ES2199940T3 - Formulaciones de hialuronato de peso molecular bimodal y metodos de utilizacion. - Google Patents
Formulaciones de hialuronato de peso molecular bimodal y metodos de utilizacion.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES Y METODOS UTILES PARA PROTEGER CAPAS Y TEJIDOS CELULARES DE OJOS DE ANIMALES O PERSONAS EXPUESTOS A TRAUMA, POR EJEMPLO, DURANTE CIRUGIA. EN UNA VERSION, EL METODO COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD PROTECTORA DE UNA COMPOSICION ACUOSA OFTALMICAMENTE ACEPTABLE, CONTENIENDO UN PRIMER METAL ALCALINO Y/O FRACCION DE HIALURONATO METALICO TERROSO ALCALINO, TENIENDO UN PESO MOLECULAR DE, AL MENOS, UNOS 300.000, POR EJEMPLO, EN LA GAMA DE UNOS 500.000 A 750.000, Y UN SEGUNDO METAL ALCALINO Y/O FRACCION DE HIALURONATO METALICO TERROSO ALCALINO, TENIENDO UN PESO MOLECULAR MENOR DE UNOS 200.000, POR EJEMPLO, EN LA GAMA DE UNOS 25.000 A 175.000, A TEJIDOS Y CAPAS CELULARES DE LOS OJOS, CON ANTERIORIDAD A LA EXPOSICION AL TRAUMA.
Description
Formulaciones de hialuronato de peso molecular
bimodal y métodos de utilización.
Esta solicitud es una continuación en parte de la
solicitud en tramitación con la presente número de serie 621.290,
presentada el 30 de noviembre de 1990.
Esta invención se refiere a composiciones y
métodos útiles para proteger las capas de células y el tejido del
ojo humano o animal sometidos a exposición a trauma. Más
particularmente, la invención se refiere a composiciones y métodos
que incluyen fracciones de hialuronatos que tienen pesos
moleculares diferenciados para proteger las capas de células y los
tejidos del ojo expuestos a trauma, por ejemplo, durante la
cirugía.
Cuando el cristalino natural del ojo se vuelve
turbio u opaco, la cirugía está a menudo indicada para eliminar el
cristalino deteriorado. La tendencia actual en dicha cirugía es la
de romper el cristalino en una pluralidad de partículas y después
retirar las partículas, por ejemplo, usando el procedimiento
convencional de facoemulsificación. El uso de un agente protector,
en particular de un fluido viscoelástico, que se adhiere y protege
al endotelio corneal durante el procedimiento quirúrgico, es
altamente beneficioso. Los fluidos que contienen hialuronatos de un
intervalo alto de pesos moleculares, esto es, hialuronatos que
tienen pesos moleculares medios ponderales por encima de 750.000,
no proporcionan adhesión y/o protección del endotelio corneal
totalmente aceptable durante ciertos procedimientos quirúrgicos. Un
ejemplo de un fluido tal es el vendido por Pharmacia Ophthalmics de
Monrovia, California, con la marca comercial Healon.
Las formulaciones que incluyen ácido hialurónico
que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 750.000, y
preferiblemente de al menos 1.200.000, se describen en la patente
de EE.UU 4.141.973 de Balazs. Tales formulaciones, que no se
describen en esta patente ya que incluyen todos los ácidos
hialurónicos de menor peso molecular, se describen como útiles en
varias aplicaciones, tales como en la reposición del humor acuoso
después de varios procedimientos quirúrgicos intraoculares, y como
una prótesis biológica en la cámara anterior después de cirugía de
cataratas.
Otra formulación que incluye hialuronato de alto
peso molecular (peso molecular de 1x10^{6} a 4,5x10^{6}) es la
descrita en la patente de EE.UU 4.303.672 de Balazs. Las
formulaciones cosméticas de esta patente también incluyen una
fracción de hialuronato de bajo peso molecular (peso molecular de
10.000 a 200.000) y proteína en una cantidad en el intervalo de 50%
a 400% del peso del hialuronato. Tales composiciones se muestran que
tienen propiedades emolientes, humectantes, elastificantes y
lubricantes cuando se aplican a la piel. Tales composiciones de
hialuronato que contienen proteínas no son oftalmológicamente
aceptables y no deberían ser usadas como agentes protectores en
cirugía ocular.
La patente de EE.UU. 4.517.295 de Bracke et al.
describe ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio de
aproximadamente 55.000, que se produce a partir de fuentes
bacterianas. Se describe que dicho ácido hialurónico tiene uso
potencialmente significativo como un ingrediente de gotas para los
ojos y como un ingrediente de formulaciones cosméticas, así como
que es útil en aplicaciones post- quirúrgicas para reducir las
complicaciones debidas a reacción fibrótica y/o formación de
adherencias. Esta patente no describe el uso de dicho ácido
hialurónico como un agente protector en cirugía ocular.
