ES2211232T3 - Solvatos mixtos de paroxetina-propan-2-ol. - Google Patents
Solvatos mixtos de paroxetina-propan-2-ol.Info
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Abstract
Hidrocloruro de paroxetina cristalino que está solvatado con propan-2-ol y al menos otro disolvente.
Description
Solvatos mixtos de
paroxetina-propan-2-ol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto farmacéuticamente activo y
productos intermedios del mismo, y al uso del compuesto activo en
terapia. En particular, esta invención está relacionada con un nuevo
procedimiento para la preparación de un solvato mixto de cloruro de
paroxetina y con su uso para preparar una forma cristalina anhidrato
del hidrocloruro de paroxetina.
Los productos farmacéuticos con propiedades
antidepresivas y antiparkinsoniano se describen en los documentos
US-A-3912743 y
US-A-4007196. Un compuesto
especialmente importante entre los descritos es la paroxetina, el
isómero trans de la
4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilendioxifenoximetil)-piperidina.
Este compuesto se usa en terapia en forma de sal hidrocloruro para
el tratamiento y la prevención, entre otros trastornos, de la
depresión, el trastorno obsesivo compulsivo (OCD: Obsessive
Compulsive Disorder) y el pánico.
El hidrocloruro de paroxetina ha sido descrito en
la bibliografía como un hemihidrato cristalino (véase el documento
EP-A-0223403 del Beecham Group) y
como varias formas cristalinas anhidrato (véase el documento WO
96/24595 de SmithKline Beecham). El documento WO 96/24595 describe
la preparación del solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol, que es un útil producto
intermedio para la preparación de la Forma A del anhidrato de
hidrocloruro de paroxetina. Cuando se prepara convencionalmente por
cristalización en propan-2-ol
anhídro, el solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol tiene propiedades de
agitación muy malas, y es muy difícil de aislar, lavar y
desolvatar.
La desolvatación del solvato de hidrocloruro de
paroxetina con propan-2-ol ha sido
descrita en los documentos WO 96/25495 y EP 0 812 827 A1. De estas
publicaciones se desprende claramente que la desolvatación en una
estufa bajo vacío es un proceso lento y difícil. Además, cuando se
trabaja a una escala mayor de unos cuantos gramos, el tiempo y la
temperatura necesarios para una desolvatación esencialmente completa
aumenta mucho; por ejemplo, el documento EP 0 812 827 A1 afirma, a
una escala de 180 g, el secado durante 1 semana a 80ºC da un
producto que todavía contiene más del 2% de
propan-2-ol, y que ha de aumentarse
la temperatura hasta 110ºC para que el residuo de
propan-2-ol pueda reducirse a
aproximadamente el 0,1%. Un tratamiento prolongado es indeseable
para el proceso de elaboración a causa de los costes asociados a la
ocupación de recipientes, y las temperaturas elevadas producen la
degradación y la transformación de fase del producto. Otro aspecto
indeseable del procedimiento existente es la tendencia del producto
a cristalizar en forma muy apelmazada, que es muy difícil de agitar,
transferir y filtrar. Por ejemplo, un reactor forrado de vidrio,
que contenía una solución vigorosamente agitada de 20 kg de
hidrocloruro de paroxetina en 160 litros de
propan-2-ol fue sembrada a 48ºC.
Todo contenido se endureció formando una masa cristalina espesa, y
fue necesario abrir la boca de hombre para desalojar manualmente el
contenido, de forma que la mezcla pudiese agitarse y recogerse el
producto. Por tanto, es evidente que el procedimiento existente es
inadecuado para la elaboración a gran escala de hidrocloruro de
paroxetina.
Esta invención proporciona procedimientos para la
preparación de un solvato modificado de hidrocloruro de paroxetina
con propan-2-ol, que se desolvata
más fácilmente que el solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol preparado de una manera
convencional, y por ello es más adecuado para procedimientos
industriales de elaboración.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona como nuevo compuesto un hidrocloruro de paroxetina
cristalino que está solvatado con
propan-2-ol y al menos otro
disolvente más.
Especialmente, la presente invención proporciona
un solvato cristalino mixto de hidrocloruro de paroxetina con
acetona y propan-2-ol.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un solvato cristalino
mixto de hidrocloruro de paroxetina, que comprende poner en
contacto solvato cristalino de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol con un disolvente de
transformación.
