ES2205243T3

ES2205243T3 - Forma medicamentosa estable con derivados de dencimidazol como sustancia activa, destinada a su administracion por via oral, y procedimientopara su preparacion.

Info

Publication number: ES2205243T3
Application number: ES97929304T
Authority: ES
Inventors: Gerd-Ulfert Heese; Herbert Junger; Arnim Laicher; Claudio Lorck; Thomas Profitlich; Gerd Weiss
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-27
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2017-06-27
Also published as: WO1998000115A2; DE59710629D1; WO1998000114A3; EP0934058B1; DE19626045A1; ZA975828B; EP0934058A2; CA2258918A1; PT934058E; JP4641075B2; DK0934058T3; ATE247457T1; JP2000514051A; WO1998000115A3; AU3438897A; CA2258918C; ZA975827B; DE19626045C2; AU3345197A; WO1998000114A2

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMA ESTABLE DE MEDICAMENTO QUE SIRVE PARA ADMINISTRACION ORAL Y COMPRENDE: (A) UN CENTRO QUE INCLUYE UN INGREDIENTE ACTIVO SELECCIONADO ENTRE EL OMEPRAZOL, EL LANSOPRAZOL Y EL PANTOPRAZOL, JUNTO CON INGREDIENTES FARMACEUTICOS ACCESORIOS CONVENCIONALES, (B) UNA CAPA INTERMEDIA APLICABLE AL CENTRO Y (C) UNA CAPA EXTERIOR QUE ES RESISTENTE A LOS JUGOS GASTRICOS. LA CAPA INTERMEDIA (B) TIENE LA FORMA DE UNA CAPA REACTIVA QUE COMPRENDE UN MATERIAL POLIMERICO EN CAPAS QUE SE NEUTRALIZA PARCIALMENTE CON ALCALIS, ES RESISTENTE A LOS JUGOS GASTRICOS Y TIENE UNA CAPACIDAD PARA EL INTERCAMBIO DE CATIONES. SE EXPONE IGUALMENTE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LA FORMA ESTABLE DEL FARMACO.

Description

Forma medicamentosa estable con derivados de bencimidazol como sustancia activa, destinada a su administración por vía oral, y procedimiento para su preparación.

El presente invento divulga una forma medicamentosa estable, destinada a su administración por vía oral, que como sustancia activa contiene uno o varios de los derivados de bencimidazol: omeprazol, lansoprazol o pantoprazol, así como a un procedimiento para su preparación.

A partir del documento de patente europea EP 0.005.129 es conocido que el omeprazol (5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-bencimidazol) actúa como un potente agente inhibidor en el caso de la secreción de ácidos gástricos. El omeprazol se ha acreditado en la terapia de úlcera duodenal, úlcera ventricular, esofagitis de reflujo y del síndrome de Zollinger-Ellison. En este caso pasan a aplicación formas medicamentosas sólidas parenterales y perorales.

Las explicaciones siguientes, dadas para el omeprazol, sirven de igual manera para el lansoprazol (2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-bencimidazol) y el pantoprazol (5-difluorometoxi-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil)-1H-bencimidazol).

La administración por vía oral de un medicamento es especialmente cómoda, puesto que se puede llevar a cabo por el propio paciente, sin gasto ni esfuerzo y sin fenómenos concomitantes desagradables, prácticamente en todos los sitios y en cualquier momento. La vía de administración oral trae consigo forzosamente el hecho de que el medicamento llega en primer lugar al estómago. Sin embargo, el omeprazol y sus derivados se degradan con mucha rapidez en el medio ácido del estómago para formar compuestos inactivos. En una solución acuosa, el omeprazol tiene, por ejemplo, a unos valores del pH situados por debajo de 4 un período de tiempo de semivida (semidescomposición) de menos de 10 minutos. Las formas medicamentosas perorales sólidas (tabletas, comprimidos, granulados) del omeprazol y de sustancias activas similares deben, por lo tanto, ser protegidas totalmente frente a los jugos gástricos.

La resorción del omeprazol se efectúa en el duodeno superior, mostrando esta sustancia activa un pronunciado efecto en la primera pasada.

Por lo tanto, se debe asegurar una liberación lo más rápida y completa que sea posible de la sustancia activa a partir de la forma medicamentosa, después de haber pasado por el píloro, con el fin de garantizar una biodisponibilidad suficientemente alta.

El omeprazol es provisto para ello de un revestimiento a base de materiales entéricos, es decir resistentes a los jugos gástricos, que por una parte es insoluble en el medio ácido del estómago (a un pH de aproximadamente 1 a 3), pero por otra parte se disuelve en el intervalo desde débilmente ácido hasta débilmente alcalino (pH >5,5) del duodeno. Es conocido incorporar la sustancia activa omeprazol, extremadamente sensible a los ácidos, en el núcleo de una formulación de comprimidos, sobre la que están previstas una o varias capas de revestimiento.

Como material de la(s) capa(s) se utiliza con frecuencia Eudragit® L100 ó L100-55. El Eudragit® L100 es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en una determinada relación y es insoluble en un medio ácido, p.ej. en el estómago, y forma por consiguiente una capa protectora ampliamente impermeable. El Eudragit® L100-55 es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, escogiéndose la relación entre los monómeros de tal manera que éste sea insoluble a un pH <5,5, pero soluble a un pH situado por encima de este valor. La razón de ello se encuentra en lo esencial en el hecho de que los grupos laterales carboxilo del polímero en el medio ácido se presentan en un estado protonado, y que con ello el polímero está sin cargar en conjunto. En el medio débilmente ácido, neutro o básico, p.ej. en la región de los intestinos, los grupos carboxilo se desprotonan, con lo cual el polímero adquiere cargas negativas. Se hace soluble en agua, poniéndose en libertad la sustancia activa.

Sin embargo, el Eudragit no se puede aplicar directamente sobre el núcleo de omeprazol, puesto que los grupos carboxilo existentes en la capa de revestimiento degradan al omeprazol, lo cual trae consigo también problemas durante la preparación y durante el almacenamiento de la forma medicamentosa. Ya pequeñas cantidades de productos de degradación conducen a manifiestas alteraciones del color y por consiguiente a mermas de la calidad, que en ciertas circunstancias ya no permiten ninguna administración al paciente. Los problemas de almacenamiento se agudizan, cuando a través de grietas capilares y otros defectos existentes en la capa de revestimiento penetra humedad en el núcleo que contiene la sustancia activa.

Para la protección de medicamentos perorales sólidos, que tienen omeprazol, lansoprazol o pantoprazol como sustancia activa, con respecto a desfavorables condiciones de almacenamiento y, en el caso de la ingestión por vía oral, con respecto a los jugos gástricos, son adecuados los revestimientos resistentes a los jugos gástricos, constituidos a base de los polímeros antes mencionados, que son separados con respecto del núcleo que contiene la sustancia activa mediante una capa aislante inerte. Además de ello, se ha manifestado como conveniente estabilizar el núcleo que contiene la sustancia activa mediante la adición de una sustancia que reacciona de un modo alcalino. Por otra parte, debe estar asegurada una liberación suficientemente rápida en los intestinos.