Otras formulaciones incorporan combinaciones de
diferentes materiales, tales como hialuronato sódico y sulfato de
condroitina. Este tipo de producto se describe en la patente
australiana 555.747. Un producto usado para proporcionar protección
durante la cirugía ocular y que incluye hialuronato sódico y sulfato
de condroitina es el vendido por Alcon Surgical, Inc. de Forth
Worth, Texas, bajo la marca comercial Viscoat. Las fuentes de
sulfato de condroitina a menudo incluyen cantidades significativas
de proteína que es necesario eliminar, usando técnicas de
separación relativamente complejas y costosas, antes de que el
sulfato de condroitina purificado se pueda usar en el ojo.
Continúa existiendo la necesidad de composiciones
útiles para proteger las capas de células y los tejidos oculares o
del ojo expuestas a trauma, en particular al trauma implicado en
procedimientos quirúrgicos oftálmicos.
Se han descubierto nuevas composiciones y métodos
según las reivindicaciones 1 a 19, útiles para proteger las capas
de células y los tejidos oculares o del ojo humano o animal
sometidos a exposición a trauma. Se ha encontrado que las presentes
composiciones oftalmológicamente aceptables, que incluyen dos
fracciones de hialuronatos de metales alcalinos y/o metales
alcalinotérreos de pesos moleculares distintos, proporcionan un
grado sustancial de protección contra el trauma, tal como el trauma
que tiene lugar durante la cirugía ocular, en particular cirugía
ocular tal como la extirpación de un cristalino natural enfermo.
Las composiciones presentes, que se basan en fracciones de
hialuronatos, son relativamente fáciles de fabricar y de conseguir
la aprobación reguladora gubernamental, en comparación con las
composiciones que incluyen dos o más componentes de
adhesión/protección significativamente distintos.
En una realización, la invención proporciona una
composición definida en la reivindicación 13 anexa a la presente
memoria. Las realizaciones preferidas se definen en las
reivindicaciones 14 a 19 anexas a la presente memoria.
La primera fracción de hialuronato tiene
preferiblemente un peso molecular en el intervalo de 350.000 a
800.000, más preferiblemente en el intervalo de 500.000 a 750.000.
La segunda fracción de hialuronato tiene preferiblemente un peso
molecular en el intervalo de 25.000 ó 35.000 a 150.000 o
aproximadamente 175.000. La segunda fracción de hialuronato puede
tener un peso molecular en el intervalo de 30.000 a 100.000.
Preferiblemente, las composiciones son esencialmente no pirógenas y
exentas de proteínas.
Las composiciones oftalmológicamente aceptables
pueden incluir, y preferiblemente lo hacen, al menos un componente
tampón en una cantidad efectiva para controlar el pH de la
composición, y/o al menos un componente de ajuste de la tonicidad
en una cantidad efectiva para controlar la osmolalidad de la
composición. Más preferiblemente, las composiciones presentes
incluyen tanto un componente tampón como un componente de ajuste de
la tonicidad. Las composiciones oftalmológicamente aceptables de la
presente invención son preferiblemente estériles.
En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de una composición acuosa definida en la
reivindicación 1 anexa a la presente memoria. Las realizaciones de
uso preferidas se definen en las reivindicaciones 2 a 12 anexas a la
presente memoria.
Convenientemente, la invención tiene en cuenta la
extirpación del cristalino natural del ojo de un ser humano o
animal. Estos métodos de extirpación del cristalino comprenden
introducir una cantidad protectora de una composición
oftalmológicamente aceptable, tal como la descrita en la presente
memoria, dentro del ojo de un ser humano o animal. Esta composición
introducida actúa adhiriéndose y/o protegiendo a las capas de
células y a los tejidos del ojo, en particular al endotelio corneal,
próximo al cristalino natural en el ojo. Se hace que se rompa el
cristalino natural en una pluralidad de partículas, por ejemplo,
empleando un procedimiento quirúrgico convencional que implica una
fuerza potencialmente traumática asociada con un grado de
turbulencia relativamente alto. Estas partículas se retiran del
ojo. La composición que contiene hialuronato también se retira del
ojo. De esta manera, el cristalino natural defectuoso, por ejemplo,
un cristalino natural que ha desarrollado una condición de
cataratas, se extirpa eficazmente del ojo sin causar trauma
excesivo o efectos adversos a las capas de células y tejidos del
ojo próximas al cristalino natural que se extirpa. Las composiciones
útiles por ahora son relativamente fáciles de administrar al ojo,
proporcionan un grado muy alto y efectivo de protección contra el
trauma potencial del procedimiento quirúrgico, y son relativamente
fáciles de retirar, tal como por irrigación/aspiración del ojo,
después de que la protección ya no es necesaria. En particular, las
composiciones presentes se mantienen en una cantidad protectora en
las capas de células y tejidos del ojo a pesar del relativo alto
grado de turbulencia asociado con provocar la ruptura del cristalino
natural en una pluralidad de partículas y/o con retirar las
partículas del cristalino del ojo. Sin tal protección, los
fragmentos del cristalino pueden chocar y dañar las capas de células
y tejidos sensibles, tales como los del endotelio corneal.
