular con excipientes comunes, diluyentes, o vehículos, y formar comprimidos, cápsulas, suspensiones, microgránulos, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: agentes de carga y diluyentes como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglomerantes como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa; alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como glicerol, agentes desintegrantes como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retrasar la disolución como parafina; aceleradores de la resorción como compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensioactivos como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos como caolín y bentonita; y lubricantes como talco, estearato cálcico y magnésico, y polietil glicoles sólidos.
Los compuestos también se pueden formular como elixires o soluciones para la conveniente administración por vía oral o como soluciones apropiadas para administración por vía parenteral, por ejemplo, mediante vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son muy adecuados para la formulación como formas de dosificación de liberación constante y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal modo que liberan el ingrediente activo sólo o preferiblemente en un lugar fisiológico particular, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los revestimientos, envueltas, y matrices protectoras se pueden hacer, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula 1, solos o en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, se administrarán generalmente en una formulación útil. Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Formulaciones
En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato de éste.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1-1000
Almidón, NF 0-650
Polvo fluido de almidón 0-650
Fluido de silicona de 3,5 \cdot 10^{-4}m^{2} \cdot s 0-15
La formulación anterior se puede cambiar conforme a las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación de comprimido usando los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 2,5-1000
Celulosa, microcristalina 200-650
Dióxido de silicio, pirogénico 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, se preparan comprimidos que contienen cada uno 2,5-1000 mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 25-1000
Almidón 45
Celulosa, microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4
Carboximetilcelulosa de sodio 4,5
Estearato magnésico 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se pasan a través de un tamiz de 355 micrómetros y se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los microgránulos resultantes que se pasan entonces a través de un tamiz de 1.400 micrómetros. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50º-60ºC y se pasan a través de un tamiz de 1000 micrómetros. El carboximetil almidón de sodio, estearato magnésico, y talco pasados previamente a través de un tamiz de 250 micrómetros, se añaden entonces a los gránulos que, tras mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos.
Se fabrican suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis de la manera siguiente:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1-1000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Aroma c. v.
Colorante c. v.
Agua purificada hasta 5 ml
El medicamento se pasa a través de un tamiz de 355 micrómetros y se mezclan con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta sin grumos. Se diluyen la solución de ácido benzoico, aroma, y colorante con algo del agua y se añaden, con agitación. Se añade el agua suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30ºC, y se transfiere a un dispositivo de relleno. Se alimenta entonces la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Las unidades de válvula se montan entonces en el recipiente.
Se preparan supositorios de la manera siguiente:
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácido graso saturado 2.000
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de 250 micrómetros y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de 2 g nominales de capacidad y se dejan enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa de la manera siguiente:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50 mg
Solución salina 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
Formulación 8
Cápsula de combinación I
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Avicel pH 101 50
Almidón 1500 117,50
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,50
Cab-O-Sil 0,25
Formulación 9
Cápsula de combinación II
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Noretilnodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Almidón 1500 90
Aceite de silicona 2
Tween 80 0,50
Formulación 10
Comprimido de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Almidón de maíz NF 50
Povidona, K29-32 6
Avicel pH 101 41,50
Avicel pH 102 136,50
Crospovidona XL10 2,50
Estearato magnésico 0,50
Cab-O-Sil 0,50
Los compuestos de la presente invención, se preparan partiendo de las etapas representadas en el Esquema de Reacción 1 en el que R^{1a} es -H o -OR^{5}, en el que R^{5} es un grupo protector hidroxílico, y R^{2a} y R^{3a} son -H, halo, o -OR^{5}.
Los grupos protectores de hidróxilo adecuados son aquellos tratados en T. W. Green, y col., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991.
Esquema de Reacción 1
3
Los compuestos de tetralona de partida, 2, son muy conocidos en la técnica y se preparan esencialmente como describen Boyle, y col., en la patente de Estados Unidos Núm. 4.910.212 que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia. Véase., además, Collins, D. J. y col., Aust. J. Chem., 41:745-756 (1988); y Collins, D. J. y col., Aust. J. Chem., 37:2279-2294 (1984).
Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, se aromatiza una cetona de fórmula 2, proporcionando un fenol de fórmula 3, que reacciona entonces con un 4-halobenzaldehído para proporcionar un éter binario de fórmula 4.