El solvato cristalino de hidrocloruro de
paroxetina con propan-2-ol se
prepara típicamente proporcionando una solución de hidrocloruro de
paroxetina en propan- 2-ol y cristalizando el
solvato con propan-2-ol en la
solución. Alternativamente, el solvato cristalino de hidrocloruro
de paroxetinacon propan-2-ol puede
prepararse añadiendo propan-2-ol a
hidrocloruro de paroxetina, que puede estar en forma cristalina o
no cristalina (p. ej. un sólido amorfo o en forma de aceite), y
agitando.
En otro aspecto de la invención, el solvato mixto
puede ser preparado cristalizando hidrocloruro de paroxetina en una
solución en propan-2-ol y un
disolvente de transformación.
El disolvente de transformación es un disolvente
que hace que la forma del producto cristalino cambie a un solvato
mixto, que es más fácilmente desolvatado. El disolvente de
transformación puede ser un éter, una cetona, un hidrocarburo
clorado, un nitrílo, un alcohol inferior o un éster, o una mezcla
de dos o más de estos disolventes, por ejemplo dietil-éter,
tetrahidrofurano, acetona, butanona, cloroformo, diclorometano,
aceonitrílo, metanol o acetato de etilo. Un disolvente
particularmente adecuado es una mezcla de acetona y metanol o
acetona sóla.
Una concentración adecuada de hidrocloruro de
paroxetina en propan-2-ol para las
cristalizaciones inciales es una parte en un número de volúmenes de
propan-2-ol entre 4 y 40,
preferentemente entre 8 y 20 volúmenes, y más preferentemente entre
10 y 14 volúmenes. Preferentemente el
propan-2-ol es anhídro para suprimir
la formación de hidrocloruro de paroxetina hemihidrato. La
cristalización puede ser iniciada por procedimientos convencionales
tales como enfriar una solución calentada, o eliminar disolvente
por evaporación o calentamiento. Puede ser ventajoso añadir
siembras de solvato cristalino de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol preparado por el
procedimiento de esta invención o por el procedimiento del
documento WO 96/24595.
Alternativamente, puede añadirse el disolvente de
transformación a cristales de solvato de hidrocloruro de paroxetina
con propan-2-ol en forma de
suspensión en propan-2-ol, o
después de la eliminación parcial o completa de las aguas madre de
propan-2-ol. La suspensión
resultante se pone adecuadamente en contacto con el disolvente de
transformación durante al menos 20 minutos, preferentemente con una
agitación eficaz, más preferentemente durante 2 horas o más. El
tratamiento puede repetirse varias veces. Por ejemplo, usando
acetona el tratamiento puede llevarse a cabo al menos dos veces
durante tres horas en un número de volúmenes de acetona entre 3 y 8,
preferentemente entre 4 y 5 volúmenes de acetona.
En otra realización de la invención, el
tratamiento con disolvente de transformación se lleva a cabo
mediante una perfusión lenta a través de una torta empaquetada de
solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol. Esto puede llevarse a
cabo convencionalmente a escala de fabricación, por ejemplo, en un
secador de filtro.
Durante el tratamiento con el disolvente de
transformación, puede disolverse una proporción del hidrocloruro de
paroxetina. Esta pérdida es mayor a temperaturas elevadas, pero la
velocidad de transformación en solvato mixto aumenta
ventajosamente. La pérdida de rendimiento puede ser minimizada
enfriando antes del aislamiento final. En consecuencia, una
realización ventajosa de esta invención es llevar a cabo la
transformación a temperaturas elevadas y enfriar antes del
aislamiento. Este procedimiento es, en efecto, una recristalización
parcial o, en el extremo, completa en el disolvente mixto.
En un aspecto particular de la invención, el
hidrocloruro de paroxetina con un contenido de disolvente orgánico
unido inferior al 1%, puede prepararse desolvatando el solvato
mixto calentándolo a una temperatura no superior a 70ºC en 48 horas
o menos.
Un sorprendente resultado de los procedimientos
de esta invención es que, bajo condiciones de desolvatación
comparables, el producto contiene menos disolvente orgánico
residual que el que se obtiene desolvatando el solvato con
propan-2-ol. Esto es especialmente
acusado en el caso del solvato mixto con
propan-2-ol:acetona si se compara
con las propiedades del solvato puro con
propan-2-ol o bien del solvato puro
con acetona.