Las composiciones oftalmológicamente aceptables,
en particular en forma de disoluciones, comprenden agua, una primera
fracción de hialuronato de metal alcalino y/o alcalinotérreo que
tiene un peso molecular de moderado a alto, y una segunda fracción
de hialuronato de metal alcalino y/o alcalinotérreo que tiene un
peso molecular relativamente bajo, y preferiblemente al menos un
componente tampón y/o al menos un componente de ajuste de la
tonicidad, se ha encontrado que proporcionan ventajas sustanciales,
por ejemplo, en términos de proporcionar adhesión y/o protección a
las capas de células y tejidos localizados en el ojo de seres
humanos o animales que están expuestos a trauma, en particular
durante los procedimientos quirúrgicos. Las composiciones presentes
también tienen otras propiedades útiles en fluidos viscoelásticos,
tales como una alta viscosidad a cizalla nula, elasticidad y
seudoplasticidad.
Los pesos moleculares indicados en la presente
memoria son los pesos moleculares medios ponderales de la fracción o
fracciones. Este peso molecular medio ponderal se puede determinar
o medir por un método indirecto, en particular el método de la
viscosidad limite. El peso molecular medio ponderal se puede
calcular a partir del índice de viscosidad límite por la ecuación
de Laurent et al., publicada en Fractionation of Hyaluronic
Acid, Biochimica Et Biophysics Acta, 42, páginas
476-485 (1960). Alternativamente, el peso molecular
medio ponderal se puede determinar utilizando técnicas de
cromatografía de exclusión por tamaño.
Las primeras fracciones de hialuronatos útiles en
la presente invención tienen pesos moleculares de moderados a
altos, en particular, pesos moleculares en el intervalo de al menos
300.000, más particularmente en el intervalo de 300.000 a 1.000.000.
Las primeras fracciones de hialuronatos preferiblemente tienen
pesos moleculares en el intervalo de 350.000 a 800.000, más
preferiblemente de 500.000 a 750.000.
Las presentes segundas fracciones útiles de
hialuronatos tienen pesos moleculares de menos de 200.000,
preferiblemente en el intervalo de 25.000 ó 35.000 a 150.000 ó
175.000. Son muy útiles las segundas fracciones de hialuronatos que
tienen pesos moleculares en el intervalo de 30.000 a 100.000.
Como es convencional y bien conocido en la
técnica, las primera y segunda fracciones de hialuronatos se pueden
obtener de varias fuentes, tales como crestas de gallo y otros
tejidos conectivos, y de fuentes bacterianas, en particular
fermentación bacteriana. Las fracciones de pesos moleculares se
pueden obtener empleando procedimientos de separación
convencionales. Alternativamente, los hialuronatos de alto peso
molecular se pueden transformar, por ejemplo hidrolizar, en
hialuronatos de menor peso molecular, que después se recuperan y
usan.
La primera fracción de hialuronato y la segunda
fracción de hialuronato preferiblemente se seleccionan cada una
independientemente del grupo compuesto por hialuronatos sódicos,
hialuronatos potásicos, hialuronatos magnésicos, hialuronatos
cálcicos y sus mezclas. Más preferiblemente, cada una de estas
fracciones incluye el mismo metal o metales. Son particularmente
útiles las fracciones de hialuronato sódicos.
La relación de pesos de la primera fracción de
hialuronato a la segunda fracción de hialuronato en las
composiciones útiles presentes está preferiblemente en el intervalo
de 0,25 a 4, más preferiblemente de 0,5 a 2. La concentración de la
primera fracción de hialuronato en las composiciones útiles
presentes está preferiblemente en el intervalo de 5 mg/ml a 50
mg/ml, más preferiblemente de 10 mg/ml o 20 mg/ml a 40 mg/ml.
Las presentes composiciones oftalmológicamente
aceptables preferiblemente están esencialmente exentas de proteína y
son esencialmente no pirógenas. Las composiciones presentes
preferiblemente incluyen menos del 0,5% en peso de proteína, basado
en el peso total de los primeros y segundos hialuronatos de metales
alcalinos y/o alcalinotérreos. Más preferiblemente, las
composiciones presentes no tienen contenido detectable de proteína
y no tienen propiedades pirogénicas detectables.