En la primera etapa, la cetona, 2, se convierte en un fenol de fórmula 3 mediante un protocolo de tres etapas, esencialmente como describe Wang, G., y col., M. Syn. Commun., 21:989 (1991). Se enoliza una cetona de fórmula 2 calentándola a reflujo en un disolvente éster enólico apropiado, en presencia de un catalizador ácido. El acetato de enol resultante se oxida directamente hasta un acetato de naftol que se hidroliza entonces hasta un fenol de fórmula 3.
Para convertir una cetona de fórmula 2 en su enol correspondiente, se pueden usar varios catalizadores ácidos conocidos. Se prefiere preferiblemente, ácidos no acuosos, particularmente ácido p-toluenosulfónico. Un disolvente de éster enólico preferido es acetato de isopropenilo.
La reacción necesita entre aproximadamente 6 y aproximadamente 48 horas para completarse. El producto enol de esta reacción no se aísla, pero tras la finalización de la reacción, la solución resultante se trata con un oxidante apropiado y se calienta a reflujo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas.
Los oxidantes apropiados para esta etapa de reacción están limitados a aquellos conocidos en la técnica que pueden dar lugar a la eliminación de un átomo de hidrógeno de un sistema saturado para proporcionar un sistema aromatizado. Tales oxidantes incluyen, por ejemplo, catalizadores de hidrogenación como platino, paladio, y níquel, azufre elemental y selenio, y quinonas. Para la presente solicitud, se prefieren oxidantes de quinona, especialmente 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). Conducirán la presente fase del procedimiento aproximadamente de 1 a 2 equivalentes de DDQ por equivalente de sustrato.
El producto resultante es el acetato de naftol, que se somete entonces a hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula 3. La etapa de hidrólisis se logra mediante hidrólisis ácida o básica del sustrato en un disolvente prótico polar como agua o uno o más disolventes que contienen un alcohol como metanol o etanol. También se puede añadir un codisolvente como tetrahidrofurano (THF) o dioxano a la solución para ayudar a la solubilidad. Las bases apropiadas para esta fase incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, y similares. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y similares.
Esta etapa de hidrólisis final, mostrada en el Esquema 1, se puede realizar a temperatura ambiente y tarda en finalizarse normalmente entre 1 y aproximadamente 12 horas. La finalización de la etapa de hidrólisis se sigue por medio de técnicas cromatográficas convencionales como cromatografía en capa fina.
En la siguiente etapa del Esquema 1, el fenol de fórmula 3 reacciona primero con una base, seguido por la adición de un 4-halobenzaldehído en un disolvente aprótico polar, en una atmósfera inerte como nitrógeno, para proporcionar un éter biarílico de fórmula 4. Esta reacción es muy conocida en la técnica y se lleva a cabo esencialmente como describe Yeager, G. W., y col., Synthesis, 63 (1991).
Más particularmente, 1 equivalente de un compuesto de fórmula 3 se trata primero con al menos 1 equivalente de un carbonato o hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente apropiado, seguido de la adición gota a gota de un 4-halobenzaldehído, preferiblemente 4-fluorobenzaldehído, en el mismo disolvente que se usa con el sustrato.
Los disolventes adecuados para esta reacción son aquellos disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes a lo largo de toda la reacción. Se prefiere N,N-dimetilformamida (DMF), especialmente la forma anhidra de ésta. Un intervalo de temperatura preferido para esta reacción está entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 100ºC. Bajo las condiciones de reacción preferidas, se prepara un compuesto de fórmula IV en entre aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas.
Los ejemplos típicos de los compuestos de fórmula 4 preparados mediante el procedimiento del Esquema de Reacción 1 incluyen:
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3,4-di-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-clorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(4-fluorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-fenilnaftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-clorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluorofenil)naftaleno;
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; y
1-(4-formilfenoxi)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
La síntesis de los compuestos de la presente invención continúa según se representa en el Esquema de Reacción 2 en el que R^{1a}, R^{2a}, y R^{3a} tienen los significados asignados anteriormente, X^{a} es -CH=CH- o -CH_{2}CH=CH-, Y^{a} es -CO-; y R^{4a} es -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo (C_{4}-C_{6}), o -O Ar, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido.
