ES2304349T3 - Formulacion de benzimidazol estable. - Google Patents
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Abstract
Una composición estable para un derivado de benzimidazol, comprendiendo la composición: (a) un sustrato, incluyendo dicho sustrato el derivado de benzimidazol; y (b) una única capa que comprende un material de revestimiento entérico neutralizado que tiene un valor de pH de al menos 6,5, dispuesto en una capa directamente sobre dicho sustrato, habiendo sido neutralizado dicho material de revestimiento entérico neutralizado con un compuesto alcalino antes de aplicar dicha única capa sobre dicho sustrato, con la condición de que dicho material de revestimiento entérico no incluya HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa).
Description
Formulación de benzimidazol estable.
Esta invención se refiere a una nueva
formulación estable para un benzimidizol lábil frente a los ácidos,
y a procedimientos para su preparación y administración y, en
particular, a una formulación estable de un benzimidazol que es
adecuada para la administración oral.
Se sabe que el omeprazol, el pantoprazol, el
lansoprazol y otros derivados de benzimidaol, que son inhibidores
activos de la bomba de protones y se emplean de modo convencional
para disminuir la secreción gástrica, son susceptibles a la
degradación y transformación en un medio ácido. El omeprazol,
5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
se describe en la patente europea nº 5129 y en la patente europea
nº 124495, así como en numerosas otras patentes y solicitudes de
patente publicadas.
La susceptibilidad de estas sustancias
inhibidoras activas de la bomba de protones frente a la degradación
y la transformación en medios ácidos aumenta la dificultad de
preparar una forma farmacéutica diseñada para la administración
oral. Si la sustancia activa se pone en contacto con el contenido
del estómago, que es un medio muy ácido, estas sustancias químicas
se degradan. Por tanto, estos derivados de benzimidazol deben
protegerse durante la conservación y durante su paso a través del
medio ácido del estómago.
La estabilidad del omeprazol se ha estudiado a
fondo (véase, por ejemplo, A. Pilbrant y C. Cederberg, Scan. J.
Gastroenerol., 20:113-120, 1985). El omeprazol se
degrada con una semivida menor que 10 minutos en un medio con unos
valores de pH por debajo de 4,0. A pH 6,5, la semivida del omeprazol
es de 18 horas, y a pH 11 de aproximadamente 300 días. Por tanto,
el entorno del omeprazol debe mantenerse a un pH suficientemente
alto para mantener la estabilidad del compuesto, en una formulación
que sea adecuada como producto para la administración oral, por
ejemplo, colocando el omeprazol dentro de un núcleo que también
contenga constituyentes alcalinos. Esto conduce a una reacción
alcalina dirigida a mejorar la estabilidad de la sustancia activa
durante su fabricación y durante la conservación de la formulación
farmacéutica.
Además, esta formulación debe proteger al
omeprazol del entorno ácido del estómago, puesto que si el omeprazol
se administra por vía oral sin ningún revestimiento protector, se
degradará en el entorno ácido del estómago. La patente europea nº
237.200 describe una solución, que es revestir directamente el
núcleo sólido que contiene el omeprazol, u otro derivado de
benzimidazol, con una capa de revestimiento entérico.
Sin embargo, esta aparente solución a la
inestabilidad del omeprazol provoca otras complicaciones, porque se
descubrió que el núcleo alcalino que contiene el omeprazol reacciona
con el revestimiento entérico, provocando, con ello, que el
revestimiento entérico se degrade. Una solución para estos otros
problemas se describe en la solicitud de patente del Reino Unido nº
2.189.698, en la que el omeprazol está dentro de un núcleo activo
sólido, que se reviste en primer lugar con una subcapa de
revestimiento y después con una capa de revestimiento entérico. La
capa de revestimiento entérico protege al omeprazol durante el paso
a través del estómago, mientras que la subcapa de revestimiento
protege a la capa de revestimiento entérico de reaccionar de forma
negativa con el núcleo alcalino que contiene el omeprazol.
La técnica anterior describe otros intentos para
proporcionar formulaciones que sean adecuadas para la administración
oral de sustancias lábiles frente a los ácidos. Por ejemplo, la
solicitud PCT nº WO 97/12581 describe una composición adaptada para
la administración oral que contiene omeprazol, que específicamente
no incluye compuestos de reacción alcalina. En cambio, la
composición incluye un núcleo compuesto de un centro y omeprazol
comprimidos, una capa intermedia y una capa entérica.
La solicitud de patente europea nº 519.144
describe una formulación de omeprazol que incluye un núcleo neutro
(azúcar). El omeprazol se pulveriza sobre el núcleo de azúcar,
después de lo cual se pulveriza una capa de revestimiento
intermedia y una capa de revestimiento entérico sobre el núcleo.
La solicitud PCT nº WO 98/00114 describe una
modificación de otras formulaciones de la técnica anterior para el
omeprazol, en las que la subcapa de revestimiento intermedia está
parcialmente neutralizada con un compuesto alcalino. Sin embargo,
esta formulación modificada todavía incluye una subcapa de
revestimiento, lo cual es una desventaja porque complica el proceso
de fabricación y aumenta el coste y la dificultad de la fabricación.
Por tanto, la formulación descrita en la solicitud PCT nº WO
98/00114, como las descritas en la solicitud de patente europea nº
519.144 y otras referencias de la técnica anterior, tiene la
desventaja de requerir una capa intermedia.