Los procedimientos adecuados para preparar
hidrocloruro de paroxetina para disolverlo en
propan-2-ol para su uso en el
procedimiento de esta invención, incluyen los mencionados en las
patentes de EE.UU. números 4.009.196, 4.721.723, 4.902.801,
4,861.893 y 5.039.803.
Los solvatos cristalinos mixtos de hidrocloruro
de paroxetina con propan-2-ol que
pueden obtenerse por el procedimiento de esta invención son una
forma cristalina diferente de la de los solvatos individuales
conocidos anteriormente.
Se ha encontrado que los solvatos mixtos de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol pueden ser procesados y
desolvatados más fácilmente que el solvato de hidrocloruro de
paroxetina con propan-2-ol producido
convencionalmente.
El procedimiento de cristalización puede incluir,
si es necesario, aislar los cristales de solvato con
propan-2-ol, opcionalmente lavar y
secar. Sin embargo, ventajosamente, el solvato cristalino con
propan-2-ol no se seca sino que se
usa en forma de torta húmeda con el disolvente como material de
alimentación para el posterior tratamiento para obtener un
anhidrato de hidrocloruro de paroxetina, especialmente el anhidrato
de Forma A.
En consecuencia, en otro aspecto más la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un anhidrato
cristalino de hidrocloruro de paroxetina calentando un solvato
cristalino mixto con propan-2-ol de
esta invención para eliminar
propan-2-ol unido y el disolvente de
transformación.
La desolvatación se lleva a cabo convenientemente
calentando en una estufa, preferentemente bajo vacío, adecuadamente
a una temperatura de aproximadamente 60ºC.
El anhidrato resultante contiene deseablemente
menos del 2% de propan-2-ol,
preferentemente menos del 1%, más preferentemente menos del 0,5%, y
lo más preferentemente menos del 0,1%.
El anhidrato de hidrocloruro de paroxetina
cristalino que puede obtenerse mendiante esta invención puede ser
usado en terapia en formulaciones descritas en los documentos
EP-A-0223403 o WO 96/00477.
Los usos terapéuticos del anhidrato de
hidrocloruro de paroxetina de esta invención incluyen el
tratamiento, entre otros, del alcoholismo, ansiedad, depresión,
trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico, dolor
crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia, anorexia,
fobia social, síndrome premenstrual (PMS), depresión del
adolescente, tricotilomanía, distimia, y abuso de drogas,
denominados en adelante "los trastornos".
Lo más adecuadamente, el anhidrato que puede
obtenerse mediante la presente invención se aplica al tratamiento de
la depresión, la OCD y el pánico.
Las composiciones preparadas de acuerdo con esta
invención están normalmente adaptadas para administración oral, pero
las formulaciones para disolver para administración parenteral están
también dentro del alcance de esta invención.
La composición se presenta normalmente como una
composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg de
ingrediente activo, calculado sobre la base libre, más normalmente
de 5 a 100 mg, por ejemplo de 10 a 50 mg, tal como 10, 12,5, 15,
20, 25, 30 ó 40 mg, para un paciente humano. Lo más preferentemente
las dosis unitarias contienen 20 mg de ingrediente activo calculado
sobre la base libre. Tal composición se toma normalmente de 1 a 6
veces al día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día, de forma que la
cantidad total de agente activo administrado está dentro del
intervalo de 5 a 400 mg de ingrediente activo, calculado sobre la
base libre. Lo más preferentemente la dosis unitaria se toma una
vez al día.
Las formas de dosificación preferidas incluyen
comprimidos o cápsulas, incluyendo formulaciones adaptadas para
liberación controlada o retardada.
Las composiciones de esta invención pueden ser
formuladas por métodos de mezcla convencionales tales como mezclado,
encapsulado y compresión. Los vehículos adecuados para ser usados
en esta invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un agente
de desintegración, un colorante, un saborizante y/o un conservante.
Estos agentes pueden ser utilizados de una manera convencional, por
ejemplo de una manera similar a la ya usada para agentes
anti-depresivos comercializados.
Los ejemplos específicos de composiciones
farmacéuticas incluyen incluyen las descritas en los documentos
EP-B-0223403 y US 4.007.196, en los
que el producto anhidrato de la presente invención puede ser usado
como ingrediente activo.