Las composiciones presentes preferiblemente
incluyen una cantidad mayoritaria de agua líquida, por ejemplo,
como un vehículo o un medio líquido para las fracciones de
hialuronatos. Las presentes composiciones oftalmológicamente
aceptables son preferiblemente estériles, en particular antes de que
se usen en el ojo.
Las composiciones presentes preferiblemente
incluyen al menos un componente tampón en una cantidad efectiva
para controlar el pH de la composición y/o al menos un componente
de ajuste de la tonicidad en una cantidad efectiva para controlar la
osmolalidad de la composición. Más preferiblemente, las
composiciones presentes incluyen tanto un componente tampón como un
componente de ajuste de la tonicidad. Tales componentes son útiles
para mantener a las composiciones presentes oftalmológicamente
aceptables, de modo que, por ejemplo, la presencia de estas
composiciones en el ojo no dé lugar a cualquier efecto adverso o
daño permanente indebido en el ojo. El uso de uno o más componentes
de ajuste de la tonicidad es particularmente importante cuando la
composición se aplica a una o más partes de la córnea. Tales
componentes de ajuste de la tonicidad actúan para mejorar la
compatibilidad entre la composición y el tejido corneal y/o para
evitar daño al tejido corneal.
Tales componentes tampón y componentes de ajuste
de la tonicidad se pueden elegir entre aquellos que son
convencionales y bien conocidos en la técnica. Ejemplos de
componentes tampón útiles incluyen, pero no se limitan a, tampones
de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato, tampones de
borato y sus mezclas. Son particularmente útiles los tampones de
fosfato. Componentes de ajuste de la tonicidad útiles incluyen,
pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro sódico,
cloruro potásico, cualquier otro componente adecuado de ajuste de la
tonicidad oftalmológicamente aceptable y sus mezclas.
Preferiblemente, las cantidades empleadas de componente tampón y de
componente de control de la osmolalidad son suficientes para
mantener el pH de las composiciones en el intervalo de 6 a 8, más
preferiblemente de 7 a 7,5, y la osmolalidad de las composiciones en
el intervalo de 200 a 400, más preferiblemente de 250 a 350
mOsmol/kg, respectivamente.
Las composiciones presentes pueden incluir uno o
más de otros componentes en cantidades efectivas para proporcionar
una o más propiedades útiles y/o beneficios a las composiciones
presentes.
Las composiciones presentes son útiles para
proteger las capas de células y los tejidos oculares o del ojo
humano o animal que están sometidos a ser expuestas a trauma, por
ejemplo, durante cirugía. En una realización, el presente método
comprende administrar una cantidad protectora de tal composición a
las capas de células y tejidos oculares o del ojo que están sujetas
a exposición a trauma antes de exponerlos al trauma. De esta
manera, tales composiciones preferiblemente actúan adhiriéndose, o
al menos revistiendo parcialmente, a las capas de células y tejidos
y/o proporcionando protección a dichas capas de células y tejidos
de un trauma impuesto.
Las composiciones presentes proporcionan buena
protección particularmente en situaciones en las que el trauma o el
trauma potencial al que están expuestas las capas de células o
tejidos del ojo suceden en un ambiente dinámico turbulento, tal
como durante un procedimiento quirúrgico en el que un cristalino
natural que se ha de extirpar se rompe en partículas, tal como al
emplear la técnica convencional de facoemulsificación.
Una aplicación específica en la que las
composiciones presentes encuentran utilidad significativa es en un
método para extirpar el cristalino natural, por ejemplo, que está
enfermo, del ojo de un ser humano o animal. En esta realización, una
cantidad protectora de una composición de acuerdo con la presente
invención se introduce, tal como inyectándola, dentro del ojo de un
ser humano o animal, por ejemplo, a través de una incisión hecha en
el ojo. Tales composiciones se pueden introducir con relativa
facilidad en el ojo, por ejemplo, empleando cánulas convencionales
de inyección o similares. La composición preferiblemente se adhiere
al menos a una porción de las capas de células y de los tejidos del
ojo, en particular al endotelio corneal, próxima al cristalino
natural a extirpar. Con la presente composición en el lugar, se
rompe el cristalino natural en una pluralidad de partículas. Un
método particularmente útil para romper el cristalino natural es
usar un procedimiento convencional de emulsificación del
cristalino, tal como el bien conocido procedimiento de
facoemulsificación. A menos que las partes del ojo próximas al
cristalino natural estén provistas de protección, la fuerza
dinámica usada para romper el cristalino natural y/o la turbulencia
que a menudo aparece durante tales procedimientos de extirpación
del cristalino, pueden también dañar estas otras partes del ojo. Se
ha encontrado que el uso de las composiciones presentes proporcionan
protección adecuada a estas partes del ojo, en particular al
endotelio corneal, contra dicha fuerza y/o turbulencia
potencialmente traumática. La pluralidad de partículas del
cristalino se retiran del ojo usando, por ejemplo, un procedimiento
de irrigación/aspiración convencional. La presente composición que
contiene hialuronato también se retira del ojo, junto con las
partículas del cristalino y/o después de la irrigación/aspiración
adicional. Dicha eliminación sucede con relativa facilidad y
sustancialmente sin afectar perjudicialmente a las restantes partes
del ojo.