La solicitud PCT nº WO 83/00435 describe una
forma de dosificación sólida, tal como una cápsula o comprimido,
que contiene un agente farmacológicamente activo revestido con un
polímero aniónico, que es insoluble en el jugo gástrico y en el
jugo intestinal por debajo de pH 7. El polímero aniónico preferido
es un polímero de ácido metacrílico parcialmente esterificado con
metilo, en el que la proporción de grupos carboxílicos libres y
grupos éster es aproximadamente 1:2. Por contraste con la presente
invención, el omeprazol no se describe como uno de los agentes
activos.
La solicitud francesa nº 2.692.146 describe
composiciones estables de microgránulos de omeprazol con protección
gástrica. La composición incluye un centro de omeprazol diluido en
manitol. Este centro está revestido con una capa intermedia que
incluye manitol. Entonces se añade una capa entérica sobre esta capa
intermedia. La solicitud PCT nº WO 97/12581 describe una
formulación en la que una capa intermedia entre el núcleo y un
revestimiento entérico contiene dióxido de silicio.
La solicitud PCT nº WO 96/37195 describe una
formulación que carece de una subcapa de revestimiento, pero que
incluye un núcleo que contiene dióxido de titanio. Tanto el núcleo
que contiene omeprazol como la capa de revestimiento entérico
colocada sobre el núcleo incluyen dióxido de titanio como
ingrediente. Por desgracia, el dióxido de titanio sólo puede
enmascarar la decoloración provocada por la reacción entre el
omeprazol y la capa de revestimiento entérico, pero no puede evitar
esta reacción no deseada. Por tanto, la formulación descrita no
evita la reacción no deseada entre el derivado de benzimidazol y el
revestimiento entérico, que es conocida en la técnica.
La solicitud de patente alemana nº 19626045 A1
describe un procedimiento para estabilizar el omeprazol revistiendo
gránulos o comprimidos pequeños que contienen grandes cantidades de
manitol, con una subcapa de Eudragit L. La subcapa de Eudragit L se
neutraliza, tras lo cual se aplica un revestimiento entérico final
de Eudragit L no neutralizado.
Una formulación de un derivado de benzimidazol,
tal como omeprazol, que carece de una capa de revestimiento
intermedia y que sigue siendo estable durante la conservación y
durante el paso a través del estómago, sería muy deseable. Esta
formulación sería más fácil de fabricar y expondría el derivado de
benzimidazol sensible a menos etapas de producción, disminuyendo,
con ello, la posibilidad de que el compuesto activo se degrade
durante la producción. Por desgracia, esta formulación de
benzimidazol estable, que carece de una capa intermedia, no está
disponible en la actualidad.
Por tanto, existe una necesidad no cubierta y
sería útil disponer de una formulación de benzimidazol estable, en
particular para el omeprazol, que carezca de una capa intermedia
pero que siga siendo estable durante la conservación y durante el
paso a través del estómago.
La formulación de la presente invención contiene
un derivado de benzimidazol, tal como omeprazol, y es capaz de
mantener la estabilidad de su ingrediente activo sin una capa de
separación. En su lugar, se aplica una capa entérica como una
disolución con un valor de pH de al menos 6,5, y más preferiblemente
en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 10,
directamente sobre el sustrato de derivado de benzimidazol. Esta
disolución, con la adición opcional de un plastificante, puede
revestirse directamente sobre el sustrato sin necesidad de una capa
intermedia. Además, en este intervalo de pH, el revestimiento
entérico puede aplicarse opcionalmente en una disolución acuosa,
obviando, con ello, la necesidad de disolventes orgánicos para
disolver el material de revestimiento entérico.
La formulación resultante mantiene la
estabilidad del derivado de benzimidazol durante la conservación y,
al mismo tiempo, protege al producto durante el paso a través del
entorno ácido del estómago, en el que el entorno ácido del estómago
provoca un intercambio iónico parcial dentro del material de
revestimiento. Este intercambio iónico parcical hace que el
revestimiento sea impermeable a los líquidos ácidos del estómago.
Por otra parte, durante la conservación se elimina completamente el
problema de la interacción entre el revestimiento entérico y el
núcleo alcalino, puesto que el "revestimiento entérico" no es
ácido durante el periodo de conservación.
Preferiblemente, el derivado de benzimidazol se
selecciona del grupo que consiste en omeprazol, pantoprazol,
lansoprazol, leminoprazol, perprazol, rabeprazol y sus sales
farmacéuticamente aceptables, así como cualquier otro derivado de
benzimidazol que sea un inhibidor de la bomba de protones y que se
emplee de manera convencional para disminuir la secreción
gástrica.
Según la presente invención, se proporciona una
composición estable para un derivado de benzimidazol, comprendiendo
dicha composición: (a) un sustrato, incluyendo el sustrato el
derivado de benzimidazol; y (b) una única capa que comprende el
material de revestimiento entérico neutralizado caracterizado en la
reivindicación 1, dispuesto en una capa sobre el sustrato, teniendo
el material de revestimiento entérico un valor de pH de al menos
aproximadamente 6,5.
El sustrato puede tener opcionalmente varias
estructuras diferentes. Por ejemplo, el sustrato es opcionalmente
un núcleo activo que contiene el derivado de benzimidazol, en el que
el núcleo es un gránulo, esfera o comprimido, por ejemplo. El
núcleo activo puede prepararse mediante cualquier procedimiento
convencional conocido en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse
a gránulos preparados mediante esferonización, gránulos preparados
mediante el revestimiento de un semilla inerte diferente con
omeprazol, comprimidos preparados mediante granulación y
compresión, así como cualquier otro procedimiento.
El material de revestimiento entérico incluye
opcional y preferiblemente un material entérico seleccionado del
grupo que consiste en succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(ftalato-acetato de vinilo),
ftalato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
poli(metacrilato de metilo-ácido metacrílico), y
poli(metacrilato de etilo-ácido metacrílico).