En consecuencia, la presente invención
proporciona también:
una composición farmacéutica para el tratamiento
o la prevención de "los trastornos", que comprende hidrocloruro
de paroxetina anhidrato que puede obtenerse mediante esta invención,
y un vehículo aceptable farmacéuticamente; y
el uso de hidrocloruro de paroxetina anhidrato
obtenible mediante esta invención para elaborar un medicamento para
el tratamiento o la prevención de "los trastornos".
La invención se ilustra mediante los Ejemplos que
siguen. En los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, la desolvatación
se ha realizado bajo condiciones estandarizadas de aparatos y
temperaturas, con fines comparativos. En los Ejemplos, se logra
mayor desolvatación en menos tiempo que en los Ejemplos de
Referencia. Puede obtenerse hidrocloruro de paroxetina con menor
cantidad residual de propan-2-ol
aumentando el tiempo de calentamiento o la temperatura.
Ejemplo de referencia
1
Una solución caliente de hidrocloruro de
paroxetina (12 g) en propan-2-ol
(200 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Al cabo de 4 horas se recogió el
producto cristalino mediante filtración. Este material fue
desolvatado calentando bajo vacío a 60ºC durante 64 horas.
Rendimiento 11,1 g (contenido de
propan-2-ol 5,6%).
Ejemplo de referencia
2
Una solución caliente de hidrocloruro de
paroxetina (10 g) en acetona (450 ml) se agitó bajo atmósfera de
nitrógeno y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La
solución se dejó cristalizar durante la noche, después se recogió el
producto mediante filtración, y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 64 horas. Rendimiento 9,1 g (contenido de acetona
2,2%).
Cristales de solvato de hidrocloruro de
paroxetina con propan-2-ol (34,0 g)
se agitaron en acetona (120 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. El sólido se aisló mediante filtración y se
desolvató a 60ºC bajo vacío durante 42 horas. Rendimiento 32 g
(contenido de propan-2-ol 1,45%,
contenido de acetona 0,5%).
El producto hidrocloruro de paroxetina
desolvatado del Ejemplo 3 (15 g) se agitó en acetona (60 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El sólido fue aislado
mediante filtración y desolvatado a 60ºC bajo vacío durante 42
horas. Rendimiento 14,1 g (contenido de
propan-2-ol 0,1%, contenido de
acetona 0,7%).
Una solución de hidrocloruro de paroxetina (5,0
g) en propan-2-ol (70 ml) y acetona
(10 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos bajo nitrógeno. La
solución homogénea se enfrió después a temperatura ambiente bajo
nitrógeno y sin agitar. Una vez iniciada la cristalización, la
mezcla se agitó y se añadió
propan-2-ol (30 ml). El producto se
recogió mediante filtración, se lavó con
propan-2-ol (15 ml) y se desolvató
bajo vacío durante 20 horas a 60ºC para dar hidrocloruro de
paroxetina anhidrato de Forma A (4,26 g) que contiene 3,5% de
propan-2-ol y 0,1% de acetona en
peso.
Se añadió acetonitrílo (60 ml) a cristales de
solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (10,0 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. El sólido se recogió
mediante filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 40 horas. Rendimiento 8,7 g (contenido de
propan-2-ol 0,2%, contenido de
acetonitrílo 0,3%).
Se añadió tetrahidrofurano (5,0 ml) a cristales
de solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (1,0 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. El sólido se recogió
mediante filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 40 horas. Rendimiento 0,92 g (contenido de
propan-2-ol 0,1%, contenido de
tetrahidrofurano 1,7%).
Se añadió diclorometano (40 ml) a cristales de
solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (10,0 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. El sólido se recogió
mediante filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 40 horas. Rendimiento 6,3 g (contenido de
propan-2-ol 0,4%, contenido de
diclorometano 2,1%).
Se añadió cloroformo (5,0 ml) a cristales de
solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (0,98 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. El sólido se recogió
mediante filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 40 horas. Rendimiento 0,78 g (contenido de
propan-2-ol 0,1%, contenido de
cloroformo 2,7%).
Se añadió una mezcla de acetona (75 ml) y metanol
(5 ml) a cristales de solvato de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (5,0 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 16 horas. La suspensión se enfrió a
5ºC y se agitó durante 30 minutos más. El producto se recogió
mediante filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío
a 60ºC durante 40 horas. Rendimiento 3,5 g (contenido de
propan-2-ol menor que 0,1%,
contenido de acetona 0,1%).