Esquema de Reacción 2
4
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, se añade un éster alquílico al compuesto aldehído de fórmula 4 para formar un alqueno de fórmula 1a. Este tipo de reacción general se puede lograr con una reacción tipo Wittig, es decir, la adición de un iluro a un carbonilo. Los iluros para esta reacción se pueden formar a partir de fosforanos o fosfonatos. En la invención actual, se prefiere la adición con un iluro de fosfonato, este tipo de reacción se conoce como reacción de Wadsworth-Emmons (véase: "Advanced Organic Chemistry", March, J. Ed., 3ª Ed., John Wyley & Sons, Nueva York, Capítulo 16, pág. 845-850, o Wadsworth, Org. React., 25, pág. 73-253 (1977)).
En esta reacción se trata un triéster de un ácido de fosfonoalquilo con una base fuerte para extraer el protón alfa al fosfonato, formando de este modo el iluro de fosfono. En la invención actual, el triéster de ácido de fosfonoalquilo fueron los triésteres de ácido fosfonoacético o ácido fosfonopropiónico, aunque se pueden usar otros ésteres (véase: Arbuzov, Pure Appl. Chem., 9, pág. 307-335 (1964)). Las bases fuertes usadas para extraer el protón pueden ser bases como Li, Na, NaH, n-BuLi, etc., los disolventes para esta reacción deben ser inertes a las condiciones de reacción, como por ejemplo, THF, éter, etc. Generalmente, estas reacciones se realizan a baja temperatura, entre -30ºC y -70ºC. El resultado estereométrico para el doble enlace producido en esta reacción se trata en la bibliografía anterior. En general, el isómero predominante es el isómero (Z) trans; sin embargo, se puede aislar el otro isómero mediante técnicas cromatográficas. La invención actual prevé cualquier isómero y/o sus mezclas como nuevos y útiles descubrimientos.
Otros compuestos de la presente invención se preparan a partir de los compuestos de fórmula 1a mediante varias rutas. El doble enlace en el grupo de enlace X^{a} de los compuestos 1a se puede reducir al alcano en presencia del grupo de enlace carbonilo, Y^{a}, con hidrogenación catalítica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1a se reduce con H_{2} y 5% de Pd/C en un disolvente como EtOH o EtOAc a temperaturas ambiente en 4-24 horas.
Alternativamente, se hidroliza un compuesto de fórmula 1a al correspondiente ácido carboxílico (R^{4} es -OH) con ácido o base, seguido de la reducción del doble enlace. La secuencia de reducción-hidrólisis se puede hacer en cualquier orden. La hidrólisis realiza consigue con ácido, como por ejemplo, HCl 5 N, H_{2}SO_{4} 1 N, etc, o con base, como por ejemplo, KOH 5 N, NaOH 1 N, LiOH 2 N, etc., a temperaturas entre 30º-100ºC en 4-24 horas.
Los compuestos de la presente invención en los que Y es carbonilo y R^{4} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenimino se preparan por amidación o conversión de los ésteres en la amida correspondiente. Dichas transformaciones son muy conocidas en la técnica de química orgánica.
Los ácidos carboxílicos se pueden convertir en una forma activada, como, un cloruro de ácido, una azida de ácido, un anhídrido mezclado, hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol, etc. Los ácidos carboxílicos se pueden deshidratar en presencia de una amina o alcohol para formar las correspondientes amidas o ésteres con reactivos, como por ejemplo, DCC y similares.
Los compuestos de la presente invención en los que Y está ausente, X es alquileno, -CH_{2}CH=CH-, o -CH_{2}CH_{2}CH=
CH- en el que R^{4} es un resto que contiene nitrógeno e Y es metileno, es decir, R^{4} e Y constituyen una función amino, se sintetizan a partir de los compuestos de amidas correspondientes mediante reducción del carbonilo de la amida. Esta reducción se puede lograr con el uso de reactivos reductores, como por ejemplo, NaBH_{4}, LiAlH_{4}, borano, y similares, en un disolvente inerte como por ejemplo, THF, éter, CH_{2}Cl_{2}, etc., a temperaturas ambiente.
La reducción de cualquier instauración en el grupo de enlace, X, se logra mediante técnicas muy conocidas en la técnica como por ejemplo reducción catalítica bajo hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal de transición como por ejemplo paladio, o platino.
Debe advertirse que como antes la reducción del doble vinilo (X) y la reducción del carbonilo (Y) son independientes entre sí, es decir, no hay restricción de secuencia. De este modo, se puede sintetizar una función amina antes de la reducción del doble vinilo o después.