Estado de la técnica

El documento DE 1.204.363 describe una forma medicamentosa, que consta de un núcleo con tres capas diferentes, aplicadas sobre él. La primera capa (más interna) es soluble en el estómago, pero insoluble en los intestinos. La segunda capa protectora es soluble en agua (independientemente del valor del pH) y la tercera capa protectora (externa) es un revestimiento resistente a los jugos gástricos. Sin embargo, esta formulación no es apropiada para el omeprazol, puesto que éste se disuelve en los intestinos solamente con lentitud. Una disolución rápida en los intestinos es, sin embargo, esencial para la pretendida biodisponibilidad.

El documento EP 0.247.983 divulga un agente farmacéutico destinado a la administración por vía oral, que comprende omeprazol como ingrediente activo. El material de núcleo contiene omeprazol junto con un compuesto que reacciona de un modo alcalino, o una sal de omeprazol, eventualmente junto con una sustancia coadyuvante que reacciona de un modo alcalino. Las capas intermedias, que forman una capa de separación entre el núcleo, que reacciona de un modo alcalino, y una capa externa a base de un revestimiento resistente a los jugos gástricos, comprenden agentes de vehículo o soporte para tabletas, que son solubles en agua o que se desintegran rápidamente en ella, o mezclas de sustancias poliméricas, solubles en agua, que forman películas, que eventualmente contienen compuestos alcalinos tamponadores, y que deben captar los protones que penetran desde el exterior. Dejando aparte su solubilidad en agua, el material de las capas es inerte desde los puntos de vista químico y físico.

No obstante, en el caso de la utilización de una sustancia tamponadora en un margen alcalino, tal como p.ej. acetato de sodio, ésta puede difundirse libremente en la capa intermedia y penetrar en la capa externa resistente a los jugos gástricos. El aumento del valor del pH, que va acompañado con ello, puede favorecer la penetración de humedad a través de la capa entérica por causa de la creciente solubilidad. Esto significa que, al penetrar concentraciones más altas de protones, existe el peligro de que éstos lleguen al núcleo y allí destruyan al omeprazol. Esto último puede suceder fácilmente en particular en el caso de que la capa externa resistente a los jugos gástricos, como consecuencia de imperfecciones, como las que pueden resultar durante la producción, presente una carga física, o mediante fenómenos de envejecimiento durante el almacenamiento, presente grietas y hendiduras.

El documento EP 0.519.144 describe comprimidos de omeprazol, que constan de un núcleo de comprimido inerte, que está recubierto con la sustancia activa micronizada (es decir reducida a un tamaño de micrómetros) y a continuación es revestido con una capa resistente a los jugos gástricos. Con el fin de recubrir el núcleo con omeprazol, se emplean las siguientes sustancias coadyuvantes, dispersadas en agua: hidroximetil-celulosa (HMC), lactosa anhidra, L-hidroxipropil-celulosa (L-HPC), lauril-sulfato de sodio, dihidrato de hidrógeno-fosfato de disodio. Como revestimiento resistente a los jugos gástricos se utiliza ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCP). En el caso de este modo de proceder no se excluye una posible reacción del omeprazol con el polímero, lo cual puede conducir en particular a una estabilidad empeorada durante el almacenamiento.

El documento EP 0.496.437 comprende núcleos de comprimidos o respectivamente tabletas, que contienen omeprazol o una sal de un metal alcalino del omeprazol junto con un compuesto que reacciona de un modo alcalino (tampón) y con una capa de sustancias coadyuvantes solubles en agua, que forman películas y que preferiblemente reaccionan de un modo alcalino (tampones), así como que están revestidas con una película externa resistente a los jugos gástricos.

El documento EP 0.237.200 utiliza sales de magnesio de carácter básico y/o sales de calcio de carácter básico para la estabilización de derivados de bencimidazol, con omeprazol como un representante típico.

Por consiguiente, se emprendieron numerosos esfuerzos para la preparación de formas medicamentosas con omeprazol, que deben impedir la descoloración de la sustancia activa, reducir ampliamente la descomposición química del omeprazol, y reprimir la degradación de la sustancia activa en los jugos gástricos de carácter ácido, pero al mismo tiempo deben liberar la sustancia activa, con la mayor rapidez que sea posible, en el medio del intestino delgado.

El documento de solicitud de patente internacional WO-A-94/02140 divulga una forma medicamentosa, que consta de un núcleo, una capa intermedia y una capa externa, constando la capa intermedia de un polímero soluble en agua.

Es misión del presente invento poner a disposición una forma medicamentosa apropiada para la administración por vía oral, mejorada con respecto al estado de la técnica, que como sustancia activa contenga omeprazol, lansoprazol y/o pantoprazol, eventualmente en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas, y que durante un almacenamiento prolongado y bajo carga química - física posea una excelente estabilidad. En particular, con la forma medicamentosa conforme al invento debe evitarse la penetración de los jugos gástricos de carácter ácido por hendiduras, grietas, aristas, o cualesquiera otras imperfecciones de la capa de revestimiento, dentro de la capa de núcleo, y con ello se debe impedir una descomposición de las sustancias activas inestables frente a los ácidos.

La forma medicamentosa conforme al invento garantiza una seguridad muy alta como medicamento, que debe existir sobre todo también cuando, en el transcurso del procedimiento de producción de la forma medicamentosa así como durante la manipulación de la misma o de su forma de envasado, se establecen condiciones desfavorables para los pacientes.

Al mismo tiempo es necesario que la forma medicamentosa, después de haber pasado por el estómago, ponga en libertad rápidamente la sustancia activa en el intestino delgado. Además, la estructura del medicamento debe impedir la aparición de descoloraciones de la sustancia activa.

El problema planteado por la misión precedente se resuelve conforme al invento mediante una forma medicamentosa estable, destinada a su administración por vía oral, que comprende

(a): un núcleo, que contiene una sustancia activa, seleccionada entre omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, junto con usuales sustancias coadyuvantes farmacéuticas,

(b): una capa intermedia aplicada sobre el núcleo, y

(c): una capa externa resistente a los jugos gástricos,

y que se distingue por el hecho de que en (b) se presenta una capa intermedia reactiva a base de un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, parcialmente neutralizado con álcalis, que tiene una capacidad para intercambiar cationes.