Más preferiblemente, el material de
revestimiento entérico incluye también un compuesto alcalino, de
forma que el valor de pH se ajusta añadiendo el compuesto alcalino
al material entérico. Lo más preferible, el compuesto alcalino es
un compuesto de sal alcalina inorgánica u orgánica. Aún más
preferiblemente, el compuesto alcalino se selecciona del grupo que
consiste en hidróxido de amonio, potasio o sodio básico. También lo
más preferible, el valor de pH está en el intervalo de
aproximadamente 7 a aproximadamente 10.
El material de revestimiento entérico de la
composición puede incluir opcionalmente un plastificante.
Preferiblemente, el plastificante se selecciona del grupo que
consiste en un éster de ácido cítrico y un éster de ácido
ftálico.
Según otra realización de la presente invención,
se proporciona una composición estable para un derivado de
benzimidazol, consistiendo la composición esencialmente de (a) un
sustrato, incluyendo el sustrato el derivado de benzimidazol; y (b)
un material de revestimiento entérico dispuesto en una capa sobre el
sustrato, teniendo el material de revestimiento entérico un valor
de pH de al menos aproximadamente 6,5 mediante un compuesto
alcalino, de forma que dicho valor de pH se ajusta añadiendo dicho
compuesto alcalino a dicho material entérico.
Según otra realización de la presente invención,
se proporciona un procedimiento para producir una composición
estable para un derivado de benzimidazol, comprendiendo el
procedimiento las etapas de (a) formar un sustrato con el derivado
de benzimidazol; (b) preparar un material de revestimiento entérico
que tenga un valor de pH de al menos aproximadamente 6,5, mediante
la neutralización con un compuesto alcalino; y (c) disponer una
única capa de dicho material de revestimiento entérico neutralizado
directamente sobre el sustrato, con la condición de que dicho
material de revestimiento entérico no incluya HPMCP.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de la presente invención contiene
un derivado de benzimidazol, tal como omeprazol, y es capaz de
mantener la estabilidad de este ingrediente activo sin una capa de
separación entre el compuesto activo y una capa de revestimiento
entérico. En su lugar, se aplica una capa de revestimiento entérico
como una disolución con un valor de pH de al menos 6,5, y más
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 7 a
aproximadamente 10, directamente sobre el sustrato de derivado de
benzimidazol. Esta disolución, con la adición de un plastificante,
puede revestirse directamente sobre el sustrato sin necesidad de una
capa intermedia. Además, en este intervalo de pH, el revestimiento
entérico puede aplicarse opcionalmente en una disolución acuosa,
obviando, con ello, la necesidad de disolventes orgánicos para
disolver el material de revestimiento entérico.
La formulación resultante mantiene la
estabilidad del derivado de benzimidazol durante la conservación y,
al mismo tiempo, protege al producto durante el paso a través del
entorno ácido del estómago. Se elimina completamente el problema de
la interacción entre el revestimiento entérico y el núcleo alcalino,
puesto que el revestimiento entérico no es ácido durante esta
etapa.
Sin querer limitarse a un único mecanismo, se
formula la hipótesis de que a medida que la formulación pasa a
través de un entorno ácido, tal como el entorno ácido del estómago,
la capa externa del revestimiento entérico se convierte en una
forma ácida. Esta forma ácida del material de revestimiento entérico
es insoluble en el entorno ácido del estómago. Si entonces la
formulación se coloca en un entorno con un valor de pH más alcalino,
por ejemplo, moviéndose hacia el intestino delgado, el
revestimiento entérico se disuelve y libera la sustancia
activa.
El uso de un revestimiento entérico que incluye
HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) neutralizado con una
sal básica se describe en la patente de EEUU nº 5.225.202, y en dos
artículos científicos, "Enteric Film Coating Using Completely
Aqueous Dissolved Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate Spray
Solutions" (J.W. Stafford et al., Drug Development and
Industrial Pharmacy, 8:513-530, 1982) y "The In
Vitro and In Vivo Performance of Aqueous Based Enteric
Coats of Neutralized Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate"
(J.R. Bloor et al., Drug Development and Industrial
Pharmacy, 15:2227-2243, 1989). Sin embargo, en estas
referencias no se indica ni se sugiere de ninguna forma que el
revestimiento entérico descrito sea un revestimiento entérico
directo adecuado para sustratos que contienen omeprazol. Como se ha
advertido previamente, el omeprazol y los derivados de benzimidazol
relacionados son moléculas inusualmente sensibles y, como tales,
deben protegerse con cuidado. Además, la patente de EEUU nº
5.225.202 indica la necesidad de una subcapa entre el sustrato que
contiene el fármaco y el revestimiento entérico para fármacos que no
sean compatibles con el revestimiento entérico. Por contraste, la
presente invención ha demostrado ser muy eficaz sin dicha subcapa,
lo cual resulta particularmente sorprendente puesto que la técnica
anterior indica que las formulaciones que contienen omeprazol o
otro derivado de benzimidazol también deben incluir una subcapa.
Ninguno de los artículos científicos incluso considera los
problemas asociados con fármacos sensibles a ácidos y, por tanto, no
puede indicar o sugerir la formulación de la presente
invención.
