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ES2200886T3 - Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que las contienen. - Google Patents

Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que las contienen.

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ES2200886T3
ES2200886T3 ES00940359T ES00940359T ES2200886T3 ES 2200886 T3 ES2200886 T3 ES 2200886T3 ES 00940359 T ES00940359 T ES 00940359T ES 00940359 T ES00940359 T ES 00940359T ES 2200886 T3 ES2200886 T3 ES 2200886T3
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ES
Spain
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atoms
hydrogen
alkyl
formula
group
Prior art date
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ES00940359T
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English (en)
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Joachim Brendel
Uwe Gerlach
Hans Ulrich Stilz
Hans-Jochen Lang
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Bencenocarbonamidas sustituidas con indamilo, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento, así como preparados farmacéuticos que las contienen. Los compuestos de acuerdo con la invención actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben una corriente de potasio designada como ¿rectificador retardado de activación ultra-rápido¿ en la aurícula humana. Por lo tanto, los compuestos son muy particularmente apropiados como nuevas sustancias activas antiarrítmicas, en especial para el tratamiento y la profilaxia de arritmias auriculares, por ejemplo fibrilación auricular (fibrilación atrial, FA) o aleteo auricular (aleteo atrial).

Description

Bencenocarbonamidas sustituidas con indanilo, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento, así como preparados farmacéuticos que las contienen.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II o representa un radical 2-indanilo de la fórmula III
2
y en donde R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) y R(15) tienen los significados indicados en lo que sigue, a su preparación y a su uso, en especial en medicamentos.
Los compuestos de acuerdo con la invención actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben una corriente de potasio designada como "rectificador retardado de activación ultra-rápido" en la aurícula humana. Por lo tanto, los compuestos son muy particularmente apropiados como nuevas sustancias activas antiarrítmicas, en especial para el tratamiento y la profilaxia de arritmias auriculares, por ejemplo fibrilación auricular (fibrilación atrial, FA) o aleteo auricular (aleteo atrial).
La fibrilación auricular (FA) o aleteo auricular son las arritmias cardíacas persistentes más frecuentes. La aparición se incrementa con el aumento de edad y, a menudo, conduce a secuelas fatales tal como, por ejemplo, apoplejía. La FA afecta anualmente aproximadamente a 1 millón de americanos y conduce a más de 80.000 ataques de apoplejía cada año en los EE.UU. Los antiarrítmicos de las clases I y III, actualmente habituales, reducen la tasa de reaparición de FA, pero, debido a sus efectos secundarios proarrítmicos potenciales, encuentran sólo una aplicación limitada. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica del desarrollo de mejores medicamentos para el tratamiento de arritmias atriales (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrilation").
Se demostró que la mayoría de las arritmias supraventriculares están sujetas a las denominadas ondas de excitación de "reentrada". Reentradas se manifiestan cuando el tejido del corazón posee una lenta conductividad y, al mismo tiempo, periodos refractarios muy breves. El aumento del tiempo refractario del miocardio mediante prolongación del potencial de acción es un mecanismo reconocido, con el fin de finalizar las arritmias o bien su formación (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhytmic drug action"). La duración del potencial de acción se determina esencialmente por la magnitud de las corrientes de K^{+} repolarizantes que fluyen de la célula a través de diferentes canales de K^{+}. Una importancia particularmente grande se le otorga en este caso al denominado "rectificador retardado" I_{k}, que se compone de 3 componentes diferentes: IK_{r}, IK_{s} e IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de la clase III conocidos (por ejemplo, dofetilida, E4031 y d-sotalol) bloquean predominante o exclusivamente al canal de potasio IK_{f} rápidamente activante, el cual se puede detectar tanto en células del ventrículo humano como en la aurícula. Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos, en el caso de frecuencias cardíacas pequeñas o normales, presentan un riesgo proarrítmico incrementado, observándose en particular arritmias que son designadas como "Torsades de pointes" (D.M. Roden. Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhytmic drug therapy"). Junto a este riesgo elevado, en parte mortal a baja frecuencia, se comprobó para los bloqueadores de IK_{f} una disminución de la actividad bajo las condiciones de taquicardia en las que precisamente se requiere ("dependencia de uso negativo").