Además, los compuestos preferidos de fórmula I se pueden obtener escindiendo los grupos protectores de hidróxilo R^{5} y R^{6} de compuestos de fórmula Ia, b, c, e, f mediante procedimientos muy conocidos. Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores en varios trabajos estándar que incluyen, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los procedimientos para eliminar grupos protectores de hidróxilo R^{5} y/o R^{6} preferidos, particularmente metilo, son esencialmente como se describen en el Ejemplo 7, infra.
Otros compuestos preferidos de fórmula I se preparan reemplazando los restos hidroxílicos en la posición 6-, -3' y/o 4'-, cuando estén presentes, por un resto de la fórmula -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -O-SO_{2}-(alquilo C_{2}-C_{6}) mediante procedimientos muy conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Núm. 4.358.593.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo -O-CO(alquilo C_{1}-C_{6}), un compuesto mono-, di-, o trihidroxílico de fórmula I se hace reaccionar con un agente como cloruro, bromuro, cianuro, o azida, de acilo, o con un anhídrido o anhídrido mixto apropiado. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente básico como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente de amina terciaria como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente inerte como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, y similares, al cual se ha añadido al menos un equivalente de un eliminador de ácido (excepto como se indica a continuación), como una amina terciaria. Si se desea, se pueden usar catalizadores de acilación como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. Véase, por ejemplo, Haslam, y col., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).
Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas moderadas, en el intervalo entre aproximadamente -25ºC y aproximadamente 100ºC, frecuentemente en una atmósfera inerte como por ejemplo gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente normalmente es adecuada para que la reacción se lleve a cabo.
También se puede realizar la acilación de un grupo hidroxílico en la posición 6-, -3' y/o 4'- mediante reacciones catalizadas por ácido de los ácidos carboxílicos adecuados en disolventes orgánicos inertes. Se usan catalizadores ácidos como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico, y similares.
Los grupos R^{1} y/o R^{2} anteriormente mencionados de compuestos de fórmula I también se pueden proporcionar al formar un éster activo del ácido apropiado, como por ejemplo los ésteres formados con reactivos conocidos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan restos -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) se llevan a cabo en disolventes como los expuestos anteriormente. Aquellas técnicas que no producen un producto ácido en el transcurso de la reacción, por supuesto, no tienen que usar un eliminador de ácido en la mezcla de reacción.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el que el grupo hidroxílico en la posición 6-, -3' y/o 4'- de un compuesto de fórmula I se convierte en un grupo de la fórmula -O-SO_{2}-(alquilo C_{2}-C_{6}), el compuesto mono-, di-, o trihidroxílico se hace reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado como por ejemplo un cloruro, bromuro de sulfonilo, o sal de sulfonil amonio, como exponen King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566:2567 (1975). Tales reacciones se llevan a cabo en condiciones como las anteriormente explicadas en la discusión de la reacción con haluros de ácido y similares.
Aunque se pueden usar formas libres de base o ácido de los compuestos de fórmula I en los procedimientos de la presente invención, es preferible preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos usados en los procedimientos de esta invención forman sales de adicción de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables con una gran variedad de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Dichas sales también son parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden usar sales derivadas de los ácidos orgánicos, como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, benzoato de metilo, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato, butano-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, propionato de fenilo, salicilato, sebacato, succinato, subarato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, sulfonato de benceno, sulfonato de p-bromofenilo, sulfonato de clorobenceno, sulfonato de etano, sulfonato de 2-hidroxietano, sulfonato de metano, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, sulfonato de p-tolueno, sulfonato de xileno, tartarato, y similares. Las sales preferidas son las sales de clorhidrato y oxalato.
Las bases típicas usadas para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables serían bases inorgánicas, como por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonatos o bicarbonatos alcalinos, carbonato cálcico, carbonato magnésico, y similares. Además, se pueden utilizar bases orgánicas para formar sales de adición, por ejemplo, alquilaminas, como por ejemplo, trietilamina, dimetilamina, i-propilamina, y similares.
Las sales de adicción de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables se forman normalmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente común como éter dietílico o acetato de etilo. La sal normalmente precipita en la solución dentro de aproximadamente una hora y 10 días y se puede aislar mediante filtración o el disolvente se puede extraer por medios convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables tienen generalmente características de solubilidad mejoradas comparadas con el compuesto del que se derivan, y de este modo son más manejables para la formulación como líquidos o emulsiones.
El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, como por ejemplo un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más aun la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Los datos de RMN para los siguientes Ejemplos se generaron en un instrumento de RMN GE de 300 MHz, y se usó DMSO d-6 anhidro como el disolvente a menos que se indique lo contrario.