Se añadió metanol (5 ml) a cristales de solvato
de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (5,0 g) y la mezcla se
agitó en forma de suspensión a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante 10 minutos, para producir una
solución clara. Se añadió acetona (50 ml) y se siguió agitando,
después de lo cual se formó una suspensión espesa. Después de
agitar durante 10 minutos, el producto se recogió mediante
filtración bajo vacío y se desolvató calentando bajo vacío a 60ºC
durante 20 horas. Rendimiento 3,0 g (contenido de
propan-2-ol menor que 0,1%,
contenido de acetona 0,1%).
Se añadió acetona (200 ml) a cristales de solvato
de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (5,0 g) bajo una
atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo
durante 10 minutos. La solución resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora.
El producto cristalino se recogió mediante filtración bajo vacío y
se desolvató calentando a 60ºC bajo vacío durante 1 hora, para
producir un hidrocloruro de paroxetina anhidrato que contiene 2,1%
de acetona y 0,1% de propan-2-ol.
El contenido de acetona se redujo a 1,0% calentando a 60ºC bajo
vacío durante 19 horas más. Rendimiento 4,10 g.
Una mezcla agitada de
N-fenoxicarbonil-paroxetina (19,4
g), hidróxido potásico (17,5 g) y tolueno (300 ml) se calentó a
reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (200 ml) y la
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para dar un aceite (14,0 g). Se añadió
propan-2-ol (90 ml) al aceite y la
mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que se
observó que la solución era completa. Se añadió una solución de
cloruro de hidrógeno en propan-2-ol
[5-6 N] (9,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30
minutos, y después el producto se recogió mediante filtración bajo
vacío. Se añadió acetona (150 ml) a la torta de filtración mojada
con el disolvente, y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. La solución se dejó
enfriar a temperatura ambiente y el solvato mixto cristalino
resultante se recogió mediante filtración bajo vacío. El producto
se desolvató bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas.
Rendimiento 11,1 g (contenido de
propan-2-ol 1,0%, contenido de
acetona 2,9%).
El producto se desolvató aún más calentando bajo
vacío a 60ºC durante 20 horas, para producir hidrocloruro de
paroxetina que contiene propan-2-ol
(0,7%) y acetona (1,3%).
Una solución de hidrocloruro de paroxetina (17,0
kg) en propan-2-ol (137 L) y ácido
acético glacial (0,275 kg), se calentó a reflujo en un reactor de
190 litros forrado de vidrio, se mantuvo a reflujo durante 15
minutos y se enfrió a 70ºC. Se añadieron n-hexano
(52 L) y cristales de siembra, finamente divididos, de solvato de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol (apróx. 17 g), y la
mezcla, bien agitada, se dejó cristalizar a 60-65ºC
durante 40 minutos. El contenido del reactor se enfrió después a
aproximadamente 25ºC y se agitó durante 2 horas más.
Los cristales blancos se pasaron bajo atmósfera
de nitrógeno a un secador de filtro Guedu y se lavaron con hexano
(2 x 33,5 L). Se dejó permear lentamente acetona (126 L) a través
de la torta de filtración durante un periodo de 4 horas. El producto
fue después desolvatado bajo vacío (aprox. 30 mbares) en el secador
de filtro a 35-40ºC durante 11 horas, aditando
durante 5 minutos cada hora.
Se analizó el contenido de disolvente en una
muestra tomada en este punto mediante NMR, y se encontró que
contenía 8,8% de propan-2-ol y 4,9%
de acetona.
El hidrocloruro de paroxetina solvatado fue
desolvatado aumentando la temperatura de secado a 60ºC durante un
periodo de 11 horas, y continuando el secado bajo vacío a
60-70ºC durante 13 horas más con agitación
constante.
Se encontró que el hidrocloruro de paroxetina
anhidrato resultante contenía 0,8% de
propan-2-ol. El contenido de acetona
era inferior a 0,1%.
Claims (23)
1. Hidrocloruro de paroxetina cristalino que está
solvatado con propan-2-ol y al menos
otro disolvente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que el al menos un disolvente se elige entre el grupo formado por
éteres, cetonas, hidrocarburos clorados, nitrílos, alcoholes
inferiores, ésteres y mezclas de los mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que el al menos un disolvente se elige entre el grupo formado por
dietil-éter, tetrahidrofurano, acetona, butanona, cloroformo,
diclorometano, acetonitrílo, metanol, acetato de etilo y mezclas de
los mismos.