Mientras que algunas de estas desventajas pueden ser evitadas mediante bloqueadores del componente (IK_{s}) lentamente activante, hasta ahora no se ha demostrado se actividad, ya que no se conocen investigaciones clínicas con bloqueadores del canal IK_{s}.
El componente del rectificador retardado IK_{ur} (= "rectificador retardado de activación ultra-rápido") activante de forma "particularmente rápida" e inactivante de forma muy lenta, que corresponde al canal Kv1.5, juega un papel particularmente grande para la duración de la repolarización en la aurícula humana. Por consiguiente, una inhibición de la corriente de salida de potasio IK_{ur} representa, en comparación con la inhibición de IK_{r} o IK_{s}, un método especialmente eficaz para la prolongación del potencial de acción atrial y, con ello, para finalizar o impedir arritmias atriales.
En contraposición a IK_{r} e IK_{s}, que también se presentan en el ventrículo humano, el IK_{ur} juega ciertamente un papel importante en la aurícula humana, pero no en el ventrículo. Por esta razón, en el caso de la inhibición de la corriente de IK_{ur}, en contraposición al bloqueo de IK_{r} o IK_{s}, está excluido desde el principio el riesgo de un efecto proarrítmico sobre el ventrículo. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrail Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K^{+}-Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Hasta la fecha no se han descrito en la bibliografía bloqueadores selectivos del canal de IK_{ur} o Kv1.5. Para numerosas sustancias activas farmacéuticas (por ejemplo tedisamil, bupivacaína o sertindol) se describió ciertamente un efecto bloqueante sobre el canal de Kv1.5, pero aquí el bloqueo de Kv1.5 representa sólo un efecto secundario junto a otros efectos principales de las sustancias. En el documento WO 98 04 521 se reivindican aminoindanos en calidad de bloqueadores del canal de potasio, los cuales bloquean el canal Kv1.5. No obstante, para estos compuestos se describe también un efecto equipotente sobre el canal Kv1.3. Un bloqueo del canal Kv1.3, que juega un papel en linfocitos T humanos, conduce a un efecto inmunosupresor, que no es deseado como efecto secundario de un antiarrítmico a administrar crónicamente. En las solicitudes WO 98 18 475 y WO 98 18 476 se reivindica el uso de diferentes piridazinonas y óxidos de fosfina en calidad de antiarrítmico, que han de actuar a través de un bloqueo del IK_{ur}. No obstante, estos compuestos se describieron originalmente (documento WO 96 25 936) asimismo como inmunosupresores, de modo que su aplicabilidad médica parece dudosa para el tratamiento de arritmias de las aurículas.
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes bloqueadores del canal Kv1.5 humano. Por lo tanto, pueden utilizarse como nuevos antiarrítmicos con un perfil de seguridad particularmente ventajoso. En particular, los compuestos se adecuan para el tratamiento de arritmias supraventriculares, por ejemplo la fibrilación auricular o el aleteo auricular.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son desconocidos hasta ahora. Algunos derivados de indano estructuralmente relacionados están descritos en las solicitudes EP 258 096 y EP 374 054. Los compuestos allí reivindicados se diferencian, sin embargo, de los compuestos de acuerdo con la invención en esta solicitud porque en las solicitudes mencionadas R(9) representa un sustituyente de amina de carácter básico. Además, en dichos documentos solamente están descritas sulfonamidas no sustituidas (R1 y R2 = H), mientras que aquí se encontró que precisamente las sulfonamidas sustituidas son bloqueadores particularmente activos del canal Kv1.5.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
1
en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II o representa un radical 2-indanilo de la fórmula III
2
y en donde significan:
R(1) y R(2), independientemente uno de otro, R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) H, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
o
R(1) y R(2) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -N_{3}, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren compuestos de la fórmula I con los significados antes indicados, pero en donde al menos uno de los radicales R(1) o R(2) tiene un significado distinto de hidrógeno.
Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II o representa un radical 2-indanilo de la fórmula III;
y en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
\newpage
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Son muy particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II, es decir compuestos de la fórmula Ia
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y en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-CY_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo oun heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Son especialmente preferidos compuestos de la fórmula Ia, en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-C_{r}H_{2r},
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) o fenilo,
que está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno u OR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, -NO_{2} o -Y-C_{s}H_{2s}-R(29);
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33) o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Los radicales alquilo y alquileno pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto se cumple también para los radicales alquileno de las fórmulas C_{r}H_{2r}, C_{s}H_{2s} y C_{x}H_{2x}. Los radicales alquilo y alquileno pueden ser también de cadena lineal o ramificados cuando estén sustituidos o contenidos en otros radicales, por ejemplo en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes, derivados de estos radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 2,2-dimetil-1,3-propileno, 1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales alquileno.
Radicales cicloalquilo pueden asimismo estar ramificados. Ejemplos de radicales cicloalquilo con 3 a 8 átomos de C son ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Como heterociclos con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, en particular los sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ó -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo.
Son particularmente preferidos los heterociclos con contenido en N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Tienilo representa tanto 2- como 3-tienilo.
Radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, disustituidos en la posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido, de manera conveniente, análogamente también para los heterociclos con contenido en N o el radical tiofeno.
En el caso de disustitución de un radical, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los compuestos de fórmula I contienen uno o varios grupos de carácter ácido o básico o uno o varios heterociclos de carácter básico, así pertenecen también a la invención las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente aceptables, en particular las sales farmacéuticamente utilizables. Así, los compuestos de la fórmula I que portan grupos de carácter ácido, por ejemplo uno o varios grupos COOH, por ejemplo en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o en forma de sales de metales alcalinotérreos, preferiblemente sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Compuestos de fórmula I que portan uno o varios grupos de carácter básico, es decir protonizables, o que contienen uno o varios anillos heterocíclicos de carácter básico, también pueden utilizarse en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y básico en la molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas de sales descritas, también sales internas, las denominadas betaínas. Sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I según procedimientos habituales, por ejemplo por reunión con un ácido o una base en un disolvente o agente dispersante, o también mediante intercambio de aniones a partir de otras sales.
Los compuestos de fórmula I pueden presentarse, en el caso de una sustitución correspondiente, en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden presentar, independientemente uno de otro, la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen todas las formas estereoisómeras posibles, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones arbitrarias. Los enantiómeros, por ejemplo, pertenecen por lo tanto a la invención en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto en forma de antípodas levógiros, como también dextrógiros, y también en forma de mezclas de los dos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos. En el caso de estar presente una isomería cis/trans, pertenecen a la invención tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas. La preparación de los estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado, mediante separación de una mezcla según métodos habituales o, por ejemplo, mediante síntesis estereoselectiva. En el caso de estar presentes átomos de hidrógeno móviles, la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante distintos procedimientos químicos que, asimismo, pertenecen a la presente invención. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto de la fórmula I, haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula IV,
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en donde R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) y R(6) poseen los significados antes indicados, de manera en sí conocida en una reacción de amidación con una amina de la fórmula V a o V b,
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en donde R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) y R(15) poseen los significados antes indicados.
Para la realización de estas reacciones se han descrito numerosos métodos en la bibliografía. De manera particularmente ventajosa, pueden llevarse a cabo por activación del ácido carboxílico, por ejemplo con diciclohexilcarbodiimida (DCC), eventualmente bajo adición de hidroxibenzotriazol (HOBT) o dimetilaminopiridina (DMAP), o con tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicar-bonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU). Sin embargo, primeramente también se pueden sintetizar derivados de ácidos reactivos, por ejemplo cloruros de ácidos por reacción de los ácidos carboxílicos de la fórmula IV con halogenuros de ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, SOCl_{2} o imidazolidas de ácido mediante reacción con carbonildiimidazol, que luego, a continuación, eventualmente bajo la adición de una base auxiliar, se hacen reaccionar con las aminas de las fórmulas V a o V b.
Las aminas de las fórmulas V a o V b son conocidas por la bibliografía o pueden prepararse en analogía a métodos conocidos, por ejemplo por aminación reductora de las correspondientes 1-indanonas, o por epoxidación de los correspondientes 1H-indenos, y subsiguiente apertura del epóxido con una amina de la fórmula R(7)-NH_{2}.