Como demuestran los datos in vitro e
in vivo que se ofrecen a continuación, la formulación de la
presente invención ha demostrado ser particularmente eficaz para la
administración oral de omeprazol, como ejemplo de derivado de
benzimidazol, un resultado que no podía predecirse a partir de estas
referencias. En efecto, el artículo de J.R. Bloor et al. indica que
no debe utilizarse este revestimiento entérico neutralizado en
ninguna formulación, puesto que este artículo describe una buena
actuación de la formulación in vitro pero una mala actuación
in vivo. Por contraste, como se describe con más detalle a
continuación con respecto al ejemplo 7, la formulación de la
presente invención muestra una buena actuación in vivo. Por
tanto, la técnica anterior no indica ni sugiere el revestimiento
directo de un sustrato que contenga omeprazol u otro derivado de
benzimidazol con un material de revestimiento entérico que tenga un
valor de pH de al menos aproximadamente 6,5 y, de hecho, indica que
no debe realizarse dicha formulación.
La preparación de las composiciones que
contienen benzimidazol de la presente invención se describe, en
primer lugar, haciendo referencia a la siguiente descripción
general, y después haciendo referencia a los siguientes ejemplos no
limitantes de la preparación y aplicación de las composiciones de la
presente invención.
Como se ha indicado previamente, la formulación
de la presente invención incluye un sustrato que incluye el
derivado de benzimidazol. Se prepara una disolución con el material
de revestimiento entérico que tiene un valor de pH de al menos 6,5,
y más preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 10.
Preferiblemente, se obtiene un valor de pH en el intervalo deseado
añadiendo un compuesto alcalino a un material de revestimiento
entérico. Más preferiblemente, el compuesto alcalino se selecciona
del grupo que consiste en hidróxido de sodio, potasio o amonio.
Esta disolución de revestimiento entérico entonces se dispone en
capa directamente sobre el sustrato, para formar la composición de
la presente invención.
El término "sustrato" se refiere
sustancialmente a cualquier sustrato que incluya el derivado de
benzimidazol, tal como omeprazol. Por ejemplo, esta estructura
puede ser un núcleo activo que contenga el derivado de benzimidazol.
Este núcleo activo puede prepararse mediante una serie de formas
diferentes que son conocidas en la técnica. Por ejemplo, el núcleo
activo puede formarse comprimiendo el derivado de benzimidazol con
una sustancia alcalina. Como otro ejemplo, el núcleo activo puede
prepararse mezclando el derivado de benzimidazol con una sustancia
alcalina, esferonizando la mezcla y después formando núcleos
mediante granulación. Como otro ejemplo más, el núcleo activo se
prepara opcional y preferiblemente sumergiendo el ingrediente activo
en un poloxámero y comprimiendo el material sumergido en
comprimidos. El núcleo activo también puede formarse opcionalmente
granulando el ingrediente activo con una sustancia alcalina y
comprimiendo el granulado en comprimidos.
Como alternativa y opcionalmente, la estructura
puede incluir un núcleo neutro, tal como una esfera de azúcar que
no contenga el derivado de benzimidazol, sobre el cual se reviste el
derivado de benzimidazol. El revestimiento incluye omeprazol u otro
derivado de benzimidazol con un polímero adhesivo adecuado.
Puede utilizarse sustancialmente cualquier tipo
de material de revestimiento entérico adecuado neutralizado para
revestir el sustrato de benzimidazol, incluyendo, pero sin limitarse
a ftalato-acetato de celulosa (CAP);
poli(ftalato-acetato de vinilo);
trimelitato-acetato de celulosa;
poli(metacrilato de metilo o metacrilato de etilo-ácido
metacrílico), tal como los diversos tipos de Eudragit; y
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCAS). También se describe un material de revestimiento entérico
preparado con la condición de que este material contenga HPMCP en
combinación con al menos uno de estos siete materiales de
revestimiento entérico diferentes listados. El material de
revestimiento entérico particularmente preferido es HPMCAS.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"material de revestimiento entérico neutralizado" se refiere a
un material de revestimiento entérico que se ha neutralizado al
menos parcialmente mediante una reacción con un compuesto alcalino,
que es preferiblemente un sal inorgánica básica. Preferiblemente, el
material de revestimiento entérico está al menos aproximadamente
60% neutralizado, más preferiblemente el material de revestimiento
entérico está al menos aproximadamente 80% neutralizado, y lo más
preferible es que el material de revestimiento entérico esté al
menos aproximadamente 95% neutralizado.
El revestimiento entérico contiene opcionalmente
un plastificante, tal como un éster del ácido cítrico, un éster del
ácido ftálico o cualquier plastificante adecuado.
El procedimiento para aplicar el material de
revestimiento entérico al sustrato puede variar. Puede utilizarse
sustancialmente cualquier procedimiento de revestimiento, tal como
revestimiento en bandejas o revestimiento en lecho fluido, con la
disolución del revestimiento entérico elegido. Como se ha advertido
previamente, preferiblemente esta disolución es una disolución
acuosa. Los materiales de revestimiento entérico descritos
previamente pueden aplicarse al sustrato en una disolución acuosa
si el valor de pH de la disolución se ajusta al menos a 6,5, y más
preferiblemente a un valor alcalino, lo más preferible a un valor de
pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10.
Este ejemplo de la composición de la presente
invención se preparó como sigue. El sustrato estaba en forma de un
núcleo activo, que se preparó sumergiendo el omeprazol en poloxámero
(Pluronic PE 6800), granulando la masa resultante, añadiendo las
sustancias auxiliares necesarias a la masa, y comprimiendo el
material resultante en comprimidos. El sustrato entonces se
revistió con poli(ftalato-acetato de vinilo)
alcalino como la capa de revestimiento entérico.
