ES2205454T3

ES2205454T3 - Formulaciones de claritromicina de liberacion prolongada.

Info

Publication number: ES2205454T3
Application number: ES98907722T
Authority: ES
Inventors: Laman A. Al-Razzak; Sheri L. Crampton; Linda E. Gustavson; Ho-Wah Hui; Nelly Milman; Susan J. Semla
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2018-03-06
Also published as: HK1027023A1; SA98190065B1; SK288127B6; CZ294333B6; PL336142A1; AU737324B2; JP4394754B2; PL402949A1; HUP0001382A2; CA2285266A1; KR20010006251A; IL131616A; HUP0001382A3; ATE253371T1; EP0973527A1; TR199902149T2; CO4940403A1; AU6346398A; JP2001524955A; DK0973527T3

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica con liberación prolongada de un derivado de eritromicina en el entorno gastrointestinal. La composición comprende un derivado de eritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable de manera, que cuando se ingiere oralmente, la composición induce estadísticamente C{sub,max} significativamente inferior en el plasma que una composición de liberación inmediata del derivado de eritromicina mientras matiene una biodisponibilidad y una concentración mínima sustancialmente equivalente a la de la composición de liberación inmediata del derivado de eritromicina en una dosificación múltiple. Las composiciones de la invención tienen un perfil de sabor mejorado y efectos secundarios gastrointestinales mejorados comparados con los de la composición de liberación inmediata.

Description

Formulaciones de claritromicina de liberación prolongada.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de claritromicina con una liberación prolongada del compuesto activo en el entorno gastrointestinal. Más en particular, se refiere a composiciones farmacéuticas de claritromicina que se ingieren diariamente por administración oral única.

Antecedentes de la invención

Eritromicina y sus derivados son conocidos por su actividad antibacteriana contra una serie de organismos o por su actividad en una serie de indicaciones y se administran típicamente como composiciones de liberación inmediata (IR), dos o tres veces al día, durante un régimen de 10 a 14 días. Estos compuestos presentan un sabor amargo. En particular, 6-O-metoxieritromicina A (claritromicina) tiene un sabor metálico amargo que puede tener como resultado una escasa tolerancia del régimen o la selección de otro agente terapéutico, posiblemente menos efectivo.

Uno de los planteamientos para mejorar la posible falta de tolerancia del régimen ha consistido en desarrollar preparaciones sólidas de liberación controlada que contienen dichos derivados de eritromicina en una matriz de alginato que consiste en un alginato hidrosoluble y una sal compleja de ácido algínico, que tiene un catión que produce una sal de alginato soluble y otro catión que produce en solitario una sal alginato insoluble. Estas formulaciones se describen en la patente EE.UU. Nº 4.842.866, publicada el 27 de junio de 1989. No obstante, los estudios animales in vivo han demostrado que no eran posibles las formulaciones de liberación controlada biodisponibles reproduciblemente utilizando alginatos u otro tipo de tabletas de hidrogel monolítico.

Para superar algunos de los problemas asociados con las formulaciones descritas en la patente EE.UU. 4.842.866, se han desarrollado formulaciones de liberación controlada mejores para fármacos básicos escasamente solubles, como por ejemplo derivados de eritromicina incluyendo claritromicina, que se describen en la solicitud de patente EE.UU, co-pendiente, de propiedad común serie Nº 08/574.877, registrada el 19 de diciembre de 1995. Las formulaciones descritas en la solicitud de patente comprenden un fármaco básico escasamente soluble y ácido cítrico en una matriz de alginato. Las formulaciones se administran una vez al día y están dirigidas a aumentar la biodisponibilidad del ingrediente activo de manera que sea bioequivalente a las composiciones de liberación inmediata que se administran dos veces al día. No obstante, estas composiciones de liberación controlada no implican la reducción al mínimo de los efectos negativos relacionados con los trastornos gastrointestinales (TG) incluyendo náuseas y vómitos y un fenómeno descrito como perversión del sabor.

Un planteamiento para abordar dicha perversión del sabor ha consistido en desarrollar formas de dosis oral líquidas aceptables para el paladar de estos fármacos, tal como se describe en la patente EE.UU. 4.808.411, publicada el 28 de febrero de 1989. No obstante, estas formulaciones se administran dos veces al día durante un período de 10 a 14 días y no abordan la frecuencia y duración del régimen de administración, ni los efectos negativos relacionados con los trastornos gastrointestinales. No obstante, aún existe la necesidad de desarrollar una composición farmacéutica que reduzca al mínimo los efectos negativos antes descritos y que proporcione un grado de control de la concentración en plasma del fármaco que sea equivalente o mejor que las tabletas de liberación inmediata o las formulaciones líquidas que se utilizan actualmente.