Los ácidos carboxílicos de la fórmula IV pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los compuestos de clorosulfonilo de la fórmula VI,
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mediante reacción con una amina de la fórmula R(1)R(2)NH en un disolvente inerte adecuado tales como, por ejemplo, dietiléter, THF o acetona y, eventualmente, en presencia de una base auxiliar tal como, por ejemplo, trietilamina.
Los compuestos de clorosulfonilo de la fórmula VI son conocidos por la bibliografía o pueden prepararse en analogía a métodos conocidos, por ejemplo por clorosulfonación de ácidos benzoicos correspondientemente sustituidos con ácido clorosulfónico.
En el caso de todos los modos de proceder, puede ser adecuado proteger temporalmente grupos funcionales en la molécula en determinadas etapas de la reacción. Técnicas de grupos protectores de este tipo son conocidas por el experto en la materia. La elección de un grupo protector para grupos que entran en consideración y los procedimientos para su introducción y separación están descritos en la bibliografía y, eventualmente, pueden adaptarse al caso particular sin ninguna dificultad.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse, por lo tanto, en animales, preferiblemente en mamíferos, y, en especial, en el hombre como medicamento por sí solo, en mezclas entre sí o en formas de preparados farmacéuticos. Objeto de la presente invención son también los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles, su utilización en la terapia y profilaxia de los cuadros patológicos mencionados, y su utilización para la preparación de medicamentos para ellos y de medicamentos con efecto bloqueador de canal K^{+}. Además, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que, como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles junto a sustancias de soporte y coadyuvantes habituales, farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de las sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos pueden efectuarse de manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles, junto con una o varias sustancias de soporte y/o coadyuvantes galénicos, sólidos o líquidos y, se si se desea, en combinación con otras sustancias activas medicamentosas, se llevan a una forma de administración o a una forma de dosificación adecuada, que luego se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o la medicina veterinaria.
Medicamentos que contienen los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente compatibles pueden administrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o por vía tópica, dependiendo la aplicación preferida del caso individual, por ejemplo del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad a tratar.
Qué coadyuvantes son adecuados para la formulación medicamentosa deseada son habituales para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, coadyuvantes para tabletas y otros soportes de sustancias activas pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, conservantes, inductores de disolución, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.
Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse también con otras sustancias activas medicamentosas para conseguir un efecto terapéutico ventajoso. Así, en el tratamiento de enfermedades circulatorias del corazón, son posibles ventajosas combinaciones con sustancias activas en la circulación del corazón. Como participantes en la combinación ventajosos para enfermedades circulatorias del corazón de este tipo entran en consideración, por ejemplo, otros antiarrítmicos, así antiarrítmicos de la clase I, clase II o clase III tales como, por ejemplo, bloqueadores del canal IK_{s} o IK_{r}, por ejemplo dofetilida, o, además, sustancias hipotensoras sanguíneas tales como inhibidores de ECA (por ejemplo enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de angiotensina, activadores del canal K^{+}, así como bloqueadores de los receptores alfa y beta, pero también compuestos de acción adrenérgica, así como inhibidores del intercambio Na^{+}/H^{+}, antagonistas del canal del calcio, inhibidores de fosdiesterasa y otras sustancias de acción inótropa positiva tales como, por ejemplo, glicósidos de digital o diuréticos.
Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación puede efectuarse tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas entran en consideración, por ejemplo, agua, etanol o soluciones de azúcares o sus mezclas. Otros coadyuvantes, también para otras formas de aplicación, son, por ejemplo, polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden también liofilizarse y los liofilizados obtenidos se utilizan, por ejemplo, para la producción de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a base de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o atomizadores son adecuadas, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener, según sea necesario, también otros coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de este tipo contiene la sustancia activa habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I a administrar o de las sales fisiológicamente compatibles depende del caso particular y, como es habitual, se ha de adaptar a las particularidades del caso particular para un efecto óptimo. Así, naturalmente depende de la frecuencia de la administración y del poder de acción y de la duración de la actividad de los compuestos utilizados para la terapia o profilaxia, pero también del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del hombre o animal a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de 0,001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse en forma de una dosis única o puede dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. En particular en el tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una estación de cuidados intensivos, puede ser también ventajosa una administración parenteral mediante inyección o infusión, por ejemplo mediante una infusión continua intravenosa.