Para la preparación del sustrato, el poloxámero
se fundió a una temperatura de 80ºC. Se añadió el omeprazol, junto
con 2 mg de dióxido de silicio coloidal, 8 mg de carbonato de
magnesio, dióxido de titanio, y 6 mg de almidón glicolato de sodio
y se mezcló a fondo. Se continuó mezclando hasta que el material
fundido se solidificó. El material fundido se granuló y el resto de
los ingredientes se añadió al granulado. El granulado entonces se
comprimió en comprimidos que contenían 20 mg de omeprazol. Estos
comprimidos, que forman el sustrato de la composición, entonces se
trasladaron a una bandeja de revestimiento convencional y se
revistieron con la capa de revestimiento entérico, preparada de la
siguiente manera. En primer lugar, la emulsión de antiespumante se
disolvió en agua para formar una disolución acuosa. Entonces se
añadió con agitación a esta disolución el
poli(ftalato-acetato de vinilo) hasta una
concentración final de aproximadamente 10% en peso por volumen,
antes de añadir el hidróxido de sodio. Entonces se añadió el
hidróxido de sodio (disolución 1 M) para ajustar el valor del pH de
la disolución a aproximadamente 8, obteniendo, con ello, una
disolución básica del material de revestimiento entérico. Esta
disolución entonces se pulverizó sobre los comprimidos con una
temperatura del aire entrante de 40ºC.
Este ejemplo de la composición de la presente
invención se preparó como sigue. El sustrato se preparó sumergiendo
el omeprazol en poloxámero (Pluronic PE 6800) para formar
comprimidos como en el ejemplo 1. Sin embargo, en este ejemplo, los
comprimidos después se revistieron con
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCAS) como la capa de revestimiento entérico.
Los comprimidos se prepararon como en el ejemplo
1, excepto que se omitió el dióxido de titanio. Los comprimidos
entonces se revistieron en una bandeja de revestimiento convencional
con la disolución de revestimiento entérico, preparada de la
siguiente manera. En primer lugar, el citrato de trietilo se
disolvió en agua para formar una disolución acuosa. Entonces se
añadió laurilsulfato de sodio a esta disolución acuosa. El HPMCAS y
el talco se dispersaron en esta disolución, de forma que la
concentración de HPMCAS era aproximadamente 10% en peso por
volumen. Entonces se añadió hidróxido de sodio (disolución 1 M) para
ajustar el valor del pH de la disolución a un valor de
aproximadamente 7 a aproximadamente 10. El revestimiento entérico se
dispuso en una capa sobre el sustrato pulverizando la disolución
con una temperatura del aire entrante de 40ºC.
Ejemplo de referencia
3
Este ejemplo de la composición de la presente
invención se preparó como en el ejemplo 1, excepto que el
revestimiento entérico contenía HPMCP (ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa) alcalino en lugar de HPMCAS.
El sustrato se preparó como en el ejemplo 1, y
después se revistió en una bandeja de revestimiento convencional
con la disolución del revestimiento entérico pulverizando la
disolución con una temperatura del aire entrante de 40ºC. La
disolución del revestimiento entérico se preparó como sigue. El
ftalato de HPMC se suspendió en agua hasta una concentración de
aproximadamente 10% en peso por volumen (antes de añadir el
hidróxido de sodio). Entonces se añadió el hidróxido de sodio
(disolución 1 M) a esta suspensión acuosa hasta que el HPMCP se hubo
disuelto. La disolución resultante tenía un valor de pH en el
intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 10. Entonces se
añadió el citrato de trietilo a la disolución resultante para formar
la disolución del revestimiento entérico, que entonces se dispuso
en una capa sobre el sustrato como se describió previamente.
En este ejemplo de la composición de la presente
invención, el sustrato tiene dos partes: un núcleo neutro; y una
capa de revestimiento que contiene el ingrediente activo, que se
dispone en una capa sobre el núcleo neutro. Entonces el sustrato se
reviste con la disolución del revestimiento entérico. Después se
rellenan cápsulas de gelatina dura con los gránulos
resultantes.
La composición de la presente invención se
preparó según este ejemplo como sigue. En primer lugar se colocaron
las esferas de azúcar en una cámara de revestimiento de lecho
fluido, equipada con un dispositivo de pulverización inferior
Wurster. Entonces se preparó una suspensión de los ingredientes en
agua de forma que la concentración era de aproximadamente 20% de
los sólidos totales en agua. Esta suspensión de revestimiento activa
se pulverizó sobre las esferas de azúcar. Se preparó una suspensión
del revestimiento entérico según el ejemplo 2. Este revestimiento
entérico entonces se pulverizó sobre el sustrato para formar los
gránulos acabados. Los gránulos entonces se introdujeron en
cápsulas.
Este ejemplo de la composición de la presente
invención se preparó con un comprimido formado mediante compresión
como sustrato. El comprimido entonces se revistió con HPMCAS
(succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa)
alcalino como la capa de revestimiento entérico, preferiblemente con
un pH en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente
10.
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar el sustrato se mezclaron a fondo
el omeprazol junto con la lactosa, el carbonato de magnesio, el
almidón glicolato de sodio y la povidona. La mezcla entonces se
granuló con una cantidad suficiente de agua y se secó. Entonces se
añadió a la mezcla el estearilfumarato de sodio, que entonces se
comprimió para formar comprimidos que pesaban 250 mg cada uno.
Estos comprimidos, que forman el sustrato de la
composición, entonces se trasladaron a una bandeja de revestimiento
convencional y se revistieron con la capa de revestimiento entérico,
preparada como se describe en el ejemplo 4.