Compendio de la invención

Se ha descubierto que las formulaciones de liberación prolongada (ER) de la presente invención que comprenden un polímero farmacéuticamente aceptable proporcionan la liberación prolongada de claritromicina in vivo cuando se administran una vez al día. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 1, así como a su uso según se define en la reivindicación 11. Las concentraciones máximas (C_{max}) de claritromicina en el plasma son desde el punto de vista estadístico significativamente inferiores a las de las formulaciones de liberación inmediata que se administran dos veces al día, y se mantienen el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo (AUC) y la concentración en plasma mínima durante 24 horas. En contraste, en el caso de las formulaciones de liberación controlada descritas en la serie de solicitudes EE.UU. co-pendiente Nº 08/574.877, registrada el 19 de diciembre de 1995, los valores C_{max} no son significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico de los de la formulación de liberación inmediata. Y si bien se mantiene la AUC_{0-24}, la C_{min} es significativamente inferior desde el punto de vista estadístico para las formulaciones de liberación controlada con respecto a la formulación de liberación inmediata. Las composiciones de la invención presentan sorprendentemente una reducción doble o triple de los índices de incidencia de perversión del sabor en comparación con la formulación de liberación inmediata.

La composición de la presente invención es una composición farmacéutica para la liberación prolongada de claritromicina en el entorno gastrointestinal, que comprende claritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable, de manera que cuando se ingiere por vía oral, la composición induce a un índice de fluctuación medio en el plasma significativamente inferior, desde el punto de vista estadístico, al de la composición de liberación inmediata de claritromicina, al mismo tiempo que se mantiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de la composición de liberación inmediata de claritromicina.

Asimismo, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica para la liberación prolongada de claritromicina en el entorno gastrointestinal, que comprende una claritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable, de manera que tras la ingestión oral, las concentraciones pico máximas de la claritromicina son significativamente más bajas desde el punto de vista estadístico que las producidas por una composición farmacéutica de liberación inmediata, y el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración en plasma mínima son sustancialmente equivalentes a las de la composición farmacéutica de liberación inmediata.

Finalmente, la composición presente invención consiste en una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende claritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable, teniendo la composición un mejor perfil de sabor en relación con la formulación de liberación inmediata.

Breve descripción de los gráficos

En la figura 1 se ilustra los perfiles medios de concentración en plasma- tiempo in vivo tras una dosis única de tres tabletas de liberación prolongada de 500 mg con un contenido de claritromicina y 10%, 20% o 30%, respectivamente, en peso de hidroxipropilmetil celulosa K 100 LV, en comparación con la tableta de claritromicina IR de 500 mg de referencia.

En la figura 2 se ilustran los perfiles medios in vivo de la concentración en plasma-tiempo tras dosis múltiples de cada una de las dos tabletas de liberación prolongada con un contenido de 10% o 20%, respectivamente, de hidroxipropil metil celulosa K100 LV en comparación con la tableta IR de referencia. Las formas de dosis incluían dos tabletas de liberación prolongada de 500 mg administradas una vez al día o una tableta de claritromicina de 500 mg de liberación inmediata cada 12 horas, respectivamente, administradas durante tres días con las comidas.

La figura 3 ilustra los perfiles medios in vivo de la concentración en plasma-tiempo, tras una dosis múltiple de claritromicina una vez al día de 1000 mg (no es un ejemplo de la invención) y 500 mg de liberación inmediata dos veces al día.

Descripción detallada de la invención

"500 mg o 1000 mg", tal como se utilizan aquí, se refieren a la concentración de la composición de la tableta que contiene 500 mg de claritromicina, o la dosis administrada como 2 x 500 mg de claritromicina, respectivamente.

" C_{max} ", tal como se utiliza aquí, se refiere a la concentración en plasma máxima del derivado de eritromicina, producida por la ingestión de la composición de la invención o la composición comparativa de liberación inmediata.

" C_{min} ", tal como se utiliza aquí, se refiere a la concentración en plasma mínima del derivado de eritromicina, producida por la ingestión de la composición de la invención o la composición comparativa de liberación inmediata.