Parte experimental Lista de las abreviaturas
DMF N,N-dimetilformamida
EE éster etílico del ácido acético
P.f. punto de fusión (si no se indica otra cosa, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no
purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores)
HOBT 1-hidroxi-1H-benzotriazol
i.vac. en vacío
DI disolvente
TA temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
TOTU tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
Prescripción general para la síntesis de ácidos 3-clorosulfonilbenzoicos (fórmula VI)
0,2 ml de un ácido benzoico sustituido se incorporan en 135 ml de ácido clorosulfónico, y la mezcla de reacción se calienta durante 4 h hasta 120ºC. Después del enfriamiento, se vierte sobre 800 g de hielo, se continúa agitando durante 1 h y el producto resultante se filtra con succión.
De esta manera se sintetizaron, entre otros, los siguientes ácidos 3-clorosulfonilbenzoicos:
(Tabla pasa a página siguiente)
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6
60
Prescripción general para la reacción de ácidos 3-clorosulfonilbenzoicos (fórmula VI) con aminas para dar sulfonamidas de la fórmula IV (variante A):
A una solución de 30 mmol de la correspondiente amina en 20 ml de dietiléter (o cloruro de metileno) se añaden 10 mmol del respectivo ácido 3-clorosulfonilbenzoico y la mezcla de reacción se agita a TA durante una noche. Después de la adición de 20 ml de dietiléter (o cloruro de metileno) y 20 ml de agua, la fase orgánica se extrae 2 veces con ácido clorhídrico diluido y, a continuación, 2 veces con solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de acidificar los extractos de bicarbonato, resulta el producto de la fórmula IV y se aísla mediante filtración con succión o por extracción con EE.
De esta manera se sintetizaron, entre otras, las siguientes sulfonamidas de la fórmula IV:
7
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Prescripción general para la síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención a partir de ácidos 3-clorosulfonilbenzoicos de la fórmula VI (variante B)
3 mmol de una amina de la fórmula HNR(1)R(2) se disuelven en 20 - 50 ml de dietiléter y se mezclan con 1 mmol del ácido 3-clorosulfonilbenzoico (fórmula VI) disuelto en éter. Se agita durante 30 min a TA, se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico 2M y las fases se separan. La fase orgánica se seca, filtra y concentra por evaporación i. vac. El residuo se hierve a reflujo durante 40 min con 5 ml de cloruro de tionilo. A continuación, se elimina el cloruro de tionilo en exceso i. vac. y se co-evapora varias veces con tolueno. El producto, así obtenido, se recoge en éter o diclorometano y se añade a una solución de 1 mmol de aminoindano (fórmula II o III) y 1 mmol de base de Hünig en éter y se agita durante 20 min a TA. A continuación, se ajusta a pH 1 con HCl 2M y las fases se separan. La fase orgánica se seca, filtra y concentra por evaporación i. vac. El producto bruto se purifica por cromatografía de resolución rápida.
Prescripción general para la síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención a partir de sulfonamidas de la fórmula IV (variante C)
1 mmol de un compuesto de la fórmula IV se hierve a reflujo durante 40 min con 5 ml de cloruro de tionilo. A continuación, se elimina el cloruro de tionilo en exceso i. vac. y se co-evapora varias veces con tolueno. El producto, así obtenido, se recoge en éter o diclorometano y se añade a una solución de 10 mmol de aminoindano en éter y se agita a TA hasta la reacción completa. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purifica sobre HPLC preparativa.
Prescripción general para la síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención a partir de sulfonamidas de la fórmula IV (variante D)
A una solución o suspensión de 1 mmol de un compuesto de la fórmula IV en THF se agregan 1,15 a 1,40 mmol de carbonildiimidazol, y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a TA. Después de la adición de 1,1 a 1,5 mmol de un 1- o 2-aminoindano de la fórmula V a o V b se agita durante una noche a TA y, a continuación, la mezcla de reacción se concentra en vacío. El residuo se recoge en EE y se lava con ácido clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio. Después de concentrar la fase orgánica en vacío, el residuo se disuelve en isopropanol y el producto se separa por precipitación mediante la adición de agua. Después de filtrar con succión y de secar, se obtienen los compuestos de la fórmula I en una pureza de > 90% (en parte impurificado con hasta 10% de la correspondiente bisindanilurea).