Preparación 1
Preparación del ácido 2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)butírico
Se disolvió ácido 4-metoxifenilacético (50,68 g, 305 mmol) en 1,4 l de THF y se enfrió hasta -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron lentamente 400 ml de n-BuLi 1,6 M (640,5 mmol) en hexano. Se añadieron lentamente 72,1 g (335,5 mmol) de bromuro de 2-(3-metoxifenil)etilo en 400 ml de THF y se dejó que la reacción se desarrollase durante 1,5 horas. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con 500 ml de NaOH 0,5 N y se calentó a 50ºC durante una hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con éter, se acidificó la fase acuosa con 150 ml de HCl 5 N y se extrajo dos veces con CHCl_{3}. El extracto de CHCl_{3} se lavó dos veces con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta un sólido amarillo. Esto proporcionó 78,2 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 300 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{20}O_{4}: C, 71,98; H, 6,71 Enc: C, 71,04; H, 6,77.
Preparación 2
Preparación de 2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-1-tetralona
Se disolvió ácido 2-(4-metoxifenil)-4-(3-metoxifenil)butírico (2,31 g, 7,7 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se le añadió 3,4 ml (23,1 mmol) de ácido trifluoroacético, se dejó que la reacción se desarrollase durante 30 minutos. La reacción se inactivo al verter en una solución acuosa de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con solución de NaHCO_{3}, se lavó dos veces con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta un sólido. Esto proporcionó 1,5 g del compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
Preparación 3
Preparación de 2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-1-naftol
Se disolvió 2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-1-tetralona (8,50 g, 30,14 mmol) en 50 ml de acetato de isopropenilo y se añadió 1 g de ácido para-toluenosulfónico. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante seis horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), 13,7 g (60,3 mmol). La reacción se llevó a reflujo durante 1,5 horas, tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se lavó cuatro veces con porciones de 200 ml de NaOH 0,2 N, dos veces con porciones de 200 ml de agua, y la solución resultante se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta un sólido. Esto proporcionó el intermedio de acetato fenólico que se hidrolizó disolviendo el sólido en 200 ml de MeOH-THF (1:1) (v/v) y se añadió una cantidad en exceso de MeONa. Se formó un precipitado naranja que se filtró. El filtrado resultante se acidificó hasta pH 4 con HCl 5 N y se diluyó con 200 ml de agua. La solución se extrajo tres veces con porciones de 100 ml de EtOAc y se combinaron las fases orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El producto final cristalizó en EtOAc-hexano, que proporcionó 4,24 g del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 280 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{16}O_{3}: C, 77,12; H, 5,75 Enc: C, 76,83; H, 5,90.
Preparación 4 Preparación de 2-(3-metoxifenil)-6-metoxi-1-tetralona
De una manera similar a la usada en la Preparación 2, se preparó el compuesto del título como un sólido marrón, pf 81-82ºC.
Preparación 5
Preparación de 1-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-6-metoxi-naftaleno
De una manera similar a la usada en la Preparación 3, se preparó el compuesto del título como un aceite claro.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 8,19 ppm (d, J=9,1 Hz, 1H); 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (s, 1H); 3,94 ppm (s, 3H)
EM: m/e = 280 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{18}H_{16}O_{3}: C, 77,12; H, 5,75 Encontrado: C, 76,91; H, 5,81.
Preparación 6
Preparación de 1-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-naftaleno
De una manera similar a la usada en las Preparaciones 1-3, se preparó el compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
RMN ^{1}H: 8,30 ppm (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,57-7,45 ppm (m, 4H); 7,40 (d, J=7,1 Hz, 1H); 7,35 ppm (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 6,97 ppm (dd, J=6,0 Hz, 1H); 6,00 ppm (s, 1H); 3,90 ppm (s, 1H)
EM: m/e = 250 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{17}H_{14}O_{2}-0,21 mol de EtOAc: C, 79,52; H, 5,93 Encontrado: C, 79,72; H, 5,63.