Se puede después implantar en el ojo una lente
intraocular, por ejemplo, usando una técnica convencional, para
reemplazar el cristalino natural extirpado. Después de esta
implantación, se cierra la incisión en el ojo, tal como por sutura.
El uso de las composiciones presentes, como se describió
anteriormente, permite la extirpación efectiva del cristalino
natural del ojo sin dañar sustancialmente las capas de células y
tejidos del ojo próximas al cristalino natural.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
ciertos aspectos de la presente invención.
Ejemplos 1 a
3
Se preparó una composición (Composición 1)
mezclando dos fracciones de hialuronato sódico con una disolución
salina tamponada estándar de fosfato. Esta composición incluía 20
mg/ml de una fracción de hialuronato sódico que tenía un peso
molecular medio ponderal de 700.000, y 20 mg/ml de una fracción de
hialuronato sódico que tenía un peso molecular medio ponderal de
50.000.
La Composición 2 (comparativa) era una disolución
salina tamponada de fosfato que contenía 30 mg/ml de una fracción
de hialuronato sódico que tenía un peso molecular medio ponderal de
500.000, y 40 mg/ml de sulfato de condroitina que tenía un peso
molecular medio ponderal de 50.000. La Composición 2 está disponible
comercialmente en Alcon Surgical, Inc., Forth Worth, Texas, y se
vende con la marca comercial Viscoat. La Composición 3
(comparativa) era una disolución salina tamponada de fosfato que
contenía 10 mg/ml de una fracción de hialuronato sódico que tenía un
peso molecular medio ponderal de 3 a 4 millones. La composición 3
está disponible comercialmente en Pharmacia Ophthalmics, Monrovia,
California, y se vende con la marca comercial Healon.
Se ensayó cada una de estas composiciones como
sigue. Se seleccionaron para cirugía conejos blancos de Nueva
Zelanda sanos. El procedimiento quirúrgico realizado, usando
técnicas convencionales, en el ojo del conejo seleccionado supuso
capsulotomía anterior, facoemulsificación del cristalino natural del
ojo (empleando una unidad de facoemulsificación estándar),
irrigación/aspiración e implantación de una lente intraocular.
Cada una de las composiciones se cargó en una
jeringa estándar BD Hypack. Una cánula de 25 g se fijó a cada
jeringa para las inyecciones. Cada conejo recibió una (1) muestra
de fluido en cada ojo antes del procedimiento. Este fluido se repuso
cuando fue necesario mientras tenía lugar el procedimiento
quirúrgico.
Las observaciones del cirujano relativas a estas
composiciones incluyen las siguientes:
- La Composición 1 fue difícil de inyectar a través de una cánula de 25 g. Mantuvo la cámara anterior bien y se adhirió fuertemente a las células del endotelio corneal durante el procedimiento de facoemulsificación, pero fue difícil de retirar durante la irrigación/aspiración debido a su viscosidad y pegajosidad relativamente altas.
- La Composición 2 fue algo más fácil de inyectar que la Composición 1 y mantuvo la cámara aproximadamente igual que la Composición 1. La Composición 2 revistió bien el endotelio corneal y fue algo difícil de retirar por irrigación/aspiración.
- La Composición 3 fue muy fácil de inyectar. Sin embargo, no pareció que mantuviera la cámara anterior tan bien como las Composiciones 1 y 2 durante el procedimiento de capsulotomía anterior. Además, la Composición 3 se derramó completamente fuera el ojo al iniciar la facoemulsificación y no pareció que revistiera bien ni las células endoteliares ni la lente intraocular. La Composición 3 fue la que se retiró más fácilmente durante la irrigación/aspiración.
Estos resultados indican que la Composición 1
proporciona la protección deseada durante el procedimiento de
facoemulsificación. Tal protección fue tan buena o mejor que la
protección lograda usando las otras composiciones ensayadas. Además,
se puede reducir la viscosidad y pegajosidad relativamente altas de
la Composición 1 disminuyendo la concentración de uno o de ambos
componentes del hialuronato sódico y/o ajustando la relación de los
componentes hialuronato sódico de diferentes pesos moleculares y/o
ajustando el peso molecular de uno o de ambos componentes
hialuronato sódico.