Es objeto del invento, además, un procedimiento para la producción de la forma medicamentosa precedentemente mencionada, según el cual

(a): se forma como núcleo un cuerpo moldeado, que contiene una sustancia activa, seleccionada entre omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, junto con sustancias coadyuvantes farmacéuticas usuales,

(b): se aplica sobre el cuerpo moldeado una capa intermedia, y

(c): se cubre el cuerpo moldeado revestido con una película de capa resistente a los jugos gástricos,

y el procedimiento está caracterizado porque en (b) se aplica una capa intermedia reactiva a base de un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, parcialmente neutralizado con álcalis que tiene una capacidad para intercambiar cationes.

Formas preferidas de realización del invento se reproducen en las reivindicaciones subordinadas.

La estructura de capas de la forma medicamentosa conforme al invento se reproduce esquemáticamente en la Figura 1.

El núcleo de la forma medicamentosa conforme al invento comprende la sustancia activa omeprazol, lansoprazol o pantoprazol individualmente o en combinaciones de ellas, junto con sustancias coadyuvantes usuales. Para la estabilidad de la forma medicamentosa conforme al invento no es necesario, ni tampoco preferido, que el núcleo sea formulado a base de la sustancia activa junto con un compuesto que reacciona de un modo alcalino. Tampoco es necesario que se emplee una sal alcalina de la sustancia activa.

Como sustancias coadyuvantes farmacéuticas para el núcleo son adecuados en particular materiales de carga, tales como manita, hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina y lactosa anhidra. Además de esto, se ha mostrado que en el caso de la utilización de una combinación especial de manita e hidroxipropil-celulosa, como sustancia coadyuvante no alcalinizante en el núcleo, se pueden conseguir ventajosos efectos de estabilidad.

El núcleo puede comprender también agentes humectantes, que se seleccionan de una manera apropiada entre lauril-sulfato de sodio, ésteres de sorbitán con ácidos grasos y poli(oxietilen)-ésteres de sorbitán con ácidos grasos.

El núcleo de la forma medicamentosa conforme al invento puede estar estructurado como un cuerpo moldeado. Cuerpos moldeados preferidos son núcleos de comprimidos, tabletas, microtabletas o granulados.

Los cuerpos moldeados están revestidos con una capa intermedia. Esta capa intermedia presenta preferiblemente un espesor de capa de aproximadamente 5 a 30 \mum. Ella forma una barrera tanto mecánica como también química hacia el núcleo. En tal caso, es necesario que esta capa intermedia se presente como una película intacta. El polímero de la capa intermedia constituye aproximadamente 3 a 5% en peso del peso del núcleo.

La capa intermedia comprende un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, que se había ajustado con álcalis a un intervalo de valores del pH de 5,5 a 7,0, preferiblemente de 5,5 a 6,5. A estos valores del pH todavía no han sido intercambiados todos los protones de las funciones ácidas del material polimérico, el material está solamente neutralizado de un modo parcial. Como se desprende de la Figura 2, en el caso del Eudragit, a un valor del pH de 5,5 se presenta en estado neutralizado menos de 40% de las funciones carboxilo. A pesar de todo, una combinación de Eudragit, parcialmente neutralizado a un pH de 5,5, con omeprazol, es inesperadamente todavía estable también en condiciones de almacenamiento agudizadas (véase el Ejemplo 2). A un pH de 7,0 se ha neutralizado aproximadamente un 97% de las funciones carboxilo del Eudragit (véase la Figura 2).

Por el concepto de álcalis se entienden sustancias, cuyas soluciones en agua muestran reacciones alcalinas (Römpps Chemie Lexikon, 80ª edición, 1979). En primer término, pertenecen a ellos los hidróxidos de los metales alcalinos, en particular los de sodio y de potasio, pero también los hidróxidos de los metales alcalino-térreos. Se prefieren conforme al invento los hidróxidos de los metales alcalinos, en particular el hidróxido de sodio.

En el caso de la neutralización parcial, los protones de las funciones ácidas que cuelgan de las cadenas poliméricas del material de capa, p.ej. grupos carboxilo, se reemplazan parcialmente p.ej. por iones de metales alcalinos como iones de signo contrario. El material de capa, polimérico modificado de esta manera, ya no es inerte desde los puntos de vista físico y químico en presencia de protones, sino que es reactivo, puesto que ahora posee una capacidad intercambiadora de cationes. Esto significa que en el caso de penetrar humedad, y en particular jugos gástricos ácidos, por grietas, rendijas, aristas u otras imperfecciones a través de la capa externa de la forma medicamentosa conforme al invento, se captan los protones que han penetrado y se intercambian por iones de metales alcalinos inocuos. Un aspecto adicional del principio reactivo del material de la capa intermedia se muestra en el hecho de que la capa intermedia se transforma junto a estos sitios en una barrera resistente a los jugos gástricos, ésta posee en cierto modo un "mecanismo Self-Repair" [= mecanismo de reparación automática]. Los experimentos prácticos han mostrado que en el caso de un contacto de la capa intermedia con un medio ácido se forma una sustancia a modo de gel (gelatinosa), que no solamente capta protones sino que también forma una barrera mecánica flexible, que impide la penetración ulterior de humedad o de un medio ácido. La neutralización parcial del material polimérico para la capa intermedia reactiva a un intervalo de pH de 5,5 a 6,5 es preferida en particular, puesto que ya se forma una barrera resistente a los jugos gástricos, cuando solamente unos pocos protones han penetrado a través de la capa externa, y por otro lado el núcleo de omeprazol es todavía suficientemente estable.

Mediante esto se consigue un comportamiento de estabilidad manifiestamente mejorado de la forma medicamentosa reivindicada en el caso de un almacenamiento prolongado y bajo una carga química - física.

Los aditivos tamponadores o alcalinizantes existentes en la capa intermedia, como se proponen p.ej. en el documento EP 0.247.983, ya no son necesarios y más bien pueden ser perjudiciales, puesto que aumentan la solubilidad de la capa intermedia y con ello disminuyen su función protectora. Esto se desarrolla precisamente en el sentido opuesto al "mecanismo de reparación automática" conforme al invento; cuanto más equivalentes básicos estén presentes en la capa intermedia, tantos más protones deben penetrar desde el exterior, para que llegue a ser eficaz con rapidez el "mecanismo de reparación automática" de la capa reactiva.

Como sustancias preferidas para la capa intermedia son apropiados los materiales poliméricos preparados por la entidad Röhm Pharma, Alemania, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, así como ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCP) y acetato-ftalato de celulosa (CAP), los cuales, como antes se ha descrito, deben ser parcialmente neutralizados con álcalis antes de la utilización como capa intermedia, es decir antes de la aplicación por proyección de la misma. Se prefiere especialmente el Eudragit® L100-55, obtenible mundialmente como producto comercial.

La capa intermedia puede contener aditivos usuales, p.ej. un plastificante. De modo preferido, son apropiados para ello citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, propilen-glicol y polietilen-glicoles.

Los cuerpos moldeados revestidos, es decir el núcleo y la capa intermedia, se revisten luego con una capa externa para la producción de la forma medicamentosa conforme al invento.