Se realizaron ensayos de estabilidad con
formulaciones preparadas según los ejemplos 2 y 3. Para el primer
ensayo, comprimidos revestidos y no revestidos preparados según el
ejemplo 2 o el ejemplo 3 se colocaron en una caja abierta al
entorno. La caja abierta entonces se conservó a 40ºC y humedad
relativa al 75%, que son condiciones muy rigurosas. Los comprimidos
revestidos y no revestidos se examinaron al inicio y después de una
semana y de un mes para determinar la estabilidad. Los resultados se
muestran en las tablas a continuación.
La expresión "blancuzco más oscuro" se
refiere a un color blancuzco más intenso observado en algunas
muestras, como se describe con más detalle a continuación. Estos
resultados demuestran que los comprimidos revestidos preparados
según el ejemplo 2 o el ejemplo 3 muestran una buena estabilidad,
incluso después de un mes conservados bajo condiciones
particularmente rigurosas.
En un segundo ensayo de estabilidad se
prepararon comprimidos revestidos según el ejemplo 2. Estos
comprimidos revestidos entonces se envasaron en un blíster de
Alu/Alu (aluminio/aluminio), que es una técnica muy conocida para
envasar ciertas formas de dosificación oral. El blíster entonces se
conservó bajo condiciones aceleradas de 30ºC y humedad relativa al
60%; o 40ºC y humedad relativa al 75%. Las muestras de los
comprimidos se examinaron al inicio y después de un mes de
conservación bajo una de estas condiciones. Además, las muestras se
ensayaron para determinar la cantidad de omeprazol presente en el
comprimido revestido, que se lista junto al término "Ensayo"
como miligramos de omeprazol por comprimido. Se realizó un ensayo de
disolución, utilizando el procedimiento USP aceptado. Los
comprimidos revestidos se colocaron en HCl 0,1 N durante 2 horas,
seguido de una disolución a pH 6,8 con agitación con una pala a 100
rpm durante 15 minutos, 30 minutos o 45 minutos. También se estudió
la resistencia gástrica colocando los comprimidos revestidos en un
fluido gástrico simulado durante 2 horas (pH de aproximadamente 1),
como se conoce en la técnica. Los resultados se muestran en la
siguiente tabla.
Estos resultados demuestran que los comprimidos
revestidos, preparados según el ejemplo 2, muestran una buena
estabilidad y resistencia gástrica, pero también pueden disolverse
de una manera dependiente del tiempo apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio piloto farmacocinético de
una vía in vivo para ensayar el perfil farmacocinético de
los comprimidos revestidos, que se prepararon según el ejemplo 2. El
estudio se realizó con diez hombres voluntarios sanos, que
recibieron una única dosificación de los comprimidos revestidos que
contenían 20 mg de omeprazol. Los resultados demuestran que el
omeprazol administrado en los comprimidos revestidos de la presente
invención tenía un tiempo de retraso hasta la absorción similar en
comparación con un estudio previo realizado con el producto de
referencia, que es la forma de dosificación de 20 mg de omeprazol de
la formulación de Astra (Aktiebolaget Hassle), y también como se
describe en la bibliografía (véase, por ejemplo, Duvauchelle, T.
et al., "Comparative Bioavailability Study of Two Oral
Omeprazole Formulations After Single and Repeated Administrations
in Healthy Volunteers", Pharmacokinetics,
16:141-149, 1998). El tiempo de retraso hasta la
absorción se define como el tiempo entre la administración de la
formulación y la primera detección del ingrediente activo en las
muestras tomadas del sujeto, según el procedimiento de toma de
muestras empleado.
Además con los comprimidos revestidos de la
presente invención se consiguió una biodisponibilidad comparable
con los valores obtenidos en el estudio previo con el producto de
referencia, y con los valores que se describen en la bibliografía
(véase, por ejemplo, el artículo previamente referido en
Pharmacokinetics). Además, los valores obtenidos para Cmax y
Tmax con respecto a la velocidad de absorción fueron comparables con
los resultados obtenidos en el estudio previo realizado con el
producto de referencia, y como se describe en la bibliografía
(véase, por ejemplo, el artículo previamente referido en
Pharmacokinetics). Por tanto, los comprimidos revestidos de
la presente invención muestran claramente una buena actuación in
vitro, como se describió en el ejemplo 6, e in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon gránulos revestidos según el
proceso previamente descrito anteriormente en el ejemplo 4. Sin
embargo, los gránulos se revistieron con la siguiente
suspensión:
Aunque en los ejemplos previos se han empleado
disoluciones acuosas para proporcionar un revestimiento óptimo, la
posibilidad de aumentar la concentración del polímero de
revestimiento entérico utilizando una disolución con una base de
alcohol se estudió en este ejemplo.
Se prepararon gránulos revestidos según el
proceso del ejemplo 4, excepto que estos gránulos fueron revestidos
con la siguiente disolución para obtener la protección requerida en
un entorno ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación del sustrato se mezcló a
fondo el omeprazol con la lactosa, el almidón glicolato de sodio,
el carbonato de magnesio y el estearilfumarato de sodio. La mezcla
entonces se comprimió para formar comprimidos que pesaban 250 mg
cada uno. Estos comprimidos entonces se trasladaron a una bandeja de
revestimiento convencional y se revistieron con la capa de
revestimiento entérico, preparada como se describió en el ejemplo 4,
con la adición de un pigmento al material de revestimiento
entérico.