Preparación 7
Preparación de 1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-naftaleno
A una solución de [2-(4-metoxifenil)]-6-metoxinaftil-1-ol (3,57 g, 12,75 mmol) en 180 ml de N,N-dimetilformamida anhidra bajo N_{2} a temperatura ambiente se añadió hidruro sódico (535 mg, 13,38 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en pequeñas porciones. Después de agitar durante 10 min., se añadió 4-fluorobenzaldehído (3,20 g, 25,50 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 36 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente en vacío. El residuo se repartió entonces entre acetato de etilo/agua. Se separaron las fases y la orgánica se lavó varias veces con agua. Se secó finalmente la fase orgánica (sulfato sódico) y se concentró en vacío hasta un aceite. La cromatografía (90:10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2,06 g (48%) de 1-(4-formil)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno como un sólido blanco que cristalizó en metanol. Datos para 1-(4-formil)fenoxi-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno:
pf 120-121ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,80 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Espec. masas FD: 384
Anál.: Calc. para C_{25}H_{20}O_{4}: C, 78,11; H, 5,24 Encontrado: C, 78,32; H, 5,24.
Preparación 8
Preparación de 1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
Se preparó una solución de 9,8 g (35 mmol) de 1-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno en 490 ml de DMF en una atmósfera de nitrógeno y a esta solución se le añadió lentamente 1,47 g (36,8 mmol) de NaH al 60% en aceite mineral. Después de diez minutos, se añadieron 7,5 ml (70 mmol) de 4-fluorobenzaldehído y la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante sesenta y cuatro horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase de EtOAc se secó con Na_{2}SO_{4} y se cromatografió en una columna de gel de sílice que se eluyó con EtOAc-hexano (1:9) (v/v). El producto final se purificó más aun mediante cristalización en MeOH. Esto proporcionó 2,4 g del compuesto del título como un sólido marrón, pf 145-146ºC.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,80 ppm (s, 1H); 7,79 ppm (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,75 ppm (d, J=8,8, 1H); 7,67 ppm (d, J=8,9 Hz, 2H); 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,31-7,05 ppm (m, 5H); 6,86-6,75 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 3,72 ppm (s, 3H).
EM: m/e=384 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{25}H_{20}O_{4}: C, 78,11; H, 5,24 Encontrado: C, 78,26; H, 5,33.
Preparación 9
Preparación de 1-(4-formilfenoxi)-2-(3-metoxifenil)-naftaleno
De una manera similar a la usada en la preparación 7, se preparó el compuesto del título.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) d 9,90 ppm (s, 1H); 7,90-7,83 ppm (m, 2 H); 7,70 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,35-7,20 ppm (m, 4H); 7,58-7,43 ppm (m, 2H); 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, J=8,0 Hz, 2H); 3,80 ppm (s, 3H).
EM: m/e=354 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{24}H_{18}O_{3}-0,2 mol de EtOAc: C, 86,06; H, 5,31 Encontrado: C, 80,17; H, 5,29.
Ejemplo 1 Preparación de ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico
5
Se preparó una solución de 495 mg (2,2 mmol) de fosfonoacetato de trietilo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfrió hasta -70ºC y se añadieron 1,4 ml de n-BuLi 1,6 M en hexano (2,2 mmol) y se dejó agitar durante 10 minutos a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota al fosfoiluro una solución de 696 mg (2 mmol) de 1-(4-formilfenoxi)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de una hora, se comprobó la finalización de la reacción mediante cromatografía en capa fina, y la reacción se enfrió de nuevo hasta -60ºC y se añadieron 50 mg adicionales de fosfonoacetato de trietilo y 1,4 ml de n-BuLi 1,6 M en hexano. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Después de dos horas, la reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad. El compuesto se purificó más aun mediante cromatografía en una columna de gel de sílice que se eluyó con un gradiente lineal que comienzó con EtOAc-hexano (3:97) (v/v) y terminó con EtOAc-hexano (10:90) (v/v). Esto proporcionó 786 mg del compuesto del título como un sólido amorfo marrón, pf 94-97ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 454 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{29}H_{26}O_{5}: C, 76,63; H, 5,77 Encontrado: C, 76,43; H, 5,94.
Ejemplo 2 Preparación del ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico, hidrato
6
Se preparó una solución de 771 mg (1,7 mmol) de ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico, éster etílico (preparada como se describe en el Ejemplo 1 anteriormente) en 10 ml de etanol, 7 ml de tetrahidrofurano, y 10 ml de NaOH 1 N. La reacción se calentó en un baño de vapor para aclarar la solución. Después de una hora, se añadieron 2 ml adicionales de NaOH 2 N y se calentó la reacción. La reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N frío. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con éter. Se lavaron los extractos de éter combinados con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice que se eluyó con MeOH-CHCl_{3} (1:99) (v/v). Esto proporcionó 704 mg del compuesto del título como un sólido amorfo marrón. pf 97-100ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 426 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{27}H_{22}O_{5}-HOH: C, 72,96 H, 5,44 Encontrado: C, 73,03; H, 5,20.