Esta capa externa constituye una usual capa entérica, resistente a los jugos gástricos. Como materiales son apropiados para ella dispersiones acuosas de polímeros solubles en agua, usuales en el comercio, tales como poli-(metacrila-
tos), p.ej. Eudragit® L100-55 (de Röhm Pharma) y Coating CE 5142 (de BASF). Además de ello, para la formación de la capa resistente a los jugos gástricos se pueden utilizar también polímeros, que son solubles en disolventes orgánicos. Como sustancias apropiadas se han de mencionar p.ej. ftalatos (acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropil-metil- celulosa). Además, la capa externa de la forma medicamentosa conforme al invento puede contener agentes antiadherentes, agentes dispersivos, pigmentos y colorantes. Un agente antiadherente apropiado es por ejemplo talco.

Se comprobó, de modo sorprendente, que la combinación conforme al invento, a base de una capa externa entérica y una capa intermedia reactiva, muestra, en comparación con las convencionales formas medicamentosas con una capa intermedia inerte, un comportamiento de disolución acelerada en el jugo intestinal artificial (pH aproximadamente 5,8). Este efecto permite esperar no solamente una liberación muy rápida de la sustancia activa en el medio desde débilmente ácido hasta débilmente alcalino del intestino delgado, y por consiguiente una excelente biodisponibilidad, sino que también hace posible una seguridad mejorada como medicamento, puesto que la capa externa entérica se puede reforzar sin que se retrase una deseada liberación rápida. Con ello se puede mejorar aún más no solamente la resistencia a los jugos gástricos, sino también la estabilidad del medicamento, en particular en el caso de condiciones desfavorables de almacenamiento. El espesor de la capa externa, resistente a los jugos gástricos, de la forma medicamentosa conforme al invento es por lo tanto de 20 a 60 \mum (aproximadamente de 10 a 50% en peso referida al núcleo), de modo preferido de 30 a 60 \mum.

En una ventajosa forma de realización del invento, la capa intermedia reactiva consta de un Eudragit® L100-55 parcialmente neutralizado a un valor del pH de 5,5 a 7,0, de modo preferido de 5,5 a 6,5, y la capa externa consta de un Eudragit® L100-55 usual en el comercio (a un pH de aproximadamente 2 a 3). La transición de valores del pH entre la capa externa y la capa intermedia no debe ser indispensablemente brusca, sino que puede estar estructurada también como un gradiente. Esto se puede conseguir cuando desde dentro hacia fuera se aplican varias delgadas capas de Eudragit, que en cada caso habían sido neutralizadas parcialmente a un valor decreciente del pH.

Tanto la capa intermedia reactiva, como también la capa externa resistente a los jugos gástricos, puede estar estructurada como un gran número de capas individuales.

La transición de valores del pH junto al límite de la capa externa resistente a los jugos gástricos con la capa intermedia reactiva puede estar estructurada como un gradiente.

El presente invento comprende además un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa estable destinada a su administración por vía oral, que contiene omeprazol, lansoprazol y/o pantoprazol como sustancia activa.

De acuerdo con el procedimiento conforme al invento, la sustancia activa y las sustancias coadyuvantes, tales como manita, hidroxipropil-celulosa y lauril-sulfato de sodio junto con un disolvente apropiado, preferiblemente isopropanol, se humedecen, se granulan y se transforman en los deseados cuerpos moldeados (p.ej. comprimidos, granulados o tabletas) de acuerdo con procedimientos usuales. Los cuerpos moldeados se cubren a continuación con una película de una dispersión acuosa, que consta de una sustancia resistente a los jugos gástricos, parcialmente neutralizada con álcalis a un valor del pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, preferiblemente Eudragit® L100-55, así como a un agente antiadherente y/o un plastificante, tal como talco y citrato de trietilo, p.ej. en una instalación de capa fluidizada, mediando formación de la capa intermedia con actividad intercambiadora de cationes. Una calidad correspondiente al Eudragit® L100-55 es obtenible también como suspensión acabada bajo la denominación de Eudragit® L30D-55. A continuación de ello, se efectúa el recubrimiento con una sustancia resistente a los jugos gástricos (p.ej. Eudragit® L100-55), talco y un plastificante (tal como p.ej. citrato de trietilo) para la formación de la capa externa entérica de la forma medicamentosa conforme al invento.

Se prefiere la producción de comprimidos, que son cargados dentro de cápsulas de gelatina en una cantidad suficiente para una dosis deseada de la sustancia activa.

La formulación de cápsulas, que así se ha producido, puede contener, junto a los comprimidos que contienen los mencionados compuestos de bencimidazol, todavía otras sustancias activas. Se prefiere una combinación de comprimidos que contienen diclofenaco y omeprazol. Los comprimidos que contienen diclofenaco se han producido de modo preferido de acuerdo con el procedimiento conforme al invento, es decir que contienen asimismo una capa intermedia reactiva. Sin embargo, ellos se pueden haber producido también de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como p.ej. el divulgado en el documento EP 0.348.808. En una forma de realización adicional, los comprimidos que contienen diclofenaco pueden presentarse en forma de una mezcla de comprimidos revestidos de modo resistente a los jugos gástricos y de comprimidos permeables de modo retardado, que se ponen en libertad solamente en segmentos más profundos de los intestinos.

Se conocen en sí combinaciones de agentes inhibidores de la inflamación (antiinflamatorios) que no son esteroides y de agentes contra el dolor (analgésicos). Así, el documento EP 0.527.887 menciona por ejemplo la combinación de diclofenaco (ácido o-(2,6-dicloro-anilino)fenil-acético) que es un NSAID (Non-Steroidal-Anti-Inflammatory-Drug = fármaco antiinflamatorio no esteroide) muy eficaz, con misoprostol, que se emplea bajo la marca Arthrotec®, de Heumann Pharma GmbH, Alemania, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dolorosas. El derivado de prostaglandina, misoprostol, sirve en este caso para la prevención de enfermedades ulcerosas asociadas con los NSAID.

La combinación sólida de diclofenaco y omeprazol tiene una serie de ventajas para el caso del tratamiento a largo plazo de dolores e inflamaciones. Así, una combinación de diclofenaco con omeprazol, mantiene baja la tasa de úlceras en pacientes que presentan un alto riesgo de generación de úlceras gastrointestinales y que al mismo tiempo necesitan el tratamiento con un NSAID (para la prevención de úlceras). Además, esta combinación consigue altas tasas de curación de úlceras en unión con un suficiente alivio del dolor (terapia). Como consecuencia de la buena actividad y de la buena compatibilidad de los partícipes en las combinaciones, en unión con una administración de solamente una vez por día, se puede aumentar considerablemente la compliancia (capacidad de distensión) de los pacientes. La formulación de cápsulas, apropiada para la administración por vía oral inmediata, contiene como dosis unitaria la de 25 a 200 mg, preferiblemente de 75 a 150 mg de diclofenaco, y la de 10 a 40 mg, preferiblemente 10 ó 20 mg de omeprazol, en los comprimidos conformes al invento.