Se realizaron ensayos de estabilidad con la
formulación preparada según el ejemplo 10. Para los ensayos los
comprimidos se envasaron en un blíster de Alu/Alu. El blíster
entonces se conservó a temperatura ambiente o bajo condiciones
aceleradas de 30ºC y humedad relativa (HR) al 60%; o 40ºC y humedad
relativa al 75%. Las muestras de los comprimidos se examinaron al
inicio y después de 6 meses de conservación bajo una de estas
condiciones. Además, las muestras se ensayaron. Se realizó un ensayo
de disolución y también se estudió la resistencia gástrica. Los
comprimidos produjeron unos buenos resultados de estabilidad incluso
después de la conservación a 40ºC. Los resultados se muestran en
la siguiente tabla.
Se realizó un estudio farmacocinético de dos
vías in vivo para ensayar la bioequivalencia de los
comprimidos revestidos, que se prepararon según el ejemplo 10,
comparándose con el producto de referencia, que es la forma de
dosificación de 20 mg de omeprazol de la formulación de Astra
(Suecia) denominada Losec^{TM}. El estudio se realizó con 39
voluntarios. Como se muestra en la tabla a continuación, los
resultados del estudio demuestran que los dos productos muestran
perfiles farmacocinéticos muy similares, de forma que ambas
formulaciones pueden considerarse bioequivalentes.
Para preparar el sustrato se mezclaron a fondo
el omeprazol junto con la lactosa, el almidón glicolato de sodio,
el bicarbonato de sodio y el estearilfumarato de sodio. La mezcla
entonces se comprimió para formar comprimidos que pesaban 250 mg
cada uno. Estos comprimidos entonces se trasladaron a una bandeja de
revestimiento convencional y se revistieron con la capa de
revestimiento entérico, preparada como se describió en el ejemplo
4.
Para preparar el sustrato se mezclaron a fondo
el omeprazol junto con la lactosa, el almidón glicolato de sodio,
el citrato de trisodio y el estearilfumarato de sodio. La mezcla
entonces se comprimió para formar comprimidos que pesaban 250 mg
cada uno. Estos comprimidos entonces se trasladaron a una bandeja de
revestimiento convencional y se revistieron con la capa de
revestimiento entérico, preparada como se describió en el ejemplo
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios de estabilidad con las
formulaciones preparadas según los ejemplos 10, 13 y 14. Los
comprimidos revestidos y no revestidos se colocaron en una caja
abierta y se conservaron a 40ºC y humedad relativa al 75%, que son
condiciones muy rigurosas. Los comprimidos revestidos y no
revestidos se examinaron al inicio y después de una semana y de
nuevo después de dos semanas para determinar la estabilidad. Los
resultados se muestran en las tablas a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (42)
1. Una composición estable para un derivado de
benzimidazol, comprendiendo la composición:
(a) un sustrato, incluyendo dicho sustrato el
derivado de benzimidazol; y
(b) una única capa que comprende un material de
revestimiento entérico neutralizado que tiene un valor de pH de al
menos 6,5, dispuesto en una capa directamente sobre dicho sustrato,
habiendo sido neutralizado dicho material de revestimiento entérico
neutralizado con un compuesto alcalino antes de aplicar dicha única
capa sobre dicho sustrato, con la condición de que dicho material
de revestimiento entérico no incluya HPMCP (ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa).
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho sustrato es un núcleo activo para contener el derivado de
benzimidazol.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho núcleo activo se selecciona del grupo que consiste en un
gránulo, una esfera y un comprimido.
4. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho núcleo activo es un comprimido formado mediante
compresión.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho sustrato incluye:
(i) un núcleo neutro; y
(ii) un revestimiento activo que contiene el
derivado de benzimidazol, estando dispuesto dicho revestimiento
activo en una capa sobre dicho núcleo neutro;
de forma que la composición está en
forma de un
gránulo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho sustrato incluye un núcleo que contiene el derivado de
benzimidazol con un agente ligante adecuado, preparándose dicho
núcleo mediante esferonización y granulación; de forma que la
composición está en forma de un gránulo.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho material de revestimiento entérico incluye al menos un
material entérico seleccionado del grupo que consiste en
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(ftalato-acetato de vinilo),
ftalato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
poli(metacrilato de metilo-ácido metacrílico), y
poli(metacrilato de etilo-ácido metacrílico).
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que el valor de pH de dicho material de revestimiento entérico se
ajusta añadiendo dicho compuesto alcalino a dicho material
entérico.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que dicho compuesto alcalino es un compuesto alcalino
inorgánico.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que dicho compuesto alcalino se selecciona del grupo que consiste
en hidróxido de sodio básico, potasio y amonio.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 60% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
12. La composición de la reivindicación 11, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 80% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
13. La composición de la reivindicación 11, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 95% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
14. La composición de la reivindicación 8, en la
que dicho valor de pH está en un intervalo de aproximadamente 7 a
aproximadamente 10.
15. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho material de revestimiento entérico comprende además un
plastificante.
16. La composición de la reivindicación 15, en
la que dicho plastificante se selecciona del grupo que consiste en
un éster del ácido cítrico y un éster del ácido ftálico.
17. La composición de la reivindicación 1, en la
que el derivado de benzimidazol se selecciona del grupo que
consiste en omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol,
perprazol, rabeprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición estable para un derivado de
benzimidazol según la reivindicación 1, consistiendo esencialmente
la composición en:
(a) un sustrato, incluyendo dicho sustrato el
derivado de benzimidazol; y
(b) un material de revestimiento entérico
dispuesto en una capa sobre dicho sustrato, teniendo dicho material
de revestimiento entérico un valor de pH de al menos aproximadamente
6,5 por un compuesto alcalino,
de forma que dicho valor de pH se
ajusta mediante la adición de dicho compuesto alcalino a dicho
material
entérico.
\vskip1.000000\baselineskip
19. La composición de la reivindicación 18, en
la que dicho sustrato es un núcleo activo para contener el derivado
de benzimidazol.