4. Un solvato mixto cristalino de hidrocloruro de
paroxetina, acetona y
propan-2-ol.
5. Un procedimiento para obtener un solvato mixto
de hidrocloruro de paroxetina cristalino que comprende proporcionar
una solución de hidrocloruro de paroxetina en
propan-2-ol y un disolvente de
transformación, y cristalizar en la solución el solvato mixto de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol, en el que el
disolvente de tranformación es un éter, cetona, hidrocarburo
clorado, nitrílo, alcohol inferior o éster, o una mezcla de los
mismos.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5ª,
en el que el disolvente de transformación es dietil-éter,
tetrahidrofurano, acetona, butanona, cloroformo, diclorometano,
acetonitrílo, metanol o acetato de etilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6ª,
en el que el disolvente de transformación es acetona o una mezcla de
acetona y metanol.
8. Un procedimiento para obtener un solvato mixto
cristalino de hidrocloruro de paroxetina, que comprende poner en
contacto solvato cristalino de hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol con un disolvente de
transformación, en el que el disolvente de transformación es un
éter, cetona, hidrocarburo clorado, nitrílo, alcohol inferior o
éster, o una mezcla de los mismos.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8ª,
en el que el disolvente de transformación es dietil-éter,
tetrahidrofurano, acetona, butanona, cloroformo, diclorometano,
acetonitrílo, metanol o acetato de etilo.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9ª,
en el que el disolvente de transformación es acetona o una mezcla de
acetona y metanol.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8ª a 10ª, en el que el disolvente de transformación
es añadido a una suspensión de cristales de solvato de hidrocloruro
de paroxetina con propan-2-ol
después de la eliminación parcial o completa de las aguas madre de
propan-2-ol.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8ª a 11ª, en el que los cristales de solvato de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol se ponen en contacto con
el disolvente de transformación durante un tiempo entre 20 minutos
y 2 horas, con agitación eficaz.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8ª a 12ª, en el que el procedimiento se lleva a
cabo entre 2 y 5 veces.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8ª a 13ª, en el que el contacto con el disolvente
de transformación se lleva a cabo mediante perfusión lenta a través
de una torta de solvato empaquetada.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14ª,
en el que la perfusión lenta se lleva a cabo en un secador de
filtro.
16. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 8ª a 15ª, en el que el contacto del solvato de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol con el disolvente de
transformación se lleva a cabo a una temperatura elevada, con el
resultado de una disolución parcial o completa, seguido por
enfriamiento para inducir la cristalización.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16ª,
en el que el disolvente de transformación es acetona.
18. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5ª a 17ª, en el que el volumen de disolvente de
transformación es entre 2 y 10 veces el volumen del solvato de
hidrocloruro de paroxetina con
propan-2-ol, preferentemente entre
3 y 6 veces.
19. Un procedimiento para preparar un anhidrato
cristalino de hidrocloruro de paroxetina desolvatando un solvato
cristalino mixto de propan-2-ol
según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, u obtenible
por el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5ª
a 18ª.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19ª,
en el que la desolvatación se lleva a cabo calentando a presión
reducida.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20ª,
en el que la temperatura se eleva en etapas hasta un valor entre 60
y 80ºC.
22. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o la prevención del alcoholismo, ansiedad, depresión,
trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico, dolor
crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia, anorexia,
fobia social, síndrome pre-menstrual (PMS),
depresión del adolescente, tricotilomanía, distimia y abuso de
drogas, que comprende anhidrato de hidrocloruro de paroxetina
obtenible por los procedimientos según una cualquiera de las
reivindicaciones 19ª a 21ª, y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
23. El uso de anhidrato de hidrocloruro de
paroxetina obtenible por los procedimientos según una cualquiera de
las reivindicaciones 19ª a 21ª, para elaborar un medicamento para
el tratamiento o la prevención del alcoholismo, ansiedad,
depresión, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico,
dolor crónico, obesidad, demencia senil, migraña, bulimia,
anorexia, fobia social, síndrome pre-menstrual
(PMS), depresión del adolescente, tricotilomanía, distimia y abuso
de drogas.
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