Las ventajas de la forma medicamentosa conforme al invento con respecto a las formas medicamentosas que contienen omeprazol y otros bencimidazoles, del estado de la técnica, consisten en particular en el hecho de que por las imperfecciones de la capa externa, por las que durante el almacenamiento han sido capaces de penetrar en la capa de núcleo la humedad o, después de una administración por vía oral, los jugos gástricos ácidos, la capa intermedia reactiva no solamente capta los protones, sino que además de ello los transforma de retorno en un material de capa resistente a los jugos gástricos. Por medio de este "mecanismo de reparación automática" se forma una capa gelatinosa, que es capaz de impedir la penetración de la humedad y del ácido en el núcleo de la forma medicamentosa. Para el caso de que no penetren jugos gástricos algunos, esta capa intermedia permanece soluble. Inesperadamente, la combinación de una capa externa entérica y una capa intermedia reactiva muestra, además de ello, un mejorado comportamiento de disolución en el jugo intestinal artificial, lo cual permite sacar la conclusión de un comportamiento de disolución correspondientemente bueno en el intestino delgado.

El invento se explica con mayor detalle con ayuda de los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 Experimentos in vitro acerca de la estabilidad química y física de la forma medicamentosa conforme al invento: materiales triturados a base de omeprazol y un material de capa intermedia

Se llevaron a cabo experimentos de almacenamiento con materiales triturados a base de omeprazol y materiales de capa intermedia tratados de manera diferente durante 32 días a 40ºC y una humedad relativa (H.R.) de 75%. A continuación se investigó con una HPLC (de High Performance Liquid Chromatography = cromatografía de líquido de alto rendimiento) en qué medida permanecía estable la sustancia activa omeprazol (contenido restante en% en peso), en qué porcentaje resultaron productos de degradación (% en área de superficie a partir del cromatograma de pureza) y en qué medida se establecieron descoloraciones. En tal caso, el omeprazol se trituraba junto con un material de capa, entérico, no tratado previamente, utilizado para la formación de revestimientos resistentes a los jugos gástricos (HPMCP, Carga 1 a, y Eudragit® L100-55, Carga 1 b, pH 2-3) y con un material de capa, entérico, previamente tratado conforme al invento (Eudragit® L100-55) y se almacenaba al aire libre en las condiciones indicadas en cápsulas de Petri. El Eudragit® L100-55 previamente tratado había sido con anterioridad parcialmente neutralizado con hidróxido de sodio a un pH de 5,5 (Carga 1 c) y a un pH de 7,0 (Carga 1 d).

Los resultados están reproducidos en la Tabla 1. Los valores indicados corresponden al promedio de dos tratamientos de muestras. Las descoloraciones se reproducen como índices colorimétricos de acuerdo con el "Taschenlexikon der Farben" [Diccionario de bolsillo de los colores], A. Kornerup y J.H. Wauscher, editorial Muster-Schmidt, Zürich, Göttingen, 3ª edición de 1981.

(Tabla pasa a página siguiente)

1

A partir de la columna "contenido de omeprazol" se ha de deducir que en el caso de la utilización de un material polimérico parcialmente neutralizado, resistente a los jugos gástricos, conforme al invento, la sustancia activa permanece esencialmente más estable que en el caso de un material triturado con una sustancia entérica usual, que posee grupos carboxilo libres en un 100%. Así, después de un almacenamiento durante 32 días en las condiciones mencionadas, se descompone conforme al invento solamente de un 2 a 3% de la sustancia activa omeprazol. Por el contrario, en el caso de la utilización del material de capa entérica HPMCP, usual en el estado de la técnica, en los presentes experimentos con materiales triturados se puede comprobar después de 32 días una descomposición del omeprazol hasta de 15% en peso. No obstante, también en el caso del empleo de un Eudragit no neutralizado todavía no se manifiesta ninguna manifiesta descomposición del omeprazol (3% en peso).

En cambio, al realizar una comparación del contenido de un producto de degradación del omeprazol, que aparece en el cromatograma por HPLC, en el caso de la utilización de un Eudragit parcialmente neutralizado conforme al invento (a unos pH de 5,5 y 7,0) se establecen manifiestas diferencias con el contenido de un Eudragit usual en el comercio (a un pH de 2 a 3) (véase la columna "producto de degradación"). Así, de acuerdo con el invento, después de 32 días apenas se comprueba la existencia de un producto de degradación (con 0,25% de área de superficie en ambas cargas), mientras que en presencia de un Eudragit usual en el comercio (a un pH de 2 a 3) se presenta aproximadamente 0,99% de área de superficie, y en presencia de un material de capa usual (HPMCP) se presenta incluso 7% de un producto de degradación. Este resultado es confirmado mediante la comparación entre colores (véase la columna "índice colorimétrico"). Ni el producto de color pardo de la Carga 1 a ni el producto de color anaranjado parduzco de la Carga 1 b son aptos para la venta. Los productos tratados conforme al invento (Cargas 1 c y d) muestran por el contrario una modificación esencialmente menor del color.

Los experimentos precedentes demuestran que en presencia de una alta humedad y una elevada temperatura (ensayo de estabilidad agudizado) el material de capa parcialmente neutralizado conforme al invento actúa, también en el estado triturado, protectoramente sobre la sustancia activa omeprazol. Por el contrario, un material de capa entérica usual, que presenta grupos COOH libres en un 100%, no solamente no muestran ningún efecto protector de este tipo, sino que causa una manifiesta degradación de la sustancia activa.

Ejemplo 2 Estabilidad de las formulaciones de comprimidos

En otra serie de experimentos, la forma medicamentosa de acuerdo con el invento se comparó con la del estado de la técnica (documento EP 0.247.983). Para ello, se produjeron diferentes cargas de comprimidos, que muestran una estructura de tres capas:

\bullet: un núcleo, con la sustancia activa omeprazol, en un caso en presencia de una sustancia tamponadora en un margen alcalino (Na_{2}HPO_{4}, de acuerdo con el estado de la técnica), y en otro caso sin sustancia tamponadora en un margen alcalino (conforme al invento),

\bullet: una capa intermedia, ya sea conforme al invento a base de un material de capa, entérico, parcialmente neutralizado con álcalis a un pH de 6,0 o de 7,0, o un material de capa inerte, que como sustancia tamponadora de acuerdo con el estado de la técnica contiene acetato de sodio. El Ejemplo de referencia contiene un material de capa, entérico, no neutralizado, y acetato de sodio como sustancia tamponadora,

\bullet: una capa externa a base de Eudragit® L100-55.

Además, en una serie de experimentos se ensayó una forma medicamentosa, en la que se había suprimido la capa intermedia.