Ejemplos 4 a
8
Se preparó una composición (Composición 4)
mezclando dos fracciones de hialuronato sódico con una disolución
salina estándar. Esta composición incluía 30 mg/ml de una fracción
de hialuronato sódico que tenía un peso molecular medio ponderal de
700.000, y 5 mg/ml de una fracción de hialuronato sódico que tenía
un peso molecular medio ponderal de 120.000. La viscosidad de la
Composición 4 fue de 75 Pa.s (75.000 centipoises) a una velocidad
de cizalla de 1 s^{-1}.
Se preparó una composición (Composición 5)
mezclando dos fracciones de hialuronato sódico con una disolución
salina estándar. Esta composición incluía 25 mg/ml de una fracción
de hialuronato sódico que tenía un peso molecular medio ponderal de
700.000, y 10 mg/ml de una fracción de hialuronato sódico que tenía
un peso molecular medio ponderal de 120.000. La viscosidad de la
Composición 5 fue de 45 Pa.s (45.000 centipoises) a una velocidad
de cizalla de 1 s^{-1}.
Se preparó una composición (Composición 6)
mezclando dos fracciones de hialuronato sódico con una disolución
salina estándar. Esta composición incluía 20 mg/ml de una fracción
de hialuronato sódico que tenía un peso molecular medio ponderal de
700.000, y 30 mg/ml de una fracción de hialuronato sódico que tenía
un peso molecular medio ponderal de 120.000. La viscosidad de la
Composición 6 fue de 20 Pa.s (20.000 centipoises) a una velocidad
de cizalla de 1 s^{-1}.
La Composición 7 (comparativa) era similar a la
Composición 2. La viscosidad de la Composición 7 fue de 45 Pa.s
(45.000 centipoises) a una velocidad de cizalla de 1 s^{-1}.
La Composición 8 (comparativa) era similar a la
Composición 3. La viscosidad de la Composición 8 fue de 45 Pa.s
(45.000 cetipoises) a una velocidad de cizalla de 1 s^{-1}.
Se sometieron a ensayo cada una de estas
composiciones como sigue. Se seleccionaron para cirugía conejos
blancos de Nueva Zelanda sanos. El procedimiento quirúrgico
realizado, usando técnicas convencionales, en el ojo del conejo
seleccionado supuso capsulorexis anterior, facoemulsificación del
cristalino natural del ojo (empleando una unidad de
facoemulsificación estándar), irrigación/aspiración e implantación
de lente intraocular. Cada una de las composiciones se cargó en una
jeringa BD de 3 cm^{3}. Una cánula de 27 g se fijó a cada jeringa
para las inyecciones. Cada conejo recibió una (1) muestra de fluido
en cada ojo antes del procedimiento. Este fluido se repuso cuando
fue necesario mientras tuvo lugar el procedimiento quirúrgico.
Las observaciones del cirujano relativas a estas
composiciones incluyen las siguientes:
- La Composición 4 se inyectó a través de una cánula de 27 g con alguna dificultad. Mantuvo bien la cámara anterior durante la capsulorexis, y se adhirió bien al endotelio corneal durante el procedimiento de facoemulsificación. Este material se retiró con bastante facilidad durante la irrigación/aspiración.
- La Composición 5 se inyectó a través de una cánula de 27 g con alguna dificultad. No mantuvo la cámara anterior durante la capsulorexis tan bien como la Composición 4. La composición 5 se adhirió bien al endotelio corneal durante el procedimiento de facoemulsificación y se retiró fácilmente durante la irrigación/aspiración.
- La Composición 6 fue difícil de inyectar a través de una cánula de 27 g. Mantuvo la cámara anterior durante la capsulorexis aproximadamente igual que la Composición 4. La composición 6 se adhirió bien al endotelio corneal durante el procedimiento de facoemulsificación, y se retiró fácilmente durante la irrigación/aspiración.
- La composición 7 fue algo más fácil de inyectar que las Composiciones 4 y 5, y fue mucho más fácil de inyectar que la Composición 6. Sin embargo, la Composición 7 no mantuvo la cámara anterior durante la capsulorexis tan bien como la Composición 4 o la Composición 6. Mantuvo la cámara anterior aproximadamente igual que la Composición 5, y se adhirió al endotelio corneal durante el procedimiento de facoemulsificción aproximadamente tan bien como lo hizo la Composición 5 o la Composición 6. La Composición 7 se retiró fácilmente durante la irrigación/aspiración.