20. La composición de la reivindicación 19, en
la que dicho núcleo activo se selecciona del grupo que consiste en
un gránulo, una esfera y un comprimido, siendo formado dicho núcleo
activo sumergiendo el derivado de benzimidazol en un
poloxámero.
21. La composición de la reivindicación 19, en
la que dicho núcleo activo es un comprimido formado mediante
compresión.
22. La composición de la reivindicación 18, en
la que dicho sustrato incluye:
(i) un núcleo neutro; y
(ii) un revestimiento activo que contiene el
derivado de benzimidazol, estando dispuesto dicho revestimiento
activo en una capa sobre dicho núcleo neutro.
\vskip1.000000\baselineskip
23. La composición de la reivindicación 18, en
la que dicho material de revestimiento entérico incluye al menos un
material entérico seleccionado del grupo que consiste en
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(ftalato-acetato de vinilo),
ftalato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
poli(metacrilato de metilo-ácido metacrílico), y
poli(metacrilato de etilo-ácido metacrílico).
24. La composición de la reivindicación 23, en
la que dicho compuesto alcalino es un compuesto de sal alcalina
inorgánica.
25. La composición de la reivindicación 24, en
la que dicho compuesto alcalino se selecciona del grupo que
consiste en hidróxido de sodio básico, potasio y amonio.
26. La composición de la reivindicación 25, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 60% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
27. La composición de la reivindicación 26, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 80% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
28. La composición de la reivindicación 27, en
la que dicho material de revestimiento entérico está al menos
aproximadamente 95% neutralizado mediante la adición de dicho
compuesto alcalino.
29. La composición de la reivindicación 28, en
la que dicho valor de pH está en un intervalo de aproximadamente 7
a aproximadamente 10.
30. La composición de la reivindicación 28, en
la que dicho material de revestimiento entérico comprende además un
plastificante.
31. La composición de la reivindicación 30, en
la que dicho plastificante se selecciona del grupo que consiste en
un éster del ácido cítrico y un éster del ácido ftálico.
32. La composición de la reivindicación 18, en
la que el derivado de benzimidazol se selecciona del grupo que
consiste en omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol,
perprazol, rabeprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
33. Un procedimiento para producir una
composición estable para un derivado de benzimidazol, comprendiendo
el procedimiento las etapas de:
(a) formar un sustrato con el derivado de
benzimidazol;
(b) preparar un material de revestimiento
entérico neutralizado que tiene un valor de pH de al menos
aproximadamente 6,5 mediante la neutralización con un compuesto
alcalino; y
(c) disponer una única capa de dicho material de
revestimiento entérico neutralizado directamente sobre dicho
sustrato, con la condición de que dicho material de revestimiento
entérico no incluya HPMCP (ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa).
\vskip1.000000\baselineskip
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho sustrato se forma fundiendo un poloxámero y mezclando
el derivado de benzimidazol con dicho poloxámero.
35. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho sustrato se forma mediante compresión directa.
36. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho sustrato se forma mediante granulación en húmedo.
37. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho sustrato se forma mediante el revestimiento sobre un
núcleo inerte.
38. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho material de revestimiento entérico se prepara mediante
las etapas de:
(i) mezclar un material entérico con agua para
formar una mezcla; y
(ii) añadir dicho compuesto alcalino a dicha
mezcla para formar una disolución acuosa que tiene un valor de pH
de aproximadamente 7 a aproximadamente 10.
\vskip1.000000\baselineskip
39. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que dicho material de revestimiento entérico se prepara mediante
las etapas de:
(i) mezclar un material entérico con agua y
alcohol para formar una mezcla; y
(ii) añadir dicho compuesto alcalino a dicha
mezcla para formar una disolución acuosa que tiene un valor de pH
de aproximadamente 7 a aproximadamente 10.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Una formulación estable para un derivado de
benzimidazol según la reivindicación 1, en forma de un comprimido,
comprendiendo el comprimido:
(a) un único núcleo, incluyendo dicho único
núcleo el derivado de benzimidazol; y
(b) un material de revestimiento entérico
neutralizado dispuesto en una capa directamente sobre dicho único
núcleo para formar un único revestimiento entérico, teniendo dicho
material de revestimiento entérico neutralizado un valor de pH de
al menos aproximadamente 6,5.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Una composición estable para un derivado de
benzimidazol según la reivindicación 1, en forma de un gránulo,
comprendiendo el gránulo:
(a) un único núcleo, incluyendo dicho único
núcleo el derivado de benzimidazol; y
(b) un material de revestimiento entérico
neutralizado dispuesto en una capa directamente sobre dicho único
núcleo para formar un único revestimiento entérico, teniendo dicho
material de revestimiento entérico neutralizado un valor de pH de
al menos aproximadamente 6,5, de manera que dicho sustrato con dicho
material de revestimiento entérico neutralizado forma el gránulo;
y
(c) una cápsula para recibir una pluralidad de
gránulos para formar la composición de gránulos estable, en la que
la pluralidad de gránulos no está comprimida.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Un procedimiento para producir una
composición de comprimidos estable para un derivado de benzimidazol,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
(a) formar un único núcleo con el derivado de
benzimidazol;
(b) preparar un material de revestimiento
entérico neutralizado que tenga un valor de pH de al menos
aproximadamente 6,5; y
(c) disponer una única capa de dicho material de
revestimiento entérico directamente sobre dicho único núcleo para
formar el comprimido revistiendo directamente dicho único núcleo, de
manera que cada comprimido sólo tenga dicho único núcleo.
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