"C_{med}", tal como se utiliza aquí, se refiere a la concentración media en el intervalo de 24 horas.

"T_{max}", tal como se utiliza aquí, se refiere al tiempo en el que se observó la concentración en plasma máxima.

"AUC", tal como se utiliza aquí, se refiere al área bajo la curva de la concentración en plasma - tiempo, tal como se calcula por la regla trapezoidal durante un intervalo de 24 horas completo para todas las formulaciones.

"Grado de fluctuación (DFL"), tal como se utiliza se expresa como:

DFL = (C_{max} - C_{min})/ C_{med}.

"Farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que son, dentro del sólido criterio médico, adecuados para su uso en el contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin provocar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidamente, manteniendo una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso que se pretende en quimioterapia y profilaxis de infecciones antimicrobianas.

"Efectos negativos" tal como se utiliza aquí, se refiere a los efectos fisiológicos en diversos sistemas del organismo, tales como el aparato cardiovascular, el sistema nervioso, el aparato digestivo, y para el organismo en conjunto, que provocan dolor o molestias para el sujeto en cuestión.

"Perversión del sabor" tal como se utiliza aquí, se refiere a la percepción de un sabor metálico amargo normalmente asociado con los derivados de eritromicina, en particular con claritromicina.

Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y un polímero farmacéuticamente aceptable. El compuesto farmacéuticamente activo es 6-O-metoxi-eritromicina A, conocido como claritromicina. La cantidad de claritromicina varía entre aproximadamente 45% y aproximadamente 60% en peso de la composición. Preferiblemente, la composición comprende aproximadamente un 50% en peso de claritromicina.

El polímero farmacéuticamente aceptable es un polímero hidrófilo hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico/éter metil vinílico y derivados y mezclas de ellos. Preferiblemente, el polímero se selecciona entre hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y metil celulosa. Más preferiblemente, el polimero es hidroxipropilmetil celulosa. Es sobre todo preferible que el polímero sea una hidroxipropil metil celulosa de baja viscosidad, con una viscosidad comprendida entre aproximadamente 50 mPa.s y aproximadamente 200 mPa.s. El polímero de baja viscosidad que se prefiere sobre todo es una hidroxipropilmetil celulosa, con una viscosidad de aproximadamente 100 mPa.s., comercializado bajo la marca registrada Methocel® K 100 LV de Dow Chemical Company.

La cantidad del polímero en la composición varía generalmente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 50% en peso de la composición. Preferiblemente, la cantidad de los polímeros varía entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% en peso de la composición. Es sobre todo preferible que la cantidad del polímero varíe entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30% en peso del polímero.

La composición de la invención incluye además excipientes y/o cargas y agentes de extensión farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, almidones, glucosa, sacarosa, manitol y ácido sílico, lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de ellos.

La cantidad de los lubricantes varía generalmente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 10% en peso de la composición. Preferiblemente, los lubricantes utilizados son estearato de magnesio y talco en cantidades totales comprendidas entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 4,0% en peso de la composición. La cantidad de cargas y agentes de extensión varía entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% en peso de la composición.

Una composición particularmente preferible para la liberación prolongada del compuesto activo consiste en:

aproximadamente 500 mg de claritromicina; y

de 100 a 300 mg de Methocel K 100 LV.

Las formulaciones se preparan por lo general por mezclado en seco del polímero, la carga, claritromicina y otros excipientes seguido del granulado de la mezcla utilizando agua hasta conseguir un granulado apropiado. El granulado se realiza a través de métodos conocidos dentro de la especialidad. Se seca el granulado húmedo en una secadora de lecho fluidizado, se tamiza y se muele hasta conseguir el tamaño apropiado. Se mezclan agentes lubricantes con el granulado seco para obtener la formulación final.

Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía oral en forma de tabletas, píldoras o suspensiones. Las tabletas se pueden preparar a través de técnicas conocidas dentro de la especialidad y contienen una cantidad terapéuticamente útil de claritromicina y los excipientes que son necesarios para formar la tableta a través de dichas técnicas. Las tabletas y píldoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos y otros recubrimientos de control de la liberación con el propósito de obtener una protección frente a la luz y para que se puedan tragar mejor. El recubrimiento puede estar teñido con un colorante farmacéuticamente aceptable. La cantidad de colorante y otros excipientes en el líquido de recubrimiento puede variar y no deberá influir en el comportamiento de las tabletas de liberación prolongada. El líquido de recubrimiento incluye por lo general polímeros de formación de película tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, éster o éter de celulosa, un polímero acrílico o una mezcla de polímeros. La solución de polímero consiste generalmente en una solución acuosa que incluye además un propilen glicol, monooleato de sorbitano, ácido sórbico, cargas como dióxido de titanio, un colorante farmacéuticamente aceptable.

Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la especialidad, como por ejemplo agua. Dichas composiciones también incluyen auxiliares, tales como agentes de humectación; agentes de emulsión y suspensión; agentes edulcorantes, de sabor y perfumantes.

La dosis diaria de la composición de la presente invención administrada a un receptor en una dosis única puede consistir en cantidades comprendidas entre 500 mg y 1000 mg una vez al día durante cinco a catorce días.

Estudio farmacocinético

El estudio de biodisponibilidad para las formulaciones de la invención se puede realizar administrando la formulación de liberación prolongada en una forma de tableta a individuos sanos y midiendo los niveles del derivado de eritromicina en el plasma a intervalos de tiempo diferentes durante un período de 24 horas.

Se sometieron a ensayo muestras de plasma para determinar la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) utilizando el procedimiento de cromatografía de líquidos de alto rendimiento validado similar al descrito en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Chu S-Y, y cols., "Simultaneous determination of clarithromycin and 14(R)-hidroxiclarithromycin in plasma and urine using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection", J. Chromatog. 571, pp 199-208 (1991).

Efectos negativos y perfil de sabor

Se miden los efectos negativos, incluyendo los relacionados con el aparato digestivo, el sistema nervioso, el aparato respiratorio y determinados sentidos, incluyendo la perversión del sabor, administrando a los sujetos una dosis consistente en dosis múltiples de 1000 mg de tabletas de liberación prolongada y de liberación inmediata al día, respectivamente. Se lleva un seguimiento de los efectos negativos, los sujetos los expresan espontáneamente y se registran en formularios de informe de cada caso para confeccionar la base de datos del estudio.

La invención quedará comprendida con mayor claridad con los ejemplos que se exponen a continuación, que se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y tienen como fin proporcionar una clara comprensión de la invención y la ilustración de sus diferentes modos de realización, así como sus diversas ventajas.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de formulación

Se introdujo Methocel®(K 100 LV) comercializado por Dow Chemical Company, en una mezcladora, y se mezcló en seco con claritromicina. Se granuló la mezcla utilizando agua hasta que se obtuvo un granulado apropiado. A continuación, se secó el granulado, se tamizó y se trituró hasta obtener el tamaño apropiado.

Se cribaron talco y estearato de magnesio y se mezclaron con el granulado seco. A continuación, se introdujo el granulado en una tolva y se comprimó en tabletas. A continuación, se recubrieron las tabletas con un recubrimiento acuoso.

Se prepararon tres formulaciones diferentes A, B y C con arreglo al método general antes descrito. En la tabla 1, se indican las composiciones de las tres formulaciones de tableta diferentes.

TABLA I

Ingrediente	A	B	C
	mg/tableta	mg/tableta	mg/tableta
Agua (USP, purificada)	c.s.	c.s.	c.s
Claritromicina	500,00	500,00	500,00
Methocel K 100 LV	200,00	100,00	300,00
Premium CR Grade*
Monohidrato de lactosa	260,00	360,00	160,00
Talco, USP	30,00	30,00	30,00
Estearato de magnesio	10,00	10,00	10,00
* Comercializado por Dow Chemical Company

Ejemplo 2 Estudio farmacocinético de la formulación de liberación prolongada

Se llevó a cabo el estudio de biodisponibilidad para determinar el perfil de concentración en plasma - tiempo en sujetos sanos. Se llevó a cabo dicho estudio como un estudio cruzado equilibrado en cuatro periodos, al azar, abierto, de dosis única, Fase I, tal como se describe a continuación.

Estudio de dosis única

Participaron veinticuatro (24) sujetos adultos sanos y 23 de ellos completaron todas las fases del estudio. Para los 23 sujetos que completaron todas las fases del estudio (12 hombres, 11 mujeres), la edad media fue 29 años (intervalo de edad: 19 a 49 años), y el peso medio fue de 69,0 kg (intervalo: 51,5 a 85 kg) y la altura media fue 172 cm (intervalo 157 a 192 cm).