Ejemplo 3 Preparación de ácido 3-[4-((2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico
7
Se preparó una solución de 658 mg (1,54 mmol) de hidrato del ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico en 10 ml de diclorometano. La solución se enfrió hasta 5ºC y se añadieron 0,44 ml (4,7 mmol) de BBr_{3}. Se dejó que la reacción se desarrollase durante una hora a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó vertiéndola en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados con agua, salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron hasta un sólido rojo, aceitoso. El producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice que se eluyó con MeOH-CHCl_{3} (1:99) (v/v). Esto proporcionó 489 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo, pf 150-153ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 398 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{25}H_{18}O_{5}: C, 75,37 H, 4,55 Encontrado: C, 75,64; H, 4,65.
Ejemplo 4 Preparación de ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico, piperidinamida
8
Se preparó una solución de 1,04 g (2,4 mmol) de ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico, 356 mg (2,64 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, y 204 mg (2,4 mmol) de piperidina en 20 ml de DMF. A esta solución se añadieron 550 mg (2,64 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se dejó que la reacción se desarrollase durante dieciséis horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se finalizó y se añadieron 50 ml de acetato de etilo y la suspensión se filtró. Se lavó la solución orgánica cuatro veces con agua, salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice que se eluyó con CHCl_{3} proporcionando 662 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 493 (M) FD
Análisis: Calc. para C_{32}H_{31}NO_{4}: C, 77,87; H, 6,33; N, 2,84 Encontrado: C, 75,08; H, 6,43; N, 4,09.
Ejemplo 5 Preparación de 1-[4-(3-(1-piperidinil)prop-2-enil)feniloxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
9
Se preparó una suspensión de 2,55 mg (6,7 mmol) de LiAlH_{4} en 5 ml de THF. A esta solución se añadió, gota a gota, 660 mg (1,34 mmol) de ácido 3-[4-((2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-il)oxi)fenil]propenoico piperidinamida en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante tres horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó vertiéndola en agua helada. La suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a sequedad, proporcionando 541 mg del producto bruto. La purificación final se logró mediante cromatografía proporcionando 891 mg de material bruto. Este se cromatografió en una columna de gel de sílice que se eluyó con un gradiente por pasos de MeOH-CHCl_{3} (1:99), (5:95), y (10:90) (v/v), proporcionando 483 mg del compuesto del título, aislado como un sólido amorfo marrón.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 479 (M) FD
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de 1-[4-(3-(1-piperidinil)propil)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno
10
Se preparó una solución de 470 mg (1 mmol) de 1-[4-(3-(1-piperidinil)2-propenil)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno (preparado como se describe en el Ejemplo 5, anteriormente) en 25 ml de acetato de etilo y 75 ml de etanol. A esta solución se añadieron 480 mg de Pd/C al 5%, y la mezcla se puso en un aparato de hidrogenación Parr bajo H_{2} y a una presión de 27,58 kPa. Tras una hora, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el residuo se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se añadió éter saturado con HCl hasta que no se formó más precipitado. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación. Esto proporcionó 429 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 192-194ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 481 (M-HCl) FD
Análisis: Calc. para C_{32}H_{35}NO_{3}-HCl: C, 74,19; H, 7,00; N, 2,70 Encontrado: C, 73,90; H, 6,95; N, 2,72.
Ejemplo 7 Preparación de clorhidrato de 1-[4-(3-(1-piperidinil)propil)fenoxi]-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaftaleno
11
Se preparó una solución de 315 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 1-[4-(3-(1-piperidinil)2-propenil)fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno (preparado como se describe en el Ejemplo 7, anteriormente) en 20 ml de diclorometano, se enfrió hasta 5ºC, y se añadieron 0,17 ml (1,83 mmol) de BBr_{3}. Se dejó que la reacción se desarrollase a 5ºC en una atmósfera de nitrógeno durante treinta minutos. La reacción se inactivó vertiéndola en una solución saturada de NaHCO_{3} acuoso. La suspensión acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} cinco veces. El extracto de CH_{2}Cl_{2} combinado se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc-EtOH y se añadió éter dietílico, saturado con HCl, hasta que no se formó más precipitado. Esto proporcionó 271 mg del compuesto del título como un sólido blanco, pf 222-224ºC.