Las respectivas cargas de comprimidos se almacenaron a 40ºC y una humedad relativa (H.R.) de 75% al aire libre en una cápsula de Petri durante una semana y 20 días. A continuación, se determinó con una HPLC el contenido de omeprazol o respectivamente la aparición de un producto de degradación. Los valores recopilados en la Tabla 2 constituyen la media de 3 tratamientos de muestras.

2

3

En comparación con el estado de la técnica se obtiene, de acuerdo con el invento, una forma de presentación manifiestamente más estable. Los comprimidos conformes al invento, en las condiciones agudizadas de almacenamiento que se han descrito, presentan, en una forma intacta después de 1 semana, todavía 93% en peso, y después de 20 días, 80% en peso de la sustancia activa omeprazol. Incluso después de un almacenamiento durante 4 semanas, se comprobó conforme al invento todavía un contenido de omeprazol de 67% en peso (no representado en la Tabla). Por el contrario, el contenido de omeprazol, en el caso de las formas medicamentosas que no son conformes al invento, es decir aquéllas

\bullet: con una capa intermedia a base de HPMC y NaOAc

\bullet: con una capa intermedia a base de HPMC

\bullet: sin ninguna capa intermedia

\bullet: con una capa intermedia a base de HPMCP y NaOAc

es, después de 20 días, solamente de 66, 57, 54 y 41% en peso respectivamente.

Ejemplo 3 "Mecanismo de reparación automática" de la capa intermedia reactiva

Se compararon comprimidos con la siguiente constitución:

\bullet: sin ninguna capa intermedia (los denominados núcleos de comprimidos)

\bullet: con la capa intermedia reactiva conforme al invento

\bullet: con una capa intermedia inerte a base de HPMC (Ejemplo de referencia)

Para la mejor evaluación del mecanismo de reparación automática, los comprimidos no fueron provistos del revestimiento entérico externo. Todos los tipos de comprimidos fueron ensayados en jugos gástricos artificiales (de pH 1,2) en un modelo de liberación de la Farmacopea Europea (en cesta). La capa intermedia se neutralizó parcialmente a un pH de 7,0, que es el límite superior del intervalo preferido.

Los resultados (sin núcleos de comprimidos y sin capa intermedia) se recopilan en la siguiente Tabla 3:

(Tabla pasa a página siguiente)

4

5

De acuerdo con estos resultados, los comprimidos sin ninguna capa intermedia (como comparación) se disuelven totalmente en el transcurso de 2 minutos. El medio donde se efectúa la liberación presenta una fuerte descoloración de color pardo.

Los comprimidos con una capa intermedia reactiva conforme al invento permanecen por el contrario intactos durante como máximo 120 minutos, dependiendo del espesor de capa (de 5 a 20% en peso, referido al núcleo) de la capa intermedia. El medio donde se efectúa la liberación presenta solamente una ligera descoloración.

Los comprimidos con una capa intermedia inerte usual en el estado de la técnica (Ejemplo de referencia) se disuelven totalmente en el transcurso de 5 minutos, incluso en el caso de un máximo espesor de capa de la capa intermedia. El medio donde se efectúa la liberación presenta una intensa descoloración de color pardo.

Estos experimentos demuestran un mecanismo protector medible en el caso de los comprimidos con la capa intermedia conforme al invento, al contrario que los comprimidos con una capa intermedia de acuerdo con el estado de la técnica. Este mecanismo protector produce la transformación reactiva de la capa intermedia en una capa resistente a los jugos gástricos en el medio ácido de los jugos gástricos. Esto se efectuará con tanta más rapidez, cuanto más próximo a 5,5 se encuentre el valor del pH de la capa intermedia parcialmente neutralizada.

A partir de todas las investigaciones realizadas en los Ejemplos 1 a 3 se desprende por consiguiente inequívocamente que, de acuerdo con el invento, se obtiene una forma medicamentosa con una estabilidad sorprendentemente mejorada en comparación con la del estado de la técnica. Este comportamiento de estabilidad se manifiesta en particular a una temperatura y una humedad elevadas (experimentos de trituración), pero también en condiciones agudizadas de almacenamiento de 40ºC y una H.R. de 75% junto a los comprimidos.

Ejemplo 4 Comportamiento de liberación de diferentes recetas de comprimidos

Es esencial para una buena biodisponibilidad de la sustancia activa su liberación lo más rápida que sea posible en la región superior del intestino delgado, es decir, en un medio débilmente ácido o neutro. Para la comprobación del comportamiento de liberación, se incorporaron comprimidos con diferentes recetas en un medio acuoso que tenía un valor del pH de 5,8, como modelo in vitro para el intestino delgado superior (jugo intestinal artificial) y se determinó en función del tiempo el omeprazol que se había puesto en libertad mediando agitación hacia el medio ambiente con una HPLC (de un modo análogo a la Farmacopea).

Las recetas de comprimidos que se investigaron y los resultados de la liberación se reproducen en la Tabla 4:

(Tabla pasa a página siguiente)

6

7

La Figura 3 muestra una representación gráfica de los resultados.

El espesor de la capa entérica externa, en el caso de Cargas 4 a, b y c de comprimidos, es en cada caso el mismo (30% en peso referido al núcleo de comprimido, lo que corresponde a aproximadamente 40 \mum). A pesar de todo, sorprendentemente, las Cargas 4 a y 4 b provistas de la capa intermedia reactiva conforme al invento, muestran una disolución en el jugo intestinal artificial que es manifiestamente más rápida que cuando no estaba presente ninguna capa intermedia (Carga 4 c). Éste es el caso todavía cuando la capa de revestimiento entérico está estructurada todavía más delgada (Carga 4 d, 20% en peso, referido al núcleo de comprimido, que corresponde a aproximadamente 30 \mum). Esto permite, en los casos de las formas medicamentosas conformes al invento, aumentar aún más el espesor de la capa entérica externa, lo cual ofrece una seguridad mejorada como medicamento en comparación con las formulaciones conocidas, sin que se influya negativamente sobre el comportamiento de liberación - lo cual hubiera sido en sí de esperar.

Ejemplo 5 Estabilidad mejorada de los núcleos que contienen una sustancia activa

Se produjeron en un mortero granulados a base de omeprazol con diferentes sustancias coadyuvantes. Después de un almacenamiento al aire libre durante 32 días a 40ºC y una humedad relativa del aire de 75%, se determinaron con una HPLC el contenido restante de omeprazol así como la aparición de un producto de degradación. Como sustancias coadyuvantes se emplearon: Na_{2}HPO_{4} que tampona en un medio alcalino, Texapon, lactosa, L-HPC, celulosa microcristalina y manita (Carga 5 b), así como una combinación de estas sustancias coadyuvantes sin Na_{2}HPO_{4} (Carga 5 c). Estas cargas se compararon con un granulado de omeprazol que, junto a la sustancia activa, contenía como sustancias coadyuvantes solamente HPC y manita (Carga 5 a). Los resultados se reproducen en la Tabla 5.