Se administraron tabletas de liberación prolongada de 500 mg de claritromicina correspondientes a las formulaciones A, B y C del ejemplo 1 y la tableta de claritromicina de liberación inmediata de 500 mg (formulación de referencia), distribuida en el comercio actualmente por Abbott Laboratories con la marca registrada BIAXIN®, a los 23 sujetos sanos.

Se llevó a cabo el estudio con arreglo a un diseño cruzado de cuatro periodos al azar, de etiqueta abierta, y una sola dosis en el que cada uno de los sujetos recibió una dosis única de 500 mg de claritromicina a lo largo de cada período de 30 minutos después de empezar el desayuno. Las dosis fueron separadas por períodos de descanso de una semana.

Se recogieron muestras de sangre de siete (7) ml antes de la dosificación (0 horas) y transcurridos 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 y 48,0 horas de cada dosis. Se sometieron a ensayo las muestras de plasma para determinar la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) aplicando un procedimiento de cromatografía de líquidos de alto rendimiento validado.

Análisis farmacocinético

Se calcularon los valores de los parámetros famarcocinéticos de claritromicina, incluyendo C_{max}, T_{max} y AUC_{0- \infty}, aplicando métodos no compartimentados normales.

En la figura 1 se ilustran los perfiles de concentración en plasma-tiempo medios para el estudio de dosis única.

En la figura 1 se ilustra que las tres formulaciones de la invención son sustancialmente equivalentes en la liberación prolongada de claritromicina durante un período de 24 horas.

En la tabla II se resumen los resultados farmacocinéticos obtenidos tras la dosificación única del estudio anterior.

TABLA II

Formulación	C_{max} (\mug/ml)	T_{max} (h)	AUC_{0- \infty}
			(\mug.h/mL)
A	1,19 \pm 0,60*	5,0\pm 1,7*	15,0\pm6,5*
B	1,33 \pm 0,70*#	5,5\pm2,4*	15,1\pm6,5*
C	1,01\pm 0,48*	5,5\pm2,2*	14,8\pm7,5*
Tableta de referencia	2,57\pm0,70	2,2\pm0,5	17,7\pm5,6
* Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico con respecto a la tableta de referencia de
liberación inmediata.
# Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico con respecto a las formulaciones A y C
en el análisis de logaritmos.

Análisis estadístico

Para C_{max}, AUC_{0- \infty}, T_{max}, y los logaritmos de C_{max}, y AUC_{0- \infty}, se llevó a cabo un análisis de la variación (ANOVA) utilizando la secuencia, el sujeto incluido en la secuencia, el período y la formulación como fuentes de variación. Los efectos de los sujetos fueron al azar y todos los demás efectos fueron fijos. Dentro del marco de ANOVA, se compararon las formulaciones por pares, dentro de cada ensayo a un nivel significativo de 0,05. Asimismo, dentro del marco de ANOVA para el logaritmo de AUC_{0- \infty}, se valoró la bioequivalencia de las formulaciones de liberación prolongada con la formulación de referencia de liberación inmediata aplicando el procedimiento de doble ensayo de una cara a intervalos de un 90% de confianza. Se obtuvieron los intervalos de confianza por función exponencial de los puntos extremos de los intervalos de confianza por la diferencia de la media logarítmica.

En la tabla III, a continuación, se exponen las estimaciones puntuales de la biodisponibilidad relativa y los intervalos del 90% de confianza para el procedimiento de doble ensayo de una cara del análisis de AUC_{0- \infty} transformado con el logaritmo.

TABLA III

Comparación formulación	Biodisponibilidad relativa
	Estimación puntual	Intervalo 90%confianza
A frente a referencia	0,815	0,737-0,902
B frente a referencia	0,835	0,755-0,925
C frente a referencia	0,787	0,711-0,871

Los valores centrales de AUC_{0- \infty} fueron más bajos para las tres formulaciones de ER en comparación con la tableta IR de referencia. Los valores C_{max} inferiores y los valores de T_{max} más tardíos hacen pensar que todas las formulaciones de liberación prolongada con diversos porcentajes de peso del polímero proporcionan una liberación prolongada de claritromicina in vivo.