RMN ^{1}H: Consistente con la estructura propuesta.
EM: m/e = 454 (M-Cl) FD
Análisis: Calc. para C_{30}H_{31}NO_{3}-HCl: C, 73,53; H, 6,58; N, 2,86 Encontrado: C, 73,75; H, 6,49; N, 2,92.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula 1
12
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en la que
R^{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno,
hidroxi,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de carbono,
alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de carbono,
alquilsulfoniloxi de dos a siete átomos de carbono,
fenoxicarboniloxi, y
ariloxicarbonilo en el que la parte arilo se selecciona
del grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente seleccionados del grupo formado por
hidrógeno,
cloro,
flúor,
hidroxi,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxicarbonilo de dos a siete átomos de carbono,
alcoxicarboniloxi de dos a siete átomos de carbono,
alquilsulfoniloxi de dos a siete átomos de carbono,
fenoxicarboniloxi, y
ariloxicarbonilo en el que la parte arilo se selecciona entre el grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
hidroxi,
alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
cicloalcoxi de cuatro a seis átomos de carbono,
1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidino,
4-morfolino,
dimetilamino,
dietilamino,
diisopropilamino,
1-hexametilenimino, y
ariloxi en el que la parte arilo se selecciona del grupo formado por
fenilo no sustituido, y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
metilo,
metoxi,
nitro, y
trifluorometilo;
X se selecciona del grupo formado por
alquileno de dos a cuatro átomos de carbono,
-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH-, y
-CH_{2}CH_{2}CH=CH-; e
Y está ausente o es carbonilo, con la condición de que cuando Y esté ausente, R^{4} puede no ser hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{4}-C_{6}), o -OAr.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
13
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y X son como se definen en ésta.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
14
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y X son como se definen en ésta.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{4} se selecciona del grupo formado por
hidroxi
-O(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O(cicloalquilo C_{4}-C_{6}),
-OAr en el que Ar es fenilo no sustituido o es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por
halo,
nitro,
trifluorometilo,
metilo, y
metoxi.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 seleccionado del grupo formado por
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 4-[4-(2-fenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico; o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
6. Un compuesto según la reivindicación 4 seleccionado del grupo formado por
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-fenilnaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propenoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(3-fluorofenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster 4-metilfenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, éster 4-metilfenílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster propílico;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster pentílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)-fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-clorofenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster etílico;
ácido 3-[4-(2-(4-fluorofenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster butílico;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster hexílico;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, éster hexílico;
ácido 4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster etílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster pentílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster ciclohexílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster fenílico;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster 4-metilfenílico; y
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]butanoico, éster 4-metilfenílico;
7. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{4} se selecciona del grupo formado por 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, y 1-hexametilenimino.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 seleccionado del grupo formado por
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, N,N-dimetilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, N,N-dimetilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-pirrolidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-pirrolidinilamida;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propenoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(3-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-fenil-6-hidroxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 4-[4-(2-fenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]but-3-enoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)naft-1-iloxi)fenil]propanoico, N,N-dietilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-hidroxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(3-metoxifenil-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, 1-piperidinilamida;
ácido 3-[4-(2-(4-hidroxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, 1-piperidinilamida; y
ácido 3-[4-(2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaft-1-iloxi)fenil]propanoico, 1-piperidinilamida.
9. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo formado por
1-[4-[3-(piperidin-1-il)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(3-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-clorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)propil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-hexametilenimino)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(1-piperidinil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-cloro-fenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[3-(N,N-dimetil)prop-2-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)but-3-enil]fenoxi]-2-3(fluorofenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(3-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)naftaleno;
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-fenil-6-metoxinaftaleno;
1-[4-[4-(1-pirrolidinil)butil]fenoxi]-2-(4-metoxifenil)-6-metoxinaftaleno; y
1-[4-[4-(1-piperidinil)butil]fenoxi]-2-(4-fluorofenil)-6-metoxinaftaleno.
10. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según se define en la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 10 que comprende además una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por estrógeno y progestágeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso en medicina.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la pérdida ósea o la resorción ósea.
14. Uso según la reivindicación 13 en el que dicha pérdida ósea o resorción ósea es debida a menopausia u ovariectomía.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de colesterol en suero.
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