(Tabla pasa a página siguiente)

8

De acuerdo con lo esperado, el granulado con omeprazol sin ningún aditivo que reacciona de un modo alcalino (Carga 5 c) muestra una estabilidad en almacenamiento manifiestamente empeorada en comparación con un granulado de omeprazol con Na_{2}HPO_{4} como aditivo (Carga 5 b). Así, el contenido de omeprazol disminuye a 72% en peso, resulta un producto de degradación en aproximadamente 30% de área de superficie. Sorprendentemente, un granulado de omeprazol con manita e hidroxipropil-celulosa como únicas sustancias coadyuvantes, en particular sin aditivos que reaccionan de un modo alcalino (Carga 5 a) muestra asimismo una sobresaliente estabilidad en almacenamiento. En la forma medicamentosa preferida conforme al invento, por lo tanto, no es necesario, ni tampoco preferido, utilizar sustancias coadyuvantes que reaccionan de un modo alcalino o una sal de omeprazol en el núcleo, puesto que eventualmente las sustancias alcalinas que se difunden desde el núcleo dentro de la capa intermedia reactiva pueden impedir el "mecanismo de reparación automática" tal como precedentemente se ha explicado.

Ejemplo 6 Preparación de formas medicamentosas conformes al invento Ejemplos de recetas Forma medicamentosa A

Núcleo:
Omeprazol	210,00 g
Manita	781,60 g
Hidroxipropil-celulosa	3,30 g
Lauril-sulfato de sodio	5,00 g

Capa intermedia:
Eudragit® L100-55 neutralizado con NaOH a un pH de 7,0	50,00 g
Citrato de trietilo	5,00 g

Capa (externa) resistente a los jugos gástricos:
Eudragit® L100-55	300,00 g
Citrato de trietilo	30,00 g
Talco micronizado	150,00 g

Forma medicamentosa B

Núcleo:
Omeprazol	210,00 g
Manita	781,60 g
Hidroxipropil-celulosa	3,30 g
Lauril-sulfato de sodio	5,00 g
Capa intermedia:
Eudragit® L100-55 neutralizado con NaOH a un pH de 5,5	50,00 g
Citrato de trietilo	5,00 g
Talco	15,00 g

Capa (externa) resistente a los jugos gástricos:
Eudragit® L100-55	400,00 g
Citrato de trietilo	40,00 g
Talco micronizado	200,00 g

Los componentes omeprazol, manita y lauril-sulfato de sodio, previamente pesados, se introducen en un mezclador y se mezclan. Un líquido para granulación a base de hidroxipropil-celulosa disuelta en isopropanol, se añade lentamente a los componentes previamente mezclados en el mezclador mediando agitación constante. Caso de que sea necesario, para una mejor estructuración de los comprimidos, se puede añadir más cantidad de isopropanol. El tiempo de mezclamiento es de 10 a 20 min, hasta que la mayor parte de los comprimidos tengan un tamaño medio deseado de aproximadamente 1.000 \mum.

Los comprimidos húmedos se secan en un secador a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 40 min. Se separan por tamizado los comprimidos que tienen un diámetro de <700 \mum o >1.200 \mum.

Los comprimidos se mantienen en un estado fluidizado, mientras que en primer lugar se aplica por rociado sobre los comprimidos una Dispersión de Revestimiento I y a continuación una Dispersión de Revestimiento II, con un régimen constante.

Para la preparación de la Dispersión de Revestimiento I se carga un agua purificada en un recipiente de acero inoxidable y se disuelve hidróxido de sodio en el agua. La solución de hidróxido de sodio se añade mediando agitación al talco micronizado, luego se añade una dispersión de Eudragit lentamente a la dispersión de hidróxido de sodio y talco, mediando agitación, teniendo que evitarse la formación de grumos y de espuma. Después de la adición de citrato de trietilo a la dispersión, se prosigue la agitación durante por lo menos 15 min, ajustándose en este caso el valor del pH a un pH de 7,0 o un pH de 5,5 con una solución de hidróxido de sodio. Durante la formación del revestimiento, la dispersión tiene que seguir siendo agitada continuamente.

Para la preparación de la Dispersión de Revestimiento II se dispersa talco micronizado en un agua purificada. A continuación la dispersión acuosa así obtenida se añade a la dispersión de Eudragit mediando agitación, teniendo que evitarse la aparición de grumos o de espuma. Después de la adición de citrato de trietilo, la dispersión se agita durante por lo menos otros 15 min. Los comprimidos de omeprazol se transfieren luego a un equipo de revestimiento y a 30ºC se cubren con una película en primer lugar de la Dispersión de Revestimiento I y luego de la Dispersión de Revestimiento II. Los comprimidos de omeprazol terminados se cargan dentro de cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 7 Experimentos in vitro acerca de la estabilidad química de la forma medicamentosa conforme al invento

Es conocido que el omeprazol pierde en cuanto a actividad en el caso de un almacenamiento prolongado, lo cual ha de ser atribuido a una descomposición de la sustancia activa. Por aplicación de capas protectoras apropiadas, esta descomposición química del omeprazol se puede reducir a un mínimo.

En experimentos de estabilidad mediando condiciones de estrés (40ºC / humedad relativa 75%) se pudo mostrar que la forma medicamentosa conforme al invento, en el caso de almacenamiento durante 4 semanas dentro de vasos con tapa roscada, de color pardo y cerrados, pierde menos de 2% en peso de la sustancia activa (valores medios en cada caso de tres determinaciones del contenido). Un producto comercial almacenado en condiciones idénticas perdió, por el contrario, en el mismo período de tiempo más de 80% en peso de la sustancia activa (véase la Tabla 6).

(Tabla pasa a página siguiente)

9

10

Ejemplo 8 Determinación de la resistencia a los jugos gástricos

Con el fin de determinar la resistencia a los jugos gástricos, muestras de la forma medicamentosa conforme al invento de acuerdo con el Ejemplo 6 se sometieron a un ensayo in vitro. En tal caso, la respectiva muestra, que se encontraba dentro de una cesta, se dejó a un pH 1,2 y a una temperatura de 37ºC así como a 100 rpm (revoluciones por minuto) de la cesta en el medio ácido durante 120 min y a continuación la muestra se analizó en cuanto al contenido remanente de sustancia activa. Los valores encontrados en este contexto están recopilados en la Tabla 8. Todos los valores muestran que en las condiciones escogidas no se establece ninguna descomposición significativa con respecto al valor de partida.

TABLA 8

Forma medicamentosa	Contenido restante de omeprazol
(carga)	[% en peso]
De acuerdo con el invento
8 a	98,4
8 b	98,9
8 c	96,0

Ejemplo 9 Investigaciones in vitro acerca de la liberación de sustancias activas

Para los siguientes experimentos se investigó asimismo una forma medicamentosa conforme al invento de acuerdo con el Ejemplo 6. La respectiva muestra, que se encontraba dentro de una cesta, se sometió durante 120 minutos a 37ºC a la acción de un medio (1.000 ml) de pH 1,2.