Los valores de AUC_{0- \infty} más bajos para las formulaciones de liberación prolongada pueden sugerir que para una dosis de 500 mg única administrada en condiciones de ausencia de ayuno, se redujo el grado de absorción de claritromicina en relación con la tableta IR de referencia.

Estudio de dosis múltiple

Participaron veinticuatro (24) sujetos adultos sanos y 23 de ellos completaron todas las fases del estudio. De los 23 que completaron el estudio (19 hombres, 4 mujeres), la edad media fue 30 años (intervalo: de 20 a 47 años), el peso medio fue 72 kg (intervalo de 51 a 87 kg) y la altura media fue 176 cm (intervalo: de 159 a 189,5 cm).

Las formas de dosis de claritromicina incluyeron tabletas de liberación prolongada de 500 mg del ejemplo 1 que contenían 10% o 20% en peso de K 100 LV, respectivamente, y una tableta de liberación inmediata de 500 mg de referencia (BIAXIN).

Se llevó a cabo el estudio con arreglo a un diseño cruzado de tres períodos, al azar, de etiqueta abierta, de dosis simple y de dosis múltiple.

Régimen A

Se administró una dosis de 1000 mg única de tabletas de la formulación A de liberación prolongada (dos tabletas de 500 mg) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se administró un régimen de dosis múltiple de 1000 mg de claritromicina (dos tabletas de 500 mg), todas las mañanas durante tres días (días 3-5).

Régimen B

Se administró una dosis única de 1000 mg de las tabletas de la formulación B de liberación prolongada (dos tabletas de 500 mg) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se administró un régimen de dosis múltiple de 1000 mg de claritromicina (dos tabletas de 500 mg), todas las mañanas durante tres días (días 3-5).

Régimen C

Se administró una dosis única de 500 mg de la tableta IR (BIAXIN) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se administró un régimen de dosis múltiple de la tableta de referencia de 500 mg BIAXIN, cada doce horas, durante tres días.

Todas las mañanas se administró la dosis treinta minutos después del desayuno. Se administró cada tarde la dosis treinta minutos después de empezar la merienda.

La última dosis de un período fue separada por períodos de descanso de al menos una semana de la primera dosis del siguiente período.

Se recogieron muestras de sangre de siete (7) ml antes de la dosificación el día 1 (hora 0) y transcurridos 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36, 0 y 48,0 horas de la dosificación. Para el régimen C, se recogió una muestra a las 12 horas en el curso de 5 minutos antes de la dosis de la tarde el día 5. El plasma recogido de cada muestra de sangre fue dividido en dos partes: aproximadamente 5 mL para el bioensayo y el resto de la muestra para el ensayo por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). Se sometieron a ensayo las muestras de plasma para determinar la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) aplicando un procedimiento cromatográfico de líquidos de alto rendimiento.

Análisis farmacocinético

Se calcularon las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos utilizando métodos no compartimentados. Para los datos del día 1, los parámetros estimados incluyeron C_{max}, T_{max}, AUC_{0- \infty}, AUC_{0-48}, y t-_{1/2}. Para los datos del día 5, los parámetros estimados incluyeron C_{max}, T_{max}, T_{min}, AUC_{0-24} y DFL.

Análisis estadísticos

No se llevaron a cabo análisis estadísticos sobre los datos de bioensayo: Se realizaron los análisis de variación (ANOVA) para determinar el efecto en las variables farmacocinéticas el día 1 y el día 5 según el régimen, el período, la secuencia y el sujeto incluido en la secuencia. Los valores C_{max} y AUC_{0- \infty} para el régimen C se normalizaron a una dosis de 1000 mg. Para los valores AUC y C_{max} el día 1 y el día 5 y para los valores DFL el día 5 para ambos analitos, se empleó la transformación logarítmica. Se comparó cada uno de los regímenes A y B con el régimen de referencia A en el nivel de significado de 0,05. Dentro del marco de ANOVA para los valores AUC el día 5, se valoró la equivalencia de las formulaciones ER de la invención con la tableta de referencia IR utilizando un procedimiento de dos ensayos de una cara a intervalos de un 90% de confianza.

En la figura 2 se ilustran los perfiles de concentración en plasma-tiempo medios para un estudio de dosis múltiple.

En la tabla IV se resume (media \pmSD) de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos el día 5 para la claritromcina en las formulaciones de liberación prolongada y de liberación inmediata.