- La Composición 8 fue muy fácil de inyectar. Sin embargo, no mantuvo la cámara anterior durante la capsulorexis tan bien como cualquiera de las otras composiciones. La composición 8 se derramó completamente fuera del ojo al iniciar la facoemulsificación y no pareció que revistiera bien el endotelio corneal. La Composición 8 fue la que se retiró más fácilmente por irrigación/aspiración
Estos resultados indican que las Composiciones 4,
5 y 6, según la presente invención, proporcionaron protección
superior durante la capsulorexis y el procedimiento de
facoemulsificación en relación a la Composición 8, la cual incluye
una fracción de hialuronato sódico de alto peso molecular. Además,
las composiciones presentes, esto es, las Composiciones 4, 5 y 6,
proporcionan protección sustancialmente tan buena o mejor que la
proporcionada por la Composición 7, la cual incluye tanto una
fracción de hialuronato sódico como una fracción de sulfato de
condroitina. Por supuesto, la composiciones presentes tienen
ventajas, por ejemplo, en facilidad de fabricación, en relación a
la Composición 7, la cual incluye dos materiales significativamente
diferentes, hialuronato sódico y sulfato de condroitina.
Cuando se comparan las Composiciones 1, 4, 5 y 6
(según la presente invención) con las Composiciones 3 y 8, las
composiciones presentes proporcionan resultados que son
generalmente superiores con respecto a las composiciones que
contienen una sola fracción de hialuronato sódico de alto peso
molecular. Estos resultados también demuestran que las composiciones
que incluyen una primera fracción de hialuronato que tiene un peso
molecular medio ponderal en el intervalo de 500.000 a 750.000 y una
segunda fracción de hialuronato que tiene un peso molecular medio
ponderal en el intervalo de 25.000 ó 35.000 a 150.000 o
aproximadamente 175.000, proporcionan resultados sustancialmente
comparables. Por ejemplo, cambiando el peso molecular medio ponderal
de la segunda fracción de hialuronatos de 50.000 (Composición 1) a
120.000 (Composiciones 4,5 y 6) no tiene lugar cambio sustancial
alguno en las propiedades beneficiosas conseguidas empleando las
composiciones presentes. La primera fracción de hialuronato
sometida a ensayo, que es la que tiene un peso molecular medio
ponderal de 700.000, es representativa de los hialuronatos que
tienen pesos moleculares medios ponderales en el intervalo de
500.000 a 750.000. Esto es, no se produciría diferencia sustancial
en el comportamiento de la composición cambiando el peso molecular
medio ponderal de la primera fracción de hialuronato dentro del
intervalo de 500.000 y 750.000.
En otras palabras, los datos presentados en estos
ejemplos son representativos de las composiciones que incluyen una
primera fracción de hialuronato que tiene alto peso molecular medio
ponderal en el intervalo de 500.000 a 750.000, y una segunda
fracción de hialuronato que tiene un peso molecular medio ponderal
en el intervalo de 25.000 ó 35.000 a 150.000 ó 175.000. Estos
ejemplos dejan claro que las composiciones presentes tienen un
comportamiento tan bueno o mejor que los materiales corrientes
disponibles comercialmente, como se manifiesta en las Composiciones
2, 3, 7 y 8. En particular, las composiciones presentes
proporcionan un comportamiento mejorado en relación a las
composiciones que incluyen sólo una única fracción de hialuronato
de alto peso molecular, esto es, las Composiciones 4 y 8. Este
resultado es claramente inesperado y proporciona beneficios
sustanciales, por ejemplo, en términos de comportamiento mejorado
mientras que es relativamente fácil de fabricar y de controlar la
calidad, y de obtener la aprobación reguladora gubernamental.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a varios ejemplos y realizaciones específicos, se sobreentiende que
la invención no se limita a ellos y que se puede practicar de
diferentes formas dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (19)
1. El uso de una composición acuosa, que se
compone de una primera fracción de hialuronato metálico que tiene un
peso molecular medio ponderal en el intervalo de 500.000 a 750.000,
y una segunda fracción de hialuronato metálico que tiene un peso
molecular medio ponderal en el intervalo de 25.000 a 175.000, las
fracciones primera y segunda de hialuronato metálico se seleccionan
cada una independientemente de hialuronatos de metales alcalinos,
hialuronatos de metales alcalinotérreos y sus mezclas; para la
fabricación de un medicamento para proteger el tejido ocular humano
o animal contra el trauma quirúrgico.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la
composición se compone adicionalmente de al menos un componente
tampón en una cantidad efectiva para controlar el pH de la
composición y al menos un componente de ajuste de la tonicidad en
una cantidad efectiva para controlar la osmolalidad de la
composición.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que la
composición tiene un pH en el intervalo de 6 a 8, y una osmolalidad
en el intervalo de 200 a 400 mOsmol/kg, y la segunda fracción de
hialuronato metálico tiene un peso molecular medio ponderal en el
intervalo de 35.000 a 150.000.
4. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la segunda fracción de hialuronato metálico
tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo de 30.000 a
100.000.
5. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la primera fracción de hialuronato metálico y
la segunda fracción de hialuronato metálico se seleccionan cada una
independientemente del grupo compuesto por hialuronatos sódicos,
hialuronatos potásicos, hialuronatos magnésicos, hialuronatos
cálcicos y sus mezclas.
6. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la primera fracción de hialuronato metálico
es una primera fracción de hialuronato sódico y una segunda
fracción de hialuronato metálico es una segunda fracción de
hialuronato sódico.
7. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la relación en peso de la primera fracción de
hialuronato metálico y la segunda fracción de hialuronato metálico
en la composición está en el intervalo de 0,25 a 4, estando la
primera fracción de hialuronato metálico presente en la composición
en una concentración en el intervalo de 5 mg/ml a 50 mg/ml.
8. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la composición es estéril y es esencialmente
no pirógena.
9. El uso según la reivindicación 6, en el que el
medicamento es para usar en la protección del tejido ocular humano
o animal contra el trauma quirúrgico durante la extirpación del
cristalino natural del ojo de un ser humano o animal, en el que el
cristalino natural se rompe en una pluralidad de partículas y
después la pluralidad de partículas se retira del ojo.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
la composición incluye al menos un componente tampón en una
cantidad efectiva para controlar el pH de la composición y al menos
un componente de ajuste de la tonicidad en una cantidad efectiva
para controlar la osmolalidad de la composición.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
la composición tiene un pH en el intervalo de 7 a 7,5, y una
osmolalidad en el intervalo de 250 a 350 mOsmol/kg, y la segunda
fracción de hialuronato sódico tiene un peso molecular medio
ponderal en el intervalo de 35.000 a 150.000.
12. El uso según la reivindicación 9, en el que
la relación en peso de la primera fracción de hialuronato sódico y
la segunda fracción de hialuronato sódico en la composición está en
el intervalo de 0,25 a 4.
13. Una composición que comprende agua, una
primera fracción de hialuronato metálico que tiene un peso molecular
medio ponderal en el intervalo de 500.000 a 750.000, una segunda
fracción de hialuronato metálico que tiene un peso molecular medio
ponderal en el intervalo de 25.000 a 175.000, al menos un
componente tampón en una cantidad efectiva para controlar el pH de
dicha composición y al menos un componente de ajuste de la
tonicidad en una cantidad efectiva para controlar la osmolalidad de
dicha composición, siendo dicha composición oftalmológicamente
aceptable, estando dicha primera fracción de hialuronato metálico y
dicha segunda fracción de hialuronato metálico presentes cada una
en dicha composición en una cantidad intraocularmente efectiva para
proteger el tejido ocular contra el trauma quirúrgico, y siendo
dicha primera fracción de hialuronato metálico y dicha segunda
fracción de hialuronato metálico seleccionadas independientemente
cada una del grupo compuesto por hialuronatos de metales alcalinos,
hialuronatos de metales alcalinotérreos y sus mezclas.
14. La composición de la reivindicación 13, en la
que dicha composición tiene un pH en el intervalo de 6 a 8, y una
osmolalidad en el intervalo de 200 a 400 mOsmol/kg, y dicha segunda
fracción de hialuronato metálico tiene un peso molecular medio
ponderal en el intervalo de 35.000 a 150.000, siendo dicha
composición estéril y esencialmente no pirógena.
15. La composición de la reivindicación 13, en la
que dicha segunda fracción de hialuronato metálico tiene un peso
molecular en el intervalo de 30.000 a 100.000.
16. La composición de la reivindicación 13, en la
que dicha primera fracción de hialuronato metálico y dicha segunda
fracción de hialuronato metálico se seleccionan independientemente
cada una del grupo compuesto por hialuronatos sódicos, hialuronatos
potásicos, hialuronatos magnésicos, hialuronatos cálcicos y sus
mezclas.
17. La composición de la reivindicación 13, en la
que dicha primera fracción de hialuronato metálico es una primera
fracción de hialuronato sódico y dicha segunda fracción de
hialuronato metálico es una segunda fracción de hialuronato
sódico.
18. La composición de la reivindicación 13, en la
que la relación en peso de dicha primera fracción de hialuronato
metálico y dicha segunda fracción de hialuronato metálico en dicha
composición está en el intervalo de 0,25 a 4.
19. La composición de la reivindicación 18, en la
que dicha primera fracción de hialuronato metálico está presente en
dicha composición en una concentración en el intervalo de 5 mg/ml a
50 mg/ml.
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