Prescripción general para la síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención a partir de sulfonamidas de la fórmula IV (variante E)
1 mmol de un compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar en presencia de 1 mmol de TOTU, 1 mmol de base de Hünig con 1 mmol de un 1- ó 2-aminoindano de la fórmula V a o V b en DMF. Después de agitar durante 2 h a TA, el disolvente se elimina en vacío y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice RP18.
Prescripción general para la síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención a partir de sulfonamidas de la fórmula IV (variante F)
A una solución de 1,4 mmol de un compuesto de la fórmula IV, 0,21 g (1,55 mmol) de HOBT y 0,19 g (1,55 mmol) de diisopropilcarbodiimida en 15 ml de THF se añaden, a 0ºC, 1,55 mmol de un 1- ó 2-aminoindano de la fórmula V a o V b, y la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA. Después de separar por filtración el precipitado resultante, el filtrado se concentra en vacío y se recoge en EE y con solución de bicarbonato de sodio.
Según las prescripciones generales (variantes B, C, D, E o F) se sintetizaron, entre otros, los siguientes compuestos de la fórmula I que están recogidos en la siguiente Tabla.
Compuestos en los que no se indica ningún punto de fusión, se aislaron en forma de aceites o productos vítreos amorfos. Compuestos en los que no está contenido ningún indicio sobre la variante de síntesis utilizada, se obtuvieron en analogía a los métodos descritos, pero aplicando pequeñas variaciones tales como, por ejemplo, otros disolventes, otro reactivo de acoplamiento, etc. En ningún caso se da una ineludible necesidad para la utilización de un determinado método, sino que, por norma general, pueden utilizarse todas las variantes.
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Ejemplo 97
29
Una solución a base de 100 mg de 4-fluoro-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida (Ejemplo 41), 26 mg de fenol y 100 mg de carbonato de potasio en 4 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó durante 6 h hasta 100ºC. Después de la adición de agua y de la filtración con succión del producto precipitado se obtuvieron 82 mg de 4-fenoxi-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida; p.f. 73ºC.
Ejemplo 98
30
Una solución a base de 100 mg de 4-fluoro-N-indan-1-il-3-(3-metilbutilsulfamoil)-benzamida (Ejemplo 41), 29 mg de bencilamina y 100 mg de carbonato de potasio en 4 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó durante 6 h hasta 100ºC. Después de la adición de agua, extracción con EE y separación cromatográfica se obtuvieron 33 mg de 4-bencilamino-N-indan-1-il-3-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida.
Ejemplo 99
31
A partir de 100 mg de 2-cloro-N-indan-1-il-5-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida (Ejemplo 42) se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 97, 75 mg de 2-fenoxi-N-indan-1-il-5-(3-metil-butilsulfamoil)-benzamida.
Investigaciones farmacológicas
Canales Kv1.5 del hombre se expresaron en oocitos de Xenopus. Para ello, primeramente se aislaron y desfolicularon oocitos de Xenopus. A continuación, en estos oocitos se inyectó ARN codificante de KV1.5 sintetizado in vitro. Después de 1 - 7 días de expresión de proteínas, se midieron corrientes de Kv1.5 en los oocitos con la técnica de pinza de voltaje de dos microelectrodos. En este caso, los canales Kv1.5 se activaron, por norma general, a 0 mV y 40 mV con saltos de tensión de 500 ms de duración. El baño se aclaró con una solución de la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl_{2} mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH hasta pH 7,4). Estos experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la obtención de datos y el análisis se emplearon: amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y transformador C/A MacLab y Software (ADInstruments, Castle Hill. Australia). Se ensayaron las sustancias de acuerdo con la invención, añadiéndolas a la solución del baño en diferentes concentraciones. Los efectos de las sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la corriente control de Kv1.5, la cual se obtuvo cuando a la solución no se añadió sustancia alguna. A continuación, los datos se extrapolaron con la ecuación de Hill, con el fin de determinar la concentración de inhibición CI_{50} para las respectivas sustancias.