TABLA IV

Formulación	C_{max}	C_{min}	T_{max}	AUC_{0-24}	Índice de
	(\mug/ml)	(\mug/ml)	(h)	(\mug.h/mLO)	fluctuación
A	2,45\pm0,69*	0,70\pm0,37	8,6\pm4,4*	39,6\pm12,8	1,11\pm0,31*\dagger
B	2,66\pm0,87*	0,67\pm0,39	6,9\pm3,3*	40,2\pm13,8	1,24\pm0,37*
Referencia IR	3,21\pm0,78	0,78\pm0,29	1,9\pm0,6	40,8\pm11,8	1,47\pm0,26
* Significativamente diferente desde el punto estadístico con respecto a la formulación IR de referencia.
\dagger Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico del régimen B.

En la tabla V, a continuación, se exponen las estimaciones puntuales de la biodisponibilidad relativa y los intervalos de 90% de confianza para los dos procedimientos de ensayo de una cara el AUC_{0-24} el día 5. Los resultados presentados son para los valores AUC_{0-24} de claritromicina transformados logarítmicamente.

TABLA V

Comparación de	Biodisponibilidad relativa
formulación	Estimación puntual	Intervalo 90% de
		confianza
A frente a referencia	0,964	0,893-1,039
B frente a referencia	0,970	0,899-1,046

Para este estudio de dosis múltiple en condiciones de ausencia de ayuno, las dos formulaciones de liberación prolongada de polímero al 10% y al 20% fueron bioequivalentes a la tableta de liberación inmediata de referencia en lo que se refiere a AUC_{0-24}. Los valores centrales de C_{max} significativamente inferiores y los valores de T_{max} más tardíos sugieren que ambas formulaciones proporcionan una liberación prolongada de claritromicina in vivo. Los valores DFL significativamente más bajos indican que las concentraciones en plasma fluctúan menos para los regímenes de tableta de liberación prolongada que para el régimen de tableta de liberación inmediata. Adicionalmente, el valor DFL significativamente inferior para el régimen A en comparación con el régimen B indica que las concentraciones en plasma del polímero al 20% fluctúan menos que las de la tableta de polímero al 10%.

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Efectos negativos

Se estudiaron los efectos negativos, incluyendo la perversión del sabor (perfil de sabor) para los regímenes de dosis múltiple antes descritos.

Estudio de dosis múltiple

Se administraron las formulaciones A y B del ejemplo 1 (tabletas de 500 mg) y la tableta de 500 mg BIAXIN de liberación inmediata (referencia) a sujetos sanos en un régimen de dosis múltiple tal como se ha descrito.

Formulaciones de la invención

Se administró una dosis única (2 x 500 mg) de las formulaciones A y B del ejemplo 1, a los sujetos, seguido de un período de descanso de 48 horas. La dosis múltiple por la mañana con el régimen de 2 x 500 mg, una vez al día, siguió el período de descanso durante los tres días siguientes.

Referencia

Se administró una dosis única de tableta de 500 mg de BIAXIN de liberación inmediata a los sujetos, seguido de un período de descanso de 48 horas. La dosis múltiple con tabletas de 500 mg, dos veces al día siguió al período de descanso durante tres días.

Se midieron los efectos negativos en el organismo en conjunto, en el sistema cardiovascular, el aparato digestivo, el sistema nervioso, el aparato respiratorio, la piel y el apéndice, así como en determinados sentidos, llevando un seguimiento de los sujetos a intervalos de tiempo regulares. Los sujetos que registraron el mismo plazo de COMIENZO más de una vez fueron contados solamente una vez para dicho plazo de COMIENZO.

En la tabla VI a continuación, se exponen los resultados del efecto negativo.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA VI

1

Se puede deducir de la tabla VI anterior que los efectos negativos para el aparato digestivo, el sistema nervioso y el aparato respiratorio normalmente asociados con BIAXIN se reducen con las pastillas de liberación prolongada. Se reduce significativamente la perversión del sabor con las formulaciones de la invención. Se cree de manera razonable que la reducción de los efectos negativos, en particular la perversión del gusto, conducirían a una mejor tolerancia y a una mayor incidencia del cumplimiento del régimen de tratamiento prescrito.

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Ejemplo comparativo 3

En la tabla VII a continuación, se exponen los resultados del estudio farmacocinético comparativo de la formulación A de liberación controlada de la solicitud de patente EE.UU. pendiente de propiedad conjunta S. Nº 08/574/877, registrada el 19 de diciembre de 1995, en comparación con IR (BIAXIN).