Después del período de tiempo de permanencia que se ha mencionado precedentemente, en el medio ácido, éste se reemplazó por un medio alcalino (pH 6,8, tamponado con fosfato) y la muestra se dejó allí dentro durante un período de tiempo de 5, 10, 15, 20, 30, 60 minutos. Después de los intervalos de tiempo mencionados, se llevaron a cabo análisis acerca de la sustancia activa liberada.

La determinación de la liberación de sustancia activa in vitro se efectuó con muestras antes de su almacenamiento (Figura 4) y después de un almacenamiento durante doce semanas a 25ºC / H.R. 60% (Figura 5), a 30ºC / H.R. 60% (Figura 6) y a 40ºC / H.R. 75% (Figura 7). Los medicamentos se cargaron previamente dentro del medio de envasado previsto. Los valores obtenidos se representan en las Figuras 4 a 7 para las respectivas cargas conformes al invento, y muestran que la liberación es estable durante el período de tiempo de almacenamiento.

Ejemplo 10 Formulación combinada de omeprazol y diclofenaco Formulación en cápsulas C

Una cápsula contiene 210 mg de comprimidos de diclofenaco, correspondientes a 75 mg de diclofenaco-Na, y 160 mg de comprimidos de omeprazol, correspondientes a 20 mg de omeprazol. Tanto los comprimidos de diclofenaco como también los comprimidos de omeprazol se produjeron de acuerdo con el procedimiento de producción conforme al Ejemplo 6.

Formulación en cápsulas D

Una cápsula contiene 420 mg de comprimidos de diclofenaco, correspondientes a 150 mg de diclofenaco-Na, y 160 mg de comprimidos de omeprazol, correspondientes a 20 mg de omeprazol, que se habían producido de acuerdo con el Ejemplo 6. Los comprimidos de diclofenaco se produjeron de acuerdo con el procedimiento reproducido en el documento EP 0.348.808.

Claims

1. Forma medicamentosa estable para la administración por vía oral, que comprende

(a): un núcleo, que contiene una sustancia activa, seleccionada entre omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, junto con sustancias auxiliares farmacéuticas usuales,

(b): una capa intermedia aplicada sobre el núcleo, y

(c): una capa externa resistente a los jugos gástricos,

caracterizada porque en (b) se presenta una capa intermedia reactiva a base de un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, parcialmente neutralizado con álcalis, que tiene capacidad intercambiadora de cationes.

2. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los álcalis se seleccionan entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

3. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sustancia coadyuvante farmacéutica se selecciona entre manita e hidroxipropil-celulosa.

4. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el núcleo comprende adicionalmente un agente humectante.

5. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente humectante se selecciona entre lauril-sulfato de sodio, ésteres de sorbitán con ácidos grasos y poli(oxietilen)-ésteres de sorbitán con ácidos grasos.

6. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el núcleo se presenta en forma de núcleos de comprimidos, tabletas, microtabletas o en la de un granulado.

7. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, en la capa intermedia reactiva ha sido neutralizado parcialmente a un intervalo del pH de 5,5 a 7,0, de modo preferido de 5,5 a 6,5.

8. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos y parcialmente neutralizado, se selecciona entre Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCP) y acetato-ftalato de celulosa (CAP), parcialmente neutralizados.

9. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la capa intermedia reactiva comprende adicionalmente un plastificante.

10. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el plastificante se selecciona entre citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, propilen-glicol y polietilen-glicoles.

11. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa intermedia reactiva forma una capa gelatinosa en el caso de la penetración de protones a través de la capa externa.

12. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la capa intermedia reactiva posee un espesor de 5 a 30 \mum.

13. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la capa externa resistente a los jugos gástricos, existente en (c), contiene Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCP) y/o acetato-ftalato de celulosa (CAP).

14. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque la capa externa resistente a los jugos gástricos, contiene agentes antiadherentes, agentes dispersivos, pigmentos y/o colorantes compatibles farmacéuticamente.

15. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente antiadherente es talco.

16. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la capa externa resistente a los jugos gástricos presenta un espesor de capa de 20 a 60 \mum, preferiblemente de 30 a 60 \mum.

17. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16, que comprende

\newpage

(a): un núcleo, que contiene una sustancia activa, seleccionada entre omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, junto con manita e hidroxipropil-celulosa como sustancias coadyuvantes sin aditivos alcalinos,

(b): una capa intermedia reactiva, aplicada sobre el núcleo, con un espesor de 5 a 30 \mum, a base de Eudragit® L100-55 parcialmente neutralizado con hidróxido de sodio a un intervalo del pH de 5,5 a 7,0, y

(c): una capa externa resistente a los jugos gástricos, con un espesor de 30 a 60 \mum, a base de Eudragit® L100-55.

18. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la capa intermedia reactiva está estructurada en forma de un gran número de capas individuales.

19. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la capa externa resistente a los jugos gástricos está estructurada en forma de un gran número de capas individuales.

20. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque la transición del pH junto al límite de la capa externa, resistente a los jugos gástricos, hacia la capa intermedia reactiva, está estructurada como un gradiente.

21. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa estable, destinada a la administración por vía oral de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque

(b): se aplica sobre los cuerpos moldeados una capa intermedia, y

(c): los cuerpos moldeados así revestidos se cubren con una película de una capa resistente a los jugos gástricos,

caracterizado porque en (b) se aplica una capa intermedia reactiva a base de un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos y parcialmente neutralizado con álcalis, que tiene una capacidad intercambiadora de cationes.

22. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos, se neutraliza parcialmente con álcalis a un intervalo del pH de 5,5 a 7,0, antes de su aplicación por rociado sobre el núcleo.

23. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque como álcalis se utilizan hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

24. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque en la etapa (a) se utiliza isopropanol como un disolvente.

25. Composición farmacéutica, que adicionalmente a una forma medicamentosa estable de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20 contiene diclofenaco como otra sustancia activa.

26. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el diclofenaco se presenta como una formulación que comprende

(a): un núcleo que contiene diclofenaco junto con sustancias coadyuvantes usuales,

(b): una capa intermedia reactiva, aplicada sobre el núcleo, a base de un material de capa, polimérico, resistente a los jugos gástricos y parcialmente neutralizado con álcalis, y

(c): una capa externa resistente a los jugos gástricos.

27. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el diclofenaco se presenta como una formulación de comprimidos, que comprende una mezcla de comprimidos envueltos, resistentes a los jugos gástricos, y de comprimidos permeables de manera retardada.

\newpage

28. Formulación farmacéutica de cápsulas, caracterizada porque contiene una forma medicamentosa estable de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 25 a 27 en forma de comprimidos.