De este modo, para los compuestos seguidamente recogidos se determinaron los valores CI_{50} siguientes:
Compuesto CI_{50} [\muM]
Ejemplo 1 >> 10
Ejemplo 3 7,7
Ejemplo 10 4,8
Ejemplo 11 2,8
Ejemplo 13 3,9
Ejemplo 14 4,2
Ejemplo 19 \sim 3
Ejemplo 20 \sim 3
Ejemplo 43 5,3
Ejemplo 51 7,1
Ejemplo 57 8,8
(Continuación)
Compuesto CI_{50} [\muM]
Ejemplo 60 6,9
Ejemplo 62 6,3
Ejemplo 73 6,2
Ejemplo 88 8,7
Ejemplo 89 5,6
Ejemplo 90 2,8
Ejemplo 94 2,2

Claims (15)

1. Compuestos de la fórmula I,
1
en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II o representa un radical 2-indanilo de la fórmula III
2
y en donde significan:
R(1) y R(2), independientemente uno de otro, R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) H, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
o
R(1) y R(2) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básicoen cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, pero en donde al menos uno de los radicales R(1) o R(2) tiene un significado distinto de hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II o representa un radical 2-indanilo de la fórmula III y en donde significan:
\newpage
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-C_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, OR(25) o NR(26)R(27);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(26) y R(27), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(26) y R(27) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -N3, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R(8) representa un radical 1-indanilo de la fórmula II, es decir compuestos de la fórmula Ia
32
y en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-CY_{r}H_{2r}, pudiendo un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR(21)- o -CONR(21);
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\newpage
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metil-sulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno, OR(28) u OCOR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -NO_{2}, -Y-C_{s}H_{2s}-R(29), fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), fenilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C,
estando fenilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o estando sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
5. Compuestos de la fórmula Ia según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en donde significan:
R(1) hidrógeno;
R(2) R(20)-C_{r}H_{2r},
R(20) CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) o fenilo,
que está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\newpage
R(22) y R(23), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
o
R(22) y R(23) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o -N(bencilo)-;
R(24) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
r cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(3), R(4), R(5) y R(6), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2} u OR(25);
R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, un radical alquilo fluorado de la fórmula -C_{x}H_{2x}CF_{y}H_{3-y} o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
x 0, 1, 2 ó 3;
y 1, 2 ó 3;
R(7) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(9) hidrógeno u OR(28);
R(28) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(10) y R(11), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(12), R(13), R(14) y R(15), independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF_{3}, -NO_{2} o -Y-C_{s}H_{2s}-R(29);
Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-SO_{2}-, -SO_{2}NR(30)-, -CONR(30)- o -NR(30)CO-, efectuándose el enlace con el esqueleto básico en cada caso a través del átomo situado a la izquierda;
R(30) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
s cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R(29) hidrógeno, metilo, CF_{3}, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33) o fenilo,
que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(31) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(32) y R(33), independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
o
R(32) y R(33) juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se hace reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula IV,
4
en donde R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) y R(6) poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, en una reacción de amidación con una amina de la fórmula V a o V b,
5
en donde R(7), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) y R(15) poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6.
7. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y sus sales fisiológicamente compatibles para aplicación como medicamentos.
8. Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables y, eventualmente, además, una o varias otras sustancias activas farmacológicas.
9. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con un efecto bloqueador del canal K^{+} para la terapia y la profilaxia de enfermedades mediadas por el canal de K^{+}.
10. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia y la profilaxia de trastornos del ritmo cardíaco que pueden evitarse mediante prolongación del potencial de acción.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia y la profilaxia de arritmias de re-entrada.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia y la profilaxia de arritmias supraventriculares.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia y la profilaxia de la fibrilación atrial o el aleteo atrial.
14. Preparado farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, así como de un beta bloqueador como sustancias activas, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables.
15. Preparado farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, así como de un bloqueador del canal IK_{s} como sustancias activas, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables.
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