TABLA VII

Parámetro PK	Claritromicina	Claritromicina	Punto	Intervalo
	1000 mg	500 mg BID	estimación^{c}	90%
	Una vez al día	Referencia		confianza
	(Formulación A)	(BIAXIN)
	Unidad	Media^{a}	SD^{b}	Media^{a}	SD^{b}
AUC_{0-24}	(\mug*/ml)	27,298	10,086	28,256	10,770	97,4	86,9-109,2
C_{max}	(\mug/ml)	2,432	0,905	2,701	0,785	89,0	78,2-101,3
T_{max}	(h)	5,217	1,858	2,043	0,706
C_{min}	(\mug/ml)	0,469	0,292	0,597	0,241	71,7	60,0-85,7
DFL		1,800	0,572	1,900	0,616
^{a}medias aritméticas
^{b}desviación típica
^{c}definido como la proporción de la media geométrica del ensayo frente a la formulación de referencia.

Los valores de DFL medios para la formulación de liberación controlada y para la de liberación inmediata son sustancialmente iguales en valor tal como se puede ver en la tabla anterior. ver 1,800 \pm 0,572 (para la liberación controlada) con 1,900 \pm 0,616 (liberación inmediata).

El valor DFL medio para la composición de la invención es estadísticamente inferior al de la composición de liberación inmediata en un perfil in vivo. El valor DFL inferior indica que las formulaciones de liberación prolongada de la invención proporcionan concentraciones de claritromicina menos variables a lo largo de todo el día en comparación con las de la liberación inmediata y las composiciones de liberación sostenida.

Claims

1. Una composición farmacéutica para la liberación prolongada de claritromicina en el tracto gastrointestinal, para su administración por vía oral, que comprende claritromicina y un polímero hidrosoluble, hidrófilo, farmacéuticamente aceptable,

que libera claritromicina de manera que tras un régimen de dosis única de 1000 mg el día 1 y un régimen de dosis múltiple de 1000 mg los días 3 y 5, se alcanza la concentración en plasma máxima al cabo de 6,3 \pm 3,3 horas, y el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo a las 0-24 horas es 40,2 \pm 13,8 \mug.h/nmL, o

que libera claritromicina de manera que tras una dosis única de 500 mg, el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo 0-\infty es 15,0\pm 6,5 \mug.h/mL.

2. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 1,

que libera claritromicina de manera que tras una dosis única de 500 mg, se alcanza la concentración en plasma máxima transcurridos 5,5 \pm 2,4 horas después de la dosificación y la concentración en plasma máxima es 1,33 \pm 0,70 \mug/mL.

3. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 1,

que libera claritromicina de manera que tras un régimen de una dosis única de 1000 mg el día 1 y un régimen de dosis múltiple de 1000 mg en los días 3, 4 y 5, la concentración en plasma máxima es 2,66 \pm 0,87 \mug/mL y el índice de fluctuación es 1,24 \pm 0,37.

4. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 1, seleccionándose el polímero del grupo que consiste en polivinil pirrolidina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico/éter metil vinílico y derivados y mezclas de ellos.

5. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 1, estando presente el polímero en una cantidad comprendida entre 5 y 50% en peso.

6. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 1, estando presente la claritromicina en una cantidad comprendida entre 45% y 60% en peso.

7. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 4, siendo el polímero hidroxipropil metil celulosa.

8. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 5, incluyendo la composición de 5 a 45% en peso del polímero.

9. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 8, incluyendo la composición un 50% en peso de la claritromicina.

10. La composición farmacéutica para liberación prolongada según la reivindicación 5, incluyendo la composición de 10 a 30% en peso del polímero.

11. Uso de claritromicina y un polímero hidrosoluble, hidrófilo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica para la liberación prolongada en el entorno gastrointestinal para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, habiéndose de administrar la composición por vía oral y liberando la composición claritromicina de manera que tras un régimen de una dosis única de 1000 mg el día 1 y un régimen de dosis múltiple de 1000 mg los días 3, 4 y 5, se alcanza la concentración en plasma máxima tras 6,3 \pm 3,3 horas, y el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo a las 0-24 horas es 40,2 \pm 13,8 \mug.h/mL, o que libera claritromina de manera que tras una dosis única de 500 mg, el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo 0-\infty es 15,0 \pm 6,5 \mug.h/mL.